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關(guān)軍主治醫(yī)師 武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 血液內(nèi)科 隨著血液腫瘤精準醫(yī)療時代的來臨，各種腫瘤尤其是淋巴瘤能夠被精細分型。過去，我們常說，利妥昔單抗的問世，讓60%-70%的彌漫大B細胞淋巴瘤患者能夠長期無病生存。那么，怎么來預(yù)測這個人治療效果好不好，能不能用靶向藥單藥化療，有沒有必要持續(xù)靶向藥維持治療呢？ 雙打擊淋巴瘤，三打擊淋巴瘤，逐漸成為各種學(xué)術(shù)交流中的熱門話題。這兩種類型的彌漫大B細胞淋巴瘤，早被識別，早調(diào)方案，對患者治療效果是有很大幫助的。 彌漫大b細胞淋巴瘤，高級別B細胞淋巴瘤里的這兩種亞型需要被精準分類。根據(jù)淋巴結(jié)活檢結(jié)果的免疫組化，能判斷是雙表達或三表達，而是不是會真實的影響長遠療效，還需要根據(jù)熒光原位雜交技術(shù)來判斷是三打擊或雙打擊。這個時候，還需要臨床醫(yī)生和血液病理醫(yī)生綜合來評估，這個患者是真正的雙打擊/三打擊，還是"假的"雙打擊/三打擊。2021年09月15日
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關(guān)軍主治醫(yī)師 武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 血液內(nèi)科 原發(fā)皮膚淋巴瘤種類較多，最常見的類型主要是蕈樣肉芽腫、間變大細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病，其它類型則發(fā)病患者數(shù)量更少，不同的地區(qū)可能會有少量報道。 在改版的2018版WHO-EORTC新增了幾種皮膚淋巴瘤類型，包括慢性活動性EB病毒感染、原發(fā)性皮膚外周T細胞淋巴瘤（罕見亞型）、原發(fā)性皮膚肢端CD8+T細胞淋巴瘤（暫定）、EB病毒陽性皮膚粘膜潰瘍。 昨日和在北協(xié)進修的同事討論她最近接診的病人有沒血液病的診療方向：全身皮疹，血小板減少，高膽紅素高轉(zhuǎn)氨酶(未發(fā)現(xiàn)梗阻），淋巴結(jié)腫大。首先要排查的就是NK/T細胞淋巴瘤或侵襲性NK細胞白血病，尤其是結(jié)合這個病人的病史，需要注意皮膚淋巴瘤分類中的慢性EB病毒感染，再在這個分類下的嚴重蚊蟲叮咬過敏或嚴重蚊蟲叮咬過敏相關(guān)的NK/T細胞淋巴瘤/白血病。2021年09月12日600
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 明白。 林姆古。 0.01%。 呃，如果骨髓有確定是腫瘤細胞，那就四期啊，啊。 如果沒有的話，那就那就不是最晚期，那就，嗯，那就可能就就分的危險度就沒那么高啊，不過確呃，確定它是什么危險度的，還還不光是看骨髓啊，還有除了分期以外，還要看他那個，呃，腫瘤消的怎么樣，這個一個月以后腫瘤有沒有縮小超過70%，然后兩個月的治療以后有沒有全部消，呃，消失掉，還有一些基因，根據(jù)這些來看啊。 大多數(shù)都是，呃，中低危的，這個預(yù)后非常好的，只有極少部分高位，所以也不用太擔心嘛，啊。 有些四期的估計有的話，這個也不一定是高危的啊，也是中微中微會的非常好的。2021年09月11日661
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李慧副主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 血液科 濾泡淋巴瘤：濾泡性淋巴瘤是一種濾泡生發(fā)中心B細胞轉(zhuǎn)化來的惰性成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），發(fā)病率僅次于彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），在中國約占B細胞淋巴瘤的8%。癌變的過程：濾泡生發(fā)中心B細胞惡化為濾泡淋巴瘤細胞，病例切片低倍鏡顯示淋巴細胞浸潤，形成許多不規(guī)則形狀的腫瘤濾泡，放大后可見腫瘤細胞大小不等，核輪廓不規(guī)則，核仁不明顯。一、概況中國濾泡發(fā)病率低于歐美，但逐年上升，中位診斷年齡約為59歲，男女比例約為1:1.18，沿海、經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)發(fā)病率較高。濾泡淋巴瘤生存率不斷提高，5年總生存率達88%，中位生存時間18年；但仍有26%左右的患者2年內(nèi)容易復(fù)發(fā)。濾泡淋巴瘤的復(fù)發(fā)與生存期縮短緊密相關(guān)，隨著每一次的復(fù)發(fā)，緩解持續(xù)時間減少，難治性機率增加，生存期縮短。為了防止復(fù)發(fā)帶來的危害，積極配合隨訪檢查至關(guān)重要① 評估治療效果并調(diào)整治療方案② 用藥管理和心理疏導(dǎo)③ 盡早發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，增加生存獲益。二、濾泡淋巴瘤的診斷與檢查手段1.全身體格檢查：問診：家族史、有無外傷或炎癥、常用藥物、是否伴有低熱、盜汗等癥狀、是否出現(xiàn)食欲不振與體重減輕（尤其是半年內(nèi)消瘦）、是否出現(xiàn)倦怠感、是否出現(xiàn)瘙癢癥狀、淋巴結(jié)腫大出現(xiàn)的時間視診與觸診：觀察精神與身體狀態(tài)，詳細檢查腫大淋巴結(jié)部位、大小、數(shù)目、硬度、壓痛及活動性，同事注意肝脾腫大和皮膚變化。2.實驗室檢查血常規(guī)、外周血細胞分類、生化（肝腎功能、離子等）、LDH、β2微球蛋白、白蛋白、鐵蛋白、T細胞亞群；感染篩查如肝炎、艾滋、EBV、CMV、結(jié)核，排查感染因素等引起的淋巴結(jié)腫大；3.影像學(xué)檢查：具體得到病灶部位、病灶大小與代謝情況PET/CT（治療前、治療中評估、治療后評價）4.病理：骨髓穿刺+活檢、免疫分型、染色體；金標準：淋巴結(jié)病理：建議取整個淋巴結(jié)做病理 細針或粗針穿刺，組織少，假陰性病理免疫組化：交代的是哪種細胞表達哪種抗原，有時還有對陽性細胞的數(shù)量及染色模式加以說明（免疫表型）CD20+、CD3-、CD10+、BCL-6+、BCL-2+ 是 FL 的典型免疫表型三、風險評估濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)-1和FLIPI-2相關(guān)參數(shù)四、定期重復(fù)診斷檢查，若復(fù)發(fā)需再次淋巴結(jié)活檢完成所有治療，處于解期患者，隨訪2021年09月01日1566
