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鄧艷春主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-陜西 神經(jīng)內(nèi)科 通常說的“漸凍人”是一類因神經(jīng)元損傷之后逐漸出現(xiàn)肌無力、肌萎縮、肌束顫動(dòng)，后期出現(xiàn)呼吸肌無力等癥狀的一種慢性進(jìn)展性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。也是一種罕見病。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是一大類疾病，里面包括好多種類型，最初包括四種類型：肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、進(jìn)行性脊肌萎縮癥（PMA）、進(jìn)行性延髓麻痹（PBP）、原發(fā)性側(cè)索硬化癥（PLS）。而有新版教材中把脊髓肌萎縮癥（SMA）也算其中一個(gè)類型。今天主要針對SMA講一下治療。不管怎么分類，以前，因?yàn)榛驒z測手段的限制，對SMA的識別不夠，這類病人可能混在“漸凍人”這一大類中，備受沒有有效治療手段的煎熬；如今，科學(xué)的快速發(fā)展為這一亞類的“漸凍人”——SMA帶來了福音，SMA的治療有了實(shí)質(zhì)性的突破，國內(nèi)也有了針對5q SMA的基因治療藥物。下面就這一問題，給大家做以解答：1. 什么是SMA？2. 什么是5q SMA ?3. SMA有什么臨床表現(xiàn)？4. 怎樣確診5q SMA ? 5. 5q SMA 的治療新藥是什么？6. 諾西那生鈉的療效如何？7. 諾西那生鈉的給藥途徑是什么？8. 諾西那生鈉有什么不良反應(yīng)？9. 諾西那生鈉的療程是多久？脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是一種罕見嚴(yán)重的遺傳性致殘致死性疾病，是導(dǎo)致嬰幼兒死亡的主要遺傳原因。以下主要是對常見的5q SMA介紹：★1.Q:什么是SMA?A:SMA是由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因 1（survival motor neuron gene 1，SMN1）突變導(dǎo)致SMN蛋白功能缺陷所致的以脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化變性和丟失導(dǎo)致的無力和肌萎縮為主要臨床特征的遺傳性神經(jīng)肌肉病[1, 2]。SMA是導(dǎo)致嬰幼兒死亡的主要遺傳原因，但不影響認(rèn)知及智力?！?.Q:什么是5q SMA ？ A:5q SMA是指由位于染色體5q11.2–13.3的SMN1 基因純合缺失/突變引起，SMN2 基因是SMA修飾基因，SMN2基因的拷貝數(shù)與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[1, 3]?！?.Q:怎樣確診5q SMA ？A:臨床診斷或臨床疑似 SMA 的患者均應(yīng)進(jìn)行基因檢測確診。SMN1基因拷貝數(shù)和致病性變異的檢測結(jié)果用于疾病診斷或排除診斷,SMN2基因拷貝數(shù)的檢測結(jié)果作為患者診斷后的治療、臨床管理和預(yù)后評估的參考指標(biāo)。SMN1基因純合缺失 [0+0] 型占比95%，優(yōu)先進(jìn)行拷貝數(shù)定量分析，如多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）、熒光定量PCR等；SMN1基因微小變異檢測：[0+1d] 型占比5%，常用檢測方法有SMN1基因特異性長片段PCR結(jié)合巢式PCR、RT-克隆測序方法、Sanger測序等[3]?！?.Q:5q SMA 的治療新藥是什么？ A:諾西那生鈉注射液是治療5q SMA 的新藥，靶向促進(jìn)SMN2 mRNA外顯子7剪接，增加全長度功能性SMN蛋白生成[4]。2016年在全球推出第一個(gè)也是目前中國唯一一個(gè)批準(zhǔn)用于治療5q SMA的藥物諾西那生鈉注射液，該藥于2019年2月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局上市批準(zhǔn)。同年，中國SMA診治中心聯(lián)盟（ASCC）正式成立，2019年10月，國內(nèi)首批SMA患者接受了諾西那生鈉注射液的治療，截至2020年10月，國內(nèi)已有超過100位SMA患者接受了藥物治療。全球超過10000人接受治療?！?. Q: 諾西那生鈉注射液的療效如何？