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夏亮副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科 啊，很多得了這個淋巴瘤的患者，包括患者的家屬啊，他通常呃，問的這個頻率非常高的一個話題，就是我這個淋巴瘤能不能治好，那么很多的這種患者應(yīng)該是非常關(guān)心的這樣一個話題，那么我們今天就來聊一聊淋巴瘤能不能治好這樣的一個話題，那么我們臨床上面所謂的這種治愈啊，它是一個醫(yī)學的名詞，那么什么叫做這個治愈呢？啊，那我們在醫(yī)學上我們通常把這個治愈叫做這個經(jīng)過我們正規(guī)的這種治療之后，患者經(jīng)過五年的這種時間啊，它并沒有出現(xiàn)這種臨床的這種進展，或者是出現(xiàn)臨床的這種復發(fā)的這種情況，哎，我們就可以稱之為叫做臨床治愈了，那么為什么把這個時間點卡在五年這個節(jié)點呢？那是因為我們發(fā)現(xiàn)啊，就是絕大部分的這種淋巴瘤，包括其他一些類型的這種腫瘤也是這樣的，就是經(jīng)過五年的這個隨訪的這種時間以后啊，那么它后期再復發(fā)的這種概率就非常小了，或者說五年之后再復發(fā)，那么它就是一個小概率的這種事件啊，那么因此的話，我們通常哎會是把五年作為這樣一個重要的這種時間節(jié)點，那么回到淋巴瘤這這個疾病的這種范疇啊，因為淋巴瘤它臨床有非常多的這種亞型，那么不同的亞型之間。 哎，它的這種治療效果，包括他這個患者整體的一個生存情況，包括復發(fā)的這種情況，2023年04月27日224
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劉欣副主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 放射治療科 為解決NK/T細胞淋巴瘤患者個體化精準分層隨訪問題，以減少患者隨訪的費用，緩解隨訪焦慮等問題，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放射治療科李曄雄教授擔任責任作者，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院放射治療科劉欣、貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腫瘤科/貴州省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科吳濤教授擔任共同第一作者，由中國淋巴瘤研究合作組（ChinaLymphomaCollaborativeGroup,CLCG）發(fā)起研究成果：“Risk-DependentConditionalSurvivalandFailureHazardAfterRadiotherapyforEarly-StageExtranodalNaturalKiller/T-CellLymphoma”，該文刊登在著名雜志《JAMANetworkOpen》上。我們基于風險變化模式，為早期結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者的精準隨訪提供了循證醫(yī)學依據(jù)：對于低?；颊撸挲g＜=60歲，LDH正常，I期病變，無原發(fā)腫瘤侵犯[PTI]，ECOG評分＜=1分）可以降低隨訪強度，如：第一年每3個月隨訪，2-3年內(nèi)每半年隨訪，3年后每年隨訪；對于初始高風險患者（具有以下一項高危因素：年齡＞60歲，LDH升高，II期病變，原發(fā)腫瘤侵犯[PTI]，ECOG評分＞1分）：初始密切隨訪（如前3年每3個月隨訪）；生存3年以后，可降低隨訪強度至每半年；5年后每年隨訪。隨訪和復查內(nèi)容包括：1.患者癥狀詢問，腫瘤相關(guān)和生活質(zhì)量相關(guān)2.查體3.鼻咽喉鏡檢查（非常重要，可發(fā)現(xiàn)黏膜早期病變）4.頭頸部增強MRI5.胸腹增強CT6.血常規(guī)、生化（肝腎功能、電解質(zhì)、LDH）、EBV-DNA等血液學檢查7.PET-CT在常規(guī)復查中不常規(guī)推薦。下文將詳述NK/T細胞淋巴瘤治療后的風險變化及個體化隨訪依據(jù)：結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（extranodalnasal-typeNK/T-celllymphoma，ENKTCL）是我國最常見的T細胞淋巴瘤亞型，約占外周T細胞淋巴瘤的50%，歐洲和北美地區(qū)罕見。ENKTCL發(fā)生發(fā)展與EB病毒相關(guān)，具有獨特的臨床特征：男性多見，常見原發(fā)部位為上呼吸消化道，特別鼻腔和韋氏環(huán)，約60-90%患者初診時為I-II期，腫瘤易侵犯鄰近器官。近十余年，得益于門冬酰胺酶方案化療、現(xiàn)代放療的應(yīng)用及風險分層治療的開展，ENKTCL的生存率顯著提高。低和中高危早期患者的5年總生存率（OS）為55%-90%，晚期或極高危患者的5年OS仍不足40%。臨床上常用的5年總生存和不同風險模型（NPI、PINK、Nomogram）僅能評估患者初診時的風險和預后情況，無法提供治療后動態(tài)的預后信息，因而影響醫(yī)生對患者在不同隨訪時間點的個體化的預后和隨訪密度判斷。我們基于動態(tài)生存分析這一嶄新的概念，采用條件生存率（conditionalsurvival，定義為患者已經(jīng)生存了n年，在該時間點上，再繼續(xù)生存m年的概率，比如患者已經(jīng)生存3年，再生存5年的概率）和年風險率（annualhazardrates，定義為每年內(nèi)事件發(fā)生率），來實時評估不同時間點患者生存和風險變化。我們團隊分析中國淋巴瘤協(xié)作組（CLCG）多中心數(shù)據(jù)庫中早期接受放療的2015例NK/T細胞淋巴瘤患者資料，發(fā)現(xiàn)：1.隨著生存時間增加，患者生存概率持續(xù)升高而死亡復發(fā)風險不斷降低（圖1）。上述結(jié)果在其他報道的數(shù)據(jù)中和美國SEER數(shù)據(jù)庫中皆得到良好的外部驗證（圖2）。2.基于既往預后模型的進一步分析顯示，不同風險組患者呈現(xiàn)不同的風險規(guī)律：中危和高危組患者呈“初始高風險”，第一年死亡風險分別高達21.6%和11.4%，3年后降至6%以下；而低危組患者呈“持續(xù)低風險”，死亡風險始終＜5%（圖3）。LiuX,WuT,ZhuSY,etal.Risk-DependentConditionalSurvivalandFailureHazardAfterRadiotherapyforEarly-StageExtranodalNaturalKiller/T-CellLymphoma.JAMANetwOpen2019;2:e190194.原文鏈接：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/27267132023年04月25日437
