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易樹華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 淋巴腫瘤診療中心 雖然說淋巴瘤的知名度不如白血病，但它的發(fā)病率卻高于白血病，其危害性卻絲毫不遜色于白血病。淋巴里的發(fā)病率近年來在我國以經(jīng)驗的速度上升，其增速也明顯超過了白血病。至于誰的治愈率低，兩者無法直接比較，要根據(jù)具體的類型來進(jìn)行判斷。比如白血病里面最常見的急性髓性白血病，總體治愈率只有30%-50%，但急性早幼粒細(xì)胞白血病的治愈率卻能達(dá)到90%?？傮w來說，二者都屬于較為嚴(yán)重的癌癥類型，需要結(jié)合醫(yī)囑盡快采取治療措施，以免對身體造成不可挽回的傷害。2024年04月08日
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易樹華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 淋巴腫瘤診療中心 從字面意思來看就是發(fā)生在邊緣區(qū)的淋巴瘤是來源于b細(xì)胞的惰性淋巴瘤，如果邊緣性b細(xì)胞淋巴瘤累計淋巴結(jié)就可能出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大。如果累積脾臟就可能出現(xiàn)貧血，脾臟腫大，淋巴細(xì)胞增多。除此之外，還可能累積到黏膜組織如胃、腸、肺、眼等部位邊緣區(qū)。b細(xì)胞淋巴瘤屬于惰性淋巴瘤，臨床癥狀不明顯，發(fā)展比較緩慢。雖然無法治愈，但控制疾病的方法方式還是非常多的，患者們不用擔(dān)心，保持良好心態(tài)，積極治療，生存期是非?？捎^的。2024年03月26日325
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易樹華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 淋巴腫瘤診療中心 #醫(yī)學(xué)科普?醫(yī)生，我這里的淋巴結(jié)腫了，你快幫我看看是不是得了癌癥了？幾乎每天都有這樣的病人來門診問我這個問題，我想說大家真的不用太擔(dān)心，基本上每個人都會因為感染、發(fā)炎等問題出現(xiàn)不同部位的淋巴結(jié)腫大，一般炎癥反應(yīng)性消除后增生腫大的淋巴結(jié)就會恢復(fù)起正常的大小，摸不著，即便是由于長期慢性炎癥刺激，淋巴這種無法徹底恢復(fù)，它的淋巴細(xì)胞本質(zhì)上也是好的，只有淋巴細(xì)胞發(fā)生惡性病變才是淋巴瘤。淋巴瘤的腫塊往往增大迅速，質(zhì)地堅韌，不易活動。如果大家發(fā)現(xiàn)腫塊有這些異常，同時存在短期內(nèi)的體重下降、低燒、皮膚瘙癢等癥狀體征，就要重視起來了。2024年03月24日435
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胡鳳山主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 淋巴瘤是起源于淋巴節(jié)和淋巴組織的惡性腫瘤，我國每年新發(fā)淋巴瘤患者約為九萬余人，年齡多集中在30-40歲階段。許多患者在發(fā)現(xiàn)淋巴瘤之后，需要經(jīng)過反復(fù)、多次的檢查才能確診具體類型，淋巴瘤究竟分為幾種類型？為什么需要經(jīng)過這么多的檢查？總體來說，根據(jù)病理學(xué)的特點，淋巴瘤可以分為兩個大類，一類是霍奇金淋巴瘤，一類是非霍奇金淋巴瘤。1、霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤的特點是有特征性的R-S細(xì)胞以及其變型的惡性增生，臨床上比較少見，我國每年發(fā)病人數(shù)大約為八千人?；羝娼鹆馨土鲆部梢栽偌?xì)分為兩種，一種是結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤，一種是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。（1）結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤這個類型的名字就叫做結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤，名字很長，它的組織學(xué)特征是淋巴組織呈結(jié)節(jié)性或結(jié)節(jié)性與彌漫性混合增生。這種淋巴瘤是男性多見，好發(fā)年齡是30-50歲。在臨床上的表現(xiàn)是長期的孤立性淋巴結(jié)腫大，主要發(fā)生的部位是頸部、腋窩以及腹股溝淋巴結(jié)，其他部位比較少見。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤是一種惰性的淋巴瘤，疾病的發(fā)展比較緩慢，對治療的反應(yīng)也較好，所以總體的預(yù)后是比較好的。需要注意的是這種淋巴瘤容易復(fù)發(fā)，但即使復(fù)發(fā)仍然比較好控制，生存期是比較長的。但是有極少部分的患者可以發(fā)展為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，所以說即使治療效果比較好，可以長期穩(wěn)定，也不要掉以輕心。（2）經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤分為四種類型，分別是結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型、富于淋巴細(xì)胞型以及淋巴細(xì)胞減少型。結(jié)節(jié)硬化型：是霍奇金淋巴瘤中最多見的類型，尤其是以年輕女性患者多見，好發(fā)于頸部以及鎖骨上淋巴結(jié)，常同時伴有縱隔淋巴結(jié)累及。在疾病進(jìn)程中發(fā)生脾、肝、骨髓和其他器官組織累及時，會形成類似于淋巴結(jié)病變的結(jié)節(jié)性改變?；旌霞?xì)胞型：霍奇金淋巴瘤中較常見的類型，以男性患者多見，常有系統(tǒng)性癥狀，腹腔淋巴結(jié)以及脾臟病變較為多見。富于淋巴細(xì)胞型：較少見的類型，預(yù)后也比較好，以中年男性多見，約40%的病例伴有EB病毒感染。淋巴細(xì)胞削減型：最少見的亞型，多見于老年人，預(yù)后較差，腫瘤最常侵犯腹腔等深部淋巴結(jié)，并可莫延到脾、肝和骨髓。霍奇金淋巴瘤的總體預(yù)后比較好，一般而言，約80%的早期患者以及約60%的晚期患者在接受規(guī)范治療后可被治愈。