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2022年10月20日
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王蘊珺副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 頭頸外科 近日，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布了第5版內(nèi)分泌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類（以下簡稱WHO新分類）。作為目前最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，甲狀腺腫瘤的分類和定義在此版本中有了不少變動，既有新概念的引入，又不乏舊認知的摒棄。對于專業(yè)領(lǐng)域醫(yī)療人員，此次更新是甲狀腺腫瘤分類理念的一大革新。那么對于廣大甲狀腺癌患者，定義更新是否帶來了治療方式和藥物選擇的改變？復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科主任王宇教授攜手病理科陳彤箴教授、朱曉麗教授針對WHO新分類的診療價值為患者進行解讀。???自2017年發(fā)布上一版WHO甲狀腺腫瘤分類以來，經(jīng)過全球臨床及科研人員的不懈努力，我們對甲狀腺腫瘤的基因背景和生物學(xué)行為有了進一步的認知。深入的基礎(chǔ)研究帶來了革新的治療理念，各類免疫及靶向藥物應(yīng)運而生，為既往難治性患者提供了新的治療選擇和生存機會?；谶@5年來的研究成果，WHO對甲狀腺腫瘤的分類和定義進行了知識更新。新版分類強調(diào)了基因背景對腫瘤生物學(xué)行為的決定性作用，突出了以基因為導(dǎo)向的未來甲狀腺腫瘤治療策略。???對于甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌患者而言，本次更新主要有以下幾大臨床意義：??1、強調(diào)了以基因為代表的生物標(biāo)記物在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中的作用?????WHO新分類以腫瘤細胞來源、病理特征、分子分類和生物學(xué)行為作為評判標(biāo)準(zhǔn)，將濾泡細胞源性甲狀腺腫瘤重新分為良性、低風(fēng)險和惡性腫瘤三大類。????（1）良性腫瘤涵蓋濾泡性腺瘤（RAS突變）、具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的高功能腺瘤（TSHR、GNAS或EZ1突變）和嗜酸細胞腺瘤（線粒體基因組、GRIM19突變）。新版定義中詳細描述了三者除形態(tài)學(xué)區(qū)別以外的獨有基因事件。臨床常見的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫被新術(shù)語命名為“甲狀腺濾泡結(jié)節(jié)性疾病”。????（2）低風(fēng)險腫瘤包括具有乳頭狀核特征的非侵襲性甲狀腺濾泡性腫瘤（NIFTP）、惡性潛能不確定的甲狀腺腫瘤（UMP）和透明梁狀腫瘤（HTT）。低風(fēng)險是指在形態(tài)和臨床上介于良性和惡性之間的交界性腫瘤，具有轉(zhuǎn)移的可能性，但發(fā)生率極低。這一分類旨在降低該部分腫瘤的過度治療。WHO指出這些類別的腫瘤需仔細篩查BRAFV600E、TP53、PIK3CA或TERT等高危突變。排除惡性腫瘤的基因突變后，低風(fēng)險腫瘤可行甲狀腺葉切除術(shù)，不需后續(xù)放射性碘治療。????（3）惡性腫瘤根據(jù)基因背景和侵襲性進行分層。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）根據(jù)病理形態(tài)分為多種亞型，代表BRAF樣惡性腫瘤，而浸潤包裹性濾泡亞型PTC與濾泡性甲狀腺癌代表RAS樣惡性腫瘤。濾泡細胞源性惡性腫瘤(FCDTC)的不良分子標(biāo)志物包括：PTC中，BRAF與TERT突變的協(xié)同作用提示遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險的增加和總生存率比較低。存在1q染色體獲得及PLEKHS1啟動子突變的PTC預(yù)后較差；FTC中，TERT啟動子突變與遠處轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良有關(guān)。有TP53突變和高腫瘤突變負荷的患者預(yù)后差；PTC和FTC中，DNA高甲基化提示患者預(yù)后較差；嗜酸細胞性甲狀腺癌通常與線粒體DNA突變和各種拷貝數(shù)改變有關(guān)。?????目前仍有＜10%的甲狀腺結(jié)節(jié)患者無法靠細針穿刺得出明確術(shù)前診斷，WHO甲狀腺腫瘤新分類提倡應(yīng)用下一代測序技術(shù)（檢測BRAF、TERT、NTRK3等關(guān)鍵基因）作為補充診斷方法。??2、腫瘤亞型定義化繁為簡，更注重結(jié)合臨床實踐應(yīng)用??此版WHO新分類在經(jīng)典的組織病理學(xué)中強調(diào)了分子特征，獲得患者腫瘤的基因背景信息更有助于判斷預(yù)后和預(yù)測靶向治療療效。另外，此次分類在以病理特征為導(dǎo)向的基礎(chǔ)上，更重視結(jié)合臨床實踐應(yīng)用，取消了不具有臨床相關(guān)性、不影響患者預(yù)后的病理亞型。據(jù)此，可為患者提供個性化風(fēng)險分層方案。分類中最主要的亞型定義變更包括：（1）腫瘤大小不再作為PTC的亞型分類依據(jù)，<1cm乳頭狀微癌不再是獨立亞型，而是根據(jù)>1cmPTC的亞型分類依據(jù)（包括病理形態(tài)、生物學(xué)行為及基因變異等）進行區(qū)分。（2）不再使用“Hurthlecell”的術(shù)語，嗜酸細胞癌（Oncocyticcarcinoma）是指嗜酸細胞性濾泡來源的腫瘤（>75%區(qū)域為嗜酸性腫瘤細胞），不應(yīng)有PTC核特征（如果有則歸為嗜酸細胞性PTC，OncocyticPTC）及高級別分化特征（壞死及核分裂像>=5個/2mm）。（3）高級別濾泡細胞源性惡性腫瘤包括兩種：低分化癌及高級別分化性甲狀腺癌，二者都具有活躍的核分裂及腫瘤壞死，而不具備未分化癌的組織形態(tài)及臨床行為。（4）未分化癌具有未分化組織形態(tài)，鱗狀細胞癌是未分化癌的亞型之一。（5）濾泡源性癌混合髓樣癌成分的甲狀腺癌被單獨歸類，髓樣癌分級依據(jù)包括核分裂，腫瘤壞死及Ki67增殖指數(shù)。??3、建議對特殊類型甲狀腺癌進行強制基因檢測，以篩選靶向藥物適應(yīng)癥?????本次更新建議對于未分化甲狀腺癌必須檢測BRAF突變情況，用以篩選患者是否適用于BRAF+MEK抑制劑組合用藥。對于甲狀腺髓樣癌患者，建議檢測RET突變情況作為輔助治療的判斷依據(jù)。????WHO新分類強調(diào)，驅(qū)動基因是甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的根本驅(qū)動因素。如BRAF、TERT、RET融合等基因突變的發(fā)現(xiàn)為晚期PTC、高級別甲狀腺濾泡上皮起源的癌、未分化癌患者的輔助診斷、腫瘤生物學(xué)行為、預(yù)后判斷及高效精準(zhǔn)靶向治療提供了可靠依據(jù)。中國抗癌協(xié)會發(fā)布《中國腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》也將分子檢測寫入病理診斷的推薦，認為基因檢測有助于提高確診率，判斷腫瘤侵襲性和生物學(xué)行為，并對晚期甲狀腺癌的精準(zhǔn)治療具有重要指導(dǎo)意義。???