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劉衛(wèi)平主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 淋巴腫瘤內(nèi)科 彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者最常見的組織學轉(zhuǎn)化形式，也稱為Richter轉(zhuǎn)化(RT)，高達10.7%的CLL患者在CLL初診后中位2年內(nèi)進展為RT-DLBCL。文獻報道的RT-DLBCL的發(fā)生率具有高度變異性，反映出與進展相關(guān)的各種生物學危險因素的影響。除這些因素外，評估疑似RT患者的臨床實踐相關(guān)的差異，以及RT-DLBCL診斷固有的困難，同樣會影響RT率的差異。CLL患者出現(xiàn)不明原因的B癥狀、淋巴結(jié)迅速增大、高鈣血癥和/或血清乳酸脫氫酶水平顯著升高時，應(yīng)懷疑Richter轉(zhuǎn)化。使用18FDG-PET的放射學成像通常可顯示顯影攝取部位，然后進行活檢；但活檢程序差異很大，包括細針穿刺、經(jīng)皮粗針活檢或手術(shù)活檢。雖然大B細胞片是RT-DLBCL的標志，但這些病例的免疫表型和分子學數(shù)據(jù)仍然支離破碎，且多來源于重點解決其他問題的研究。RT-DLBCL患者接受強化化療的中位總生存期(OS)不足12個月，因此準確的診斷是最佳治療選擇的先決條件。盡管如此，因為RT-DLBCL不常見且多種臨床疾病可在組織學水平模擬RT-DLBCL，導致其診斷準確性和最佳表征和亞分類指南仍具有挑戰(zhàn)性。首先，RT-DLBCL需要與組織學侵襲性（加速期）CLL區(qū)分開來，其特征是增殖中心擴大。此外，自限性病毒驅(qū)動的增殖在臨床和組織學上也可類似RT-DLBCL。導致缺乏疾病免疫表型特征數(shù)據(jù)的因素包括基于流式細胞術(shù)的特征信息有限。此外，區(qū)分與CLL克隆相關(guān)的RT-DLBCL和與克隆無關(guān)的RT-DLBCL具有預后和治療意義，但在大多數(shù)實踐環(huán)境中這種區(qū)分仍很困難。具體挑戰(zhàn)包括，明確的區(qū)分需要比較CLL和RT-DLBCL疾病階段重排的IGH片段，這一過程需要轉(zhuǎn)化前和轉(zhuǎn)化后樣本的可用性，并且需要一個主要限于專業(yè)實驗室的工作流程。基于上述困難，有學者提出了基于CD5和CD23的表達推斷RTDLBCL與CLL克隆關(guān)系的實用性替代方法，但目前尚無大規(guī)模研究證實這一理論的臨床效果。近日《Pathology》發(fā)表了一篇報道，作者對142例RT-DLBCL患者的大型單機構(gòu)隊列進行了系統(tǒng)分析，其目的包括：(1)深入表征形態(tài)學和免疫表型特征；(2)臨床病理學特征與患者結(jié)局之間的相關(guān)性；(3)描述細胞遺傳學和分子學數(shù)據(jù)；(4)重新評估細胞起源和克隆相關(guān)性的概念及其臨床意義。作者回顧性納入2005年8月至2021年1月在MD安德森癌癥中心就診的142例組織證實為RT-DLBCL的CLL患者并收集相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，包括18FDG-PET的最大標準化攝取值(SUVmax)、免疫組化、流式免疫表型、二代測序(NGS)突變譜分析、常規(guī)細胞遺傳學和FISH分析等。所有患者均有活檢證實的疾病，符合當前WHO分類中定義的RT-DLBCL伴前期或并發(fā)CLL的診斷標準?；颊呓M研究組包括142例患者，91例(64.1%)男性和51例(35.9%)女性，RT-DLBCL時中位年齡為65.4歲，患者在CLL診斷時的中位年齡為59.6歲，CLL和RT-DLBCL之間的中位間隔時間為49.5個月。CLL時的年齡與RT時的年齡顯著相關(guān)（Spearman相關(guān)系數(shù)0.8310），<60歲診斷RT-DLBCL相較于≥60歲診斷的患者，前者的CLL診斷年齡顯著較?。ㄖ形粩?shù)50.5vs62.2歲；p<0.001）。在109例可獲得18FDGPET結(jié)果的患者中，中位18FDGSUVmax為12.8。130例患者的分期數(shù)據(jù)可用，其中110例(84.6%)為III期或IV期。形態(tài)學特征大多數(shù)RT-DLBCL病例由成片的大細胞和偶有中等大小的細胞組成，具有免疫母細胞(IB)細胞形態(tài)學，這些細胞具有中等量的細胞質(zhì)和圓形、中心位置或輕微偏心的細胞核，具有明顯的核仁。本研究組104/107(97.2%)病例以IB形態(tài)為優(yōu)勢特征（圖1和2）。3例的形態(tài)為高級別，由具有母細胞樣特征的腫瘤細胞和大量核分裂象及凋亡小體組成。值得注意的是，一些主要為IB形態(tài)的病例攜帶罕見的霍奇金和Reed–Sternberg(HRS)樣細胞，分散在其他典型RT-DLBCL中。免疫表型數(shù)據(jù)RT-DLBCL的免疫表型景觀總結(jié)于圖3，其中CD19陽性(n=110/110，100%)、PAX5陽性(n=86/86，100%)、LEF1陽性(n=36/38，94.7%)、CD22陽性(n=60/68，90.2%)、CD5陽性(n=117/132，88.6%)、CD20陽性(n=114/133，85.7%)、CD38陽性(n=76/91，83.5%)、MUM1/IRF4陽性(n=65/78，83.3%)、CD23陽性(n=87/113，77%)。在CD20表達的病例中，47/114(41.2%)low/dim強度表達生物標志物，與其在CLL中的表達水平相似。在CD22表達的病例中也觀察到相似的結(jié)果，其中20例(32.3%)為low強度。中位Ki67增殖指數(shù)為71%。采用Hans算法進行細胞起源分析證明，大多數(shù)RT-DLBCL病例為non-GCB免疫表型(51/65,78.4%)。對比GCB和non-GCBRT-DLBCL患者，發(fā)現(xiàn)年齡、性別、人種、CLL至RT-DLBCL間期、18FDG-PETSUVmax或中位總生存期(OS)均無顯著差異。此外RT-DLBCL中的IB形態(tài)與細胞來源無關(guān)（10/11GCBvs42/43non-GCB；p=0.207）。常規(guī)細胞遺傳學和FISH結(jié)果32例RT-DLBCL樣本進行了常規(guī)核型分析，顯示24例(75%)為復雜核型，5例(16%)為異常非復雜核型，3例(9%)為正常二倍體核型。后者為骨髓樣本，伴RT-DLBCL累及20%、50%和80%。分析了12例具有一個或連續(xù)樣本的患者的RT-DLBCL和配對前期CLL核型：9例患者在CLL和RT-DLBCL期共享一個或多個染色體異常，而其余3例患者沒有共享異常（圖4A）。在部分患者中，CLL獲得進行性克隆性細胞遺傳學異常，隨著疾病進展而數(shù)量增加（復雜性）并在RT-DLBCL達到頂峰。所有具有表面免疫球蛋白輕鏈表達數(shù)據(jù)的患者(11/12)在疾病的CLL和RT-DLBCL期具有一致的表達，包括無共享細胞遺傳學異常的患者。對RT-DLBCL和CLL常染色體的異常進行并排比較顯示，前者涉及6、17、21、22號染色體異常的數(shù)量較多（圖4B），而11號染色體異常在CLL中更常見?？寺∠嚓P(guān)性根據(jù)表面輕鏈表達和結(jié)構(gòu)細胞遺傳學改變的對比，可以推斷患者CLL和RT-DLBCL之間的潛在克隆關(guān)系。能夠表明28例患者的克隆關(guān)系狀態(tài)（14例相關(guān)，14例不相關(guān)）。當CLL和RT-DLBCL中表達的表面輕鏈相同時無法推斷克隆相關(guān)性，可能導致克隆無關(guān)病例比例升高這一偏倚。盡管如此，兩組在診斷RT-DLBCL或CLL時的年齡、CLL和RT-DLBCL之間的時間間隔、總生存期、死亡人數(shù)以及評估的所有組織學、免疫表型和分子標志物方面沒有顯著差異。所有可能克隆無關(guān)的病例均有IB形態(tài)，包括6例non-GCB中的4例(66.7%)和6例GCB中的2例。值得注意的是，在不相關(guān)的病例中8/13例檢測到CD5表達（5例有CD23共表達），3/4例檢測到LEF1。這些發(fā)現(xiàn)表明，CD5、CD23和LEF1表達狀態(tài)，以及細胞來源免疫表型，均不是克隆相關(guān)性的可靠鑒別因素。此外，IB形態(tài)似乎代表了RT-DLBCL固有的主要特征，無論其與CLL的致癌關(guān)系如何。5例患者在不同時間點有涉及不同解剖位置的免疫表型差異性RT-DLBCL克隆。1例患者(#60)在初診時同時診斷為CLL和淋巴結(jié)RT-DLBCL。而CLL細胞為CD5+/CD23+/skappa+，RT-DLBCL細胞為CD5-/CD23+/skappa+。該患者6個月后在骨髓中發(fā)現(xiàn)RT-DLBCL，該位置RT-DLBCL為CD5+/CD23+/skappa+（圖5A）。