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李旸副主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 血液內科 濾泡性淋巴瘤(FL)的治療一直是臨床關注的熱點。長久以來,盡管免疫化療使FL患者的生存得到明顯改善,中位生存期可達20年,但仍有部分患者早期復發(fā)進展及發(fā)生組織學轉化,預后較差。隨著新型抗CD20單抗奧妥珠單抗的到來,其聯(lián)合化療方案(G-chemo)相較于利妥昔單抗聯(lián)合化療(R-chemo)有效延長了FL患者的一線無進展生存期(PFS),并降低了24個月內疾病進展(POD24)的發(fā)生風險。濾泡性淋巴瘤的特征是免疫微環(huán)境缺陷,抑制正常T細胞和自然殺傷(NK)細胞活性,大多數(shù)患者疾病自然病程較長,反復復發(fā)。濾泡性淋巴瘤也可能獲得額外的基因病變,并進展為臨床侵襲性彌漫性大B細胞淋巴瘤。奧妥珠單抗是人源化Ⅱ型抗CD20單抗,奧妥珠單抗在Fc段的糖基化修飾可增強其與免疫效應細胞的親和力,從而增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)和抗體依賴性細胞介導的吞噬作用。來那度胺是一種免疫調節(jié)劑,可結合cereblonE3泛素連接酶復合物,從而導致轉錄因子Aiolos和Ikaros的募集、泛素化和降解。在惡性淋巴瘤B細胞中,這種降解導致干擾素刺激基因上調和細胞凋亡。在T細胞中,降解導致IL-2分泌增強,從而導致T細胞活化,從而間接激活NK細胞。此外,來那度胺還能修復FL細胞和T細胞之間有缺陷的免疫突觸。因此,來那度胺聯(lián)合奧妥珠單抗治療能更有效地增強B細胞非霍奇金淋巴瘤細胞的凋亡和抗體依賴性細胞介導的細胞毒性?!盁o化療”方案的探索對臨床治療具有哪些現(xiàn)實意義?對于Ⅰ~Ⅱ期的FL患者,目前認為主要采用局部放射治療可使大部分患者獲得長期無病生存,因此應盡早給予放射治療或放療聯(lián)合全身免疫化療。對于Ⅱ期伴大包塊和Ⅲ~Ⅳ期的患者,目前普遍認為尚不可治愈。體質好、相對年輕的人群,建議選用常規(guī)劑量的聯(lián)合化療加抗CD20單抗。但此病高發(fā)于老年人,中位發(fā)病年齡在65歲以上,常存在有多種合并癥,因此大多數(shù)患者不能接受高強度免疫化療,且目前FL患者的標準一線治療尚未完全統(tǒng)一,這部分患者的生存狀態(tài)堪憂,臨床極有必要探索低毒、有效的一線治療方案以延長患者的生存期、提高生活質量。LYSA研究納入的患者中位年齡為60.5歲,其中43%患者為高IPI評分,>30%的患者具有>7cm的巨大淋巴結。基于LYSA研究,奧妥珠單抗聯(lián)合來那度胺的誘導+維持治療療效顯著,為FL老年患者提供了更優(yōu)的“無化療”方案選擇,同時治療毒性的降低將更有有益于實現(xiàn)惰性淋巴瘤患者長期生存獲益。精準時代,以奧妥珠單抗為基礎的方案未來在FL領域有哪些探索方向?在FL的一線治療中,除了聯(lián)合化療以外,目前研究發(fā)現(xiàn)奧妥珠單抗聯(lián)合來那度胺方案的緩解率更高。隨著藥物的不斷發(fā)展,越來越多的靶向藥物也進入了FL的治療。在奧妥珠單抗的基礎上,和新的靶向藥物的聯(lián)合可以預見會成為未來研究的熱點,以期給患者帶來更多的治療獲益。同時,我們也期待進行更多的探索和長期的隨訪,在更多的長期的數(shù)據積累后,我們才能更好比較各個方案的安全性,以及包括PFS在內的長期的生存獲益。與此同時,要篩選適合接受“無化療”方案的優(yōu)勢人群,尋找到不同類型患者更適合的治療方案,真正實現(xiàn)個體化治療。2022年05月30日
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武欣主任醫(yī)師 復旦大學附屬婦產科醫(yī)院 婦科腫瘤科 2021年8月26日,彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者陳阿姨從上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院血液科辦理了出院手續(xù)。陳阿姨成為全國首位接受了CAR-T治療后被評估癥狀完全緩解的患者,但真正讓其火遍全網的是其極其高昂的治療價格:120萬元/袋(約68ml)。