此次，WHO將“乳頭狀微癌”這一分類取消，是基于臨床上存在一組微小癌表現(xiàn)出“小原發(fā)灶大轉(zhuǎn)移”、“小腫瘤但局部晚期”或是術(shù)后復(fù)發(fā)等具有侵襲性的生物學(xué)行為。其實，微小癌是一大群具有不同病理特征和生物學(xué)行為的甲狀腺惡性腫瘤的合集，既往“微小癌”的分類對臨床醫(yī)生和患者產(chǎn)生了誤導(dǎo)?！拔⑿“辈⒉坏韧谠缙诩谞钕侔?，僅憑腫瘤尺寸無法判斷患者預(yù)后?；颊吣[瘤的基因背景信息才是判斷預(yù)后和預(yù)測靶向治療療效的可靠指標(biāo)，可據(jù)此對患者進行風(fēng)險分層并提供個體化診療方案。????對于甲狀腺癌患者而言，本次更新意味著患者可通過基因檢測對自身甲狀腺腫瘤分類、預(yù)后及治療方面的了解更加全面和深入。目前，不少甲狀腺特定基因突變點的檢測項目和靶向治療藥物已在臨床實踐中廣泛應(yīng)用。未來，我們期待有更多療效好、副作用少的藥物不斷為晚期甲狀腺癌患者帶來更多治療希望和臨床獲益。??參考文獻?[1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63.??[2]??中國抗癌協(xié)會發(fā)布《中國腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》2022年08月06日820
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章建全主任醫(yī)師 上海國際醫(yī)學(xué)中心 介入超聲科 Q1甲狀腺惡性腫瘤熱消融治療的適應(yīng)證有哪些？病理診斷明確的分化型癌，主要指乳頭狀癌（PTC）。⑴微小癌和非微小癌皆可，但微小癌優(yōu)先⑵單灶癌和多灶癌皆可，但單灶癌優(yōu)先⑶侵及和未侵及甲狀腺包膜的癌皆可，但單灶癌優(yōu)先⑷合并和未合并鈣化的癌皆可⑸血供豐富和不豐富的癌皆可⑹淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移者皆可，但未轉(zhuǎn)移者優(yōu)先Q2甲狀腺惡性腫瘤熱消融治療的禁忌證有哪些？⑴已有肺、骨骼等遠處轉(zhuǎn)移者不可消融，需作甲狀腺全切除，便于碘131治療。⑵癌灶與氣管、食管、喉返神經(jīng)、頸總動脈等緊密粘連不能分開者不可消融⑶患者本人不排除接受外科手術(shù)者不可消融⑷消融醫(yī)師不能確定一次性完成消融者不可消融Q3甲狀腺乳頭狀癌切除術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者腺體內(nèi)復(fù)發(fā)可以消融治療嗎？完全可以。甲狀腺乳頭狀癌外科手術(shù)后仍舊有一定的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，為避免再次開刀的創(chuàng)傷及增高的并發(fā)癥風(fēng)險，消融治療是很好的替代方案。因為高頻超聲對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的顯示和定位非常清晰，對血管、神經(jīng)的顯示非常清晰，可以指導(dǎo)消融醫(yī)師在保護血管、神經(jīng)的前提下可靠地滅活淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。Q4甲狀腺乳頭狀癌熱消融治療后還會復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移嗎？會的。任何一種惡性腫瘤，無論采取哪一種手段治療，理論上都存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，甲狀腺乳頭狀癌外科手術(shù)切除、熱消融治療后都有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的實際風(fēng)險。但是，腺體內(nèi)復(fù)發(fā)的癌灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌灶仍舊可以采用熱消融的方法再次治療，而不需要轉(zhuǎn)到外科去開刀。經(jīng)過我們多年大病例樣本量的研究，發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌消融治療后總體復(fù)發(fā)率是比較低的。尤其是單灶癌、微小癌、沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率僅約2%，通過再次消融可以治愈，而保留了甲狀腺組織免除終身服藥，對患者的益處是深遠的。Q5甲狀腺乳頭狀癌熱消融治療后如果轉(zhuǎn)移到肺、骨骼等遠處，可以做碘131治療嗎？可以的。熱消融治療在治愈腺體內(nèi)局部癌灶的同時，注重保留正常的甲狀腺組織，避免患者終身服藥。如果消融后肺部、骨骼等遠處器官出現(xiàn)乳頭狀癌轉(zhuǎn)移，那么在進行碘131之前需要手術(shù)切除全部甲狀腺，或者消融掉全部甲狀腺才行。這些技術(shù)都是成熟的。Q6甲狀腺腫瘤熱消融治療后甲狀腺周圍組織結(jié)構(gòu)會發(fā)生粘連嗎？會的。粘連是人體針對損傷自發(fā)修復(fù)過程中的自然反應(yīng)，對控制炎癥的擴散、腫瘤細胞的擴散具有重要意義。熱消融治療依靠的是消融針穿刺進入腫瘤內(nèi)，穿刺引起機械性損傷，熱輻射引起熱損傷，這些都會啟動損傷修復(fù)反應(yīng)，引起粘連。但是總體而言，相比于外科切除手術(shù)或者腔鏡下切除手術(shù)，熱消融導(dǎo)致的粘連范圍小得多，程度輕得多。隨著時間推移，粘連還會減輕。Q7甲狀腺腫瘤熱消融治療后如果復(fù)發(fā)了，由于粘連外科手術(shù)就沒法做了嗎？事實真相不應(yīng)該是這樣，這不是技術(shù)問題，而是胸懷問題。相比于外科切除手術(shù)或者腔鏡下切除手術(shù)，熱消融導(dǎo)致的粘連范圍小得多，程度輕得多。我們經(jīng)常接待甲狀腺乳頭狀癌外科手術(shù)切除后頸部淋巴結(jié)反復(fù)多次轉(zhuǎn)移的患者，為他們做消融治療。如果把粘連的影響考慮得太重的話，那么我們是有充分理由拒絕為手術(shù)切除后復(fù)發(fā)患者進行消融治療的，然而我們不會拒絕，我們會精心設(shè)計，精細操作，努力避免粘連對消融操作的不利影響，讓這一類患者享受熱消融超微創(chuàng)帶來的好處。Q8甲狀腺腫瘤熱消融治療會損傷聲帶嗎？不會。聲帶位于喉腔內(nèi)，甲狀腺位于氣管外，二者相距有一定的距離而且有內(nèi)外之別。甲狀腺熱消融時必須保護好氣管，不可能直接損傷到聲帶的。雖然聲帶本身沒有被損傷，但是支配和管理聲帶運動的喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)外側(cè)支又可能被損傷，導(dǎo)致聲帶運動的異常。這并不是聲帶損傷，而是發(fā)聲功能出現(xiàn)異常。Q9甲狀腺腫瘤熱消融治療會出現(xiàn)聲音嘶啞嗎？會的。聲帶結(jié)構(gòu)正常，聲帶運動正常，是正常發(fā)聲的基礎(chǔ)。管理聲帶運動的神經(jīng)有喉返神經(jīng)和喉上神經(jīng)外側(cè)支，實施甲狀腺腫瘤熱消融都有可能遇到這兩根神經(jīng)。但是，熱消融治療是在超聲影像實時引導(dǎo)和監(jiān)視下進行，這兩個神經(jīng)的解剖位置是可以識別的，在液體隔離法保護下，通?？梢宰尲谞钕倌[瘤遠離它們。所以熱消融直接損傷喉返神經(jīng)和喉上神經(jīng)外側(cè)支的幾率是很低的。