其中以淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤預(yù)后最好，淋巴細(xì)胞削減型霍奇金淋巴瘤預(yù)后最差。2、非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤分類比較多，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤等等，分類非常繁雜，預(yù)后也各不相同。（1）惰性非霍奇金淋巴瘤和侵襲性非霍奇金淋巴瘤按照腫瘤的生長和擴散速度可以將非霍奇金淋巴瘤分為惰性非霍奇金淋巴瘤和侵襲性非霍奇金淋巴瘤兩類。惰性非霍奇金淋巴瘤生長和擴散緩慢，幾乎沒有體征和癥狀，以濾泡性淋巴瘤最為常見，其他還包括淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤等，預(yù)后相對較好。侵襲性非霍奇金淋巴瘤生長和擴散迅速，并且常有嚴(yán)重的體征和癥狀，以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤最為常見，其他還包括間變性大細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤等，預(yù)后較差。（2）預(yù)后與高危因素不同類型的非霍奇金淋巴瘤的預(yù)后各不相同，一般來說腫瘤的惡性程度越高，預(yù)后越差。除了惡性程度之外，影響淋巴瘤預(yù)后的高危因素還有：年齡超過60歲，三期或四期腫瘤，淋巴結(jié)外受侵部位超過1處，需要臥床或別人照顧，血清乳酸脫氫酶顯著升高。根據(jù)患者的高危因素，我們將非霍奇金淋巴瘤分為四個風(fēng)險等級，分別是低危、低中危、高中危和高危。風(fēng)險等級越高，預(yù)后越差，其中高?；颊叩?年生存率約為34%，5年生存率約為26%。3、結(jié)語淋巴瘤種類繁雜，每種類型的治療和預(yù)后都有區(qū)別，想要完全搞清楚比較困難，經(jīng)常需要做多次檢查才能最終確診，包括生化檢查、超聲、ct、核磁、pet-ct、淋巴節(jié)活檢、熒光原位雜交檢查，乃至于骨髓活檢、腦脊液檢查、基因重排檢測、二代測序等等。我們不要因為檢查太多、太麻煩而放棄，這么多的檢查是為了準(zhǔn)確地判斷疾病類型，為下一步的治療提供依據(jù)，只有查清楚了，才能針對性治療。2024年03月20日317
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 小汪（化名）感到身體不適是在2年前（2021年2月），起初只是感到頭暈乏力，逐漸加重。當(dāng)時以為是貧血，只是在家附近的醫(yī)院做了一項血常規(guī)的檢查，結(jié)果僅顯示白細(xì)胞輕度升高（白細(xì)胞12.2610^9/L、血紅蛋白118g/L、血小板185x10^9/L），由于比較年輕（32歲），也沒有太當(dāng)回事，于是未進(jìn)一步深究。誰知半個月后，在原來乏力加重的同時，出現(xiàn)了持續(xù)的發(fā)熱，體溫常在38度左右徘徊，感冒藥，抗生素均無效果。再次前往醫(yī)院就診，復(fù)查血常規(guī)，才發(fā)現(xiàn)問題嚴(yán)重，這時的白細(xì)胞升高，超過正常值的5倍：50.9210^9/L。同時還發(fā)現(xiàn)了貧血（血紅蛋白96g/L）、血小板減少（5410^9/L）；更令人不安的是在血液中發(fā)現(xiàn)了60%的異常淋巴細(xì)胞。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生考慮急性白血病的診斷，立即安排入院完善骨穿等一系列檢查。檢查結(jié)果提示，患者骨髓里果然存在大量異常淋巴瘤細(xì)胞（90%），并根據(jù)免疫學(xué)，細(xì)胞遺傳學(xué)，分子生物學(xué)等詳細(xì)的檢測，確定診斷為：伯基特細(xì)胞淋巴瘤/白血病。伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma）是一種侵襲性極強的B細(xì)胞淋巴瘤，增殖速度極快。它常見于兒童和青少年，比較罕見，只占成人非霍奇金淋巴瘤的1%至2%。這種高度惡性的淋巴瘤往往可以短時間內(nèi)侵襲全身多個組織器官。小汪住院后的檢查也發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤來勢洶洶，短短一個月的時間，已經(jīng)播散到骨髓，肝臟，脾臟（PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)），乃至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腰穿檢查，腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞11.4%）。伯基特淋巴瘤一旦確診，應(yīng)該盡快開始化療，這種高度侵襲性的淋巴瘤往往初期對化療也是高度敏感的。伯基特淋巴瘤的化療和常見的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤有所不同，目前更傾向使用強度更大的高劑量化療方案，因為此類方案首先在兒童患者中取得了很好的療效，使兒童伯基特淋巴瘤的化療治愈率超過80%。小汪確診后，在首診醫(yī)院采用了高劑量的R-Hyper-CVAD（A/B）方案交替的化療，5個療程?；熾m然艱苦，好在年輕，既往身體也不錯，5個高強度化療也算順利扛了下來。在每個化療之前，都進(jìn)行了療效評估。好的一方面是，一個療程之后，小汪骨髓中的腫瘤細(xì)胞從90%降至為0，但另一方面的結(jié)果卻令人沮喪，腦脊液里的腫瘤細(xì)胞總是不能清除，隨著腦脊液的病情長時間無法緩解，小汪開始出現(xiàn)了一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，從雙下肢疼痛無力，到左眼無法閉合，再到雙手和肩膀的麻木疼痛。復(fù)查的PET/CT也提示：雙側(cè)頸根部、腋窩、雙上肢、左側(cè)腰大肌后方、雙側(cè)大腿及左側(cè)腘窩神經(jīng)走行區(qū)代謝活性增高，為淋巴瘤神經(jīng)浸潤。據(jù)此，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生考慮小汪為復(fù)發(fā)難治型伯基特淋巴瘤，治療陷入僵局。為了尋求進(jìn)一步治療，小汪來到我科就診。正如我們之前提到過伯基特淋巴瘤的治療是要求“一擊而中”的，抓住早期腫瘤對化療比較敏感的時期，連續(xù)高劑量短療程的化療，力爭達(dá)到完全緩解，隨后不能放松，進(jìn)行強化鞏固化療，從而大多數(shù)患者可能獲得治愈。