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劉耀主任醫(yī)師 重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 血液腫瘤中心 Q1: CAR-T技術(shù)的概述 A: CAR-T是英文縮寫，通過給T細胞裝上識別腫瘤的信號和激活的信號后用于治療腫瘤。 Q2: CAR-T治療靶點的選擇 A: CAR-T起源是在25年前，最早成熟的靶點是CD19。因為CD19廣泛表達在B細胞腫瘤中，比如B急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤，針對B細胞也獲得了很大的成功。廣為人知的是2012年接受治療的Emily Whitehead，她經(jīng)過各種治療均無效要進入安慰性治療時，她的父母爭取到了CAR-T的臨床試驗，成為全球第一例接受CAR-T治療的兒童白血病患者，結(jié)果奇跡般地康復(fù)了，直到現(xiàn)在。她的康復(fù)也開啟了CD19治療白血病和淋巴瘤的旅程，現(xiàn)在在美國已經(jīng)有三個產(chǎn)品獲得批準用于治療不同類型的B細胞淋巴瘤和白血病。 此外，還有針對多發(fā)性骨髓瘤的BCMA靶點，在美國和中國即將獲得批準。在國際學(xué)術(shù)會議，每年都有大量新的靶點出現(xiàn)，針對T細胞淋巴瘤的、針對ML的… 通常還會談到雙靶點，在白血病和淋巴瘤當中，大部分細胞可能都表達某一個靶點，但是也有一部分不表達，醫(yī)生和科學(xué)家針對這部分不表達的細胞就想出了用其他靶點去補充捕捉的辦法，這就是雙靶點。在2013年，我們小組就是全世界最早進行雙靶點的工作組之一?，F(xiàn)在的技術(shù)又進步了，把兩個靶點放在同一個CAR-T上面，而且很快會進入商業(yè)化。從發(fā)展趨勢來看，雙靶點或類似的治療，會成為CAR-T主要的發(fā)展趨勢之一。 Q3: CAR-T適用的人群及類型 A: P53和雙打擊的檢測，是在現(xiàn)有的治療系統(tǒng)，也就是化療、分子靶向、移植體系里衍生出來的評估體系。如果病人存在雙打擊或者P53突變，在現(xiàn)有的體系中治療起來非常困難，生存率仍然很低，復(fù)發(fā)率非常高。但是CAR-T是不遵循這個評價體系的，無論是P53突變也好，存在雙打擊也好，都一樣可以獲益，這是非常明確的。所以像這種特別高危的病人，要及早考慮進行類似的治療，至少要提前做好準備。 2020年的ASH會議上，把CAR-T用于一線高危的彌漫大B淋巴瘤患者，看起來數(shù)據(jù)是非常不錯的，總有效率是百分之九十幾，緩解率是百分之八十幾，比現(xiàn)有的化療這些方法要更好。當然這些研究的時間還比較短。 除了彌漫大B之外，套細胞淋巴瘤是第二個被批準用CAR-T治療的類型，凱特公司最近做的ZUMA系列試驗組中的一個，獲得了非常良好的療效，完全緩解率達到百分之七十幾，所以獲得了美國FDA的批準，用來治療難治復(fù)發(fā)的套細胞淋巴瘤。 最近也有一些數(shù)據(jù)是應(yīng)用在濾泡淋巴瘤和以濾泡為代表的惰性淋巴瘤，緩解率達到百分之七八十，數(shù)據(jù)看起來非常不錯，持續(xù)時間也還可以，這部分正在等待批準。在未來一段時間內(nèi)，CAR-T可以覆蓋B細胞淋巴瘤的絕大部分亞型。有一些比較罕見的類型可能在臨床試驗中會和其他治療一起做，看起來這個批準的可能性更大。 此外，現(xiàn)在出現(xiàn)一個新的趨勢是應(yīng)用在T細胞淋巴瘤中，從一些早期的數(shù)據(jù)來看，也是非常值得期待的。 Q4: CAR-T治療應(yīng)用的時機 A: 最早做CAR-T臨床試驗的都是末線治療，就是用盡現(xiàn)有的所有方法，但這并不是做CAR-T最好的條件。那什么樣的病人適合做CAR-T？在美國NCCN指南上是有明確規(guī)定的，病人在復(fù)發(fā)難治以后，用挽救性的二線治療不能達到完全緩解的可以做CAR-T。如果把它歸線，基本上屬于2.5線，不是病人初診時做，也不是說已經(jīng)到最后面再去做。國內(nèi)基本上也是這樣，用挽救治療無效后給這樣的病人做CAR-T。 所以我推薦，先用經(jīng)典的方法R-CHOP能解決當然非常好，不需要去做這么復(fù)雜的治療。如果R-CHOP不能解決，挽救治療看起來效果也不好，這種病人可以盡快進入CAR-T治療。 CAR-T與移植的關(guān)系，目前的臨床試驗已經(jīng)完成，正在等后面長期的受益數(shù)據(jù)的追蹤，現(xiàn)在還不能得出結(jié)論。CAR-T能不能完全代替自體移植還在等這個結(jié)果。但是無論如何，中間沒有達到完全緩解的病人去做CAR-T是沒有問題的。 什么樣的病人適合去做CAR-T？如果病人的一般情況比較好，也就是沒有活動性的感染，沒有活動性的肝炎，身體一般狀況還可以，骨髓看起來還能耐受。對于腫塊太大，或長在比如中樞、乳腺等特殊部位，或者做過異基因移植的病人去做CAR-T的話，條件就不是特別好。有些病人存在活動性感染，會使治療的費用大幅度增加。所以做CAR-T的過程中，有的人花的錢非常少，有的人花的錢非常多。這個少和多之間的區(qū)別就是看身體的一般狀況。 總體來講，病人處在CR狀態(tài)是不主張去做CAR-T的，因為我們無法判斷對這個病人到底是弊多還是利多，因為做這一次治療是要花錢的，身體是要受損傷的。另外一種情況，如果這個病人好不容易達到緩解，但他存在非常高的預(yù)后不良因素，雖然用影像學(xué)或其他方式評估是CR，但是用更精細的方法去測仍然有活動性的病變，這部分病人是應(yīng)該去做的。 Q5: CAR-T治療的副作用及管理 A: 早期選擇做CAR-T治療的病人都是條件比較差的，醫(yī)生的經(jīng)驗也不是太多，病人會經(jīng)歷發(fā)熱等一些CRS反應(yīng)，也就是細胞因子風暴和中樞的毒性，聽起來很嚇人。經(jīng)過五年甚至更長時間的磨礪，現(xiàn)在的醫(yī)生對這個認識已經(jīng)很清楚了。我個人認為，在CAR-T治療過程中出現(xiàn)的副作用，醫(yī)生完全有能力、有經(jīng)驗去應(yīng)對。而且還有各種各樣的措施，比如激素的提早應(yīng)用，對于轉(zhuǎn)化成更嚴重的細胞風暴是有非常好的控制。所以各位病友，不要因為這個事情擔憂，大部分副作用是可控的，而且醫(yī)生處理的經(jīng)驗越來越豐富。 第二個副作用是感染。