但是消融術(shù)中使用的局麻藥可以浸潤到神經(jīng)，引起神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，令聲帶運動異常。另外，消融后甲狀腺周圍間隙可發(fā)生粘連，神經(jīng)被粘連住也會導(dǎo)致聲帶運動異常。從而出現(xiàn)聲音嘶啞。局麻藥引起的聲音嘶啞在術(shù)中即刻就會呈現(xiàn)，30分鐘左右就會緩解和恢復(fù)。粘連引起的聲音嘶啞在術(shù)中不出現(xiàn)，術(shù)后3~7日開始出現(xiàn)，術(shù)后3個月左右自動緩解和恢復(fù)，這是解粘連所需的時間。Q10甲狀腺腫瘤熱消融治療會引起甲狀腺功能指標(biāo)改變嗎？會的。熱消融治療需借助消融針穿刺和微波輻射，可以導(dǎo)致甲狀腺激素釋放入血，導(dǎo)致濾泡腔內(nèi)甲狀腺球蛋白（Tg）、過氧化物酶（TPO）進入血液，引發(fā)相關(guān)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。因此可以導(dǎo)致甲狀腺激素短暫升高，抗甲狀腺球蛋白抗體和抗過氧化物酶抗體升高。經(jīng)過自然的半衰期后，會逐步下降恢復(fù)正常。兩種抗體升高有可能導(dǎo)致甲狀腺激素的合成減少，因為活性碘與甲狀腺球蛋白是甲狀腺激素的原材料，TPO-Ab和TgAb分別破壞活性碘和甲狀腺球蛋白。Q11甲狀腺腫瘤熱消融治療后需要服用優(yōu)甲樂嗎？需要根據(jù)初始疾病類型而定。對于絕大多數(shù)甲狀腺良性結(jié)節(jié)，消融治療后不需要服用優(yōu)甲樂，除非血液檢查提示甲狀腺激素水平低下。對于乳頭狀癌，消融后通常服用優(yōu)甲樂半年~1年，目的是抑制TSH使其血清測值保持在0.1以下，但是不需要終身服用。Q12甲狀腺腫瘤熱消融治療后如何隨訪復(fù)查？隨訪檢查的內(nèi)容包括頸部超聲檢查，胸肺部CT檢查，甲功檢查。隨訪的時間是消融術(shù)后1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月…..Q13甲狀腺腫瘤熱消融治療前要做哪些準(zhǔn)備和檢查？甲狀腺和頸部淋巴結(jié)超聲檢查，F(xiàn)NA或CNB穿刺活檢病理診斷，胸肺部CT（對于惡性者和巨大良性結(jié)節(jié)），全身PET（疑似骨骼轉(zhuǎn)移者），甲功和相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢查，停服活血化瘀藥品或保健品，新冠病毒核酸檢測等。2022年08月05日463
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王宇主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 頭頸外科 勿以癌小而不畏，基因分層定險惡——解讀新版WHO甲狀腺腫瘤分類近日，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布了第5版內(nèi)分泌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類（以下簡稱WHO新分類）。作為目前最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，甲狀腺腫瘤的分類和定義在此版本中有了不少變動，既有新概念的引入，又不乏舊認知的摒棄。對于專業(yè)領(lǐng)域醫(yī)療人員，此次更新是甲狀腺腫瘤分類理念的一大革新。那么對于廣大甲狀腺癌患者，定義更新是否帶來了治療方式和藥物選擇的改變？復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科主任王宇教授攜手病理科陳彤箴教授、朱曉麗教授針對WHO新分類的診療價值為患者進行解讀。自2017年發(fā)布上一版WHO甲狀腺腫瘤分類以來，經(jīng)過全球臨床及科研人員的不懈努力，我們對甲狀腺腫瘤的基因背景和生物學(xué)行為有了進一步的認知。深入的基礎(chǔ)研究帶來了革新的治療理念，各類免疫及靶向藥物應(yīng)運而生，為既往難治性患者提供了新的治療選擇和生存機會?；谶@5年來的研究成果，WHO對甲狀腺腫瘤的分類和定義進行了知識更新。新版分類強調(diào)了基因背景對腫瘤生物學(xué)行為的決定性作用，突出了以基因為導(dǎo)向的未來甲狀腺腫瘤治療策略。對于甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌患者而言，本次更新主要有以下幾大臨床意義：1、?強調(diào)了以基因為代表的生物標(biāo)記物在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中的作用WHO新分類以腫瘤細胞來源、病理特征、分子分類和生物學(xué)行為作為評判標(biāo)準(zhǔn)，將濾泡細胞源性甲狀腺腫瘤重新分為良性、低風(fēng)險和惡性腫瘤三大類。（1）良性腫瘤涵蓋濾泡性腺瘤（RAS突變）、具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的高功能腺瘤（TSHR、GNAS或EZ1突變）和嗜酸細胞腺瘤（線粒體基因組、GRIM19突變）。新版定義中詳細描述了三者除形態(tài)學(xué)區(qū)別以外的獨有基因事件。臨床常見的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫被新術(shù)語命名為“甲狀腺濾泡結(jié)節(jié)性疾病”。（2）低風(fēng)險腫瘤包括具有乳頭狀核特征的非侵襲性甲狀腺濾泡性腫瘤（NIFTP）、惡性潛能不確定的甲狀腺腫瘤（UMP）和透明梁狀腫瘤（HTT）。低風(fēng)險是指在形態(tài)和臨床上介于良性和惡性之間的交界性腫瘤，具有轉(zhuǎn)移的可能性，但發(fā)生率極低。這一分類旨在降低該部分腫瘤的過度治療。WHO指出這些類別的腫瘤需仔細篩查BRAFV600E、TP53、PIK3CA或TERT等高危突變。排除惡性腫瘤的基因突變后，低風(fēng)險腫瘤可行甲狀腺葉切除術(shù)，不需后續(xù)放射性碘治療。（3）惡性腫瘤根據(jù)基因背景和侵襲性進行分層。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）根據(jù)病理形態(tài)分為多種亞型，代表BRAF樣惡性腫瘤，而浸潤包裹性濾泡亞型PTC與濾泡性甲狀腺癌代表RAS樣惡性腫瘤。濾泡細胞源性惡性腫瘤(FCDTC)的不良分子標(biāo)志物包括：PTC中，BRAF與TERT突變的協(xié)同作用提示遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險的增加和總生存率比較低。存在1q染色體獲得及PLEKHS1啟動子突變的PTC預(yù)后較差；FTC中，TERT啟動子突變與遠處轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良有關(guān)。有TP53突變和高腫瘤突變負荷的患者預(yù)后差；PTC和FTC中，DNA高甲基化提示患者預(yù)后較差；嗜酸細胞性甲狀腺癌通常與線粒體DNA突變和各種拷貝數(shù)改變有關(guān)。目前仍有＜10%的甲狀腺結(jié)節(jié)患者無法靠細針穿刺得出明確術(shù)前診斷，WHO甲狀腺腫瘤新分類提倡應(yīng)用下一代測序技術(shù)（檢測BRAF、TERT、NTRK3等關(guān)鍵基因）作為補充診斷方法。2、?腫瘤亞型定義化繁為簡，更注重結(jié)合臨床實踐應(yīng)用此版WHO新分類在經(jīng)典的組織病理學(xué)中強調(diào)了分子特征，獲得患者腫瘤的基因背景信息更有助于判斷預(yù)后和預(yù)測靶向治療療效。