然而有些患者，存在多種預(yù)后不良因素，或者受年齡體力限制不能耐受充分的化療，或者化療劑量療程不規(guī)范等，導(dǎo)致化療不能完全緩解，成為少數(shù)復(fù)發(fā)或難治型。這類患者預(yù)后極差，長期生存概率不到20%。小汪入我院后，我們完成了一些評估，我們看到小汪存在以下主要的不良因素，可能與其化療效果不佳有關(guān)。首先，發(fā)病過程類似白血病，骨髓中存在大量腫瘤細(xì)胞，廣泛累及全身；其次，患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)均存在腫瘤細(xì)胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液之間存在的天然屏障（血腦屏障）阻擋了化療藥物的一部分作用。此外，我們的檢查發(fā)現(xiàn)，小汪的腫瘤還存在TP53基因突變，也是最常見的預(yù)后不良的基因特點。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及的成人伯基特淋巴瘤患者的治療方案并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)難治階段的治療更是無據(jù)可循，我們只能根據(jù)小汪疾病的以上特點，再結(jié)合我們既往診治復(fù)發(fā)難治伯基特淋巴瘤的經(jīng)驗教訓(xùn)，來制定整體的治療策略：先采用化療聯(lián)合CART細(xì)胞治療技術(shù)，突破化療耐藥，爭取達(dá)到完全緩解，再采用異基因造血干細(xì)胞移植治療進(jìn)行鞏固，來爭取治愈的機會?；熾A段，我們考慮到患者對既往方案有一定的療效，只是中樞神經(jīng)系統(tǒng)緩解不理想，我們相對保守的采用了原來的化療方案的主體用藥，大幅提高了以中樞作用為主的甲氨蝶呤的用藥劑量，同時加入了噻替哌——另一個能穿透血腦屏障的藥物?；焺偨Y(jié)束時小汪的神經(jīng)痛的確得到了很好的緩解，似乎讓我們看到了希望。沒想到，化療后的半個月，隨著血象的回升，癥狀再次出現(xiàn)。這種情況在耐藥的伯基特淋巴瘤中非常常見，面對化療的打擊，腫瘤的恢復(fù)速度已經(jīng)超過了身體正常細(xì)胞的恢復(fù)速度，提示化療方案失效。PET/CT檢查證實了這個不好的結(jié)果。這次挽救性化療的失利，對小汪和我們都是一次打擊。好在小汪是個樂觀的姑娘，家人也全力支持和鼓勵患者?；颊呒凹覍賹ξ覀兂浞中湃?，加之雖然腫瘤余孽未凈，然而腫瘤負(fù)荷并不算高，我們還有機會。第二次化療，我們徹底放棄了原有的化療方案，嘗試了Pola-ICE聯(lián)合靶向藥物的新化療方案，考慮到化療療效的不確定性，后續(xù)治療機會可能稍縱即逝，于是在化療的同時，我們就積極準(zhǔn)備了CD19-CART細(xì)胞的制備?；熃Y(jié)束時，小汪的癥狀再次緩解一些。這次我們沒有給腫瘤喘息的機會，化療結(jié)束后就進(jìn)行了CD19-CART細(xì)胞的回輸。隨著CART后的發(fā)熱（CRS反應(yīng)1級），小汪四肢神經(jīng)疼痛反而加重，不過以我們的經(jīng)驗判斷，這次的疼痛加重可能與CART治療的局部炎性水腫反應(yīng)有關(guān)。果然隨著CART反應(yīng)的逐漸平息，疼痛也逐漸緩解。CART后1個月復(fù)查，不僅腦脊液檢查腫瘤細(xì)胞已經(jīng)陰性，而且PET-CT結(jié)果也令人鼓舞，小汪迎來了患病以來的首次完全緩解！此時小汪與腫瘤的斗爭已持續(xù)進(jìn)行了近8個月。盡管這次化療聯(lián)合CART獲得了前所未有的療效，但是CART治療伯基特淋巴瘤的經(jīng)驗在世界范圍內(nèi)也并不多。一次CART治療是否能夠達(dá)到長期的緩解甚至治愈疾病，尚屬未知。不過我們的既往經(jīng)驗和教訓(xùn)提示，對于復(fù)發(fā)難治的伯基特淋巴瘤，特別是伴有中樞神經(jīng)累及的患者，一次CART治療后仍有很高的復(fù)發(fā)率，而且CART后復(fù)發(fā)，無疑會面臨巨大的治療困難。因此，我們居安思危，在目前完全緩解的情況下，采用了異體造血干細(xì)胞移植的鞏固治療方式。為了進(jìn)一步提高緩解深度，我們在移植預(yù)處理中加入了供者來源的雙靶點CART。由于供者為全相合的同胞供者，移植過程非常順利，造血如期恢復(fù)，小汪順利出倉。移植后的1個月，2個月的PET/CT及骨穿，腰穿都一切安好，持續(xù)保持完全緩解。原本以為，只要后續(xù)按部就班的復(fù)查和調(diào)整移植后用藥，小汪的病情就會穩(wěn)定，隨著時間的推移，逐漸走向治愈。然而，始料未及的是在移植后的第三個月，小汪再次出現(xiàn)了腿痛?？紤]到伯基特淋巴瘤有快速進(jìn)展的特點，我們提前了PET/CT的復(fù)查，結(jié)果令人大受打擊：盆腔左側(cè)壁不規(guī)則軟組織腫塊，與骶管、腹膜及相鄰盆壁軟組織分界不清，范圍約為9.9×4.4cm，SUVmax為21.4；左側(cè)肱骨中段、左側(cè)脛骨中段、右側(cè)脛骨平臺、雙側(cè)股骨下段、雙側(cè)第9肋骨、右側(cè)第7肋，SUVmax為24.3；右側(cè)頸部、右側(cè)鎖骨，與神經(jīng)走形分布一致，長徑約為3.3cm，SUVmax為17.2。左側(cè)腹壁皮下數(shù)個結(jié)節(jié)，直徑約為0.8cm，F(xiàn)DG攝取增高，SUVmax為16.4；左側(cè)臀部及大腿后側(cè)肌肉增厚形成腫塊，范圍約為35.3×7.7cm，SUVmax為20.0；歷經(jīng)多次化療，2次CART，外加異基因造血干細(xì)胞移植，這么快就大面積復(fù)發(fā)。當(dāng)時我們和患者家屬的心態(tài)都跌至冰點，一度“建議放棄治療”的念頭縈繞在我們治療組的醫(yī)生心里。反倒是小汪和家人堅持的信念鼓勵了我們醫(yī)生。面對信任和堅持，我們和小汪一起重新振作，再次開始整理思路，分析病情。首先我們對病灶重新進(jìn)行了穿刺，病理提示可以作為治療靶點的腫瘤標(biāo)記依然是陽性，包括：CD20（90%+），CD19（90%+），CD22（80%+），CD79b（90%+），CD30（80%）。而腦脊液和骨髓依然保持緩解，沒有腫瘤細(xì)胞?；颊弋愺w移植后3個月，身體狀態(tài)還沒有完全恢復(fù)，并且移植前表現(xiàn)出化療療效有限，因此，移植后我們不進(jìn)行大劑量化療，仍然把重點放在對身體損傷相對較小的靶向及免疫治療上：首先進(jìn)行了一療程的Pola聯(lián)合苯達(dá)莫斯汀為主的低劑量化療聯(lián)合靶向藥物，來控制快速進(jìn)展的腫瘤，同時也可作為CART前的預(yù)處理。與此同時，為了造血能快速恢復(fù)，化療后進(jìn)行了一次供者造血干細(xì)胞的輸注。