CAR-T治療也首次大范圍地出現(xiàn)在了人們的視野中,引起了廣泛的討論:有人認為是故意炒作、漫天要價并且對療效產生質疑,有人確覺得花120萬治愈本無希望的癌癥是物有所值。那么這CAR-T療法究竟是何方神圣,以及為什么價格又如此之高?CAR-T,全稱為ChimericAntigenReceptorT,即嵌合抗原受體T細胞。而CAR-T療法,是指通過基因修飾技術對患者的免疫細胞進行改造,導入能識別腫瘤特異性抗體的基因和幫助T細胞激活的各基因片段,形成CAR-T細胞,這類細胞一方面能夠定向導航腫瘤細胞,一方面T細胞又被激活基因激活,殺傷力增大。形象地說,T細胞相當于是體內的“士兵”,但由于腫瘤的免疫逃避機制,這些士兵失去“干勁”,并且也不能識別腫瘤,而CAR-T細胞則是把體內的T細胞送到體外來“訓練”,將其變?yōu)閷iT殺死腫瘤細胞的“特種士兵”,這些細胞既攜帶了識別腫瘤的“導航頭”,又增強了自己殺傷腫瘤的“彈藥庫”,改造后的T細胞經體外擴增培養(yǎng)后,被回輸?shù)交颊唧w內,一旦遇見表達對應抗原的腫瘤細胞,便會被激活并再擴增,發(fā)揮其極大的特異殺傷力,致腫瘤于死地,從而達到治療腫瘤的目的。具體而言,標準的CAR-T治療步驟包括:①評估病人是否符合CAR-T治療的適應癥;②分離T細胞:通過外周血血細胞分離機從腫瘤病人血液中分離出T細胞并純化;③改造T細胞:用基因工程技術,把一個含有能識別腫瘤細胞且激活T細胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉入T細胞,即把T細胞改造成CAR-T細胞;④擴增CAR-T細胞:在體外培養(yǎng)以大量擴增CAR-T細胞。一般一個病人需要幾千萬,乃至幾億個CAR-T細胞,體重越大,需要細胞越多;⑤化療:對病人進行弱化的化療處理,減少患者外周血淋巴細胞的量;⑥CAR-T細胞回輸入人體:把擴增好的CAR-T細胞通過靜脈回輸?shù)讲∪梭w內,開始進行腫瘤細胞免疫治療;⑦監(jiān)控反應:嚴密監(jiān)護病人身體反應,尤其是細胞輸入體內后一至兩周內可能發(fā)生劇烈不良反應;⑧評估治療效果。目前而言,在今年6月,國家藥監(jiān)局官網顯示,中國首個CAR-T產品——阿基侖賽注射液批獲上市。在短短3個月后,9月3日,另一款CAR-T產品瑞基奧侖賽注射液也正式獲批,成為中國第二款獲批的CAR-T產品。我國目前批準的CAR-T治療的適應癥為用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者,因此CAR-T治療的療效肯定是無需置疑的。就全球而言,全球第一個接受CAR-T細胞免疫療法的患者,EmilyWhitehead,她在2012年接受治療,而至今癌癥未復發(fā),并且許多臨床研究也已經證實了CAR-T在B細胞淋巴瘤中的療效,因此可以肯定的是,CAR-T治療的出現(xiàn)為這類難治性B細胞淋巴瘤的患者帶來了希望,而絕非是空洞的炒作。雖然CAR-T治療的價格高昂,但其實是具有一定的合理性的,說到底還是成本高、國外定價高、獲利最優(yōu)化的綜合影響和療效顯著所決定的。一方面,CAR-T目前都是引自國外,并且這款藥物本身的前期研發(fā)成本就高達6.75億,淋巴瘤特別是具有CAR-T治療適應癥的人也比較少,因此就造成了CAR-T藥物單價的高昂,畢竟這些醫(yī)藥公司研發(fā)藥物的本質還是賺錢;此外,CAR-T治療不同于其他抗癌治療,它是個體化的,需要將患者本身的T細胞進行特定的改造,每個患者需要單獨生產,而無法達到流水線生產,相應地也就提高了成本。另一方面,目前CAR-T真正批準的藥物少,因此阿基侖賽基本處于壟斷地位,價格也因此居高不下。但是在未來,通過國家監(jiān)管和價格調整,國家將其納入醫(yī)報,越來越多的CAR-T藥物獲得批準,體外人工培育免疫細胞的流水線技術的成熟,我們有理由相信在未來CAR-T的費用將會逐漸下降,從而造福更多的患者。俗話說是藥三分毒,CAR-T治療也存在著一定的不良反應,包括細胞因子釋放綜合征CRS、脫靶效應、神經毒性、過敏反應、移植物抗宿主病、腫瘤溶解綜合征等,其中最嚴重的就是CRS。細胞因子釋放綜合征(CRS)發(fā)生原因是由于大量CAR-T細胞輸入體內,導致免疫系統(tǒng)被激活,釋放大量炎性細胞因子,從而使人體產生嚴重不良反應。該綜合征的臨床表現(xiàn)包括:高燒,發(fā)冷,惡心,疲勞,肌肉疼痛,毛細血管滲漏,全身水腫,潮紅,低血壓,少尿,心動過速,心功能不全,呼吸困難,呼吸衰竭,肝功能衰竭,腎功能損害等。