針對CAR-T過程中出現(xiàn)的感染，醫(yī)生是有能力去對付的。但是比較容易忽略的是，病人在CAR-T之后出現(xiàn)中至長期的感染，其中病毒感染是比較常見的，比如可能會發(fā)生結(jié)核，所以病人需要定期保持醫(yī)生的隨訪，提高警惕，定期輸注丙球等，這些都是防止并發(fā)癥發(fā)生非常好的預(yù)防措施。 Q6: CAR-T療效評估的時間節(jié)點和手段 A: 如何去判斷CAR-T輸注以后是否有效？判斷淋巴瘤療效的最佳時間是三個月。在三個月的時候，如果這個病人達到完全緩解，就有80%的可能可以達到一個持續(xù)的長期緩解，也就是治愈的可能性。但如果這個病人在三個月的時候，還是一個PR部分緩解的狀態(tài)，他仍然有40%的可能是可以被治愈的。但是跟CR相比還是有可以提升的空間，所以這個時候如果不是在臨床試驗的背景下，醫(yī)生可以加用一些輔助治療，比如PD-1，還有放療，或者其他方式來增強療效，加快淋巴瘤的緩解和清除。 CAR-T輸注以后，是有一個平臺來評估和追蹤，反映療效。早期判斷對于疾病是否有效非常重要的一個指標就是CAR-T擴增了多少倍，在一個月之內(nèi)總的擴增倍數(shù)，有個專業(yè)的名詞是AUC藥時曲線下面積，這是一個藥學(xué)的名詞，也就是在這段時間內(nèi)受到了多少CAR-T的治療，這是一個絕對數(shù)字，所以這個數(shù)字很重要。無論是醫(yī)生和接受治療的病人，都需要去了解這個數(shù)字。如果輸進去后，CAR-T根本就沒有擴增，這個治療就是失敗的。這是早期判斷療效的一個非常重要的指標。 到了3個月、6個月、9個月、12個月以后如何去判斷療效？這個時候有幾個指標是比較重要的。第一個，病人的CAR-T還在不在，可以通過流式細胞儀、通過PCR的方法檢測CAR-T在體內(nèi)有多少，還在不在。第二個就是可以去評估CAR-T有沒有功能?？梢酝ㄟ^檢測B細胞的方法，如果B細胞已經(jīng)完全恢復(fù)了，不管CAR-T有多少都是沒用的，這個時候CAR-T已經(jīng)失效了。第三個，就是要注意腫瘤的追蹤，如果已經(jīng)出現(xiàn)一些腫瘤的跡象，或者出現(xiàn)一些早期的跡象，比如用液體活檢追蹤，這都是腫瘤早期復(fù)發(fā)的標志。 所以病人應(yīng)該怎么辦？病人聽醫(yī)生的；醫(yī)生應(yīng)該怎么辦？醫(yī)生應(yīng)該去遵循這些規(guī)范的追蹤方法。 Q7: CAR-T治療后的隨訪 A: 做CAR-T不是病人來了之后給他輸注了CAR-T就完事了。病人來了，監(jiān)控他在整個治療期間的反應(yīng)，對付臨時出現(xiàn)、短期內(nèi)出現(xiàn)的副作用只是治療體系的一部分。而后期才更是需要監(jiān)控的。 那么要監(jiān)控什么呢？ 第一個就是CAR-T的比例。CAR-T是否還有功能，病人腫瘤的情況怎么樣，這是要重點監(jiān)控的。病人進行了CAR-T以后，如果效果不好會有早期的征象，這個早期的征象就是在隨訪當中發(fā)現(xiàn)的，發(fā)現(xiàn)以后仍然還有很多其他補救的方法，所以這是需要去觀察的非常重要的一點。 第二個，這類病人是一個特殊的群體，需要預(yù)防感染，因為有一些病毒感染的發(fā)生率特別高，所以在這個過程中出現(xiàn)了發(fā)熱不能不管，如果不是你的經(jīng)治醫(yī)生進行隨訪，這個醫(yī)生很可能不太了解病人的具體情況，所以需要定期跟醫(yī)生聯(lián)系門診，觀察治療效果及副作用。 第三個，一定要自我保護，比如新冠肺炎這種特殊狀況，如果感染了就是非常麻煩的事情，因為你體內(nèi)的免疫力不足以清除新冠病毒。最近BLOOD上報道一個病人，105天體內(nèi)的新冠病毒還沒有轉(zhuǎn)陰。這會帶來很大麻煩，對家庭、對醫(yī)生、對治療，都是問題。所以預(yù)防是第一重要的事情。 第四個，要定期補充丙球這些支持性的治療。 病人如果達到了CR，后期不需要再做干預(yù)。但如果這個病人達到的是PR，要分為兩種情況考慮，第一種雖然病灶沒了，但CAR-T看起來是直線下降，B細胞快要恢復(fù)了的時候就需要趕快進行干預(yù)，尤其是在早期在三個月之內(nèi)出現(xiàn)的，證明抗體的持久性可能有問題；第二種是這個病人的腫瘤一直在縮小，每一次復(fù)查時腫瘤都在縮小，那么他的B細胞是完全受抑制的，CAR-T的拷貝數(shù)看起來還不錯，這種病人就可以繼續(xù)追蹤。 Q8: CAR-T失敗的原因及應(yīng)對措施 A: CAR-T失敗會有很多種原因和情況。 第一種情況，要看CAR-T細胞還在不在，功能如何，如果CAR-T還在，功能也很好，但是腫瘤長起來了，這種很有可能就是脫靶，也就是都是沒有這個靶點的腫瘤。可以換一個靶點再做。 還有一種情況，如果CAR-T做進去后根本沒反應(yīng)，這個原因不是CAR-T的問題，是病人T細胞的問題。這種情況換靶點也沒用。所以醫(yī)生要充分地評估，到底是T細胞不行，還是因為靶點丟掉不表達，或者其他的原因。 第三種情況，做進去之后靶點還在CAR-T也還在，但CAR-T不殺傷腫瘤，這是什么原因呢？可能是腫瘤微環(huán)境的問題。比如在中樞等其他部位出現(xiàn)了這個情況。這種情況下，換靶點可能會有效；如果原來是鼠源，現(xiàn)在換成全人源，成功率多半還是比較高的。 Q9: 已上市的CAR-T產(chǎn)品之間的差異 A: 國外應(yīng)該是有三家，復(fù)星凱特、諾華、Juno施貴寶。施貴寶在工藝上有一些差別，療效看起來是不錯的。復(fù)星凱特是CD28位信號，CD28這個信號來得比較猛，對于腫塊較大的腫瘤的攻擊力比較好，但持續(xù)性稍短，所以適合于治淋巴瘤。諾華是4-1BB位信號，所以持續(xù)時間比較長，但是它比較溫和，所以對白血病這類疾病的效果是比較好的。這是一個基本的印象，但具體是不是這樣，需要在過程中做一個比較。 國內(nèi)目前已有一款復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品今年6月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，作用于CD19靶點，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者。隨著CAR-T療法在國內(nèi)進入臨床應(yīng)用，讓我們期待高侵襲性B細胞淋巴瘤在不遠的將來也能進入“無化療”時代。 