2例患者(#125，126)在初診CLL后12個月和15個月骨髓中存在RT-DLBCL；CLL和RT-DLBCL期在2例患者中具有相同的免疫表型，分別為CD5+/CD23+/skappa+?和CD5+/CD23+/slambda+。這2例患者并發(fā)的淋巴結(jié)RT-DLBCL分別為CD5-/CD23+（輕鏈狀態(tài)未知）和CD5-/CD23+/lambda+（圖5B,C）。另一例患者(#135)在初診CLL后14年發(fā)生淋巴結(jié)RT-DLBCL，CD5+/CD23+/skappa+，2年后出現(xiàn)第2個淋巴結(jié)RT-DLBCL，CD5-/CD23-/sIg-（圖5D）。第5例患者(#11)診斷為lambda單型CLL，并發(fā)kappa單型RT-DLBCL，均為CD5+/CD23?+，但5個月后再次診斷為RT-DLBCL，CD5+/CD23-。雙打擊和雙表達狀態(tài)評估的38/82(46.3%)例RT-DLBCL病例中檢測到MYC過表達，而在39/40(97.5%)例病例中檢測到BCL2表達，在14/30(46.7%)例病例中檢測到MYC和BCL2表達（雙表達）。9/47例(19.1%)檢測到MYC重排，5/22例(22.7%)檢測到BCL2重排，2/15例(13.3%)檢測到BCL6重排。無MYC和BCL2重排病例；2例有MYC和BCL6重排（#127和128）。與non-GCBRT-DLBCL相比，GCB中單獨MYC重排顯著更常見(4/9，44.4%vs1/23，4.3%；p=0.015)。3例高級別形態(tài)中均表達BCL2，2例共表達MYC。在評估的2例病例中有1例BCL2重排，兩例均無MYC重排。RT-DLBCL的突變和細胞遺傳學特征對14例RT-DLBCL進行突變分析，最常見突變有TP53(n=9，64.3%)、NOTCH1(n=4，28.6%)和ATM(n=3，21.4%)（圖6）。在TP53突變的RT-DLBCL病例中，5/8(62.5%)有TP53拷貝數(shù)丟失，在該亞群中4/8(50%)在CLL期檢測到TP53拷貝數(shù)丟失。值得注意的是，GCB與non-GCB病例或克隆相關(guān)與不相關(guān)病例之間的突變或拷貝數(shù)丟失發(fā)生率均無顯著差異。臨床病理學的預后相關(guān)性中位隨訪8個月，80/138例(56.3%)患者死亡，中位總生存期(OS)為15個月，累積1、2、5年生存率分別為58.4%和40.1%、27.3%（圖7A）。GCB與non-GCBRT-DLBCL患者的OS無顯著差異，只有CD5表達與OS顯著相關(guān)(HR=2.732；95%CI1.397-5.345；p=0.0374)（圖7B）。單因素分析顯示各種臨床病理因素（RT時年齡、CLL時年齡、性別、人種、分期、SUVmax、TP53突變）與OS均無相關(guān)性。通過擬合具有選定預測因素的多變量模型，并基于向后、向前和逐步方法進行變量選擇，進一步證實了這一觀察結(jié)果；證明CD5表達在RT-DLBCL保留與OS的重要獨立關(guān)聯(lián)。參考文獻SibaElHussein,etal.ImmunophenotypicandgenomiclandscapeofRichtertransformationdiffuselargeB-celllymphoma.Pathology.2023Feb25;S0031-3025(23)00075-2.doi:10.1016/j.pathol.2022.12.354.2023年03月26日674
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劉衛(wèi)平主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 淋巴腫瘤內(nèi)科 套細胞淋巴瘤(MCL)是一種成熟的B細胞淋巴瘤，臨床過程多變且既往預后較差。由于病程的異質(zhì)性，其治療也相當具有挑戰(zhàn)性，目前分為惰性和侵襲性亞型。惰性MCL常表現(xiàn)為白血病樣表現(xiàn)、SOX11陰性和低增殖指數(shù)(Ki-67)；而侵襲性MCL的特征為快速發(fā)作的廣泛淋巴結(jié)腫大、淋巴結(jié)外受累、母細胞樣或多形性組織學和高Ki-67。此外侵襲性MCL中的腫瘤蛋白p53(TP53)基因異常也對生存期有明顯的負面影響。然而相關(guān)的臨床試驗還沒有分別納入不同亞型，因此對兩種亞型的嚴格定義尚缺乏一致性。事實上，隨著靶向新型藥物和細胞療法的日益可及，MCL的治療格局也在不斷演變。近日《BritishJournalofHaematology》的一篇綜述中，作者描述了惰性和侵襲性MCL的實用性定義、臨床表現(xiàn)、生物學基礎(chǔ)和具體治療考慮因素，并討論了當前和未來的治療，或有助于轉(zhuǎn)向更個性化的治療策略。惰性MCL臨床特征惰性MCL占10%-15%，其最簡單的定義是可在沒有治療的情況下安全觀察。但應(yīng)區(qū)分該術(shù)語與低危MCL，后者還包括需要治療但具有長期生存相關(guān)特征的患者。盡管惰性MCL主要是基于臨床因素定義，但2016年和2022年WHO淋巴腫瘤分類中公認了惰性MCL的特定病理亞型。白血病性非淋巴結(jié)MCL通常由IGHV突變的SOX11陰性B細胞發(fā)展而來，可累及骨髓(BM)、外周血(PB)和脾臟，Ki-67增殖較低。WHO2022中另一個亞型是“原位套細胞瘤”，其CyclinD1陽性細胞僅限于反應(yīng)性淋巴濾泡的套區(qū)；它可能是偶然檢查發(fā)現(xiàn)，屬于癌前狀態(tài)，在診斷后中位隨訪3年時＞50%的病例未進展為MCL。淋巴結(jié)MCL也可呈惰性病程。在一項回顧性研究中患者最初接受觀察治療，年齡、體能狀態(tài)、分期和骨髓受累均無法預測是否需要治療，而B癥狀、乳酸脫氫酶(LDH)水平升高、Ki-67＞30%和母細胞樣或多形性亞型可預測需要治療。另一研究審查了440例MCL患者，其中75例(17%)觀察≥3個月，54例(72%)有淋巴結(jié)表現(xiàn)。因此臨床惰性MCL主要包括兩組：無不良遺傳特征的白血病性非淋巴結(jié)MCL和無母細胞樣/多形性組織學、低Ki-67、無癥狀的淋巴結(jié)MCL?！霸惶准毎觥崩碚撋鲜前┣盃顟B(tài)，因此作者認為它不是MCL的真正亞型。此外原發(fā)性胃腸道(GI)MCL（2%-3%的病例）可以通過積極監(jiān)測進行管理，因為高達30%的患者在初始觀察或放療后可獲得有利結(jié)局。生物學因素MCL的免疫表型分析可以預測臨床行為，主要是由于與白血病性非淋巴結(jié)MCL亞型高度相關(guān)的特定標志物。CD5陰性MCL（定義為表達CyclinD1和t[11；14][q13；32]）的預后非常好，大型隊列研究中的中位生存期超過14年。另一項研究檢測了MCL患者樣本的CD200表達（MCL細胞通常不表達），MCL再次定義為表達CyclinD1、t(11；14)(q13；32)（通過常規(guī)核型分析）或CCND1/IGH（通過FISH）。盡管表達CD200的MCL患者數(shù)量較少(25/668，4%)，但在中位觀察約2年后僅半數(shù)患者需要治療；此外CD200表達與SOX11陰性和CD23陽性的間質(zhì)BM浸潤有關(guān)。同樣，CD23陽性在白血病性非淋巴結(jié)MCL中更常見，且與CD23陰性病例相比總生存期(OS)顯著更好。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，這些特征似乎是白血病性非淋巴結(jié)亞型的替代標志物，而非獨立的預后標志物，因為尚未研究其與常規(guī)MCL臨床行為的相關(guān)性。SOX11表達可能導致侵襲性表型，而SOX11陰性多見于白血病性非淋巴結(jié)亞型。一小部分SOX11陰性MCL可能具有淋巴結(jié)表現(xiàn)，但也可能是具有更多侵襲行為的白血病性非淋巴結(jié)MCL。為了支持這一點，瑞典的一項研究特別評估了SOX11表達在區(qū)分惰性和侵襲性MCL變異體中的作用，發(fā)現(xiàn)SOX11陰性與惰性MCL無顯著相關(guān)性，研究中大多數(shù)SOX11陰性病例表達癌基因p53，提示SOX11陰性MCL獲得不良遺傳事件（如TP53基因異常）可能會導致更具侵襲性的臨床過程。