A：在大樣本、長期臨床研究中，諾西那生鈉注射液顯示出對SMA患者顯著且具有臨床意義的療效。ENDEAR研究顯示諾西那生鈉注射液顯著增加SMA 1型患者無事件生存期和總生存期，可縮短因呼吸問題導(dǎo)致的住院時(shí)間[4]。ENDEAR-SHINE諾西那生鈉注射液長期治療可使SMA 1型患者運(yùn)動(dòng)功能下降逆轉(zhuǎn)并進(jìn)一步改善，長期治療可改善不同年齡段SMA 1 型患者運(yùn)動(dòng)功能，首次用藥年齡越小改善越大，長期治療的年齡較小的SMA 1型患者可持續(xù)獲得WHO運(yùn)動(dòng)里程碑。CHERISH研究顯示接受諾西那生鈉注射液治療的SMA 2型和3型患者運(yùn)動(dòng)功能持續(xù)改善[5]，CHERISH-SHINE不同年齡SMA 2型和3型患者接受諾西那生鈉注射液長期治療均可改善及穩(wěn)定運(yùn)功功能。在真實(shí)世界的研究諾西那生鈉注射液治療SMA 1型患者14個(gè)月后，約1/3可獲得獨(dú)坐能力，SMA 1型和2型患者諾西那生鈉注射液治療后顯著改善運(yùn)動(dòng)功能[6]。★6. Q:諾西那生鈉注射液的給藥途徑是什么？A:目前諾西那生鈉的給藥途徑是經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射給藥[7]?！?. Q:諾西那生鈉注射液有什么不良反應(yīng)？A:諾西那生鈉注射液在有癥狀的嬰兒和晚發(fā)性SMA患兒中證明了良好的安全性。大多數(shù)報(bào)道的不良事件和嚴(yán)重的不良事件與典型的SMA或腰椎穿刺過程中的事件的性質(zhì)和頻率一致。常見的不良反應(yīng):發(fā)熱、上呼吸道感染、鼻咽炎、嘔吐、頭痛、便秘等[7, 8]。★8.Q:諾西那生鈉注射液的療程是多久？A:目前推薦劑量為每次 12 mg(5 ml)。在確診后應(yīng)盡早開始治療，于第 0 天、第 14 天、第 28 天和第 63 天給予 4 次負(fù)荷劑量，此后每4個(gè)月給予一次維持劑量。參考文獻(xiàn)[1] 脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)診斷專家共識[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2020,100(40):3130-3140.[2] Wirth B. Spinal Muscular Atrophy: In the Challenge Lies a Solution[J]. Trends in Neurosciences, 2021,44(4):306-322.[3] 潘建延, 譚虎, 周妙金, 等. 脊髓性肌萎縮癥的臨床實(shí)踐指南[J]. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志, 2020,37(3).[4] Finkel R S, Mercuri E, Darras B T, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy[J]. The New England journal of medicine, 2017,377(18):1723-1732.[5] Mercuri E, Darras B T, Chiriboga C A, et al. Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy[J]. N Engl J Med, 2018,378(7):625-635.[6] L S, A G, R J, et al. Efficacy of nusinersen in type 1, 2 and 3 spinal muscular atrophy: Real world data from Hungarian patients. [J]. Eur J Paediatr Neurol, 2020,27(Jul):37-42.[7] Claborn M K, Stevens D L, Walker C K, et al. Nusinersen: A Treatment for Spinal Muscular Atrophy[J]. Annals of Pharmacotherapy, 2019,53(1):61-69.[8] Darras B T, Farrar M A, Mercuri E, et al. An Integrated Safety Analysis of Infants and Children with Symptomatic Spinal Muscular Atrophy (SMA) Treated with Nusinersen in Seven Clinical Trials[J]. CNS Drugs, 2019,33(9):919-932.2021年06月08日5659