Q10: CAR-T未來的發(fā)展方向 A: 我認為未來CAR-T的發(fā)展有兩個主要的方向： 一個方向就是在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上變得更好、更強，可以用各種各樣的方法，比如雙靶點，比如改進抗體的功能、抗體的結(jié)構(gòu)，比如加一些干預(yù)，帶上一些武器，使它成為治愈性的措施。雖然它很貴，但是因為是一次性治療，所有病人都能接受，我覺得這是一個主要的發(fā)展方向。它有很多的優(yōu)點，和造血干細胞移植一樣，是未來的發(fā)展方向。 還有一個發(fā)展方向，把CAR-T變成一個臨時性的、過渡性的，但是必不可少的一個手段。價格很便宜，還可以反復(fù)用，可以把它看成一種抗體，但它有比抗體更好的治療效應(yīng)。比如：在移植前沒有緩解，用CAR-T緩解后就可以去做移植；移植以后復(fù)發(fā)了，可以用CAR-T控制一下；出現(xiàn)了特殊的中樞問題，需要更徹底地清除，它也可以起到作用。這是通用型的發(fā)展方向，便宜的、通用的、即用的，醫(yī)生可以在已經(jīng)建立的非常成熟的體系里面，加上這種強有力的外援，把它作為一個輔助手段，這也是一個非常重要的發(fā)展方向。 當然還有各種各樣其他的技術(shù)，比如生命科學(xué)的技術(shù)滲透在其中，會出現(xiàn)各種各樣可能的變化，但是這兩個是主要的發(fā)展脈絡(luò)。 Q: 專家對你說 A: 作為醫(yī)生每天都戰(zhàn)斗在和淋巴瘤這類疾病斗爭的前線。隨著科學(xué)的發(fā)展，我們越來越欣喜地感覺到，現(xiàn)在有更多的手段、更多的武器可以給病人帶來更多治愈的機會。所以我希望病人能夠堅定信心，尋找更好、更有效、更科學(xué)的方法。我相信隨著時間的推移，絕大部分的復(fù)發(fā)難治的淋巴瘤患者都會得到很好的解決。2021年08月11日2986
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劉耀主任醫(yī)師 重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 血液腫瘤中心 淋巴瘤是一種源于淋巴系統(tǒng)的腫瘤，由于淋巴系統(tǒng)遍布全身，所以身體各個部位皆可發(fā)病。其高發(fā)部位主要有以下組織器官。 1、口鼻咽部：由于鼻咽部、扁桃體、口咽部的黏膜以及黏膜下組織內(nèi)具有豐富的淋巴組織,形成咽淋巴環(huán),是淋巴瘤的高發(fā)部位。口鼻咽部發(fā)生的淋巴瘤主要是非霍奇金淋巴瘤，常見病理分型為彌漫大 B 細胞淋巴瘤和 NK /細胞淋巴瘤。 2、縱膈：胸部縱膈淋巴結(jié)也是淋巴瘤的高發(fā)部位,縱隔淋巴瘤既有霍奇金淋巴瘤,也有非霍奇金淋巴瘤。 3、胃腸道：胃腸道、腸系膜也是淋巴瘤的好發(fā)部位，多見于非霍奇金淋巴瘤。 4、骨髓:骨髓惡性淋巴瘤多合并白血病,主要為非霍奇金淋巴瘤。 5、其他:淋巴瘤還可發(fā)生在硬脊膜外、腦、卵巢、睪丸、宮頸、陰道、甲狀腺、乳腺、眼部、腎上腺、骨、肌肉軟組織等各個部位,總之全身皆可發(fā)病。2021年08月08日3155
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魏銳利主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 眼科 眼附屬器非霍奇金淋巴瘤（non-Hogikin lymphoma，NHL）是最常見的眼眶惡性腫瘤之一，約占所有眼眶惡性腫瘤的50%，占所有結(jié)外淋巴瘤的不足10%。眼附屬器淋巴瘤可發(fā)生在如結(jié)膜、淚腺、眼眶、眼瞼和淚囊等多個部位。而粘膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissuelymphoma，MALT lymphoma）是最常見的眼附屬器淋巴瘤類型，在歐美國家，占眼附屬器淋巴瘤50-78%，在韓國和日本高達80-90%。近年來，隨著環(huán)境及生活方式的改變以及免疫組化和分子診斷等組織病理學(xué)技術(shù)的提高，OAML發(fā)病率有增長趨勢，年發(fā)病增長率大于6%，無證據(jù)表明發(fā)病率已達到頂點。另外，眼附屬器MALT淋巴瘤是一組發(fā)生發(fā)展緩慢,病程較長的病變，對患者視力、外觀、心理等多方面產(chǎn)生影響，甚至累及全身多臟器，因而選擇恰當?shù)闹委煼椒?提高患者的生存質(zhì)量仍然顯得非常重要。近年來，國內(nèi)外許多學(xué)者在MALT淋巴瘤的臨床特點、病理形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子遺傳學(xué)及分子生物學(xué)方面對它的發(fā)生機制有了新的認識，治療方式也多種多樣。目前眼附屬器Malt淋巴瘤的治療方式主要有單一的手術(shù)切除或手術(shù)切除后聯(lián)合放療、化療、根除鸚鵡熱衣原體的抗生素治療、免疫治療等。本篇綜述主要從病例特征、發(fā)病機制、臨床特點、治療等多方面對OAML進行闡述。1.病理特征 正常情況下眼眶內(nèi)沒有淋巴組織，淚腺有一小灶的淋巴樣細胞群，結(jié)膜可有少量淋巴細胞。有專家認為眼眶內(nèi)原發(fā)淋巴瘤多系從淚腺或結(jié)膜蔓延過來或眼眶內(nèi)淋巴組織在胚胎時殘留，經(jīng)過慢性炎癥反復(fù)感染或自身免疫性疾病引起的。以往，許多眼附屬器淋巴瘤都被誤診為“炎性假瘤”或“良性淋巴組織增生”，也有的由于缺乏特征性組織而直接被歸類為B細胞淋巴瘤，不做任何分型。OAML與其他部位的MALT淋巴瘤有著相同的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：(1)浸潤的淋巴細胞為中心細胞樣細胞(邊緣區(qū)細胞)，寬廣淡染的胞漿，不規(guī)則的核。(2)伴或不伴有Dutcher小體的漿細胞分化。(3)中心細胞樣細胞浸潤生發(fā)中心或生發(fā)中心萎縮形成濾泡克隆化。(4)瘤細胞浸潤上皮或腺體內(nèi)，形成淋巴上皮病變。MALT淋巴瘤典型的免疫表型是CD20+，CD79a+，常常有IgM+伴輕鏈反應(yīng), PAX5+, bcl-2+，TCL1+，CD11c+/-，CD43+/-，CD21+/-，CD35+/-，IgD-，CD3-，CD5-，CD10-，CD23-，cyclin D1-，bcl-6-, MUM1-。免疫表型有助于鑒別診斷OAML淋巴瘤與小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病（CD5+，CD23+）、套細胞淋巴瘤（CD5+，CD23-, cyclin D1+）和濾泡性淋巴瘤(CD10+, bcl-6+)。有文獻報道，MALT淋巴瘤可出現(xiàn)CD5陽性，這大大增加了鑒別診斷的難度。