另外，此次分類在以病理特征為導(dǎo)向的基礎(chǔ)上，更重視結(jié)合臨床實踐應(yīng)用，取消了不具有臨床相關(guān)性、不影響患者預(yù)后的病理亞型。據(jù)此，可為患者提供個性化風(fēng)險分層方案。分類中最主要的亞型定義變更包括：（1）腫瘤大小不再作為PTC的亞型分類依據(jù)，<1cm乳頭狀微癌不再是獨立亞型，而是根據(jù)>1cmPTC的亞型分類依據(jù)（包括病理形態(tài)、生物學(xué)行為及基因變異等）進行區(qū)分。（2）不再使用“Hurthlecell”的術(shù)語，嗜酸細胞癌（Oncocyticcarcinoma）是指嗜酸細胞性濾泡來源的腫瘤（>75%區(qū)域為嗜酸性腫瘤細胞），不應(yīng)有PTC核特征（如果有則歸為嗜酸細胞性PTC，OncocyticPTC）及高級別分化特征（壞死及核分裂像>=5個/2mm）。（3）高級別濾泡細胞源性惡性腫瘤包括兩種：低分化癌及高級別分化性甲狀腺癌，二者都具有活躍的核分裂及腫瘤壞死，而不具備未分化癌的組織形態(tài)及臨床行為。（4）未分化癌具有未分化組織形態(tài)，鱗狀細胞癌是未分化癌的亞型之一。（5）濾泡源性癌混合髓樣癌成分的甲狀腺癌被單獨歸類，髓樣癌分級依據(jù)包括核分裂，腫瘤壞死及Ki67增殖指數(shù)。3、?建議對特殊類型甲狀腺癌進行強制基因檢測，以篩選靶向藥物適應(yīng)癥本次更新建議對于未分化甲狀腺癌必須檢測BRAF突變情況，用以篩選患者是否適用于BRAF+MEK抑制劑組合用藥。對于甲狀腺髓樣癌患者，建議檢測RET突變情況作為輔助治療的判斷依據(jù)。WHO新分類強調(diào)，驅(qū)動基因是甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的根本驅(qū)動因素。如BRAF、TERT、RET融合等基因突變的發(fā)現(xiàn)為晚期PTC、高級別甲狀腺濾泡上皮起源的癌、未分化癌患者的輔助診斷、腫瘤生物學(xué)行為、預(yù)后判斷及高效精準(zhǔn)靶向治療提供了可靠依據(jù)。中國抗癌協(xié)會發(fā)布《中國腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》也將分子檢測寫入病理診斷的推薦，認為基因檢測有助于提高確診率，判斷腫瘤侵襲性和生物學(xué)行為，并對晚期甲狀腺癌的精準(zhǔn)治療具有重要指導(dǎo)意義。此次，WHO將“乳頭狀微癌”這一分類取消，是基于臨床上存在一組微小癌表現(xiàn)出“小原發(fā)灶大轉(zhuǎn)移”、“小腫瘤但局部晚期”或是術(shù)后復(fù)發(fā)等具有侵襲性的生物學(xué)行為。其實，微小癌是一大群具有不同病理特征和生物學(xué)行為的甲狀腺惡性腫瘤的合集，既往“微小癌”的分類對臨床醫(yī)生和患者產(chǎn)生了誤導(dǎo)?！拔⑿“辈⒉坏韧谠缙诩谞钕侔?，僅憑腫瘤尺寸無法判斷患者預(yù)后。患者腫瘤的基因背景信息才是判斷預(yù)后和預(yù)測靶向治療療效的可靠指標(biāo)，可據(jù)此對患者進行風(fēng)險分層并提供個體化診療方案。對于甲狀腺癌患者而言，本次更新意味著患者可通過基因檢測對自身甲狀腺腫瘤分類、預(yù)后及治療方面的了解更加全面和深入。目前，不少甲狀腺特定基因突變點的檢測項目和靶向治療藥物已在臨床實踐中廣泛應(yīng)用。未來，我們期待有更多療效好、副作用少的藥物不斷為晚期甲狀腺癌患者帶來更多治療希望和臨床獲益。[1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63.[2]中國抗癌協(xié)會發(fā)布《中國腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》2022年06月25日1805
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費健主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 第5版WHO甲狀腺腫瘤分類重磅出爐，病理特征和分子分型成為分類基石甲狀腺書院?2022-05-0312:00近日，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布第5版內(nèi)分泌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類，在2017年第4版WHO分類基礎(chǔ)上，甲狀腺腫瘤做出重大調(diào)整，以突出甲狀腺癌各亞型獨特的病理特征、分子分型。新版WHO甲狀腺腫瘤分型有哪些更新要點？最常見的乳頭狀癌（PTC）有什么新的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床意義？強調(diào)分子分型帶來了哪些臨床啟示？【腫瘤資訊】特邀上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院劉志艷教授對新版WHO分類更新要點和臨床意義做出解讀。第5版WHO為了更好地理解腫瘤細胞來源，在病理特征（包括細胞病理和組織病理）、分子分類和生物學(xué)行為方面，第5版WHO的內(nèi)分泌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類中[1]對甲狀腺腫瘤進行了新的命名與更新。甲狀腺腫瘤主要起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，在新版WHO分類中將甲狀腺濾泡上皮細胞起源的腫瘤分為良性，低風(fēng)險和惡性腫瘤。新分類強調(diào)了生物標(biāo)記物在輔助診斷和判定預(yù)后方面的作用。1良性腫瘤良性腫瘤不僅包括濾泡腺瘤，還包括幾種具有診斷和臨床意義的其他腺瘤，包括常伴有功能亢進的乳頭狀腺瘤、嗜酸性腺瘤等。分類首次新增了對多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中的多灶性增生性/腫瘤性病變（甲狀腺濾泡結(jié)節(jié)性疾?。┑脑敿毭枋?。2低風(fēng)險腫瘤新版分類將第4版中的交界性腫瘤修訂為低風(fēng)險甲狀腺濾泡細胞起源的腫瘤，包括具有乳頭樣核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤（NIFTP），惡性潛能未定的甲狀腺腫瘤和透明變梁狀腫瘤。3惡性腫瘤新版WHO分類更加凸顯分子特征的作用，根據(jù)分子特征和侵襲性將甲狀腺濾泡細胞起源的惡性腫瘤進行分類。具有多種組織亞型的PTC代表BRAF樣惡性腫瘤，而浸潤性包裹性濾泡亞型PTC和甲狀腺濾泡癌代表RAS樣惡性腫瘤。在濾泡細胞起源的惡性腫瘤中，新分類不再主張“甲狀腺微小乳頭狀癌”作為獨立分類，而對其采用與大于1cm腫瘤相同的亞分型。修訂了高細胞亞型PTC的分類標(biāo)準(zhǔn)，篩狀桑葚型甲狀腺癌不再作為PTC亞型，不再提倡使用“許特爾氏細胞”術(shù)語。嗜酸性細胞癌作為獨立類型，特指嗜酸細胞成分＞75%的嗜酸性濾泡細胞起源并缺乏PTC核特征（診斷為嗜酸細胞性PTC）和高級別特征（壞死和核分裂像≥5/2mm2）的腫瘤。新增“高級別甲狀腺濾泡上皮細胞起源的惡性腫瘤”分類，包括傳統(tǒng)甲狀腺低分化癌和高級別分化型甲狀腺癌。甲狀腺未分化癌是分化程度最差的腫瘤類型，甲狀腺鱗狀細胞癌不再作為獨立類型，而是歸類為未分化癌的一種亞型。新版WHO中PTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床意義1流行病學(xué)PTC是成人和兒童中最常見的濾泡細胞起源的惡性腫瘤。PTC通常為散發(fā)性，目前家族性腫瘤日益受到重視。