通過這幾年的努力,目前治療機構已經形成了一套對付CAR-T療法的不良反應的方案,包括治療細胞因子釋放綜合征的有效藥物:降低血液中細胞因子IL-6水平的抗IL-6受體抗體-托珠單抗,同時激素的使用可以很好地控制其不良反應。除了在血液腫瘤方面的應用外,目前CAR-T在其他實體腫瘤方面應用的研究也在逐漸開展,包括直腸癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、子宮癌等等。,在關于卵巢癌的CAR-T細胞療法中,最常見的T細胞靶向識別抗原包括間皮素(MSLN)、MUC-16、FESR和NKG2D等,并且目前已經有許多項臨床試驗正在進行當中,如2018年7月,MaxCyte宣布開始進行的項目MCY-M11,靶點正是間皮素(MSLN),通過腹腔內注射治療復發(fā)/難治性卵巢癌和腹膜間皮瘤患者。我們國內自主研發(fā)的一項針對靶點間皮素(MSLN)的臨床試驗同樣也在招募患者。目前初步的研究發(fā)現(xiàn),間皮素高表達于卵巢癌組織,而在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表達,是十分有潛力的CAR-T治療靶點。目前國內國外的關于CAR-T治療卵巢癌的臨床研究已經進行了兩三年了,相信在不久的將來CAR-T也能用于卵巢癌等其他惡性腫瘤的治療當中??傮w而言,目前全球CAR-T臨床試驗已達718項,其中美國以284項高居榜首,中國以228項位列第二,可以說中國CAR-T研究已經處于世界領先水平。因此我們希望并且也相信,有朝一日CAR-T療法能取得更大的突破,以更低的價格,走入尋?;颊呒?。2022年05月23日
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 病史描述患者,女,58歲。2020年03月無明顯誘因出現(xiàn)頭痛,伴命名性失語,查頭顱核磁發(fā)現(xiàn)左側額顳島葉占位(如圖1)。2020-03-31在全麻下行顱內腫瘤切除術,鏡下部分切除腫瘤,術后病理:彌漫性大B細胞淋巴瘤,非生發(fā)中心來源。胸、腹、盆腔增強CT提示未見明顯異常腫大淋巴結,眼底檢查提示未見腫瘤浸潤。該患者診斷為原發(fā)中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤。圖1.2020-03-24術前核磁:左側額顳島占位。初始治療2020-05-09開始在我科(首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院神經腫瘤化療科)行替莫唑胺聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤方案化療,化療前核磁如圖2所示。7周期化療后復查核磁顯示腫瘤全消(圖3)。圖2.2020-05-05核磁:術后1月余,化療前,左額顳島葉可見不規(guī)則片狀不均勻強化影。圖3.2020-11-10核磁:7周期化療后,腫瘤全消?;颊呃^續(xù)應用此方案化療2周期,共9周期,末次化療日期為2020-12-31。因為患者于第8、9周期化療后均出現(xiàn)4度骨髓抑制,考慮患者化療耐受性差,且復查核磁腫瘤未復發(fā),遂更改為培美曲塞鞏固化療,共行12周期,末次化療日期為2021-10-20?;熃Y束后3周復查核磁顯示未見腫瘤復發(fā)(圖4),后患者進入隨訪觀察。圖4.2021-11-09核磁:未見腫瘤復發(fā)。腫瘤復發(fā)及免疫治療2022-01-28,停止化療后3月,患者出現(xiàn)右上肢力量減退,逐漸出現(xiàn)右側下肢無力,行走時需人攙扶,當?shù)蒯t(yī)院復查核磁提示腫瘤復發(fā)?;颊咴俅尉驮\我科(首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院神經腫瘤化療科)。2022-02-08復查頭顱核磁顯示:左額葉見不規(guī)則團塊狀明顯強化影,左額島葉及左底節(jié)區(qū)可見多發(fā)斑片狀輕強化影,考慮腫瘤復發(fā)(如圖5)。圖5.2022-02-08核磁:左額葉、左額島葉、左底節(jié)區(qū)可見多發(fā)強化影,腫瘤復發(fā)。復發(fā)后,患者入組我科“卡瑞利珠單抗治療復發(fā)的原發(fā)神經系統(tǒng)淋巴瘤的探索性研究”,排除治療禁忌后,于2022-02-11開始PD-1單抗免疫治療。4個周期后于2022-04-17復查頭顱核磁提示病灶較治療前明顯縮小,療效評價PR(如圖6)。