這次化療還算順利，化療后原本計劃回輸供者來源的CD20-CART，誰知在回輸前患者又感染了新冠病毒，回輸計劃只好推遲。經(jīng)過20余天的抗新冠病毒的治療，新冠轉(zhuǎn)陰，并且這次的靶向化療也很好的抑制了腫瘤的發(fā)展。我們再次給予一次類似方案的化療，隨后回輸了CD20-CART。由于CART來源是健康的供者，加之這次的CART治療前我們已經(jīng)停止了抗排異的免疫抑制藥物，所以此次CART細(xì)胞充分發(fā)揮了抗腫瘤的作用，患者CART回輸后無論從CART細(xì)胞的擴增檢測，還有CART治療相關(guān)的發(fā)熱等反應(yīng)，都遠(yuǎn)強于前兩次的CART治療。這次CART治療過程中，全血減少，新冠病毒反復(fù)激活，持續(xù)的高熱等CRS反應(yīng)，給治療帶來了重重風(fēng)險。我們綜合處理CART后不良反應(yīng)的經(jīng)驗、小汪的堅強以及家人的悉心照顧，在眾人合力下終于幫助小汪安全度過了這段最艱難的時光。這次移植后的聯(lián)合治療也取得了超預(yù)期的療效：巨大的腫瘤負(fù)荷居然再次消失，PET/CT:再次達(dá)到完全緩解！從前次復(fù)發(fā)中我們意識到，伯基特淋巴瘤的復(fù)發(fā)可以非常迅速，單純像PET/CT這樣的影像學(xué)評估，很可能不能及時發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。于是我們在后續(xù)的監(jiān)測中采用了采血進(jìn)行ctDNA的檢測。對患者腫瘤特有的4個基因位點進(jìn)行靶向的追蹤。也確實在一次檢測中發(fā)現(xiàn)了Myc突變的ctDNA轉(zhuǎn)陽，隨后我們用Pola進(jìn)行了一次搶先的靶向治療，ctDNA再次轉(zhuǎn)陰。在此后的監(jiān)測隨訪的1年中，患者始終保持著完全緩解狀態(tài)。我們也一直保持高度的警惕，繼續(xù)努力為患者保駕護(hù)航。我們每年要接診治療數(shù)百例復(fù)發(fā)難治的惡性淋巴瘤和骨髓瘤患者，其中難度最大的淋巴瘤類型要屬復(fù)發(fā)難治的伯基特淋巴瘤。如果患者復(fù)發(fā)時存在大包塊，胃腸道大腫塊，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，骨髓及血液中大量腫瘤細(xì)胞等情況的話，治療難度極大。我們有成功的經(jīng)驗，也有失敗的教訓(xùn)。不過隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，可以用來治療這類極其困難的患者的療法和藥物也越來越多。這例患者診治過程中使用了高劑量化療、新的抗體耦聯(lián)ADC類藥物、自體CART細(xì)胞治療、異體造血干細(xì)胞移植、供者來源CART細(xì)胞治療，腫瘤組織基因二代測序，血液ctDNA檢測等等診斷治療方法。這些新的技術(shù)和療法，為這類患者帶來了新的希望。當(dāng)然，除了這些醫(yī)學(xué)技術(shù)以外，我們也看到，在病情曲折反復(fù)，療效出現(xiàn)挫折和失敗的至暗時刻，患者的堅強意志，家人的陪伴支持，醫(yī)患的信任合作，才能在黑暗中窺見曙光，在堅持中發(fā)現(xiàn)希望。2024年01月23日292
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 在淋巴瘤的病理學(xué)分類中，沒有小B細(xì)胞淋巴瘤這個分類。只是從形態(tài)學(xué)上而言，將小B細(xì)胞淋巴瘤歸納為一組與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相對的、主要由中小B淋巴細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤。小B細(xì)胞淋巴瘤包括濾泡淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤等。臨床實踐中各種不同類型小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷常會遇到困難，而診斷正確與否直接關(guān)系到治療的時機、治療方案的選擇和預(yù)后的評估。治療方案可按照淋巴瘤進(jìn)行，包含化療、放療、特異性靶向治療和免疫治療，及干細(xì)胞移植。1、化療：大多數(shù)的淋巴瘤患者都要進(jìn)行化療，即使用化療藥物進(jìn)行治療。常用的有CHOP方案，即注射用環(huán)磷酰胺+注射用鹽酸多柔比星+注射用硫酸長春新堿+醋酸潑尼松龍注射液。DHAP方案，即地塞米松注射液+高劑量注射用阿糖胞苷+注射用順鉑等，具體應(yīng)由腫瘤科或血液科?？漆t(yī)生根據(jù)患者的具體情況選擇；2、放療：部分淋巴瘤患者會采取放療，尤其對于病灶比較局限的情況下，放療甚至可以達(dá)到臨床治愈的療效。多數(shù)小B細(xì)胞淋巴瘤都對放射線高度敏感，因此治療效果往往明顯。但是患者是否適合放療，要采取何種放療方式，需要腫瘤放療科醫(yī)生根據(jù)患者的影像資料進(jìn)行判斷，比如體外照射、腔內(nèi)放療等；3、特異性靶向治療和免疫治療：常用的藥物是西妥昔單抗注射液，針對存在CD20表達(dá)的淋巴瘤，并且和化療聯(lián)合使用。除此之外，還有澤布替尼膠囊、伊布替尼膠囊、鹽酸昂丹司瓊注射液等免疫靶向治療方式，具體要根據(jù)患者的分子病理學(xué)特征選擇合適的藥物；4、干細(xì)胞移植：主要是指自體造血干細(xì)胞移植，這種治療方式風(fēng)險較大，但在一部分高危侵襲性淋巴瘤中仍有著較重要的作用。通過聯(lián)合化療、西妥昔單抗等治療，可提高干細(xì)胞移植治療淋巴瘤的成功率?？傊細(xì)胞淋巴瘤的治療方案復(fù)雜，一定要結(jié)合腫瘤的具體類型、患者自身的情況等多種因素分析制定，而且在整個治療過程中往往會采取多種聯(lián)合治療方案。小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷小B細(xì)胞淋巴瘤是一組與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）相對的，主要由中、小B淋巴細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤。小B細(xì)胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的46.3％，B細(xì)胞淋巴瘤（BCL）的56.7％，包括：濾泡淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（NMZL）、結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（MALToma）、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）等。