在2017年WHO分類制定前，PTC的診斷完全基于細胞核特征，而不考慮其生長方式和浸潤特征。隨著診斷術(shù)語“NIFTP”的引入，這種情況逐步發(fā)生了變化，第5版WHO分類中在PTC的定義中加入乳頭狀生長或浸潤。分子研究表明，PTC是一組BRAF樣惡性腫瘤，而包裹性純?yōu)V泡型PTC為RAS樣惡性腫瘤，更類似于甲狀腺濾泡癌，因此與PTC不歸入同一組。同時在世界范圍內(nèi)，PTC發(fā)病率在逐年增加，這可能是由于目前篩查和診斷實踐趨勢所致。盡管多數(shù)確診的PTC≤1.0cm，但同時大的PTC數(shù)量有所增加，這可能是基于核特征診斷PTC發(fā)展趨勢的結(jié)果。2微小PTC不再作為獨立亞型偶發(fā)性微小PTC大多數(shù)預(yù)后極好，然而有一組腫瘤表現(xiàn)出侵襲性病理特征和臨床行為，可發(fā)生局部和遠處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)。因此，在第5版WHO分類中，不推薦將“甲狀腺微小乳頭狀癌”視為一個獨立亞型，和臨床管理指南一致，均推薦根據(jù)病理特征而非腫瘤大小為PTC患者制定個性化風(fēng)險分層方案，提倡對微小癌根據(jù)其他PTC亞型進行分型。3新版WHO中PTC分子特征根據(jù)分子數(shù)據(jù)，與濾泡癌或包裹性濾泡亞型乳頭狀癌相比，PTC分化較差。PTC的主要分子事件是點突變或涉及MAPK通路的基因重排。BRAFV600E是經(jīng)典型PTC及具有乳頭狀生長模式和濾泡結(jié)構(gòu)的浸潤性亞型中最常見的分子改變。這些BRAF樣腫瘤表現(xiàn)為局灶性至彌漫性乳頭狀生長，具有特征性細胞核特征，多為浸潤性，但可局限膨脹性生長或呈推擠性邊界，或位于囊腫中。端粒逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動子突變作為繼發(fā)性致病事件可發(fā)生于10%的PTC中，通常與侵襲性臨床病程相關(guān)。經(jīng)典PTC和其他亞型中均發(fā)現(xiàn)RET基因重排（CCDC6:RET和NCOA4:RET）。RET重排與輻射誘導(dǎo)PTC之間存在強相關(guān)性。此外，PTC中其他不常見的分子變異包括NTRK等基因融合、突變、拷貝數(shù)變化、基因表達異常和mRNA表達異常等。4PTC亞型（表1）經(jīng)典型PTC由具有特征性細胞核的腫瘤細胞形成典型乳頭，腫瘤細胞核特征為：細胞核增大，染色質(zhì)邊集，染色質(zhì)透明，核膜不規(guī)則形成核溝或核內(nèi)假包涵體。淋巴管浸潤是PTC區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高的原因，而血管侵犯少見。包裹型被一層厚纖維膜完全包裹，包膜完整、部分或全層被腫瘤浸潤。缺乏浸潤特征的包裹型經(jīng)典PTC臨床預(yù)后良好。浸潤性濾泡亞型PTC是一種BRAF樣病變，具有經(jīng)典PTC的浸潤性生長方式，但缺乏明顯乳頭，以濾泡結(jié)構(gòu)為主、核異型性明顯、有明顯的砂粒體和間質(zhì)纖維化，仔細檢查通?？砂l(fā)現(xiàn)局灶性微乳頭結(jié)構(gòu)。高細胞型（TC）、柱狀細胞型（CC）、鞋釘型（HN）PTC較經(jīng)典型PTC更具有侵襲性臨床病理特征。美國甲狀腺協(xié)會（ATA）制定的風(fēng)險分層方案將這些患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險定為中度。侵襲性PTC組織亞型也可具有完整包膜和/或臨床分期較低，缺乏甲狀腺腺外侵犯、淋巴管和血管浸潤以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特征。與其他亞型相比，BRAFV600E突變在TC-PTC中最為常見（約占90%），TERT啟動子突變在某些病例中也有報道。TC-PTC的其他分子事件包括1號染色體雜合性丟失和TP53突變。CC-PTC也和BRAFV600E突變相關(guān)，而BRAF融合、RAS突變、TERT啟動子突變、CDKN2A缺失和TP53突變較為少見。大多數(shù)HN-PTC病例存在BRAFV600E突變，通常和TP53、TERT啟動子和PIK3CA突變相關(guān)。彌漫硬化型（DS）-PTC的特點是甲狀腺彌漫性單側(cè)或雙側(cè)受累，廣泛淋巴管浸潤，致密硬化，大量砂礫體和相關(guān)慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。實性/梁狀亞型具有實性、梁狀或巢狀生長模式，類似于低分化癌，但缺乏壞死和明顯核分裂像。DS-PTC和實性亞型PTC也可具有侵襲性臨床病程。其他對預(yù)后無已知影響的亞型包括：嗜酸性經(jīng)典PTC，乳頭明顯，瘤細胞有嗜酸性胞質(zhì)（>75%）和PTC核特征；Warthin樣PTC本質(zhì)上是一種嗜酸性PTC，乳頭狀生長，間質(zhì)有大量淋巴漿細胞浸潤，形態(tài)與涎腺Warthin瘤相似；罕見的透明細胞亞型。其他不太常見的PTC亞型包括：梭形細胞PTC和伴有纖維瘤病/筋膜炎樣/硬化性纖維樣間質(zhì)的PTC。前者可能難以診斷，后者是一種罕見腫瘤，包括伴BRAF突變的PTC和具有CTNNB1突變及β-catenin核表達的纖維瘤病2種成分。表1PTC亞型的主要組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和分子概況罕見分子改變；NA：無數(shù)據(jù)。高級別甲狀腺濾泡細胞起源的惡性腫瘤包括傳統(tǒng)甲狀腺低分化癌（PDTC）和高級別分化型甲狀腺癌（DHGTC），二者都具有核分裂像增多和腫瘤壞死，而不伴有間變性組織學(xué)特征和臨床行為，為高級別非間變性濾泡細胞起源的癌。其中DHGTC為浸潤性、高級別濾泡細胞起源的癌，保留了高分化濾泡細胞起源的癌相應(yīng)組織類型的獨特結(jié)構(gòu)和/或細胞學(xué)特性，如PTC核特征和/或結(jié)構(gòu)、濾泡癌的濾泡生長模式。兩種腫瘤免疫組化染色陽性表達TTF1、PAX8、CK（通常為CK7）和甲狀腺球蛋白（TG）。TG多為局灶、點狀弱陽性。Ki67增殖指數(shù)高，通常在10%到30%之間。從分子生物學(xué)特征來看，PDTC和DHGTC存在BRAF（BRAFV600E）、RAS突變或少數(shù)基因融合（常為RET或NTRK3）。此外，還攜帶繼發(fā)侵襲性突變，最常見的是TERT啟動子和少數(shù)PIK3CA和TP53基因突變。PDTC多見RAS突變，這是其定義中嚴(yán)格要求無PTC核特征的結(jié)果。相反，絕大多數(shù)DHGTC由BRAFV600E驅(qū)動，因為大多數(shù)DHGTC都表現(xiàn)出PTC細胞核特征。因型而施，精準(zhǔn)診療開啟晚期PTC、PDTC、DHGTC和未分化癌治療新格局對腫瘤分子生物學(xué)的深入理解和驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)引領(lǐng)了甲狀腺癌精準(zhǔn)治療的飛速發(fā)展。如新版WHO分類所強調(diào)，驅(qū)動基因是PTC發(fā)生發(fā)展的根本驅(qū)動因素，BRAF、TERT、RET融合等基因突變的發(fā)現(xiàn)為晚期PTC、高級別甲狀腺濾泡上皮起源的癌、未分化癌患者的輔助診斷、腫瘤生物學(xué)行為、預(yù)后判斷及高效精準(zhǔn)治療的指導(dǎo)提供了依據(jù)。因此《中國臨床腫瘤學(xué)會分化型甲狀腺癌診療指南》也將分子檢測寫入病理診斷的Ⅱ級推薦，認為基因檢測有助于提高確診率，判斷腫瘤侵襲性和生物學(xué)行為，并對于晚期甲狀腺癌的精準(zhǔn)治療具有重要指導(dǎo)意義。