目前,患者在繼續(xù)免疫治療中,其右側肢體肌力較前提高,可獨立行走,生活可大部分自理。圖6.2022-04-17核磁:左額島葉及左底節(jié)區(qū)強化影較前明顯縮小。專家點評原發(fā)中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤惡性程度高,在確診后如果患者能夠耐受首選大劑量甲氨蝶呤為基礎的化療。該患者經過替莫唑胺聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤方案化療7周期后腫瘤全消,但后期因不能耐受嚴重不良反應而停藥,更換為培美曲塞鞏固化療。在停止治療3個月后腫瘤復發(fā)。復發(fā)后中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤無最佳治療方案。根據美國NCCN指南,推薦入組臨床試驗。該患者隨后入組我科針對復發(fā)的中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤的臨床試驗,開始接受PD-1單抗免疫治療,療效顯著,2個月后腫瘤明顯縮小,接近全消,患者右側肢體肌力較前明顯提高,生活可大部分自理,且患者可耐受相關不良反應。目前,首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院神經腫瘤化療科關于PD-1單抗治療復發(fā)的原發(fā)中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤的療效和安全性的臨床試驗正在進行中,有入組意向的患者可點擊下方鏈接了解詳情:中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤臨床試驗受試者招募。撰稿:祁少培審校:張俊平溫馨提示:了解腦腫瘤化療診療相關知識,可關注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號:nzlhl-zjp出診時間:周二上午、周四上午門診預約電話:010-62856916010-628567882022年05月23日
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 「CR」為何會擁有如此的魅力????淋巴瘤,骨髓瘤患者,無論哪種類型,最為關心的就是“療效”!!??對的,這個CR,就是療效評價,也就是“Complete?Remission”的英文縮寫,翻譯過來就是“完全緩解”的意思。??CR對于醫(yī)生來說,是用目前公認的檢查方法,已經找不到腫瘤存在的證據了??CR對于患者來說,由于腫瘤及腫瘤治療所產生的不適都已經消失了??這個目標,是我們治療所追求的最佳療效。達到怎樣的評估指標,才能叫做「CR」呢???????CR很重要,那么用什么方法來評價是不是“CR”,就更重要!??各種檢查的方法,由于對發(fā)現(xiàn)腫瘤殘存的敏銳程度不一樣,所以不同手段看到的結果是不一樣的。??以淋巴瘤為例,同一個患者:B超相當于用眼睛看,增強CT相當于用放大鏡看,PET/CT相當于用顯微鏡看,基因檢測就相當于高分辨度電子顯微鏡了。。。。??所以,B超可能看到沒有異常淋巴結了,增強CT有可能還有明顯的病灶;增強CT已經正常了,改用PET/CT卻還能看到高代謝的小病灶;用PET/CT檢查已經陰性了,用基因檢測的方法還可能發(fā)現(xiàn)腫瘤存在的蛛絲馬跡。??我們會根據大量的研究數(shù)據和反復論證,選擇敏銳程度比較適中并且對腫瘤殘留檢查也準確的手段來作為公認的標準。達到了「CR」,就意味著治愈了嗎????????不是??!????對于腫瘤這個大壞蛋,大家絕對不能輕敵??!??由于存在“CR”就等于“治愈”這樣的誤解,很多患者在達到CR后就過早終止了治療,后期疾病復發(fā)后難以控制,使得原本一片光明的治療前景,重新陷入困境。???為什么會這樣?????這是因為腫瘤作為基因突變導致的疾病,發(fā)病是在微觀的細胞水平,而現(xiàn)有的檢測手段很難達到如此微小的境地,因此在這樣的微觀世界里,我們所說的腫瘤消失,都是所謂的“腫瘤消失”。??例如骨髓瘤,我們現(xiàn)在最先進的檢測手段,可以檢測到每一百萬個細胞里藏著的一個腫瘤細胞,看上去似乎已經非常敏銳了,但事實上在浩若星辰的人體細胞宇宙里,百萬分之一也意味著還有不少腫瘤細胞,足以成為引起未來復發(fā)的星星之火。??