惰性MCL的特征在于IGHV超突變(＞5%)，以及相對于未突變/臨界IGHV，IGHV超突變患者中更多非淋巴結(jié)表現(xiàn)和初始觀察。惰性MCL通常無基因組復雜性，與侵襲性MCL亞型相比，惰性MCL的ATM、CDKN2A和TP53基因異常較少。研究中淋巴結(jié)和非淋巴結(jié)MCL患者中還進行了全基因組和外顯子測序結(jié)合轉(zhuǎn)錄組和DNA甲基化譜，白血病性非淋巴結(jié)MCL患者接受了觀察，而85%的淋巴結(jié)MCL患者診斷時需要治療；與白血病性患者相比，淋巴結(jié)MCL患者的OS較差，且結(jié)構(gòu)變異、拷貝數(shù)改變和驅(qū)動因子改變的數(shù)量更多；ATM改變僅限于淋巴結(jié)MCL；TP53和TERT基因異常在非淋巴結(jié)亞型中富集。但除TP53基因異常外，這些突變對結(jié)局的獨立預后影響仍需進一步驗證，因此作者不提倡納入MCL的常規(guī)臨床評估。惰性MCL的管理：觀察與迫切需要免疫化療的侵襲性MCL不同，惰性MCL可通過觀察進行管理，有報告顯示從初診到觀察長達21年。由于缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，其治療策略仍依賴于觀察性系列研究。英國一項觀察性研究中27.6%的患者最初僅通過觀察進行管理，有趣的是女性顯著多于男性（40%vs.22%；OR=2.6，p＜0.001）。近3/4在診斷后1年時仍在觀察，超過半數(shù)在2年時仍在觀察；LDH水平升高和Ki-67高的發(fā)生率低于需要一線治療的患者。與慢性淋巴細胞白血病(CLL)類似，即使風險生物學高危的無癥狀患者，觀察也可能是適當?shù)牟呗?。一項研究中?例患者通過分子譜分析檢測到TP53突變，1例在4個月后需要治療，但2例在18個月和20個月時仍無治療；Ki-67＞30%患者(n=15)觀察的中位時間為22個月，表明觀察可能是伴高危生物學特征的低腫瘤負荷患者的合理手段。惰性MCL患者從最初觀察到至開始治療的中位時間為4-35個月（診斷后3個月內(nèi)接受治療的患者通常從定義中排除），這一時間比濾泡性淋巴瘤（第腫瘤負荷患者中位至治療時間＞30個月）和CLL（25%的患者從不需要治療）更短。對于初始觀察的惰性患者，導致至首次治療時間較短的因素包括：Ki-67增加、年齡＞80歲和高危MIPI評分的患者不太可能僅保持觀察；初始淋巴結(jié)表現(xiàn)也可預測早期治療需求。而無癥狀、LDH水平基本正常和淋巴結(jié)病負荷較低的患者可觀察＞2年。惰性MCL的管理：一線治療惰性MCL患者可以通過觀察進行管理，但在MCL新療法時代早期治療也可獲益，雖然此類試驗很少。在無侵襲性組織學特征（Ki-67＜50%和非母細胞樣形態(tài)）的老年患者中研究了伊布替尼和利妥昔單抗(IR)一線治療，緩解者繼續(xù)接受利妥昔單抗治療2年，伊布替尼則無限期使用。結(jié)果ORR為96%，3年P(guān)FS和OS估計值分別為87%和94%；大量患者(42%)停止治療，1/3發(fā)生房顫。相關(guān)毒性引起了廣泛使用IR治療老年低風險患者的問題，更重要的是本研究未專門針對惰性MCL患者。IMCL-2015研究納入具有惰性特征的初治MCL患者，排除母細胞樣形態(tài)、Ki-67＞30%或淋巴結(jié)直徑＞3cm的患者，且患者從診斷至入組研究需要≥3個月初始觀察期。第1周期每周給予利妥昔單抗，后續(xù)周期第1天給予利妥昔單抗（共給藥8次），伊布替尼（560mg/天）治療持續(xù)至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性，或如果持續(xù)MRD陰性2年后停藥?？傮w而言，15%有TP53基因異常，41%有復雜核型；結(jié)果80%的患者達到完全緩解(CR)，87%的患者達到PBMRD陰性，65%的患者達到BMMRD陰性，約70%的患者能夠在2年后停止治療。然而盡管使用了IR，仍有8%的患者發(fā)生MCL進展。腹瀉、中性粒細胞減少和高血壓是主要的不良事件。IMCL-2015研究證實，固定持續(xù)時間IR可安全用于惰性MCL患者，但研究設(shè)計無法與觀察進行比較。侵襲性MCL“侵襲性MCL”亞型的定義尚不明確，其治療與其他首次就診時需要治療的MCL相似（即非惰性MCL），然而該組中還有一部分患者具有更強的侵襲性臨床行為，對免疫化療的反應(yīng)較差且生存期較短。作者描述了與這種侵襲性亞型相關(guān)的臨床、病理和遺傳特征，總結(jié)了非惰性MCL整體管理的證據(jù)，特別關(guān)注具有侵襲性MCL穩(wěn)健預測因子（母細胞樣/多形性組織學、高Ki-67、高危MIPI評分和TP53基因異常）患者組的結(jié)局，并討論如何增加對MCL分子特征的理解，為專注于改善侵襲性亞型患者結(jié)局的試驗鋪平道路。臨床特征與經(jīng)典型MCL相比，尚缺乏描述侵襲性MCL獨特臨床表現(xiàn)的證據(jù)，但可能觀察到更快速進展的淋巴結(jié)腫大，以及高Ki-67較常見。MCL中B癥狀很少遇到，多表現(xiàn)為晚期疾病和BM浸潤；GI受累相對常見，但其預后意義尚不清楚。一項既往回顧性分析比較了原發(fā)性（孤立性）GIMCL患者與非孤立性GI，發(fā)現(xiàn)盡管原發(fā)性GIMCL通常采用更保守的治療，但長期生存率非常相似。母細胞樣形態(tài)和高危MIPI評分會增加MCL累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的風險，與預后不良相關(guān)。生物學因素母細胞樣形態(tài)和增殖指數(shù)術(shù)語“母細胞樣MCL（blastoidMCL）”通常用于兩種不同細胞學MCL亞型的總稱；多形性和母細胞樣。兩者均有母細胞性形態(tài)，多形性類似彌漫性大B細胞淋巴瘤，母細胞樣形態(tài)類似淋巴母細胞性淋巴瘤。母細胞樣MCL通常與高Ki-67和不良預后相關(guān)，臨床表現(xiàn)可能類似于經(jīng)典型MCL，但通常觀察到更具侵襲性的病程，且高Ki-67可能比組織學亞型具有更高的預后權(quán)重。Ki-67由于與生存期獨立相關(guān)，已整合到MCL預后系統(tǒng)中（MIPI-b和MIPI-c）。研究中觀察到從經(jīng)典型向母細胞樣的轉(zhuǎn)化，其結(jié)局顯著差于原發(fā)母細胞樣MCL（中位OS分別為14個月和48個月）。基因異常TP53基因異常是侵襲性病程、標準免疫化療耐藥和生存率較低的預測因子，可能是由于del17p和/或TP53基因突變所致，可促進基因組不穩(wěn)定、細胞周期上調(diào)、細胞凋亡抑制和增殖更高。p53表達是TP53缺失或突變的替代標志物，EMCLN研究365例患者顯示p53高表達對較差的至治療失敗時間和OS均有預后作用。p53表達缺失也是不良預后因素，可能反映了TP53的純合性缺失。盡管IHC檢測p53的應(yīng)用更廣泛且使用資源更少，但考慮到不良預后價值，應(yīng)盡可能進行FISH和/或NGS（它們檢測TP53基因異常的靈敏度和特異性更優(yōu)）。在對183例年輕MCL患者進行的匯總分析中，11%存在TP53突變，16%存在del17p突變；TP53突變常與TP53缺失(31%)和其他基因異常如NOTCH1突變(71%)、CDKN2A的缺失(31%)共存。但在多變量分析中，只有MIPI-c高危組和TP53突變與較差的OS獨立相關(guān)。TP53突變與Ki-67＞30%、母細胞樣形態(tài)和高危MIPI評分相關(guān)，中位OS僅1.8年。TP53突變的不良影響強于缺失，這可以用一些TP53突變的“顯性負性（dominantnegative）”效應(yīng)來解釋，即突變的TP53基因破壞了整個p53蛋白四聚體的功能，而缺失只減少轉(zhuǎn)錄p53的量（蛋白功能降低較少）。