指南推薦對于不能切除的復(fù)發(fā)性/持續(xù)性病變及發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)常規(guī)行基因組檢測以發(fā)現(xiàn)RET融合等具有治療指導(dǎo)意義的基因異常[2]。2021版《甲狀腺癌RET基因檢測與臨床應(yīng)用專家共識》則將RET重排作為有明確臨床意義的Ⅰ類基因變異，推薦所有轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除分化型甲狀腺癌（DTC）患者進行檢測，以指導(dǎo)靶向治療[3]。RET融合是PTC最常見的基因變異類型之一，發(fā)生率約為10%~20%，在輻射誘發(fā)的PTC患者和兒童PTC患者中發(fā)生率更高[4]，同時也可發(fā)生于DHGTC、起源于PTC的PDTC和未分化癌，也是甲狀腺癌診療指南推薦檢測的靶點之一[2,3]。RET最常見的融合伴侶是CCDC6和NCOA4，其他還包括KIF5B，ACBD5，DLG5等。熒光原位雜交（FISH）、二代測序（NGS）和實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）是目前臨床最常用的檢測融合的方法。在新版WHO分類中對分子分型的強調(diào)是甲狀腺癌的治療現(xiàn)狀和診療發(fā)展的必然趨勢。盡管大多數(shù)PTC患者預(yù)后良好，但是約1~4%的PTC患者初診時即存在遠處轉(zhuǎn)移，且高達30%患者在術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后顯著惡化[5]?；诙检`方案標(biāo)準(zhǔn)診斷的PDTC10年總生存率為46%，疾病特異生存率為60%。高級別非間變性濾泡細胞起源的癌具有大致相似的疾病特異生存率（10年56%）[6]，與PDTC相比，高級別PTC的無病存活率可能更差[7]。碘攝取患者可行放射碘治療，但部分腫瘤無碘攝取，或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后發(fā)生去分化而攝碘能力下降、導(dǎo)致碘難治。此外，甲狀腺癌對放化療不敏感，因而此類患者缺乏有效治療方式[8]。曾經(jīng)索拉非尼、侖伐替尼等多激酶抑制劑（MKI）是放射性碘難治晚期PTC患者的首選治療方法，這些MKIs可同時抑制VEGF1-3、PDGF、c-Kit等多個靶點，進而抑制腫瘤生長。然而由于缺乏靶點選擇性，這些MKIs療效有限，且皮膚黏膜反應(yīng)、腹瀉、高血壓、疲勞等不良反應(yīng)發(fā)生率高，造成患者耐受性較差，減量和停藥率高，因而無法持續(xù)用藥，獲益受限[9,10]。特異性RET抑制劑普拉替尼的問世證實了RET靶點的價值。全球Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究納入RET突變MTC和RET融合DTC患者接受普拉替尼治療，結(jié)果顯示RET融合甲狀腺癌患者的ORR達到89%，療效數(shù)據(jù)卓越。中國患者療效數(shù)據(jù)和全球人群一致。在不良反應(yīng)方面，普拉替尼最常見的不良事件為肝酶升高、生化異常和骨髓抑制，可控可耐受[11]。因此，普拉替尼于2020年12月1日和2022年3月8日先后獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療晚期RET突變MTC和放射性碘難治晚期RET融合甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童的治療。因此，驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)和特異性單靶點抑制劑的研發(fā)成為真正的破局之道。普拉替尼作為晚期甲狀腺癌精準(zhǔn)治療的領(lǐng)軍者，開啟了甲狀腺癌靶向治療的新時代，具有重要的里程碑意義。我們也期待更多的有針對性單靶點藥物的不斷成熟，為晚期甲狀腺癌患者帶來更多治療希望和臨床獲益。NPM-CN-TC-062-20230331參考文獻[1]BalochZW,etal.Overviewofthe2022WHOClassificationofThyroidNeoplasms.EndocrPathol.2022;33(1):27-63.?[2]中國臨床腫瘤學(xué)會分化型甲狀腺癌診療指南（2021版）.[3]廣東省醫(yī)學(xué)教育協(xié)會甲狀腺專委會,等.甲狀腺癌RET基因檢測與臨床應(yīng)用專家共識（2021版）.中華普通外科學(xué)文獻（電子版）.2022.16(1):1-8.[4]SalvatoreD,etal.TheimportanceoftheRETgeneinthyroidcancerandtherapeuticimplications.NatRevEndocrinol.2021;17(5):296-306.[5]Omry-OrbachG.RiskStratificationinDifferentiatedThyroidCancer:AnOngoingProcess.RambamMaimonidesMedJ.2016;7(1):e0003.[6]XuB,etal.Primaryhigh-gradenon-anaplasticthyroidcarcinoma:aretrospectivestudyof364cases.Histopathology.2022;80(2):322-337.[7]WongKS,etal.PapillaryThyroidCarcinomawithHigh-GradeFeaturesVersusPoorlyDifferentiatedThyroidCarcinoma:AnAnalysisofClinicopathologicandMolecularFeaturesandOutcome.Thyroid.2021;31(6):933-940.[8]HaugenBR,etal.2015AmericanThyroidAssociationManagementGuidelinesforAdultPatientswithThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer:TheAmericanThyroidAssociationGuidelinesTaskForceonThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer.Thyroid.2016;26(1):1-133.[9]MarottaV,etal.Kinase-inhibitorsforiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer:stillfarfromastructuredtherapeuticalgorithm.CritRevOncolHematol.2021;162:103353.[10]SchlumbergerM,etal.Lenvatinibversusplaceboinradioiodine-refractorythyroidcancer.NEnglJMed.2015;372(7):621-30.[11]GaoM,etal.EfficacyandSafetyofPralsetinib,aSelectiveRETInhibitor,inChinesePatientswithAdvancedRET-mutantMedullaryThyroidCancer(MTC).ATA2021LBA3.2022年05月03日6658