因此,檢測不到腫瘤細胞不等于真的沒有腫瘤細胞,CR是治愈的基礎,但達到CR后仍需要繼續(xù)努力。還要繼續(xù)化療,甚至要做移植來強化鞏固治療,才能在CR的基礎上爭取治愈。了解了「CR」,「CR率」和CR有什么不同嗎????CR率,是指我們對某一類病人采用同一種治療模式后,在特定的時間節(jié)點進行效果評價,與單純所致的“CR”不同,它是達到CR患者所占的比例,是個群體概念。顯而易見,CR率越高,說明這種治療方法整體治療越有效。?????患者朋友們在看待CR率的時候,需要注意兩點:1.?CR率是一個群體概念,說明的是一個趨勢和可能性,但對單個病人來說,對預測療效僅有一定參考的價值,不是完全可靠。2.大家都希望選擇CR率高的方案,但一定要看這個方案的CR率是在治療哪一類患者時得到的。比如同一個方案在初治患者和復發(fā)患者中的CR率可以是天壤之別。??因此,只有患者的基本狀況和計算CR率時納入的病人情況一致的時候,這個CR率才有參考價值。2022年05月23日
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王亞非副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 血液科 天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院血液移植科充分利用自貿區(qū)先行先試政策優(yōu)勢和醫(yī)院學科優(yōu)勢,開展少量急需進口藥品應用工作(綠藥工作),根據患者病情需求應用國外已上市、國內未上市的創(chuàng)新藥品,為我國疑難重癥患者提供國際接軌的先進治療方法。目前科室第一個獲批的治療復發(fā)/難治彌漫大B細胞淋巴瘤的靶向藥物Polivy單抗已于2022年3月26日順利完成第一例患者六個周期的治療,取得令人滿意的療效,目前可以繼續(xù)篩選患者。第二個靶向藥物吉妥珠單抗于2022年5月5日啟動患者篩選,其他三種正在申請的新藥:ABL001(新一代TKI抑制劑,治療慢性粒細胞白血病)、TAFA單抗(CD19單抗,治療復發(fā)難治彌漫大B細胞淋巴瘤)、ISA單抗(CD38單抗,治療多發(fā)性骨髓瘤)即將完成申報程序,以下為目前科室已獲批產品的詳細信息,歡迎有需求的病友及家屬聯(lián)系我們詳細咨詢,同時轉發(fā)給有需要的病友們!2022年05月13日
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肖健主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 腫瘤內科 淋巴瘤是由于淋巴細胞惡變導致的一大類疾病,多數(shù)起源于淺表淋巴結(常見于頸部),也可以起源于顱內神經系統(tǒng)或縱隔淋巴組織(見電影《滾蛋吧,腫瘤君》)。淋巴瘤是一類有較高治愈可能的惡性腫瘤,初診時主要病變位于胃或腸的淋巴瘤,統(tǒng)稱為胃腸道淋巴瘤。?胃腸道是用于消化食物和吸收營養(yǎng)成分的器官,形狀上就是一個管道。腫瘤組織浸潤管道之后,如果成為了管壁的一部分,甚至“吃”透了管壁全層,治療上就要特別小心。這是因為,淋巴瘤是藥物治療敏感的腫瘤,治療后瘤體可能出現(xiàn)“快速退縮”,導致管壁上出現(xiàn)“漏口”,進而穿孔、感染...因此,對于瘤體巨大的患者,尋找到適當?shù)臅r機進行手術切除原發(fā)灶,是較為穩(wěn)妥的治療策略。而對于一般性的結內淋巴瘤,則沒有這些顧慮。胃腸這個“管道”上長了個“大瘤”,就像房屋的“支撐梁”上生了個“蛀蟲窩”:如果不小心處理,生硬地挖掉蟲窩,就可能會出現(xiàn)“梁斷屋踏”的危險;而長在非承重部位的“蛀蟲窩”(非胃腸道淋巴瘤),則治療上相對簡單和安全很多。2022年05月06日
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郭曉彤主任醫(yī)師 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 胸外科 我國在今年6月22日獲批的首個CAR-T療法抗癌藥物——阿基倫賽注射液,在國內的首例使用者,據近日相關媒體報道,已于8月26日從上海瑞金醫(yī)院辦理了出院手續(xù)。隨著陳阿姨出院,一個重磅的消息浮現(xiàn)在我們的面前:120萬就能治好癌癥,這是真的嗎?什么是CAR-T療法?