對瘤細胞CD5陽性者診斷為MALT淋巴瘤要慎重,應(yīng)仔細觀察HE切片及作相應(yīng)的檢查除外套細胞淋巴瘤及小淋巴細胞性淋巴瘤。2.發(fā)病因素 眼附屬器MALT淋巴瘤的發(fā)病原因一直是國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點。長期以來，人們一直將引起眼附屬器淋巴瘤的焦點放在自身免疫性疾病、慢性抗原刺激，抑或是兩者都有。經(jīng)過大量的研究，人們已經(jīng)成功的將胃MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌，皮膚MALT淋巴瘤與包柔氏螺旋體[8]，脾邊緣區(qū)淋巴瘤與丙型肝炎病毒聯(lián)系起來。因此，眼附屬器的MALT淋巴瘤是否也與某種病原體感染存在相關(guān)性呢？2004年，F(xiàn)erreri等第一次報道鸚鵡熱衣原體與OAML之間存在相關(guān)性。之后又有10多個國家和地區(qū)進行了此項研究，但是在不同地域之間甚至相同地域中的不同研究中，鸚鵡熱衣原體陽性檢出率有很大差異。Ferrari等報道的鸚鵡熱衣原體陽性率最高，在他們的第一篇報道中，陽性率超過80％，但2006年發(fā)表的后續(xù)研究的文章中陽性率降到41％，You等韓國學(xué)者的研究中陽性率達78％，但是，2篇報道亞洲人患病情況的研究報道鸚鵡熱陽性率非常低。Yakushijin等報道日本患者的陽性率為0％，Chanudet等報道中國患者的陽性率為11％。造成這種差異性的原因究竟是什么？一種假設(shè)認為這種明顯的偏倚是由于各個地區(qū)的研究中抽取DNA的方法和工具不同引起的。然而，通過對從瘤體中抽取鸚鵡熱衣原體DNA的方法的比較，發(fā)現(xiàn)不同的研究中有著相似的方法，這就基本排除了方法不同引起結(jié)果差異的說法。另一種假說則認為這種明顯的偏倚是由于世界范圍內(nèi)鸚鵡熱衣原體感染的流行病學(xué)分布的差異性引起的。這一重要問題則需要國際間的合作來確定鸚鵡熱衣原體感染與OAML間的相關(guān)性。Shen等發(fā)現(xiàn)一眼附屬器MALT淋巴瘤患者伴有肺炎衣原體感染。最近丙型肝炎病毒(HCV)在MALT淋巴瘤中的作用越來越受到重視，有數(shù)據(jù)顯示,HCV在MALT淋巴瘤中感染最常見于皮膚(35%)、涎腺(25%)和眼眶(15%)。然而Yakushijin等報道在日本23例眼附屬器MALT淋巴瘤中無EB病毒、丙型肝炎病毒和鸚鵡熱衣原體感染，這提示除了上述感染因素,可能還存在其他致病菌或其他致病因素。3.臨床特征3.1臨床表現(xiàn) 眼附屬器MALT淋巴瘤起病隱匿，可見于眼瞼、結(jié)膜、眼眶、淚腺等多個部位，好發(fā)于中老年人，女性多見，臨床表現(xiàn)視病變部位不同而異：發(fā)生于眼瞼、淚腺和結(jié)膜者，可表現(xiàn)為眼瞼腫脹、眼瞼下垂、結(jié)膜水腫，并可捫及無痛性腫塊，侵犯結(jié)膜者結(jié)膜下?？梢姷湫偷摹磅q魚肉樣”病變；發(fā)生于眼眶球后者可表現(xiàn)為眼球突出、視力減退、眼球運動受限或固定，由于腫塊多位于眶上方，故表現(xiàn)為眼球向下移位。3.2影像學(xué)B超及CT、MRI檢查只可明確腫瘤大小、性質(zhì)、侵犯范圍及與周圍組織的關(guān)系,確診則需病理檢查。眼部B超主要通過對腫瘤內(nèi)部回聲，有無可壓縮性的反射來判斷腫瘤性質(zhì)，OAML多表現(xiàn)為形狀不規(guī)則的占位病變，多環(huán)繞眼球生長，邊界不甚清楚，內(nèi)回聲少，透聲性中等，不可壓縮。而眼眶CT和MRI是術(shù)前診斷OAML的重要依據(jù),可以了解腫瘤的大小、數(shù)量及病變組織浸潤程度。多數(shù)眼眶MALT淋巴瘤CT表現(xiàn)為單一的、均質(zhì)的中高密度腫塊，大多沿眶內(nèi)組織塑型生長，包繞周圍組織呈特征性的“鑄造樣外觀”，很少出現(xiàn)骨質(zhì)破壞。MRI多表現(xiàn)為T1和T2加權(quán)像呈中等信號、邊界不清的單一腫塊。3.3預(yù)后與其他類型的眼附屬器淋巴瘤相比，MALT淋巴瘤預(yù)后較好。OAML一般屬低度惡性的惰性發(fā)病過程，病灶局限于眼眶內(nèi)，大多數(shù)無全身癥狀，因此經(jīng)過恰當?shù)闹委燁A(yù)后較好。OAML的預(yù)后與臨床分期相關(guān)[18] ,而與患者的性別、年齡、腫瘤部位、放療劑量等無關(guān)[22]。4.治療目前有關(guān)OAML治療的研究大多數(shù)都是小樣本的回顧性分析，其中包括不同類型、不同疾病階段的淋巴瘤，而且缺乏前瞻性的實驗研究，因此，普遍接受的治療OAML的準則并不存在。OAML的治療通常與一系列臨床參數(shù)密切相關(guān)：患者的年齡和身體狀況，淋巴瘤的分期和病變部位，以及腫瘤對眼球和視功能的影響等。4.1手術(shù)切除手術(shù)切除腫塊做活組織檢查，是治療OAML的第一步,也是其他亞型眼附屬器淋巴瘤的必要診斷步驟。許多淋巴瘤可以完全切除，特別是淚腺區(qū)的腫瘤，由于有包膜常常可以將瘤體整個切除。但并不是所有的淋巴瘤都主張完全切除，尤其是在眼眶深部，因為這樣可能引起嚴重的并發(fā)癥。由于MALT淋巴瘤生物學(xué)行為相對惰性，目前有人持手術(shù)切除后不予治療的觀望態(tài)度。Tanimoto等曾經(jīng)對36名手術(shù)切除或活檢后未經(jīng)治療的OAML患者進行長期隨訪，結(jié)果顯示，69%的患者在平均8.6年內(nèi)不需要接受任何治療，6%死于進展性淋巴瘤。36名患者的5年、10年和15年的總生存率分別為94%、94%和71%，與術(shù)后立即接受其它治療的結(jié)果相似。然而，也有報道顯示單純手術(shù)切除后的局部控制率并不令人滿意。一些文獻報道，一部分沒有經(jīng)過補充治療的OAML患者，特別是手術(shù)切除后沒有放療的人，他們的預(yù)后是非常確定的。在34個已經(jīng)被報道的OAML病例中，11名在原發(fā)部位發(fā)生了局部復(fù)發(fā)，1個在對側(cè)相同部位復(fù)發(fā)，4名發(fā)展為播散性眼外疾病。這部分學(xué)者認為眶內(nèi)淋巴瘤多無包膜，呈浸潤性生長，易于累及周圍的肌肉、神經(jīng)，很難將腫瘤組織切除干凈，因而術(shù)后放療是必需的。這些研究都表明，更好的評價完全手術(shù)切除或活檢后的等待觀察政策有待進一步的調(diào)查研究。4.2放射治療放射治療是OAML的傳統(tǒng)治療方法，有關(guān)放療的急性及長期反應(yīng)及預(yù)后有較多報道。