一項研究對134例MCL患者進行了全面的基因組和轉(zhuǎn)錄組學分析，確定了4個不同的“群”（clusters）具有預后意義?ClusterC1(16%)-該組高度富集白血病性非淋巴結(jié)MCL，表型與記憶B細胞表型和活性B細胞受體信號傳導相關(guān)，主要是IGHV突變，特征是CCND1、TP53突變和11q13擴增。4組的最佳預后（中位PFS未達到，5年OS為100%）。?ClusterC2(23%)-參與DNA復制、DNA修復和過度增殖的基因上調(diào)。大多數(shù)存在11q缺失，通常同時發(fā)生ATM突變。觀察到通過核因子κB亞基1(NF-κB)通路富集參與腫瘤壞死因子α(TNF-α)信號轉(zhuǎn)導的基因。中位PFS41.2個月，5年OS56.7%。?ClusterC3(32%)-富集NOTCH1、核受體結(jié)合SET結(jié)構(gòu)域蛋白2(NSD2)、賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2D(KMT2D)和SP140核體蛋白(SP140)突變、13q擴增和6q缺失。通過NF-κB途徑下調(diào)TNF-α信號轉(zhuǎn)導相關(guān)基因。中位PFS30.7個月，5年OS48.7%。?ClusterC4(28%)-最差預后組，多見13q、17p、9p缺失以及TP53和TRAF2突變。具有活性MYC通路的基因標記，與母細胞樣或多形性MCL的最高發(fā)生率相關(guān)。中位PFS16.1個月，5年OS14.2%。TP53突變在C1(36%)和C4(63%)中均普遍存在，但只有C4組的臨床結(jié)局較差，表明突變TP53與臨床結(jié)局的相關(guān)性取決于同時發(fā)生的遺傳事件。因此，雖然有足夠的累積數(shù)據(jù)建議，應(yīng)對所有基線（理想情況下也包括后續(xù)各線治療時）MCL患者進行TP53分析，但顯然還需要繼續(xù)研究其他基因異常及其對治療反應(yīng)和生存期的影響。如果該技術(shù)可納入常規(guī)臨床診斷，則不同基因組亞型的鑒定或可指導MCL的“精準管理”。侵襲性MCL的管理：一線治療強化免疫化療和自體干細胞移植(ASCT)化學免疫治療仍然是非惰性MCL患者的標準一線治療，替代方案（新型藥物和細胞治療）也在在探索中?；€時的一個關(guān)鍵考慮因素是患者年齡和健康狀況（fitness），體?。╢it）適合強化化療和ASCT的年輕患者的標準治療是誘導（利妥昔單抗和阿糖胞苷）、ASCT鞏固和利妥昔單抗維持治療。母細胞樣MCL的最佳方案仍未定，尚無專門針對該亞型的研究。幾項II期、單組研究已證實強化誘導后ASCT鞏固治療的優(yōu)越結(jié)果，4-5年P(guān)FS和OS率分別為56%-73%和64%-81%。EMCLN隨機、前瞻性研究比較了CHOP樣方案±利妥昔單抗誘導后ASCT與干擾素-α維持治療，隨訪14年ASCT組的PFS和OS顯著更優(yōu)，但在亞組分析中，PFS和OS的差異僅限于利妥昔單抗初治患者；本研究的問題在于僅7%的患者為MIPI高危，且未提供關(guān)于母細胞樣形態(tài)或TP53狀態(tài)的詳細信息。納入4216例MCL患者的大型回顧性分析中，年齡＜65歲的患者中僅30.5%接受了含阿糖胞苷誘導治療，23.5%接受了ASCT；對于回顧性認為適合ASCT的患者，ASCT與至下次治療時間(TTNT)或OS之間無顯著相關(guān)性。但該結(jié)果與侵襲性MCL特定患者組的相關(guān)性尚不清楚，因為僅23%可評估MIPI，其中10%為高危，也未提供TP53狀態(tài)的信息。占比10%的母細胞樣或多形性組織學患者的生存結(jié)局更差，但數(shù)量太少無法評估ASCT的影響。EMCLNTRIANGLE研究評估了強化誘導治療（包括BTKi）是否可以安全地省略ASCT?；颊唠S機接受伊布替尼-R-CHOP/R-DHAP（地塞米松、阿糖胞苷、順鉑）后行ASCT（A組）、伊布替尼-RCHOP/R-DHAP后行ASCT和伊布替尼維持治療（A+I組）或伊布替尼-RCHOP/R-DHAP后伊布替尼單藥維持治療（I組）。組I與組A相比非劣效（無失敗生存率86%vs.72%，p=0.9979），首次表明伊布替尼用于誘導和維持治療時可能不需要ASCT，所有高危人群的亞組分析結(jié)果未出。ECOG-ACRIN目前正在招募MRD陰性首次緩解的患者，并將ASCT+利妥昔單抗維持治療對比利妥昔單抗維持治療，其結(jié)果或可減少ASCT鞏固治療在一線MCL中的使用，尤其是考慮到可作為挽救治療選擇的新型細胞治療越來越多?？傊?，雖然許多患者通過移植可獲得持久緩解，但毒性也顯著，且部分患者出現(xiàn)早期治療失?。划斎灰狼忠u性MCL患者確實在該組中富集。TP53突變患者的最佳治療策略仍缺乏共識，但強化免疫化療誘導和ASCT的結(jié)局明顯較差?？紤]到這些患者的中位PFS為11個月，這些患者應(yīng)優(yōu)先參加新方案的臨床試驗，進展時應(yīng)早期考慮轉(zhuǎn)診接受CAR-T細胞治療。首次緩解時alloSCT的作用alloSCT具有鞏固強化化療誘導反應(yīng)的潛力，其干細胞移植物無淋巴瘤累及，并可賦予移植物抗淋巴瘤效應(yīng)，理論上提供了長期治愈的可能性，然而關(guān)于alloSCT作為一線鞏固治療的數(shù)據(jù)很少。評估alloSCT作用且長期隨訪的兩項前瞻性研究中，只有一項招募了原發(fā)性MCL患者，給予R-DHAP/R-CHOP誘導，如果患者達到≥PR則進行alloSCT：24例患者中21例進行alloSCT，中位PFS為5.2年、OS為5.4年。兩項研究的治療相關(guān)死亡率為24%，慢性移植物抗宿主病(GVHD)發(fā)生率為15%。一項英國研究中alloSCT一線鞏固治療，非復發(fā)死亡率為13%，5年P(guān)FS/OS分別為56%和76%，58%的患者發(fā)生慢性GVHD。盡管這些結(jié)果令人鼓舞，但數(shù)量較少，然而仍反映出特定患者組具有足夠的疾病控制以安全地進行alloSCT。由于alloSCT的顯著毒性和新型治療在復發(fā)/難治性(R/R)患者的進展，對于大多數(shù)MCL患者而言，它并非目前推薦的一線鞏固治療策略。但人們越來越關(guān)注其用于侵襲性MCL患者（如TP53突變患者）。對42例TP53狀態(tài)可用的復發(fā)性MCL患者進行的一項單中心、回顧性分析顯示，接受低強度預處理alloSCT的患者與無TP53異常的患者結(jié)局相當：總體而言2年P(guān)FS和OS分別為61%和78%；但TP53突變、缺失和p53過表達為累積計算，未報告單獨TP53突變患者的特異性結(jié)局。一項研究納入32例在一線或復發(fā)時接受alloSCT治療的MCL患者（包括10例TP53突變患者），TP53突變患者的2年P(guān)FS和OS分別為50%和60%，此外使用T細胞耗竭與所有患者的OS較差相關(guān)。盡管共識認為TP53突變患者可考慮在首次緩解時進行alloSCT鞏固治療，但最好應(yīng)在臨床試驗中進行。當然隨著MCL治療方案中早期CAR-T細胞治療的可用性增加，可能會在未來幾年改變這一建議。老年/健康不佳患者MCL診斷時的中位年齡為70歲，因此大多數(shù)患者不適合強化治療。對于適合蒽環(huán)類或嘌呤類似物治療的患者，越來越多的證據(jù)支持BR作為首選方案。BRIGHT研究納入MCL和其他惰性淋巴瘤，對比BR與R-CHOP或R-CVP，5年隨訪后BR的PFS優(yōu)于R-CHOP/R-CVP(65.5%vs.55.8%，p=0.0025)，但未觀察到OS獲益。STILNHL1研究也在惰性淋巴瘤和MCL患者中比較了BR與R-CHOP，結(jié)果BR可改善PFS和TTNT但無OS獲益。然而兩項研究中MCL患者的數(shù)量相對較少（分別為94例和74例）以及TP53檢測在當時并非常規(guī)可用，且均無侵襲性MCL患者結(jié)局。BTKi前時代的LYM-3002研究將患者隨機分配至R-CHOP組或VR-CAP組（硼替佐米/利妥昔單抗/環(huán)磷酰胺/多柔比星/潑尼松龍），結(jié)果硼替佐米組的PFS/OS更優(yōu)，所有MIPI-b組和高Ki-67患者均維持OS獲益；但VR-CAP的毒性（尤其是血液學毒性）的顯著增加阻礙了其廣泛應(yīng)用。