要想知道120萬治療癌癥是否真實,首先我們要弄清楚什么是CAR-T療法,從而才能知道阿基倫賽注射液是什么藥。????CAR-T療法是一種嵌合抗原受體T細胞免疫療法,近年來,通過不斷地優(yōu)化改良,在腫瘤治療中取得了很好的療效,可以精準、快速、高效地治療癌癥,是一種有可能治愈癌癥的新型免疫療法,具有很好的應用前景。CAR-T療法中的T是指T淋巴細胞,這種細胞是人體中白細胞的一種,大家都知道白細胞是發(fā)揮人體免疫的重要細胞,而T細胞則是在人體血液,淋巴以及周圍組織器官中發(fā)揮免疫功能的重要免疫細胞,對于細菌感染,腫瘤等疾病問題,這些細胞能夠發(fā)揮免疫作用。但僅僅靠T淋巴細胞來消除癌細胞是很難的,CAR-T療法中的CAR叫做腫瘤簽核抗原受體,通過基因工程技術,我們把從人體中分離出的T細胞與CAR形成共同體,這就相當于給T細胞裝上了能夠精準識別腫瘤細胞的“瞄準器”,并在體外先大量擴增這種改造后的T細胞,最后回輸患者體內。通過人體T細胞的自身免疫作用釋放大量的抗癌因子,這些抗癌因子能夠高效精準的殺滅腫瘤細胞,從而達到治療惡性腫瘤的目的。?120萬的天價是否合理?很多朋友不能理解,為什么一種新型藥物,對癌癥具有良好的療效,價格卻讓普通人根本用不起呢?由上述介紹就能看出,CAR-T不是一種藥物,而是屬于一種細胞療法,用這種療法治療時,需要根據患者本身給出一套量身治療方案。其中還要應用基因編輯,體外擴增,以及細胞回輸?shù)群芏鄰碗s的程序。??雖然描述起來很簡單,但實際上技術難度很大,這也側面導致了藥劑高昂的價格。據了解,阿基倫賽注射液的研發(fā)成本已經達到了6.75億,再綜合其療效、價值、人力等,120萬一針也并非胡亂開價。?120萬一針的抗癌藥,真的能治愈癌癥嗎?任何藥物都有其適應癥,即使是價格再昂貴的藥物也不能包治百病,阿基倫賽注射液獲批的適應癥為:用于二線及以上系統(tǒng)性治療復發(fā)、大B細胞淋巴瘤成人患者。我們前面提到的首例達到完全緩解出院的患者,就正是使用這種藥物和療法的對癥患者,對于這個藥物的使用范圍,其實我們應該看到以下幾個重點,一是已經經過常規(guī)系統(tǒng)治療效果不好的患者,二是僅僅是針對大B細胞淋巴瘤的情況,第三應該是成人患者,只有符合這三個條件,使用這種藥物,才有可能獲得明確的療效。而研發(fā)費用高,適用范圍窄,也正是此類藥物定價高企的主要原因之一。從目前CAR-T的研發(fā)方向來看,這方面的治療藥物和治療方法,主要針對的是非實體瘤患者,通常在惡性血液疾病,淋巴瘤以及多發(fā)性骨髓瘤患者中,有一定范圍的應用和良好療效,而對于一些我們常見的實體瘤如胃癌,肝癌,結直腸癌等疾病問題,此類藥物目前是不能起到治療作用的。因此,這種新的抗癌療法是有效的,但也僅限于幾種血液系統(tǒng)惡性腫瘤。所以就我們個人來說,在日常生活中如果能夠盡量減少接觸致癌的各類因素,比如做到少吃含有致癌物的垃圾食品,保持良好作息少熬夜,戒煙限酒,積極運動,保持身體良好狀態(tài)和免疫力才是最為重要的。2022年04月18日
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郭榮主任醫(yī)師 鄭大一附院 血液內科 目的:觀察達雷妥尤單抗(Dara)治療難治復發(fā)白血病/淋巴瘤的療效。方法:回顧性分析2019年1月至2021年6月鄭州大學第一附屬醫(yī)院接受Dara治療的7例難治復發(fā)性白血病/淋巴瘤患者的臨床資料。結果:治療前7例患者均存在CD38表達,中位表達量約91%(50~100%)。所有患者接受中位4(1~6)次Dara治療。5例(71.4%)患者采用Dara聯(lián)合化療,1例(14.3%)采用Dara聯(lián)合維A酸,1例(14.3%)采用Dara單藥治療。治療后1例(14.3%)患者獲得CR,3例(42.9%)患者獲得PR,總有效率57.2%。其中1例難治急性髓系白血?。ˋML)患者經2個劑量Dara聯(lián)合化療后完全緩解,現(xiàn)已無病生存11個月,1例ALL患者經2個劑量Dara聯(lián)合化療后MRD下降90.2%,2例髓外浸潤患者Dara治療后復查CT示淋巴結及軟組織腫塊明顯較小,評估為部分緩解。結論:Dara可成功誘導難治AML緩解并維持較長的無病生存期,同時可對髓外組織產生抗腫瘤作用。?難治復發(fā)性白血病/淋巴瘤患者預后不佳,其長期存活率低于25%。傳統(tǒng)的挽救性化療緩解率較低,同時因患者原發(fā)耐藥、藥物累積的毒性作用、臟器功能衰退等原因限制了治療方案的選擇。因此,探索高效且不良反應少的誘導化療方案是改善此類患者預后的首要前提。