2008年WHO惡性淋巴瘤分類將這幾種淋巴瘤都?xì)w于各自具有臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)特點的獨立疾病。臨床實踐中各種不同類型小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷常會遇到困難，而診斷正確與否直接關(guān)系到治療的時機、治療方案的選擇和預(yù)后的評估。本文就各種小B細(xì)胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、細(xì)胞形態(tài)、免疫表型、遺傳學(xué)特征進(jìn)行總結(jié)?！ ∫?、小B細(xì)胞淋巴瘤的共同特征 以中老年發(fā)病多見，臨床進(jìn)展緩慢，呈惰性臨床經(jīng)過（MCL除外），但可向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化，治療后可緩解，但難以治愈。形態(tài)學(xué)以小的成熟淋巴細(xì)胞為主，部分可以出現(xiàn)中等大小淋巴細(xì)胞。免疫表型以表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原（CD19、CD20、CD22）和表面免疫球蛋白（sIg）單一輕鏈（k或l）為特征。都具有免疫球蛋白重鏈（IgH）或/和輕鏈（IgL）基因重排?！ 《L FL是一種較常見的惰性NHL，來源于淋巴結(jié)的生發(fā)中心，中位發(fā)病年齡約60歲，20歲以下罕見。多數(shù)患者診斷時即處于晚期（Ⅲ/Ⅳ），主要侵犯淋巴結(jié)、脾和骨髓，偶爾累及外周血，極少數(shù)累及胃腸道和皮膚等結(jié)外器官。 FL細(xì)胞形態(tài)特點是濾泡中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞增生，多為濾泡樣生長方式，也可有彌漫區(qū)域，常伴硬化。根據(jù)濾泡多少可分為濾泡為主性（濾泡>75％）、濾泡和彌漫性（濾泡25％~75％）和彌漫性（濾泡25％）。中心細(xì)胞小至中等大小，伴有裂的細(xì)胞核；中心母細(xì)胞較大，核圓，數(shù)個核仁靠近和摸下，胞質(zhì)少、嗜堿性。FL大多數(shù)以中心細(xì)胞為主，存在少量中心母細(xì)胞。根據(jù)母細(xì)胞數(shù)量的多少（包括濾泡母、生發(fā)中心母及免疫母細(xì)胞），將FL分為3級：1級為每個高倍鏡視野可見0~5個中心母細(xì)胞；2級為6~15個中心母細(xì)胞；3級為15個以上中心母細(xì)胞，F(xiàn)L3級可以進(jìn)一步分為3a和3b，3b表現(xiàn)為中心母細(xì)胞呈片狀分布并且缺乏中心細(xì)胞（以標(biāo)準(zhǔn)物鏡為準(zhǔn)）?！ L細(xì)胞表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，生發(fā)中心抗原CD10、BCL2和BCL6陽性。結(jié)合CD5陰性和CD10陽性可以和SLL相鑒別；CD5和cyclinD1陰性和CD10陽性可以和MCL相鑒別。BCL-2只能用于鑒別腫瘤性濾泡和反應(yīng)性濾泡（反應(yīng)性濾泡BCL-2陰性），但不能用來區(qū)別FL和其他小B細(xì)胞淋巴瘤?！ L主要的細(xì)胞遺傳學(xué)異常為t(14；18)(q32；q21)或變異性t(2；18)和t(18，22)[可以進(jìn)行熒光原位雜交(FISH)檢測]，由此產(chǎn)生的Bcl-2/IgH融合基因，引起B(yǎng)CL-2蛋白的過度表達(dá)，見于85％~90％FL。但還有10％的FL即使存在t(14；18)也不表達(dá)BCL2蛋白，因此不能將BCL2的表達(dá)作為FL的診斷指標(biāo)。BCL6是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，在FL中的高表達(dá)可以和反應(yīng)性淋巴細(xì)胞、其他小B細(xì)胞淋巴瘤鑒別，BCL6也是FL最有意義的標(biāo)記?！ ∪?、MCL MCL多呈侵襲性，預(yù)后不良。中位發(fā)病年齡約60歲，男s女=2~4s1。多數(shù)患者診斷時即處于晚期（Ⅲ/Ⅳ），大多表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大，結(jié)外播散常見（口咽環(huán)、消化道、骨髓、外周血）?！ CL細(xì)胞由形態(tài)單一的小至中等大的淋巴細(xì)胞構(gòu)成，核邊緣明顯不規(guī)則或有切跡，類似于生發(fā)中心的中心細(xì)胞，染色質(zhì)致密，核仁不明顯，胞質(zhì)較少。生長方式有多種，包括：套區(qū)生長（即圍繞反應(yīng)性濾泡生長）、不明顯結(jié)節(jié)狀生長和彌漫性生長。MCL缺乏胞質(zhì)嗜堿性的轉(zhuǎn)化大細(xì)胞和由幼淋巴細(xì)胞和副免疫母細(xì)胞組成的增殖中心，且不伴有漿細(xì)胞分化。少數(shù)形態(tài)學(xué)亞型類似原始細(xì)胞（母細(xì)胞變異型，細(xì)胞體積較大，染色質(zhì)分散，有小核仁，胞質(zhì)少）或者多形細(xì)胞。極少數(shù)形態(tài)學(xué)類似SLL細(xì)胞，甚至免疫表型為CD5陽性、CD23陽性，故cyclinD1陽性或t(11；14)(q13；q32)至關(guān)重要?！ CL免疫表型表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，同時表達(dá)CD5和cyclinD1，CD10、CD23（25％弱陽性）、CD11c和BCL6常陰性。CD20、CD79b和sIg表達(dá)比SLL強，且CD23陰性或弱陽性、CD11c陰性，可以與SLL相鑒別?！ (11；14)是MCL特征性的染色體異常。FISH是檢測t(11；14)的理想技術(shù)（敏感性為80％~100％），常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢測t(11；14)敏感性為50％~75％，PCR的敏感性僅為30％~50％。極少數(shù)患者t(11；14)(q13；q32)陰性。t(11；14)(q13；q32)易位導(dǎo)致cyclinD1mRNA即蛋白過度表達(dá)，進(jìn)而細(xì)胞周期功能異常，細(xì)胞增殖活性高，所以MCL臨床具有較強侵襲性。