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陳琳副主任醫(yī)師 北京電力醫(yī)院 神經(jīng)外科 我從2003年開始，采用神經(jīng)修復(fù)方案研究和治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）。這種病也稱為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。∕ND），2018年5月11日國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，ALS被收錄其中。病因：病因至今不明。20%的病例可能與遺傳及基因缺陷有關(guān)。另外有部分環(huán)境因素，如重金屬中毒等，都可能造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害。產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的原因，目前主要理論有：1. 神經(jīng)毒性物質(zhì)累積，谷氨酸堆積在神經(jīng)細(xì)胞之間，久而久之，造成神經(jīng)細(xì)胞的損傷。2. 自由基使神經(jīng)細(xì)胞膜受損。3. 神經(jīng)生長因子缺乏。臨床表現(xiàn)：早期癥狀輕微，易與其他疾病混淆?；颊呖赡苤皇歉械接幸恍o力、肉跳、容易疲勞等一些癥狀，漸漸進(jìn)展為全身肌肉萎縮和吞咽困難。最后產(chǎn)生呼吸衰竭。根據(jù)臨床癥狀大致可分為兩型：1. 肢體起病型癥狀首先是四肢肌肉進(jìn)行性萎縮、無力，最后才產(chǎn)生呼吸衰竭。2. 延髓起病型先期出現(xiàn)吞咽、講話困難，很快進(jìn)展為呼吸衰竭。輔助檢查：要早期診斷肌萎縮側(cè)索硬化，除了神經(jīng)科臨床檢查外，還需做肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測、血清特殊抗體檢查、腰穿腦脊液檢查、影像學(xué)檢查，肌肉活檢。藥物治療：推薦先必新（依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液），國家一類新藥。目前，依達(dá)拉奉在日本、韓國、美國、加拿大、中國均已獲批治療ALS適應(yīng)癥。作用機(jī)制：清除自由基，抑制炎癥反應(yīng)，抑制谷氨酸興奮性毒性。適應(yīng)癥：1. 用于改善急性缺血性腦卒中所致的神經(jīng)癥狀，日常生活活動(dòng)能力和功能障礙。2. 抑制肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）所致功能障礙的進(jìn)展。用法：每日1次，共30ml（6支），分兩個(gè)15ml（3支），分別用100ml生理鹽水稀釋滴注，每個(gè)15ml滴注30分鐘，連續(xù)滴注。療程：本品給藥期與停藥期組合的28天為一個(gè)周期，共6個(gè)周期（第一周期在連續(xù)給藥14天，之后停藥14天；自第二周期起在14天內(nèi)給藥10天（5天/周）；之后停藥14日，以此重復(fù)（第2-第6周期）。實(shí)際使用，可以根據(jù)醫(yī)生建議，調(diào)整劑量。主診醫(yī)師：陳琳博士。每周五下午專家門診（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院門診二樓腦病三科神經(jīng)外科門診）。因有時(shí)外出，敬請關(guān)注好大夫網(wǎng)站首頁的“陳琳大夫的門診時(shí)間”http://chenlinbeijing.haodf.com/主治：面肌痙攣，面癱/連帶運(yùn)動(dòng)，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，眼肌痙攣（Meige綜合征），腦出血，腦梗死，腦血管疾?。i動(dòng)脈狹窄等），腦積水，帕金森病，頸椎病，腰椎間盤突出，腰椎管狹窄，脊髓腫瘤，脊髓栓系，顱內(nèi)腫瘤，腦外傷顱骨缺損，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。ˋLS）。傳承創(chuàng)新，求實(shí)善行東直門醫(yī)院腦病中心神經(jīng)外科全體醫(yī)護(hù)人員將竭誠為您服務(wù)！2020年10月07日23128
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