CD38廣泛表達于漿細胞、淋巴細胞和髓系細胞,以CD38為靶點的達雷妥尤單抗(Dara)在難治復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤中顯示很好的臨床療效和良好的安全性[1]。Dara具有多種作用機制,通過補體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞吞噬作用、程序性細胞死亡、酶活性調節(jié)和免疫調節(jié)活性等同時靶向腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境[2]。國外已有文獻報道Dara對難治復發(fā)白血病及淋巴瘤患者安全有效[3],國內僅見個案報道[4,5]。我們應用Dara治療難治復發(fā)性白血病/淋巴瘤患者7例,現(xiàn)報告如下:病例和方法1.病例資料:7例難治復發(fā)性白血病/淋巴瘤患者均為我院血液科2019年1月至2021年6月收治的住院患者,其中男性5例,女性2例,中位年齡21(17~52)歲;急性髓系白血?。ˋML)3例,B系急性淋巴細胞白血?。˙-ALL)2例,T系急性淋巴細胞白血?。═-ALL)1例,T淋巴母細胞淋巴瘤(T-LBL)1例;診斷根據WHO2016前體淋巴細胞腫瘤分類,難治和復發(fā)患者的診斷標準參見文獻[6,7],其中難治患者3例,復發(fā)患者4例。異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)后復發(fā)患者1例,嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療后復發(fā)1例,經allo-HSCT及CAR-T治療后多次復發(fā)患者1例,髓外復發(fā)1例。7例患者治療前均存在CD38表達,中位表達量91%(50~100%)。接受Dara治療前的中位病程為15(2~65)個月,曾接受中位8(2~18)個療程的化療。7例患者基本資料見表1。2.治療方案:單藥使用Dara的劑量為16mg/kg,每周1次。聯(lián)合用藥時Dara的劑量為8mg/kg,每周1次。一般情況較差患者采用小劑量Dara(100mg)每周1次。給藥前均給予靜脈糖皮質激素、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥預防輸注反應。給藥期間根據患者有無輸注反應調整輸注速率,如出現(xiàn)常見不良反應術語評定標準(CTCAE5.0版)3級及以上不良反應則停藥。3.隨訪:總生存時間(OS)定義為患者第一次使用Dara至死亡或隨訪結束的時間。隨訪截止2021年12月1日,中位隨訪時間為2(1~13)個月。4.療效評價:白血病療效參照張之南等[8]主編《血液病診斷及療效標準》;LBL療效評價采用2014年Lugano會議修訂標準。結果1.臨床療效及轉歸:7例患者接受中位4(1~6)次Dara治療。5例(71.4%)患者接受Dara聯(lián)合化療,1例(14.3%)患者接受Dara聯(lián)合維A酸,1例(14.3%)患者采用Dara單藥治療。1例(14.3%)患者獲得完全緩解(CR),3例(42.9%)患者獲得部分緩解(PR),總有效率57.2%。2例(28.6%)患者未緩解(NR),1例患者維持疾病穩(wěn)定(SD)。截至隨訪結束,1例CR患者存活,6例患者死亡。7例患者經Dara治療后疾病狀態(tài)見圖1。3例AML患者均采用Dara聯(lián)合化療,其中2例為經2個療程標準方案誘導無效的難治患者,1例為晚期髓外多處(縱隔、心包及肺部)復發(fā)患者。1例難治患者(例2)經2個劑量Dara治療后達CR且現(xiàn)無病生存11個月,1例髓外復發(fā)患者(例1)因一般情況較差接受小劑量Dara治療,復查CT示縱隔淋巴結較前縮小,心包積液量明顯減少,胸悶癥狀明顯改善,評估為PR,AML患者中總有效率66.7%。2例B-ALL患者,分別為Allo-HSCT(例6)及CAR-T(例7)治療后復發(fā),例7經1個劑量Dara治療后CD38表達轉陰,2個劑量Dara治療后MRD下降90.2%,遺憾的是患者因經濟原因未繼續(xù)治療,導致病情快速進展。例6移植前多次復發(fā),挽救性移植后3個月再次復發(fā),采用Dara聯(lián)合維A酸,1個劑量Dara后CD38轉陰,病情持續(xù)進展后死亡。