然而，大多數(shù)的報道都沒有明確區(qū)分malt型與非malt型淋巴瘤，低度惡性與高度惡性淋巴瘤，單純放療與放化療聯(lián)合治療，這都使我們難以評估放療的最終療效。但是，無論哪種類型的淋巴瘤，尤其是malt淋巴瘤[21-25]，放療有很高的局部控制率，可達92-100%，局部復(fù)發(fā)率僅0-22%。放射治療目前仍然是一個個性化的治療方案，針對OAML患者的一個普遍的放療計劃是不存在的，往往根據(jù)每個患者對放療的反應(yīng)不同放射劑量因人而異，并無統(tǒng)一的放射劑量。大多數(shù)文獻中都推薦30Gy為最佳放射劑量，因為此時眼部的副反應(yīng)是最小的[24,26]。放療雖然有很好的療效，但同時也伴有一些副反應(yīng)。我們可以觀察到急性的中度皮膚或結(jié)膜的反應(yīng)，以及一些遠期并發(fā)癥，如白內(nèi)障、干眼癥、視網(wǎng)膜缺血、青光眼，以及干眼癥引起的角膜潰瘍[22-24]。文獻對并發(fā)癥出現(xiàn)率的報道不一，往往與放療劑量有關(guān)，在放療劑量為30Gy的患者中2-3級視網(wǎng)膜病變的危險性為4%，而放療劑量為36–40Gy(P=0.006)的患者中2-3級視網(wǎng)膜病變的危險性為40%。由于放射治療的相關(guān)副反應(yīng)，且并不是所有的眼科機構(gòu)都可以進行放療，患者常常需要尋找可以進行放療的醫(yī)院，這對患者的治療造成了一定的不便，因此我們不斷的尋求新的治療策略，試圖尋找一種能夠?qū)⒏弊饔媒抵磷钚∏冶阌诨颊咧委煹男碌寞煼?，最近人們較為關(guān)注生物治療-抗生素療法。4.3化療目前還沒有針對OAML化療的有效的前瞻性試驗；在大多數(shù)的回顧性分析中，只有一小部分的病人經(jīng)過單一的化療。對于低度惡性淋巴瘤，治療包括單一的化療如苯丁酸氮芥，或聯(lián)合化療，例如環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿及強的松的聯(lián)合治療（簡稱CHOP）。大量的試驗認為苯丁酸氮芥可以大量的用于惰性淋巴瘤。這種藥物對于一期的OAML患者有效，而且耐受性良好，總反應(yīng)率可達到100%，完全緩解率達到79%，5年無復(fù)發(fā)生存率60%。其他藥物如氟達拉濱、克拉屈濱和奧沙利鉑在使用時要引起注意，這些藥物的耐受性往往不能令人滿意。而在Sasai等[27]的報道中，32例中包含26例MALT淋巴瘤，對于MALT淋巴瘤經(jīng)過單純的放療或單一/聯(lián)合化療的患者在疾病特異性生存率或總生存率上無顯著差異。因此，我們不能把化療看作是治療MALT眼附屬器淋巴瘤的最佳方法。Rigacci等[28]最近的研究指出，9個低度惡性的OAL患者，其中包括8個MALT淋巴瘤，經(jīng)過苯丁酸氮芥與利妥昔單抗的聯(lián)合治療，獲得了100%的總反應(yīng)率，25個月的隨訪顯示無復(fù)發(fā)。因此，有人建議將苯丁酸氮芥與利妥昔單抗的聯(lián)合治療作為放療的替代治療，但這種聯(lián)合治療的效果仍然需要長期的隨訪評估。4.4根除細菌的抗生素療法隨著OAML與鸚鵡熱衣原體的相關(guān)性的研究，一種治療OAML尤其是結(jié)膜的NHL的新的治療方法：根除鸚鵡熱衣原體的抗生素療法應(yīng)運而生。然而，關(guān)于抗生素治療OAML有效性的評估有較大差異。27名鸚鵡熱衣原體檢測陽性的患者接受了抗生素（強力霉素）的治療[28]，其中13名患者有客觀的反應(yīng)，6（22%）名得到了完全緩解，4名患者外周血單核細胞中檢測不出鸚鵡熱衣原體的DNA。平均反應(yīng)時間在3-31個月之間，2年的無復(fù)發(fā)生存率為66%。在一個多中心的二期試驗中[29]，11名鸚鵡熱衣原體陽性和16名鸚鵡熱衣原體陰性的OAML患者都接受了強力霉素的治療，經(jīng)過平均14個月的隨訪后，總反應(yīng)率為48%，淋巴瘤逐漸緩慢的消退，這在無論是鸚鵡熱衣原體陽性還是陰性的患者中都可以觀察到（總反應(yīng)率為64%和38%，P=0.25），2年的無病生存率為66%。試驗表明對于鸚鵡熱衣原體陽性的OAML，強力霉素是一種快速、便宜、安全、有效的治療；甚至對于多次治療失敗，包括曾接受放療或淋巴結(jié)腫大的患者都是有效的選擇[28]。1/3的衣原體陰性的OAML患者接受強力霉素治療后也出現(xiàn)了腫瘤的消退[28]，表明強力霉素可以用于大多數(shù)OAML患者的治療，而不依賴于是否存在鸚鵡熱衣原體的感染。相反的，Grunberger等[30]的研究中，11名經(jīng)過抗生素治療的OAL患者沒有一例在其后隨訪9個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)存在療效。而在進行放射治療和化學(xué)治療后，所有11名患者均完全有效。當前研究證實抗生素療效有很大差異，迄今為止大部分已經(jīng)報道的文獻中缺乏客觀指標判定抗生素治療的有效性，缺乏根據(jù)組織學(xué)分類不同亞型的OAL治療的有效率，還有短時間的隨訪都認為目前沒有確切的證據(jù)表明抗生素治療OAL是有效的。為了評估抗生素治療OAL的長期療效，進一步的前瞻性實驗和更長的隨訪期是必須的。4.5免疫療法OAML的免疫療法包括干擾素和利妥昔單抗，但是很少有文獻報道關(guān)注這兩種治療方式。α-干擾素病變區(qū)注射是一種相對簡單快速的治療方式，已應(yīng)用于結(jié)膜淋巴瘤的治療，副作用包括局部出血，結(jié)膜水腫和一些輕微的全身反應(yīng)[31,32]。Blasi等[32]報道，5個結(jié)膜malt淋巴瘤患者1500000IUa-干擾素結(jié)膜下病變注射，每周三次，共四周。所有的患者都得到完全緩解，經(jīng)過平均21周(12–36周)的隨訪，4名患者無局部復(fù)發(fā)，1名患者復(fù)發(fā)，11個月后全身轉(zhuǎn)移。同樣的，利妥昔單抗在OAL的治療也很少有文獻報道。利妥昔單抗，是一種抗CD20嵌合單克隆抗體，與B淋巴細胞抗原CD20特異性結(jié)合，被廣泛的用于治療B細胞淋巴瘤，可以單獨使用或與化療聯(lián)合應(yīng)用。利妥昔單抗的作用機制主要包括：1.補體介導(dǎo)的細胞毒作用；2.抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用；3.直接誘導(dǎo)的B細胞凋亡；4.抑制細胞增殖；5.與細胞毒因子和α-干擾素的協(xié)同效應(yīng)。