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費健主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 91360病理薈?2022-03-2710:30張立坤，劉書佚，劉志艷上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院病理科 第五版WHO內(nèi)分泌與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新分類參考CarlLinnaeus法，以細胞發(fā)生機制為新分類框架的基礎(chǔ)，以組織學(xué)和分子特征來判定腫瘤分類和亞型。新分類更有助于清晰認識甲狀腺腫瘤細胞起源、病理特征（包括細胞病理和組織病理）、分子分類和生物學(xué)行為[1]?！艏谞钕倌[瘤主要起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，新WHO分類中分為良性、低風(fēng)險和惡性腫瘤，強調(diào)生物標(biāo)記物在輔助診斷、判定預(yù)后、指導(dǎo)靶向治療方面的作用?！袅夹阅[瘤不僅包括濾泡腺瘤，尚包括幾種具有診斷和臨床意義的腺瘤：常伴有功能亢進的乳頭狀腺瘤、嗜酸細胞腺瘤。新增了起源于臨床多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的增生性/腫瘤性病變——甲狀腺濾泡結(jié)節(jié)性病變?！粢约谞钕贋V泡細胞起源“低風(fēng)險腫瘤”替代2017版中的交界性腫瘤，強調(diào)其極低轉(zhuǎn)移可能性，包括：具有乳頭樣核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤（NIFTP）；惡性潛能未定的甲狀腺腫瘤和透明變梁狀腫瘤?！敉癸@分子特征在甲狀腺腫瘤分類中的作用。甲狀腺濾泡細胞起源的惡性腫瘤根據(jù)分子特征和侵襲性進行分類。具有多種組織亞型的甲狀腺乳頭狀癌（PTC），為BRAF樣惡性腫瘤；而浸潤性包裹性濾泡亞型PTC和甲狀腺濾泡癌，為RAS樣惡性腫瘤。新分類不再主張“甲狀腺微小乳頭狀癌”作為獨立分類，而對其采用與大于1cm腫瘤同樣的亞分型。篩狀桑葚型甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展以wnt信號通路相關(guān)突變?yōu)橹?，免疫表型特殊，不再歸類為PTC亞型，而為細胞譜系未明的腫瘤。嗜酸性細胞癌不提倡采用“許特爾氏細胞”的術(shù)語，仍為獨立類型，在原診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上強調(diào)高級別特征（壞死，核分裂像核分裂像≥5/2mm2）。◆新增“高級別甲狀腺濾泡細胞起源的惡性腫瘤”，包括高級別分化型甲狀腺癌、傳統(tǒng)低分化癌。兩者共同特征為：核分裂像增多、腫瘤性壞死、不伴有間變特征、臨床生物學(xué)行為相似。◆甲狀腺未分化癌為分化程度最差的腫瘤類型；甲狀腺鱗狀細胞癌免疫表型與未分化癌相似，歸類為未分化癌的亞型?！羰状螌谞钕偎铇影┻M行分級。分級依據(jù)為：病理性核分裂像、腫瘤壞死和Ki67增殖指數(shù)。◆甲狀腺內(nèi)罕見腫瘤根據(jù)其細胞起源進行劃分?！凹谞钕傧严傩桶卑ǎ赫骋罕砥影?、分泌性癌?！凹谞钕賰?nèi)胸腺腫瘤”包括胸腺瘤、胸腺癌以及伴胸腺樣分化的梭形細胞腫瘤（SETTLE）?！艏毎V系未明的腫瘤：如伴有嗜酸性粒細胞增多的硬化性粘液表皮樣癌和篩狀桑葚型甲狀腺癌?！粜略黾谞钕倌讣毎觥獮橐环N與DICER1基因突變有關(guān)的罕見胚胎性腫瘤。◆與其他器官相似的間葉源性腫瘤、淋巴造血腫瘤、生殖細胞腫瘤和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。表1：第五版WHO甲狀腺腫瘤的分類概要圖1：低風(fēng)險腫瘤：透明變梁狀腫瘤[2]圖2：低風(fēng)險腫瘤：具有乳頭狀核特征的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤[3]圖3：篩狀桑葚型甲狀腺癌[4]：A和B：低倍鏡下，腫瘤邊界清楚，被覆完整包膜。呈乳頭狀、篩狀、實性結(jié)構(gòu)，篩狀結(jié)構(gòu)內(nèi)缺乏膠質(zhì)或膠質(zhì)稀少。高倍鏡下，腫瘤細胞呈柱狀、橢圓形，細胞核長梭形、卵圓形，缺乏毛玻璃核，偶見胞漿透亮的腫瘤細胞。實性區(qū)可見桑葚體（紅色箭頭），細胞核透明。整個腫瘤中桑葚體少見。C：腫瘤以散在腺樣濾泡結(jié)構(gòu)排列為主，于多數(shù)腔內(nèi)可見大量桑葚體。D：個別病例桑葚體不典型，形成不具有明顯邊界的“具有桑葚體細胞特點的區(qū)域。圖4：篩狀桑葚型甲狀腺癌[4]：免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：所有病例TTF-1（A）、ER（B）均陽性表達于腫瘤細胞，桑葚體不表達。C：TG在腫瘤細胞和桑葚體中均呈陰性表達，圖片右上角可見包膜外正常甲狀腺濾泡上皮細胞TG陽性表達。D：β-catenin陽性表達于腫瘤細胞漿和細胞核，圖左上方可見包膜外甲狀腺正常濾泡上皮細胞β-catenin陽性表達于細胞膜。圖5：甲狀腺乳頭狀癌，高細胞亞型[5]2022年04月29日2367
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王子璋副主任醫(yī)師 陜西省腫瘤醫(yī)院 頭頸腫瘤外科 很多甲狀腺癌的患者在新冠疫情期間無法來院進行手術(shù)，都會提出同樣的幾個問題。醫(yī)生，過一段時間會不會耽誤病情了？我們通過一些文獻數(shù)據(jù)來分析一下。 文獻報道，在非因甲狀腺癌死亡的（其他疾病導(dǎo)致的死亡）尸體進行的尸檢中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺微小癌（＜1cm）概率約為0.5%-35.6%不等，（8.6%， LENNART BONDESON，瑞典，1981；35.6%，H. RUBEN HARACH，芬蘭，1985）。而 2018年全球甲狀腺癌年齡標(biāo)化發(fā)病率在8/10萬左右，與尸檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌相差數(shù)十甚至百倍。說明甲狀腺的實際發(fā)病率遠遠高于臨床發(fā)病率，但因為絕大多數(shù)甲狀腺癌不致命，導(dǎo)致患者到死亡時也沒有發(fā)現(xiàn)自己患有甲狀腺腫瘤！ 針對上述情況，日本Kuma甲狀腺醫(yī)院宮內(nèi)教授進行了一項研究，從1993年到2011年間，陸續(xù)對1235例符合一定條件的甲狀腺微小乳頭狀癌患者進行10年的嚴(yán)密臨床觀察：每6個月復(fù)查一次超聲， 2年后每年復(fù)查一次超聲。每次復(fù)查后如果甲狀腺腫瘤較前增大超過3mm，或者發(fā)生頸部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則轉(zhuǎn)為手術(shù)干預(yù)。這部分患者必須滿足如下條件：腫瘤最大直徑＜1cm，遠離重要器官（氣管、喉返神經(jīng)等），無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像學(xué)表現(xiàn)，經(jīng)過細針穿刺證實非高侵襲性的類型。 得到結(jié)論是： 1、10年腫瘤長大者8.0%； 2、淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者3.8%； 3、沒有遠處轉(zhuǎn)移病例（肺轉(zhuǎn)移/骨轉(zhuǎn)移等）； 4、進展時再手術(shù)者預(yù)后與當(dāng)時即刻手術(shù)效果一樣； 5、年齡越大的低危微小癌患者更適合觀察，雖然小于40歲患者腫瘤長大的概率高，但也不是觀察禁忌，10年隨訪不足20%的患者會病情進展。 