在母細(xì)胞變異型MCL中可有p53基因突變，提示預(yù)后較差?！ 〖s5％的cyclinD1陰性MCL，不表達(dá)cyclinD1，但表達(dá)cyclinD2或cyclinD3，診斷可FISH檢測涉及cyclinD2、cyclinD3的融合基因等。MCL細(xì)胞核表達(dá)SOX11（SOX11-C1單抗）是cyclinD1的主要補充，特別是對于cyclinD1陰性MCL患者的診斷具有重要價值?！ 〈送?，臨床還存在惰性MCL（iMCL）[不同于原位MCL(套區(qū)無擴張、散在分布t(11；14)淋巴細(xì)胞)]，常表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞輕度增多（白血病表現(xiàn)），且脾輕度腫大，淋巴結(jié)無明顯腫大，Ki-67低于30％，PET-CT的SUVmax<6，70％~90％免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IGVH)基因有突變，無p53突變，無或低表達(dá)SOX11。如何鑒別iMCL目前還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?！ ∷摹LL SLL是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，多數(shù)患者表現(xiàn)為骨髓和外周血累及，具有慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的組織形態(tài)與免疫表型特征，國際CLL工作組（IWCLL）定義：淋巴結(jié)腫大、無淋巴瘤細(xì)胞骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少及外周血B細(xì)胞<5×109/L。SLL中位發(fā)病年齡60~75歲，男s女=2s1?！ LL主要由中、小B細(xì)胞構(gòu)成，可以表現(xiàn)為彌漫性腫瘤性小淋巴細(xì)胞浸潤，期間散在分布一些由幼淋巴細(xì)胞和副免疫母細(xì)胞構(gòu)成的灶性淡然區(qū)域，即增殖中心。SLL細(xì)胞類似或稍大于正常小淋巴細(xì)胞，染色質(zhì)凝塊狀，核圓或偶爾不規(guī)則，可見小核仁。幼淋巴細(xì)胞中等大小，核圓，染色質(zhì)中毒凝集，具有明顯的單個小核仁，胞質(zhì)中等、淡然。副免疫母細(xì)胞類似免疫母細(xì)胞，但體積稍小，胞質(zhì)較少、淡染。SLL可伴有漿細(xì)胞分化，也可出現(xiàn)高度惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞，如免疫母細(xì)胞樣細(xì)胞、中心母細(xì)胞樣細(xì)胞和R-S樣細(xì)胞?！ LL典型免疫表型：sIg+（M+/-D）弱表達(dá)，CD5+，CD20弱表達(dá)，CD23+，CD43+，bcl-6-，CD10-，cyclinD1-。某些SLL表現(xiàn)為不典型免疫表型：CD5陰性或CD23陰性、sIg或CD20強陽性。CD43有利于鑒別SLL與FL，后者常陰性，但MCL也常表達(dá)CD43。MCL與SLL一樣表達(dá)CD5，但CD23陰性。CD200在SLL細(xì)胞中高表達(dá)，而在其他小B細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)陰性或低表達(dá)?！ ∮捎赟LL細(xì)胞為相對成熟的淋巴細(xì)胞，分裂能力差，常規(guī)核型分析難以獲得中期分裂相，CpG刺激的染色體核型分析盡管可以將染色體異常檢出率提高到近80％，但技術(shù)要求高。間期FISH不受細(xì)胞是否分裂的影響，是目前國內(nèi)外最常用的細(xì)胞遺傳學(xué)檢測技術(shù)，采用FISH與一組探針可以發(fā)現(xiàn)大約80％的SLL患者存在細(xì)胞遺傳學(xué)的異常，常見的遺傳學(xué)異常包括：del(13q14)、+12、del(11q22.3)、del(17p13)、del(6q23)等。一般認(rèn)為具有單純del(13q)的SLL患者預(yù)后較好，染色體正常和+12預(yù)后中等，而具有del(11q)（ATM基因缺失）或del(17p)（p53基因缺失）的SLL患者預(yù)后明顯差于染色體正?；騿渭僤el(13q)的患者?！ ∥?、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL） 包括NMZL、MALToma和SMZL。NMZL發(fā)病年齡相對年輕，女性多見，表現(xiàn)為局部或全身淋巴結(jié)腫大，易侵犯骨髓和外周血，常不伴結(jié)外部位和脾臟受累，部分患者可向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化。結(jié)外MALToma約占NHL病例的5％，中位發(fā)病年齡約60歲，女性發(fā)病率稍高于男性。該病經(jīng)常累及胃腸道、肺、眼附屬器、腮腺、乳腺、甲狀腺等黏膜組織，臨床大多數(shù)為I~II期，病變局限，局部治療能治愈。SMZL以50歲以上多見，男女發(fā)病率無差異。在南歐發(fā)現(xiàn)此病與HCV感染相關(guān)。SMZL最顯著的特征為脾大，脾門淋巴結(jié)常受累，淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織常不累及，大多數(shù)SMZL患者存在外周血和骨髓受累。1/3患者存在單克隆免疫球蛋白。對于CD5陰性難以分類的B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾?。˙-CLPD），特別是脾臟明顯腫大而無淋巴結(jié)腫大的患者，應(yīng)考慮SMZL?！ ZL主要由邊緣區(qū)細(xì)胞（類似中心細(xì)胞，但胞質(zhì)較豐富、淡染）、單核細(xì)胞樣B細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞以及轉(zhuǎn)化大細(xì)胞組成。其中MALToma形態(tài)特征為淋巴上皮病變（邊緣區(qū)細(xì)胞浸潤上皮）、反應(yīng)性濾泡即濾泡植入（邊緣區(qū)或單核細(xì)胞樣B細(xì)胞侵入反應(yīng)性濾泡）、邊緣區(qū)細(xì)胞和/或單核細(xì)胞樣B細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和散在的轉(zhuǎn)化大細(xì)胞。NMZL細(xì)胞以單核細(xì)胞樣B細(xì)胞為主，中等大小，核圓或稍凹陷，胞質(zhì)中等量、透明或淡染，常呈濾泡旁和竇性分布。