在濾泡淋巴瘤[33，34]和彌漫性大B細胞淋巴瘤[35，36]中，利妥昔單抗聯(lián)合化療與單一化療相比，在反應(yīng)率，無進展生存以及總生存都有顯著提高。前面提到的，利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥在MALT淋巴瘤患者中有較高的反應(yīng)率[28]。但值得注意的是，在一些接受利妥昔單抗聯(lián)合化療的病例中發(fā)生了乙型肝炎病毒重新激活。一些病例停用利妥昔單抗后發(fā)生了病毒感染，最長間隔時間可達1年。由于存在乙型肝炎病毒重新激活的風險，對所有準備接受利妥昔單抗治療的患者，在開始治療前都必須進行乙型肝炎病毒檢查。綜上所述，干擾素和利妥昔單抗在眼部淋巴瘤的應(yīng)用較少，隨訪時間較短，其作用仍然需要長期的隨訪評估。4.6放射免疫治療盡管利妥昔單抗單一治療眼附屬器淋巴瘤的初始反應(yīng)較好，但出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)的危險性是50%[37]。為了解決這個問題，新的治療方式一放射免疫治療(radioimmunotherapy，RIT)應(yīng)運而生。放射免疫治療是將單克隆抗體與放射性核素相結(jié)合，定向?qū)塍w內(nèi)，這樣它不僅能夠直接殺死表達抗原的淋巴瘤細胞，還能夠通過放射殺傷效應(yīng)殺死周圍細胞。目前大多數(shù)核素標記的抗體針對的靶抗原都是CD20，標記CD20的放免制劑主要有兩個，Y-90 ibritumomabtiuxetan(Zevalin)和131I-tositumomab(Bexxar)。Zevalin是鼠源性利妥昔單抗與Y-90結(jié)合，臨床試驗已經(jīng)證明它具有免疫活性和腫瘤殺傷活性，用于治療復(fù)發(fā)或?qū)孜魡慰鼓退幍牧馨土霾∪恕Ｔ?000年，Esmaeli等[37]就首先應(yīng)用Zevalin治療1例眼附屬器淋巴瘤患者，從2001年開始，他們將Zevalin作為惰性眼附屬器NHL的一線治療方式，12名未經(jīng)初始治療的原發(fā)性低度惡性的眼附屬器淋巴瘤患者，治療后初始反應(yīng)率大于90%，而且大多數(shù)患者對Zevalin都有持久反應(yīng)。但Zevalin的主要副作用是治療后的前三周會出現(xiàn)骨髓抑制，因此每周需要進行全血細胞計數(shù)的監(jiān)測。Bexxar是由鼠源性IgG2a單克隆抗CD20抗體tositumomab和131I結(jié)合所成。由于Bexxar中含有放射性活性131I，治療時必須保護甲狀腺，治療前2周可口服碘劑。Horning [38]和Witzig等[39]的臨床試驗表明Y-90 ibritumomab tiuxetan和131I-tositumomab對于對利妥昔單抗耐藥的NHL的患者的總反應(yīng)率和完全緩解率達75%。放射免疫療法相較于單一的免疫治療有更高的持久反應(yīng)率，與單一的放療相比，在加大對腫瘤細胞放射劑量的同時減少了對周圍器官的損害，因此可以作為一種治療包括MALT的眼附屬器淋巴瘤的方式之一。展望根據(jù)上海海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院眼科30余年的400余例眼附屬器MALT淋巴瘤治療經(jīng)驗，對于眼眶部分手術(shù)切除加放射治療的效果最佳，部分結(jié)膜腫瘤，可持續(xù)觀察數(shù)年都穩(wěn)定而沒有變化。發(fā)病機制仍然是國內(nèi)外研究熱點，其與鸚鵡熱衣原體的相關(guān)性仍然值得我們繼續(xù)探索。眼附屬器MALT淋巴瘤的治療方法多種多樣，但放射治療仍然是最傳統(tǒng)的治療方式。目前，我們需要多中心的、前瞻性試驗研究，從而得出治療OAML的最佳治療方案。OAML的治療應(yīng)該是眼科、放療科、血液科醫(yī)師的聯(lián)合治療，今后的研究中我們要加強各科間的相互協(xié)作，以達到最佳的治療效果。2021年08月05日4141
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 兒童伯基特淋巴瘤治療方案在各醫(yī)院可能有所不同，但大同小異，基本原則都是采用短療程、多藥聯(lián)合、大劑量化療的方案，主要藥物包括類固醇激素、蒽環(huán)類藥物、長春新堿、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、足葉乙甙、大劑量甲氨蝶呤和鞘內(nèi)注射化療等。伯基特淋巴瘤總體治療效果很好，但化療強度較大，極具風險。如處理得當，絕大多數(shù)患者都能安全度過，如處理不當則可危及生命。下面結(jié)合中山大學(xué)腫瘤防治中心（下稱“中腫”）使用的改良BFM-NHL方案，講述兒童伯基特淋巴瘤治療中的危急事件。腫瘤溶解綜合癥伯基特淋巴瘤細胞增殖很快，倍增時間短，在快速生長的同時，其本身也有一些腫瘤細胞自發(fā)死亡，出現(xiàn)腫瘤溶解。腫瘤細胞對化療藥物極其敏感，部分患者剛開始治療時僅口服強的松或靜脈應(yīng)用小劑量的環(huán)磷酰胺就可誘發(fā)或加重腫瘤溶解。 腫瘤溶解時，細胞內(nèi)成分大量釋放，水、電解質(zhì)紊亂，尿酸升高形成結(jié)晶堵塞腎小管，出現(xiàn)尿少或無尿，導(dǎo)致高鉀血癥、代謝性酸中毒、急性腎功能衰竭、肺水腫、心功能衰竭死亡，死亡率可達20~40%。 哪些患者容易出現(xiàn)這個問題呢？主要是治療前腫瘤負荷大的患者，特別是腫瘤侵犯腹部，伴有巨大腹塊、雙腎侵犯、血清乳酸脫氫酶和尿酸明顯升高者容易出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。 怎樣預(yù)防？首先，治療開始前必須有最新的腫瘤負荷的評估，以及血清乳酸脫氫酶和尿酸檢查結(jié)果，詢問患者尿量情況。然后，對具有上述高危因素的患者采取水化、利尿和別嘌呤醇等措施。在小劑量化療開始的同時使用尿酸氧化酶，本藥可預(yù)防和治療腫瘤溶解所致的高尿酸血癥，能大大降低腫瘤溶解綜合征所致的死亡。 怎樣治療？盡管積極預(yù)防，有些病人仍然會出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。當出現(xiàn)此并發(fā)癥后，立即停止化療，繼續(xù)水化、利尿、使用尿酸氧化酶。并發(fā)的腎功能衰竭經(jīng)常規(guī)治療無法緩解時，立即進行血液透析或血濾，把體內(nèi)多余的代謝產(chǎn)物盡快排出體外。 中腫收治了大量兒童伯基特淋巴瘤，積累了豐富的經(jīng)驗應(yīng)付這種腫瘤急癥。