由于苯達莫司汀對T細胞適應(yīng)性的影響和復發(fā)時CAR-T細胞治療可能使用，目前擔心使用苯達莫司汀作為誘導策略。在ZUMA-2研究的探索性分析中，苯達莫司汀對CAR-T細胞擴增的不良反應(yīng)似乎僅限于白細胞單采后6個月內(nèi)暴露于苯達莫司汀的患者。由于CAR-T細胞療法目前已在大多數(shù)國家獲批用于三線治療，這不太可能是大多數(shù)接受苯達莫司汀前期治療患者的問題，但應(yīng)在CAR-T細胞療法可早期使用且預期誘導治療后會產(chǎn)生短期應(yīng)答的情況下考慮使用（例如TP53突變患者）。不適合全劑量苯達莫司汀或含蒽環(huán)類藥物方案的患者結(jié)局仍然較差，尤其是侵襲性MCL患者。對95例接受R-CVP、R-苯丁酸氮芥、減量R-CHOP或減量BR的患者進行的一項回顧性分析中，患者總體結(jié)局較差，中位PFS僅15個月。在多變量分析中，母細胞樣形態(tài)是PFS和OS較差的獨立風險因素。這仍然是MCL未滿足的需求領(lǐng)域，需要非常仔細地平衡毒性和潛在療效。BTKi聯(lián)合抗CD20抗體即使在老年和虛弱患者中也耐受良好。一線治療中的新型和細胞療法使用靶向藥物和細胞療法治療R/RMCL取得了進展，目前正在一線治療中進行探索。以伊布替尼為例，早期納入治療方案（二線vs.多線）可改善持續(xù)時間和緩解。SHINE在不適合接受強化治療的患者中比較伊布替尼-BR與BR，結(jié)果伊布替尼-BR組的PFS更優(yōu)（中位80.6個月vs.52.9個月），但未觀察到OS差異。在母細胞樣形態(tài)(n=45)或TP53突變(n=50)患者的亞組分析中，伊布替尼-BR沒有獲益，但該研究沒有足夠的效力進行亞組比較。單獨使用BR的TP53突變患者的中位PFS為11個月，與強化免疫化療和ASCT的結(jié)果相似，表明化療強化可能對該組無獲益?？傊?，SHINE中侵襲性MCL亞組未從BR加伊布替尼中明確獲益，但這些隊列的效力不足以證明明顯差異。對于適合強化化療和ASCT的患者，WINDOW-1單中心II期研究報告了在免疫化療前使用一線IR的結(jié)果。給予IR長達12個周期，CR者再給予4個周期的R-HCVAD（利妥昔單抗/環(huán)磷酰胺/長春新堿/多柔比星/地塞米松），未CR者給予R-HCVAD與甲氨蝶呤-阿糖胞苷更強化的聯(lián)合治療。盡管單獨IR的緩解(98%ORR)很有前景，并提出是否所有患者一線治療都需要化療的問題，但TP53突變和/或母細胞樣形態(tài)患者的CR率低于無TP53突變和/或母細胞樣形態(tài)患者。多項研究評估了一線“無化療”方案，通常聯(lián)合使用BTKi、維奈克拉和抗CD20抗體。這類聯(lián)合用藥在CLL患者中有效且安全，伊布替尼和維奈克拉的協(xié)同作用已在OASIS研究（伊布替尼-奧妥珠單抗-維奈克拉的三聯(lián)治療）的R/RMCLC隊列中得到證實，包括15例初治患者；6個周期后的CR率（PET/CT）為86%，12例MRD可評估患者在3個周期后顯示MRD清除。鑒于TP53突變患者傳統(tǒng)化療的結(jié)局較差，多個新藥聯(lián)合方案也在探索中。BOVen研究正在研究澤布替尼、奧妥珠單抗和維奈克拉的療效，并以MRD和應(yīng)答指導治療持續(xù)時間。初步結(jié)果報告ORR為86%，CR率為64%，所有13例患者在第3周期通過流式細胞術(shù)均達到PBMRD陰性。另一個備受關(guān)注的領(lǐng)域是早期CAR-T細胞治療高?；颊?，TARMAC研究入組了R/RMCL患者，不考慮既往BTKi暴露，給予時間限制性伊布替尼后單次輸注tisagenlecleucel；21例患者既往接受過中位2線治療，50%既往接受過BTKi，44%攜帶TP53突變，結(jié)果ORR為90%，估計的12個月PFS率為75%，BTKi暴露和TP53突變患者的緩解率和持久性相似。復發(fā)/難治性MCL的治療BTKiBTKi已成為許多國家公認的R/RMCL患者的標準治療。雖然許多患者可能對這些藥物產(chǎn)生深度和長期反應(yīng)，但侵襲性MCL患者無效或早期復發(fā)的風險更大。支持這一結(jié)論的最穩(wěn)健數(shù)據(jù)，來自對伊布替尼單藥治療的前瞻性研究的370例患者進行的匯總分析。侵襲性MCL的公認標志物方面，117/370(32.6%)有高危s-MIPI評分，44/370(11.9%)有母細胞樣形態(tài)和13.9%有TP53突變。這些隊列之間存在一定程度的重疊，但所有三組的緩解均不佳（ORR分別為55%、50%和55%），PFS也相對較短（中位數(shù)分別為6.5、5和4個月）。阿可替尼和澤布替尼在MCL中毒性特征優(yōu)于伊布替尼，但未進行直接比較，尚不清楚治療侵襲性MCL是否比伊布替尼更有效。阿可替尼治療R/RMCL的關(guān)鍵II期研究中，根據(jù)s-MIPI評分，21例高?；颊叩慕Y(jié)局較差，ORR為57%（總體患者為81%）。盡管在26例母細胞樣/多形性變體患者中觀察到有前景的結(jié)果（ORR77%vs.經(jīng)典型MCL82%），但Ki-67≥50%仍是不良預后標志物（中位PFS6.4個月）；此外未提供TP53狀態(tài)相關(guān)信息。在一項澤布替尼單藥治療86例患者的II期研究中，亞組分析表明，攜帶或不攜帶TP53突變（ORR分別為80%vs.87%）和母細胞樣組織學患者（ORR分別為75%vs.非母細胞樣87%）的緩解率相似，但這些亞組較?。═P53突變n=15；母細胞樣n=12），這些結(jié)果是否可以在真實世界中重復仍有待觀察。CAR-T盡管BTK抑制劑顯著改善了需要二線治療的MCL患者的結(jié)局，但其無法治愈，伊布替尼治療失敗后出現(xiàn)疾病進展的患者中位OS僅3-8個月，因此CAR-T細胞治療已成為一種治療選擇，能夠在BTKi治療后提供深度和持久緩解。Brexucabtageneautoleucel關(guān)鍵性ZUMA-2研究的3年隨訪中，所有68例接受治療的患者的ORR和CR率分別為91%和68%，中位PFS為25.8個月，OS為46.6個月。盡管數(shù)量相對較少，但亞組分析顯示具有生物學侵襲性特征的患者結(jié)果良好：已知TP53突變的所有6例患者在輸注后均獲得CR，82%具有母細胞樣形態(tài)的患者緩解(CR53%)。這些初始緩解率在真實世界回顧性分析中也得到了大量重復。CART細胞治療的一個挑戰(zhàn)是生產(chǎn)期間的患者管理。Brexucabtageneautoleucel的獲批患者必須接受過兩種或兩種以上既往治療，包括一個BTKi，而此時停用BTKi通常會快速進展，維持疾病控制極具挑戰(zhàn)性。此外橋接治療僅限于大劑量類固醇、放療、超說明書維奈克拉和免疫化療。在一項大型英國真實世界研究中，從批準至輸注的脫落率較高(40.2%)，而母細胞樣形態(tài)是未能輸注的獨立風險因素。英國指南重點關(guān)注首次復發(fā)后MCL患者的詳細風險分層，在伊布替尼治療期間應(yīng)加強對伴高危特征患者的監(jiān)測，并在最早出現(xiàn)BTKi治療失敗體征時轉(zhuǎn)診接受CAR-T細胞治療。這對于TP53突變患者尤其相關(guān)，患者應(yīng)預期接受CAR-T細胞治療并提供持久疾病控制的最佳機會。鑒于上述情況，以及BTKi在高危MCL患者二線治療的不良結(jié)局，有理由在該組中早期使用CAR-T細胞治療，此外既往僅接受一次治療且未暴露于BTKi的患者接受CAR-T治療也在研究中。人們對“現(xiàn)成”療法也持續(xù)感興趣，例如CD20×CD3T細胞結(jié)合單克隆抗體glofitamab在37例既往接受過多線治療的MCL患者的I/II期研究中顯示了有前景的結(jié)果，中位隨訪8個月后，CR73%。新藥聯(lián)合維奈克拉在一項納入28例R/RMCL患者的I期試驗中顯示了作為單藥治療的初步前景（ORR75%，CR率21%），但隨后的真實世界系列研究顯示，在BTKi暴露患者中，其單藥治療的緩解持續(xù)時間令人失望。