現(xiàn)在來說患者總是非常關(guān)心的幾個問題 1、單純用B超檢查行不行？ B超檢查確實是甲狀腺腫瘤患者最常用，也是最經(jīng)濟實惠的檢查手段，有經(jīng)驗的B超醫(yī)師對甲狀腺腫瘤的良惡性判斷準(zhǔn)確率可以達到85%以上，但是終究有一部分患者不能得到確診。 2、穿刺檢查是否會導(dǎo)致腫瘤擴散轉(zhuǎn)移呢？ 上述研究所以患者都經(jīng)過穿刺活檢病理證實為癌，穿刺后并沒有手術(shù)，觀察10年均未發(fā)生局部或者遠處轉(zhuǎn)移，所以不要因為害怕擴散轉(zhuǎn)移而拒絕穿刺檢查。 2、不做手術(shù)會不會發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，耽誤病情？ 文獻表明，微小癌出現(xiàn)顯微鏡下的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率在20%-50%左右，而這些通常是在術(shù)中預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃時發(fā)現(xiàn)，而術(shù)前超聲并不能發(fā)現(xiàn)（淋巴結(jié)太小，2-5mm，B超很難甄別）。所以，很多患者可能已經(jīng)發(fā)生了隱匿性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在術(shù)前檢查時也不知道。而觀察期間即便新發(fā)現(xiàn)了超聲可見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時再做手術(shù)，效果也一樣，并不影響預(yù)后。 3、會不會肺轉(zhuǎn)移，變成晚期？ 甲狀腺乳頭狀癌本身出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移就不常見，微小癌更不容易遠處轉(zhuǎn)移。該研究中沒做手術(shù)的1000多例甲狀腺癌患者中，隨訪10年并沒有出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的病例，所以不用擔(dān)心遠處轉(zhuǎn)移的問題。 4、在觀察的過程中能否服藥治療呢？ 甲狀腺癌首選手術(shù)治療，沒有特效藥！但很多人可能對甲狀腺手術(shù)后服用優(yōu)甲樂有所耳聞，這是因為甲狀腺癌術(shù)后可以用TSH抑制治療（服用優(yōu)甲樂補充激素并降低甲狀腺功能中的TSH）降低復(fù)發(fā)率。那么觀察過程中是否能用TSH抑制治療呢？該研究中有51例患者使用了TSH抑制治療，最后多因素分析，并沒有得到有意義的結(jié)果，可能是因為病例數(shù)太少，仍需要大宗病例的進一步研究。 需要強調(diào)的是，這項研究因為病例選擇的問題，僅能代表約34%的患者，不能推演至全部病人。雖然多數(shù)微小癌為惰性（生長緩慢），但密切觀察不等于不重視，因為臨床上仍有部分甲狀腺癌侵犯氣管、食管、神經(jīng)、大血管，甚至出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的案例。在選擇觀察的時候一定要讓?？漆t(yī)生評價腫瘤的大小、位置、頸部淋巴結(jié)的情況等，另外還要考慮一下年齡因素，必須嚴(yán)格滿足上述所有條件的情況下才能選擇密切觀察的策略。2022年01月12日698
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于文斌主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 頭頸外科 診斷甲狀腺的轉(zhuǎn)移癌呢，一定要結(jié)合影像學(xué)檢查，包括超聲，CT，核磁以及穿刺，這里的穿刺呢，尤其有有的時候需要做突診的穿刺，來做免疫組化來進行相應(yīng)的診斷和鑒別。關(guān)于治療呢，一般的來講呢，分兩種情況，一種情況就是全身的治療，如果其全身其他腫瘤需要相應(yīng)的治療的話，甲狀腺都是一塊進行相應(yīng)的治療，另外一個就是甲狀腺比較特殊，它臨近的氣管，食管以及神經(jīng)會有相應(yīng)的受緊，如果為了緩解局部的癥狀，或者避免局部有受罄的話，可以考慮局部的呃，治療，手術(shù)的治療。2021年11月28日2290
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王子璋副主任醫(yī)師 陜西省腫瘤醫(yī)院 頭頸腫瘤外科 新冠疫情形勢下，很多甲狀腺腫瘤（包括甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌）患者非常關(guān)心自己是否能接種新冠疫苗?，F(xiàn)階段新冠疫苗主要有mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗和滅活疫苗。目前我國大面積免費接種的新冠疫苗屬于滅活疫苗，滅活疫苗就是用物理、化學(xué)的方法殺死病原微生物，但仍保持其免疫原性的一種生物制劑。大家熟知的霍亂、傷寒、百白破、流感、流行性腦膜炎、狂犬病毒、甲肝和HPV疫苗都是滅活疫苗。滅活疫苗是死疫苗，所以注射入人體不會引起新冠肺炎，但是仍然能夠激活人體產(chǎn)生免疫細胞和抗體，對新冠病毒具有預(yù)防抵抗作用。目前我國全程接種人數(shù)已達到8.89億（2021年8月），目前總體安全性較好，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)報道。那么什么樣的人禁用或慎用新冠疫苗呢？1、對疫苗內(nèi)的任何一種成分過敏者，明顯有過敏體質(zhì)的患者；2、發(fā)熱、急性疾病期或慢性病急性發(fā)作者；3、嚴(yán)重的肝腎功能損害，嚴(yán)重高血壓、糖尿病、惡性腫瘤患者；4、妊娠期和哺乳期婦女；5、先天性或獲得性免疫缺陷病的患者；6、先天性或獲得性免疫缺陷的患者。從人類疫苗發(fā)展的整體歷史來看，多數(shù)疫苗對于癌癥病人也可以發(fā)揮保護效應(yīng)。但是mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗技術(shù)較新，在此之前沒有此二類疫苗成功上市經(jīng)驗，是否會有嚴(yán)重的不良反應(yīng)尚不明確，對于癌癥病人，不建議優(yōu)先考慮接種mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗。甲狀腺癌絕大多數(shù)惡性程度不高，預(yù)后較好，對于甲狀腺癌手術(shù)后恢復(fù)良好的患者，無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移跡象，甲狀腺功能在服用優(yōu)甲樂后控制良好，不存在免疫抑制問題的，可以參考普通人群禁忌和注意事項接種新冠疫苗。對于其他甲狀腺疾病，如甲亢、甲減、亞急性甲狀腺炎，在治療后病情穩(wěn)定，甲狀腺功能正常的情況下，也是可以注射新冠疫苗的。綜上所述，一些自媒體談到“甲狀腺癌患者不能注射新冠疫苗”缺乏科學(xué)依據(jù)?！凹谞钕侔┗颊摺焙汀胺脙?yōu)甲樂”不屬于新冠滅活疫苗接種的禁忌癥，相關(guān)患病人群可以根據(jù)自身情況參考普通人群新冠滅活疫苗接種禁忌和注意事項合理選擇疫苗接種。2021年09月06日2119
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