當一個新診的伯基特淋巴瘤準備開始治療時，如果腫塊較大，伴有血清乳酸脫氫酶和尿酸明顯升高，我們會第一時間聯(lián)系兒童重癥監(jiān)護室（PICU），將患者轉(zhuǎn)入PICU密切監(jiān)測下才小心開始化療，一旦出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，及時處理，隨時準備血液透析以及相關(guān)急救處理。由于普通病房搶救設(shè)施有限，不便處理此類急癥，容易出問題。 腫瘤溶解綜合征多在治療開始那幾天出現(xiàn)，如安全度過，后面的治療中極少會再出現(xiàn)。因此，病人在PICU平穩(wěn)過度、情況好轉(zhuǎn)后可轉(zhuǎn)回普通病房繼續(xù)化療。骨髓抑制 伯基特淋巴瘤特別是晚期患者需要采用高強度化療方案，5天內(nèi)4-5種化療藥物同時應(yīng)用，對骨髓功能的影響較大，骨髓抑制是主要的副作用之一。 特別是剛開始治療時，患者一般情況差，腫瘤負荷大，中腫采用的BFM-NHL方案是小劑量減瘤的5天小化療后緊接著5天較大劑量的化療（即：連續(xù)10天化療），100%的患者化療后會出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞低、貧血、血小板低，可伴有發(fā)熱或其他感染表現(xiàn)，甚至可能會出現(xiàn)感染性休克等嚴重并發(fā)癥而危及生命。 因此，首個療程化療后最好住院觀察，出現(xiàn)骨髓抑制時能及時、積極處理。常規(guī)使用粒細胞刺激因子（即升白針）、層流床護理、抗感染等，絕大部分患者能度過骨髓抑制期，繼續(xù)按期進行下一療程化療。 隨后的療程化療后還可出現(xiàn)嚴重骨髓抑制，如無合并感染，可門診處理。一旦出現(xiàn)發(fā)熱，盡快住院觀察、治療，以免并發(fā)更嚴重并發(fā)癥。胃腸道出血或穿孔伯基特淋巴瘤常伴巨大腹部腫塊，本身可導(dǎo)致胃腸道和泌尿道等器官受壓梗阻，也可侵犯、破壞胃腸道。化療期間使用大劑量的地塞米松，本藥有可能導(dǎo)致胃腸道出血或穿孔，但較罕見。因此，需要小心應(yīng)用此類物，加強胃黏膜保護藥物和抑酸藥物的應(yīng)用。一旦出現(xiàn)胃腸道出血或穿孔，及時聯(lián)系相關(guān)?？漆t(yī)生，采取手術(shù)止血、修補穿孔等補救措施。中腫擁有兒童腫瘤多學(xué)科診治團隊，相互之間緊密合作，能給予患者最及時、恰當?shù)脑\治?？谇火つせ蛭改c道損傷 伯基特淋巴瘤化療方案中需要多藥聯(lián)合，其中包括大劑量甲氨蝶呤5g/m2，24小時持續(xù)靜脈輸注，36小時四氫葉酸解救。大劑量甲氨蝶呤應(yīng)用需要遵循治療常規(guī)，包括水化、減化、四氫葉酸救援和甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測等等非常重要，否則會出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。 甲氨蝶呤中毒會導(dǎo)致口腔黏膜和胃腸道黏膜損傷、腎功能損傷，同時合并骨髓抑制，發(fā)生危險生命感染和出血。需要積極處理，加強水化堿化和四氫葉酸救援，甚至包括血透和血濾等?；颊咧委熐坝行馗顾畱?yīng)暫緩大劑量甲氨蝶呤的應(yīng)用，可以在后續(xù)療程補回。甲氨蝶呤治療期間出現(xiàn)口腔黏膜和胃腸道黏膜損傷需要加強四氫葉酸救援和水化、堿化、對癥處理。甲氨蝶呤治療后出現(xiàn)口腔黏膜和胃腸道黏膜損傷，經(jīng)對癥處理，大部分患者都能夠恢復(fù)，繼續(xù)后續(xù)治療。中腫采用NHL-BFM方案治療兒童非霍奇金淋巴瘤多年，按照常規(guī)應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤，絕大多數(shù)患者未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，個別患者發(fā)生甲氨蝶呤中毒，經(jīng)過積極處理都能緩解，繼續(xù)化療。 可見，伯基特淋巴瘤治療期間危機四伏，建議在有經(jīng)驗的腫瘤中心進行治療，以免出現(xiàn)意外。2021年08月03日2128
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劉耀主任醫(yī)師 重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 血液腫瘤中心 1、血液疾病患者接種新冠疫苗的禁忌 血液疾病包括惡性血液疾?。ㄈ绨籽 ⒘馨土?、骨髓瘤）、非惡性血液疾病（如傳染性單核細胞增多癥、缺鐵性貧血）等。當前認為，處于急性期或不穩(wěn)定期的血液疾病患者(如正在接受放療、化療或骨髓移植的患者）不適合接種新冠疫苗；處于慢性期或穩(wěn)定期的患者，經(jīng)醫(yī)生全面評估，若狀態(tài)良好，血常規(guī)、生化指標、免疫指標、重要臟器指標正常，可考慮接種新冠疫苗。例如，長期穩(wěn)定的慢性粒細胞白血病患者，若規(guī)律服藥、狀態(tài)穩(wěn)定，可以接種新冠疫苗。因此，能否接種疫苗的關(guān)鍵在于全面的嚴格評估，通過判斷患者是否處于急性期或不穩(wěn)定狀態(tài)，決定其是否可以接種疫苗。 2、血液疾病患者接種新冠疫苗前的評估 血液疾病患者是否適合接種新冠疫苗應(yīng)從多方面評估。首先，進行常規(guī)檢測（如血常規(guī)），判斷患者是否存在血小板減少、貧血、白細胞數(shù)量或分類異常等情況。其次，對于腫瘤患者，應(yīng)考慮其腫瘤負荷是否處于低水平、化療后是否可達到長期穩(wěn)定狀態(tài)。再次，進行免疫功能評判，如細胞免疫、體液免疫是否正常，免疫力較低或免疫異?；罨颊呓臃N疫苗存在風險。最后，應(yīng)評估血栓形成特點。由于接種疫苗有形成血栓的風險，處于高凝狀態(tài)、長期高血壓、高血脂、冠狀動脈粥樣硬化、腦梗、高齡或有既往血栓史的患者接種疫苗應(yīng)慎重?？傊覀儜?yīng)從各個方面評判患者狀態(tài)，以判斷其是否適合接種疫苗。 3、移植后血液疾病患者接種新冠疫苗的建議 對于移植后血液疾病患者，若免疫系統(tǒng)仍處在重建過程中，或甚至處于疾病復(fù)發(fā)、嚴重感染、嚴重GVHD、血栓并發(fā)癥、重要臟器功能不良狀態(tài)，則不適合接種新冠疫苗；若持續(xù)處于治愈狀態(tài)且不存在復(fù)發(fā)、GVHD、感染、血栓風險，則經(jīng)過醫(yī)生評估后，可以考慮接種新冠疫苗。2021年07月30日6357
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