一項研究顯示ORR為53%，但中位PFS僅為3.2個月，4例具有母細胞樣形態(tài)的患者的ORR為25%，所有患者均在2個月時進展。另有24例R/RMCL患者，其中54%為母細胞樣或多形性組織學，中位PFS為8個月，50%的患者緩解，21%達到CR。維奈克拉單藥治療缺乏持久性使人們開始關(guān)注其與其他新型藥物的聯(lián)合治療。多項研究在R/RMCL患者中研究了維奈克拉聯(lián)合BTKi。AIM研究在24例R/RMCL患者中研究了伊布替尼-維奈克拉，OASIS研究在維奈克拉-伊布替尼基礎(chǔ)上加用奧妥珠單抗。結(jié)果總結(jié)見表2，TP53畸變患者的緩解率明顯有前景。多項研究正在評估BCL-2抑制劑聯(lián)合二代BTKi。結(jié)論雖然臨床結(jié)局顯示惰性和侵襲性MCL的生存期存在顯著差異，但最佳治療方案仍不明確?，F(xiàn)在許多醫(yī)生都合理地觀察惰性MCL，盡管其定義還需要更普遍的統(tǒng)一。具有侵襲性疾病特征（高MIPI、TP53突變、母細胞樣/多形性組織學、高Ki-67）的患者需要一線治療的新方案，因為免疫化療提供的疾病控制仍不充分。新型聯(lián)合療法和細胞療法為也未來提供了巨大的希望。參考文獻MatthewR.Wilson,etal.HowImanagemantlecelllymphoma:indolentversusaggressivedisease.BrJHaematol.February2023.doi.org/10.1111/bjh.186972023年03月14日1269
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劉衛(wèi)平主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 淋巴腫瘤內(nèi)科 對于濾泡性淋巴瘤（FL），骨髓受累是接受R-CHOP/CVP方案的晚期患者的不良預后，而FL結(jié)外受累的臨床特征報道較少。此外，累及≥2個結(jié)外部位代表侵襲性淋巴瘤（DLBCL）預后不良，但FL的預后并非如此。除骨髓受累外，不同受累部位對局限性和晚期FL患者的預后影響也尚未完全闡明。研究結(jié)果作者對2000年至2020年在中國10家中心診斷為新診斷FL的患者進行了回顧性分析。入組的所有患者年齡均>18歲、診斷為FL并有結(jié)外受累的詳細數(shù)據(jù)；需收集FL患者的基線特征以及疾病信息。根據(jù)Lugano2014分期系統(tǒng)，通過CT/PET-CT掃描和骨髓檢查確定FL分期。結(jié)外受累的定義：分期程序后的病變局限于一個或多個結(jié)外部位。Waldeyer環(huán)、骨髓和脾臟也屬于結(jié)外部位。需要收集所有患者結(jié)外受累的詳細數(shù)據(jù)，包括受累數(shù)量和部位?；€特征共納入1090例新診斷FL患者，其基線特征總結(jié)見表1。診斷時中位年齡為52歲，性別比為1：1.02（男：女）。620例(56.9%)初始診斷為FL1-2，多數(shù)患者(78.7%)為Ⅲ～Ⅳ期FL。884例患者(81.1%)的ECOG體能狀態(tài)為0-1。47.2%的患者經(jīng)FLIPI評分評價為低危，21.7%的患者為高危。大多數(shù)患者(86.2%)接受了化療±利妥昔單抗，利妥昔單抗使用比例為79.4%。患者中位PFS為31個月，5年P(guān)FS為65.4%。低、中和高危組的5年P(guān)FS存在顯著差異(74.1%vs61.2%vs51.3%，p<0.001)。214例(19.6%)患者發(fā)生POD24。中位OS為42個月，5年OS為91.4%。結(jié)外受累的數(shù)量和對結(jié)局的影響400例(36.7%)新診斷的FL患者無結(jié)外受累，388例(35.6%)患者有1個結(jié)外受累部位，302例(27.7%)有≥2個受累部位。三組患者的基線特征總結(jié)見表1。結(jié)外部位>1個的患者中Ⅲ～Ⅳ期發(fā)生率和FLIPI評分高，且更傾向于接受化療和利妥昔單抗治療。38例患者為IE期，最常見的結(jié)外受累部位是GI(n=10)，其次是Waldeyer環(huán)(n=9)和皮膚(n=7)。盡管存在結(jié)外受累，但這些患者的生存期最佳（5年P(guān)FS95.0%）。與0或1個部位結(jié)外受累的患者相比，有≥1個部位結(jié)外受累的患者5年P(guān)FS(73.1%vs66.5%vs52.9%，p<0.001)及5年OS(95.4%vs90.8%vs86.2%，p=0.010)明顯更差（圖2）。并且有≥2個結(jié)外受累部位的患者POD24的風險較高：無結(jié)外受累或有1個結(jié)外受累部位的患者分別有15.5%和17.5%發(fā)生POD24，遠低于>1個部位受累患者的27.8%(p<0.001)。那么治療方案是否有助于改善結(jié)外受累患者的生存期？由于苯達莫司汀和來那度胺直至2019年才在中國上市，因此大多數(shù)患者接受了R-CHOP/R-CVP方案治療，因此作者重點證明利妥昔單抗在患者中的作用。在690例結(jié)外受累患者中，659例(95.5%)患者有利妥昔單抗使用的詳細信息，其中90例患者未接受利妥昔單抗治療，385例患者在誘導期接受利妥昔單抗治療，184例患者在誘導期和維持期均接受利妥昔單抗治療：三組間5年P(guān)FS(60.4%vs55.6%vs72.9%，p=0.0087)和5年OS(83.4%vs87.5%vs94.9%，p=0.0063)的差異有統(tǒng)計學意義，證實在導入期和維持期均接受利妥昔單抗治療的患者生存期最好。結(jié)外受累的部位和對結(jié)局的影響結(jié)外受累最常見的部位是骨髓(33%)，其次是脾臟(27.7%)、腸道(6.7%)、腮腺(5.4%)和Waldeyer環(huán)(4.7%)。在探索受累部位對生存期的影響的單變量分析中（表2），發(fā)現(xiàn)骨髓、脾臟、肺、腎臟/腎上腺和胰腺受累與PFS較差相關(guān)，而肝臟、肺、腎臟/腎上腺和胰腺受累與OS較差相關(guān)；此外骨髓、脾臟和胰腺受累的患者發(fā)生POD24的風險較高。由于脾臟或胰腺受累的生存率較差，作者進一步探索了治療方案是否有助于改善這些患者的生存率。由于所有胰腺受累患者均接受過R-化療，其中92.6%(25/27)接受過利妥昔單抗治療，因此僅探討利妥昔單抗對脾臟受累的影響：盡管結(jié)果無顯著差異，但在誘導期和維持期接受利妥昔單抗治療的脾臟受累患者有OS改善的趨勢(82.6%vs85.1%vs94.0%，p=0.087)。盡管肺、腎/腎上腺或胰腺受累患者的生存率較低，但受累部位相對罕見，可能導致多變量分析的偏倚。因此將淋巴結(jié)外受累分為淋巴結(jié)構(gòu)（如胸腺、Waldeyer環(huán)、脾臟和骨髓）和非淋巴結(jié)構(gòu)（CNS、胰腺、腎上腺等）并分析生存率。結(jié)果與非淋巴結(jié)構(gòu)受累相比，淋巴結(jié)構(gòu)受累患者的PFS較差（5年P(guān)FS58.7%，p=0.043）且發(fā)生POD24的風險較高(p=0.046)。伴淋巴結(jié)外受累FL患者的生存預后指標進行多變量Cox分析以探索690例結(jié)外受累的FL患者的獨立預后變量。分析中包括的風險因素為年齡、性別、ECOG體能狀態(tài)、FL分期、結(jié)外受累數(shù)量、LDH、利妥昔單抗使用以及單變量分析中的所有顯著單變量。表3列出了與生存期相關(guān)的獨立預后變量：男性(p=0.016)、ECOG≥2(p=0.035)、LDH>ULN(p<0.001)和胰腺受累(p<0.001)與PFS較差相關(guān)，而ECOG≥2(p=0.001)、LDH>ULN(p<0.001)和胰腺受累(p=0.021)與OS較差相關(guān)；與1個結(jié)外受累部位的患者相比，>1個部位受累的患者(p=0.012)發(fā)生POD24的風險高達2.040倍。此外使用利妥昔單抗與更好的PFS(p=0.787)或OS(p=0.191)無關(guān)。