SMZL常累及脾白髓的邊緣區(qū)，多伴有殘留的生發(fā)中心和套區(qū)，SMZL細(xì)胞為成熟小淋巴細(xì)胞，無核仁。幾乎所有SMZL患者外周血和骨髓均受累，具有特征性的極性絨毛。骨髓活檢可見結(jié)節(jié)樣的間質(zhì)性浸潤，該特點有助于排除毛細(xì)胞白血?。℉CL）。診斷SMZL的最低標(biāo)準(zhǔn)為：①脾組織學(xué)+CLL免疫表型積分≤2分；或②如不能獲得脾組織學(xué)時，典型血液和骨髓形態(tài)學(xué)+免疫表型+竇內(nèi)CD20陽性細(xì)胞浸潤。即脾腫大患者，如不能獲得脾組織學(xué)時，典型的血液和骨髓表現(xiàn)可以診斷。 MZL免疫表型為表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，但無特異性抗原表達(dá)。CD5、CD23、CD10和CD38陰性，CD5和CD23陰性可與SLL鑒別；cyclinD1和CD5陰性可與MCL鑒別；CD10和BCL6陰性可與FL鑒別?？贵wDBA44在SMZL與伴有絨毛淋巴細(xì)胞的脾淋巴瘤（SLVL）石蠟包埋樣本中多為陽性。SLVL患者可表達(dá)CD11c和DBA44，但CD25和CD103陰性，與HCL鑒別?！ ZL無特異性遺傳學(xué)異常。NMZL和MALToma常見的遺傳學(xué)異常包括：+3、+18和t(11；18)(q21；q21)/API2-MALT1。SMZL常見的遺傳學(xué)異常包括：7q21-32缺失占40％以上，+3占17％，涉及7q和17p異常提示預(yù)后不良；以IGHV1-2（31％）、IGHV4-34（13％）、IGHV3-23（8％）常見；NOTCH2突變?yōu)檩^特征性的異常，發(fā)生率較高（23.1％）?！ ×?、LPL LPL是一種漿細(xì)胞樣淋巴增殖性疾病，典型腫瘤由小B細(xì)胞、淋巴漿樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成，多累及骨髓、淋巴結(jié)和脾臟，但很少累及其他結(jié)外部位和外周血。中位發(fā)病年齡約60歲，常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾，表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，淋巴結(jié)和脾腫大。大多數(shù)患者伴有單克隆免疫球蛋白增多，多數(shù)為IgM，此時診斷為華氏巨球蛋白血癥（WM），并出現(xiàn)高黏滯綜合征（HVS）?！ PL由小淋巴細(xì)胞、淋巴漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞（胞質(zhì)多、嗜堿性，似漿細(xì)胞，核似淋巴細(xì)胞）和漿細(xì)胞組成，LPL細(xì)胞可以彌漫分布（無增殖中心），也可呈濾泡旁和竇性分布。部分胞質(zhì)內(nèi)（Russell小體）或者細(xì)胞核內(nèi)（Dutcher小體）的PAS陽性的球形包涵體，還可見少量免疫母細(xì)胞?！ PL表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，CD38和CD138陽性，大部分患者不表達(dá)CD5、CD10和CD23，但也有10％~20％的患者表達(dá)CD5、CD10及CD23。腫瘤細(xì)胞表面和一些細(xì)胞質(zhì)中有免疫球蛋白，通常IgM型，也可IgG型，不表達(dá)IgD?！ PL無特異性遺傳學(xué)異常，6q21-q23缺失是最常見的結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生30％~50％的患者，但并非是LPL患者的特征性改變，其他遺傳學(xué)異常包括13q-（10％~13％）、+18（11％~17％），+4（10％~20％）、17p-（7％~10％）。最近有文獻(xiàn)報道LPL患者M(jìn)YD88L265P突變發(fā)生率高達(dá)90％以上，對LPL的診斷與鑒別診斷可能具有重要的價值。 七、綜合診斷與鑒別診斷 各小B細(xì)胞淋巴瘤的免疫表型及遺傳學(xué)特征見表1。通過系統(tǒng)的常規(guī)病理、免疫表型分析，結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢測可以對絕大多數(shù)小B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行診斷與鑒別診斷，但在臨床工作中，仍有極小部分小B細(xì)胞淋巴瘤不能明確分類，這類患者的生物學(xué)行為及其治療等有待進(jìn)一步研究。 小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷在強調(diào)傳統(tǒng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)重要性的基礎(chǔ)上，提倡結(jié)合免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)以及疾病臨床特征的綜合診斷模式，同時隨著二代測序和芯片等高通量技術(shù)的出現(xiàn)，將進(jìn)一步完善和豐富小B細(xì)胞淋巴瘤診斷體系。苯達(dá)莫司汀說明書【適應(yīng)癥】苯達(dá)莫司?。╞endamustine）適用于慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多發(fā)性骨髓瘤?！居梅ㄓ昧俊勘竭_(dá)莫司汀（bendamustine）可單獨(單藥治療)或與其他藥物合用，以不同劑量注入靜脈30-60分鐘。苯達(dá)莫司?。╞endamustine）治療慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）：100mg／㎡靜脈輸注，輸注時間超過30分鐘，第1、2天用藥，28天一個療程，進(jìn)行6個療程。苯達(dá)莫司?。╞endamustine）治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）：120mg/㎡靜脈輸注，輸注時間應(yīng)超過60分鐘，第1、2天用藥，21天為一個療程，共進(jìn)行8個療程。苯達(dá)莫司?。╞endamustine）治療多發(fā)性骨髓瘤：苯達(dá)莫司汀在第1天、第2天靜脈輸注120-150mg/㎡（根據(jù)身高和體重）；潑尼松（Prednisone）在第1-4天靜脈輸注60mg/㎡（根據(jù)身高和體重）；3周后重復(fù)循環(huán)至少6次?！