討論&總結(jié)本研究分析了1090例FL患者，其中存在>1個結(jié)外受累患者的比例為27.7%，與既往報道的12-38%一致。受累部位越多，Ⅲ/Ⅳ期疾病和FLIPI高危的比例也越高。單變量分析發(fā)現(xiàn)結(jié)外受累的數(shù)量顯著影響PFS和OS，但在多變量Cox分析中未發(fā)現(xiàn)有影響。此外POD24患者的結(jié)局較差，5年P(guān)FS為50%。本研究首次探索了POD24與結(jié)外受累之間的相關(guān)性，并證實>1個部位受累患者POD24的發(fā)生率較高。關(guān)于FL結(jié)外受累的部位，最常見的部位是骨髓(33.0%，高于既往報道的40-56%，可能是因為早年的研究較少使用流式細胞術(shù)檢測骨髓受累)，其次是脾臟(27.7%，SolalCelignyP等報告的脾臟受累占22%)、腸道（少于既往報道，可能因為胃腸道內(nèi)鏡檢查在我國并非必檢的診斷檢測）、腮腺和Waldeyer環(huán)。關(guān)于結(jié)外部位與生存率之間的相關(guān)性。單變量分析證實骨髓和脾臟受累可影響PFS和POD24，但不影響OS；但校正了年齡、性別和基線臨床因素后，多變量分析表明胰腺是唯一與伴結(jié)外受累FL患者不良結(jié)局獨立相關(guān)的部位。此外，ECOG>2和LDH>ULN是OS的獨立風險因素，男性和LDH>ULN也是PFS的獨立風險因素。與既往數(shù)據(jù)一致，男性、LDH升高和體能狀態(tài)差同樣與臨床結(jié)局差相關(guān)。累及胰腺的濾泡性淋巴瘤相當罕見，本研究中有27例累及胰腺的FL患者，盡管所有患者均接受了化療和/或利妥昔單抗的積極治療，但其結(jié)局明顯較差。中位PFS和5年P(guān)FS分別為11.5個月和0%，中位OS和5年OS分別為22個月和79.8%。本研究探索了治療方案是否有助于改善不良預后，因多數(shù)患者接受了R-CHOP/R-CVP方案治療而重點探索利妥昔單抗在預后因素不良患者中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用利妥昔單抗（特別是在引入期和維持期）有助于改善>1個部位受累或脾臟受累患者的總生存期。但多變量Cox分析發(fā)現(xiàn)，使用利妥昔單抗與更好的PFS(p=0.787)或OS(p=0.191)無關(guān)。值得注意的是，在690例伴結(jié)外受累FL患者中，僅90例(13.0%)患者未接受利妥昔單抗治療，而在接受利妥昔單抗治療的患者中，不同醫(yī)療中心的治療方案和劑量不同，因此可能存在偏倚?？偟膩碚f，本研究是中國人群中首次關(guān)注FL結(jié)外受累的最大型回顧性研究，在伴結(jié)外受累的FL患者中具有統(tǒng)計學顯著性，可以為血液科醫(yī)生提供很多有用的數(shù)據(jù)。男性、LDH升高、體能狀態(tài)差、>1個結(jié)外部位以及胰腺受累是臨床環(huán)境中有用的預后因素，而使用利妥昔單抗與更好的結(jié)局無關(guān)。參考文獻ZhijuanLin,JieZha,ShuhuaYi,etal.Clinicalcharacteristicsandoutcomesoffollicularlymphomapatientswithextranodalinvolvement:analysisofaseriesof1090casesinChina.ClinTranslOncol.2023Feb19.doi:10.1007/s12094-023-03081-0.2023年03月14日641
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2023年03月03日335
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段彥龍主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 血液腫瘤中心 年度患教會已經(jīng)順利完成，會前及會后有一些家長留言，在此一并解答：1.兒童淋巴瘤化療期間及化療結(jié)束短期內(nèi)為什么要吃“大白片”？什么時候吃？這個問題比較普遍，也是醫(yī)生最為擔心家長可能會不重視、患兒可能會遺漏的問題，因此我在好大夫在線專門做了科普宣教，請見鏈接兒童淋巴瘤/白血病化療期間為什么要吃大白片？2.淋巴瘤患兒為什么要低脂或無脂飲食？部分兒童淋巴瘤治療期間對飲食要求比較高。低脂或無脂飲食指的是T或B細胞淋巴母細胞淋巴瘤或NK/T淋巴瘤等需要應(yīng)用“門冬酰胺酶”這個藥物治療期間的飲食要求。因為門冬酰胺酶會影響人的糖、蛋白質(zhì)以及脂類三大代謝，特別是脂類代謝。用藥期間可能會發(fā)生高脂血癥，而且用藥期間一般與激素類藥物合用，會令人食欲增加，同時藥物本身也可能會引起血糖血脂的紊亂。因此如果孩子同時飲食脂肪含量高，就會進一步加重高脂血癥，增加胰腺等消化器官分泌更多地消化液而增加胃腸道負擔。如果高脂血癥及糖代謝紊亂以及胰腺導管阻塞等嚴重到一定程度或者飲食不規(guī)律不衛(wèi)生導致腹瀉等情況，就可能會誘發(fā)胰腺炎等嚴重的并發(fā)癥，輕者延誤化療、重者甚至引起休克危及生命，因此需要低脂甚至是無脂飲食護理。另外，有的孩子胃腸道受腫瘤浸潤，或者有的化療期間孩子胃腸功能弱，食欲差、消化不良，胃腸黏膜受損傷，不易消化復雜的食物。因此總體而言，化療期間以“干凈、衛(wèi)生、好消化”為原則，不宜“大補”。此前我已經(jīng)專門寫了科普：預防和識別兒童淋巴細胞白血病/淋巴瘤化療中的14種急性毒性反應(yīng)里有比較詳細的針對淋母化療相關(guān)并發(fā)癥的介紹。3.B淋巴母細胞淋巴瘤結(jié)療后的飲食起居應(yīng)該注意什么？淋巴瘤母細胞淋巴瘤通常需要半年到9個月左右的方案相對較強治療以及一年半的維持治療。在前一階段強化療（中危半年、高危9個月）化療結(jié)束后，進入維持治療。維持治療期間，需要繼續(xù)口服“大白片”，按計劃序貫化療，不能漏藥，每周監(jiān)測血常規(guī)，家長做好用藥及血常規(guī)的記錄，觀察孩子的癥狀體征，定期看醫(yī)生遵從醫(yī)囑。同時做好孩子日常的護理。包括飲食方面繼續(xù)“干凈、衛(wèi)生、好消化”為原則，不宜“大補”，飲食要多樣性，多吃綠葉菜及新鮮水果，鼓勵孩子適度體育活動，逐漸恢復體力，融入正常社會。日常做好手衛(wèi)生及飲食衛(wèi)生，不去人多衛(wèi)生差以及陰暗潮濕容易滋生細菌真菌的地方。4.間變大細胞淋巴瘤兒童維持期間免疫力低，一直吃著脾氨肽，如果停藥就會起皮疹，請問脾氨肽可以常吃嗎？維持化療期間也需要定期監(jiān)測免疫功能?；熎陂g建議口服“大白片”預防機會性肺炎，維持期間，孩子的免疫功能較強化療期間會有恢復，免疫重建階段會有“高敏狀態(tài)”發(fā)生的現(xiàn)象，表現(xiàn)為容易過敏。處理原則是盡量避免過敏原的暴露，如果過敏嚴重者嚴重到影響正常生活者可以應(yīng)用抗過敏藥。是否需要應(yīng)用其他免疫調(diào)節(jié)劑根據(jù)每個孩子具體情況具體分析。5.間變大細胞淋巴瘤維持2年后以什么標準判定不用繼續(xù)維持？維持期間飲食也要和化療時一樣嗎？間變大細胞淋巴瘤的特點是對化療早期敏感，但后期容易復發(fā)。尤其是大化療結(jié)束1-2年內(nèi)復發(fā)率相對高，因此對一些高危的孩子建議孩子完全緩解后繼續(xù)維持治療1-2年，就是說以對孩子傷害相對小的代價幫助孩子度過容易復發(fā)的高危險段，一般維持至完全緩解后2年，復發(fā)率就降低了很多。這期間需要定期監(jiān)測ALK等瘤標，評估瘤灶緩解情況及評價臟器功能。維持期間，孩子的免疫功能較強化療期間會逐漸恢復，飲食同樣繼續(xù)“干凈、衛(wèi)生、好消化”為原則，不宜“大補”，飲食要多樣性，多吃綠葉菜及新鮮水果，鼓勵孩子適度體育活動，逐漸恢復體力，融入正常社會。2023年02月26日1039
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