静涣挤磻?yīng)】苯達(dá)莫司汀常見不良反應(yīng)包括有：外周水腫/疲勞/頭痛/頭暈/失眠/皮疹/脫水/惡心/腹瀉/口腔炎/淋巴細(xì)胞減少/白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少/血清膽紅素升高等等?！咀⒁馐马棥糠帽竭_(dá)莫司?。╞endamustine，Treanda）進(jìn)行治療可能會導(dǎo)致骨髓抑制。骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血）是一種常見的毒性反應(yīng)；患者在治療期間若出現(xiàn)這種癥狀，可能需要延遲治療或減少劑量；患者應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)（最低點通常發(fā)生在治療的第三周）。服用苯達(dá)莫司?。╞endamustine）進(jìn)行治療可能會導(dǎo)致肝毒性。并且在該藥品的實驗中已報告嚴(yán)重和致命的肝損傷病例，通常在開始苯達(dá)莫司汀治療的前3個月內(nèi)。一些患者的混雜因素包括聯(lián)合治療、進(jìn)展性疾病或乙肝再激活?；颊邞?yīng)監(jiān)測肝功能。服用苯達(dá)莫司汀（bendamustine）進(jìn)行治療可能會導(dǎo)致低鉀血癥：在該藥品的實驗中已報告有低鉀血癥；密切監(jiān)測心臟病患者的鉀。腫瘤靶點—CD201、介紹：CD20是一種跨膜磷蛋白，對B淋巴細(xì)胞的增殖和分化具有調(diào)節(jié)作用。在B細(xì)胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)：超過95%的B淋巴細(xì)胞瘤都有CD20的表達(dá)，因此，CD20被認(rèn)為是一個治療B細(xì)胞惡性腫瘤及自體免疫疾病的重要靶點。其在正常B淋巴細(xì)胞表面也有表達(dá)，雖然攻擊帶有CD20蛋白的腫瘤細(xì)胞的同時，也會誤殺正常B細(xì)胞，但副作用相對可控（只在少量正常B淋巴細(xì)胞，而在造血干細(xì)胞、原始B淋巴細(xì)胞、正常血細(xì)胞以及其他組織上不表達(dá)）CD20單抗自上世紀(jì)90年代問世以來，迅速成為治療某些非霍奇金淋巴瘤特定類型的標(biāo)準(zhǔn)方案，延續(xù)至今。2、作用機制先在體外利用CD20做抗原定制一批抗體，抗體會依賴多種機制：細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）：也就是利妥昔結(jié)合到癌細(xì)胞上后，給人體的NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞指明殺傷目標(biāo)，由它們解決掉癌細(xì)胞；補體依賴細(xì)胞毒作用（CDC）：利妥昔與一部分補體結(jié)合后，激活一系列由補體主導(dǎo)的機制，在癌細(xì)胞表面形成攻膜復(fù)合物，將癌細(xì)胞的細(xì)胞膜打碎；被利妥昔“黏上”的癌細(xì)胞，增殖分裂也會受限，甚至有可能直接凋亡，這是第三種殺傷機制；利妥昔結(jié)合引發(fā)的癌細(xì)胞周期、代謝路徑等等變化，可以增強化療藥物對癌細(xì)胞的殺傷力。3、適應(yīng)癥：B細(xì)胞來源的腫瘤，如霍奇金淋巴瘤，每年新發(fā)病人數(shù)超過50萬；惡性淋巴瘤，最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是我國發(fā)病率和死亡率較高的十大惡性腫瘤之一，且近年來發(fā)病率呈上升的趨勢，可分為HL、NHL（非霍奇金淋巴瘤）兩類。國內(nèi)NHL最常見的類型是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，約占40~50%（西方國家約30~40%）。DLBCL屬于中度惡性到高度惡性的侵襲性淋巴瘤，進(jìn)展較快，若不經(jīng)治療患者生存時間僅幾個月。在淋巴瘤領(lǐng)域有得DLBCL市場者得天下這一說法；濾泡性淋巴瘤（FL）是第二常見的淋巴瘤類型，其發(fā)生率占NHL的25%，占惰性淋巴瘤的70%。iNHL具有發(fā)展緩慢病程長、易復(fù)發(fā)的特點，因此臨床治療以延緩復(fù)發(fā)，延長緩解期，提高生存質(zhì)量為主要目標(biāo)。自身免疫疾病，包括多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，因為，涉及免疫疾病和炎癥疾病的B細(xì)胞中也會表達(dá)CD20蛋白，中國的硬化癥患者規(guī)模：2016年數(shù)據(jù)顯示，全球MS患病人數(shù)約222萬，自1990年增長了10.4%，其中中國大陸MS患病人數(shù)超10萬。CD20×CD3雙抗的臨床試驗更多為聯(lián)合用藥的應(yīng)用探索，這一點在羅氏的臨床開發(fā)中得到充分體現(xiàn)，兩款抗體與自家CD20單抗（利妥昔單抗或奧妥珠單抗）、CD79b靶點ADC藥物Polivy、PD-L1單抗（阿替利珠單抗）、TIGIT單抗以及化療等搭配成豐富的聯(lián)用藥物組合。2024年01月11日419
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劉衛(wèi)平主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 淋巴腫瘤內(nèi)科 2002年啟動的JCOG0203隨機II/III期對照研究，納入20-70歲、CD20陽性、III-IV期惰性B細(xì)胞淋巴瘤（排除套細(xì)胞淋巴瘤和組織學(xué)轉(zhuǎn)化至彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；其中248例為濾泡性淋巴瘤），給予標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP(R-CHOP-21，A組)和兩周R-CHOP伴G-CSF治療(R-CHOP-14，B組)，不允許維持治療。中位隨訪15.9年，248例濾泡性淋巴瘤患者的10年總生存率為84.6%，15年總生存率為76.2%，意味著即使是晚期濾泡性淋巴瘤，經(jīng)過規(guī)范治療，76.2%的患者可以活到15年以上。參考文獻(xiàn)WatanabeT,etal.R-CHOPtreatmentforpatientswithadvancedfollicularlymphoma:Over15-yearfollow-upofJCOG0203.BrJHaematol.2023Nov23.doi:10.1111/bjh.19213.2023年12月16日559
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