2例T-ALL/LBL患者,其中例4患者allo-HSCT后復發(fā),CAR-T治療后再次髓外復發(fā),患者一般情況差,ECOG評分≥2,單藥Dara3個劑量后復查CT示淋巴結及軟組織包塊明顯縮小,后因重癥肺炎死亡。1例難治T-ALL患者誘導緩解后因合并骨膿腫、敗血癥及重癥肺炎不能耐受鞏固化療,采用Dara聯(lián)合小劑量化療維持疾病穩(wěn)定6個月,后因疾病復發(fā)伴感染加重死亡。2.不良反應:6例患者采用Dara聯(lián)合化療,血液學相關不良反應無法評估。1例患者治療前存在1級血小板減少,單藥Dara治療后評估為2級血小板減少,未觀察到明顯貧血及粒細胞減少。非血液學不良反應主要為輸注相關反應和感染。首次治療時,3(42.9%)例患者出現(xiàn)輸注相關反應,其中1例患者治療后2h出現(xiàn)咳嗽,1例患者在治療開始后1h出現(xiàn)寒戰(zhàn)和發(fā)熱,1例患者在治療開始后1.5h出現(xiàn)咽喉刺激。上述輸注相關不良反應為1~2級,暫停輸注后癥狀均消退,沒有患者終止治療。2例患者Dara給藥前存在感染,給藥后感染加重。例4患者既往分別經過allo-HSCT、CAR-T及PD-1單抗治療,一般情況較差,Dara給藥前即存在肺部混合感染(巨細胞病毒及白色念珠菌),4個劑量治療后肺部感染進展,肺泡灌洗液宏基因組測序檢出肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、白色念珠菌及巨細胞病毒,且巨細胞病毒基因拷貝數(shù)持續(xù)增長,后因呼吸衰竭死亡。例5患者接受Dara治療前存在骨膿腫(耐藥肺炎克雷伯桿菌)、敗血癥及重癥肺炎,后因疾病復發(fā)伴感染加重死亡。討論復發(fā)難治白血病/淋巴瘤預后較差,尚無統(tǒng)一的治療方案。強烈化療雖能使少部分患者達到CR,但治療相關死亡率亦隨之升高。目前,靶向免疫治療迅速發(fā)展,其以相對高效、低毒的特性拓寬了患者的治療選擇。本研究回顧性分析7例接受Dara治療的復發(fā)難治白血病/淋巴瘤患者臨床資料,初步發(fā)現(xiàn)Dara可成功誘導難治AML緩解并維持較長的無病生存期,同時可對髓外組織產生抗腫瘤作用。大多數(shù)AML細胞高表達CD38,與形態(tài)學和遺傳學特征無關。近期研究表明AML進展與骨髓中大量炎癥因子釋放相關,CD38可能參與炎癥因子的釋放、粘附和遷移[9]。在AML動物模型中有研究證實靶向抑制CD38可顯著降低腫瘤負擔[10],但臨床經驗有限,薛松等報道一例急性混合細胞白血病移植后復發(fā)患者,單藥Dara治療后獲得CR[5]。Cui,Q等在移植后復發(fā)AML患者中開展CD38靶向的CAR-T治療,納入6例患者,其中4例獲得CR,同時安全性良好[11]。本研究中例2患者采用Dara聯(lián)合化療快速獲得CR且維持長期緩解狀態(tài),值得注意的是,該患者為本研究中年齡最大者,且Dara用量僅為標準誘導劑量的1/4。此外,我們推測Dara誘導效果良好可能與其病程較短,未經多線挽救治療相關。對于CD38弱表達的部分AML患者,有研究指出ATRA可顯著上調CD38表達,并增強Dara介導的細胞毒性[12],可考慮將二者有益結合作為AML治療的新策略。在B-ALL中,Allo-HSCT和CAR-T細胞療法改善了多數(shù)患者預后,但多次復發(fā)B-ALL患者面臨的治療選擇非常有限。Zhang,Y等報道1例移植后復發(fā)B-ALL患者,供體淋巴細胞輸注(DLI)及CAR-T治療無效,在單藥Dara治療16周后,獲得微小殘留?。∕RD)陰性的緩解,且在未行維持治療的情況下持續(xù)CR達12周[13]。Ganzel等報道1例多次復發(fā)Ph陽性B-ALL患者,先后經二次移植及CAR-T治療,期間持續(xù)口服達沙替尼效果差,采用Dara聯(lián)合長春新堿及帕羅西尼獲得CR且BCR-ABL轉陰[14]。對于移植后復發(fā)的B-ALL且CD19、CD20和CD22表達缺失者,有研究報告維奈克拉聯(lián)合Dara可獲得持久分子學緩解[15]。上述報道均指出Dara可誘導復發(fā)難治B-ALL達深層次緩解。本研究中2例B-ALL患者,分別為Allo-HSCT及CAR-T治療后復發(fā),后者經2個劑量Dara治療后MRD下降90.2%,顯示出Dara快速有效的抗腫瘤作用,但患者因經濟原因未能繼續(xù)治療,未觀察到進一步的療效。另一例患者病史5年余,移植前多次復發(fā)且挽救性移植后半年內再次復發(fā),我們推測腫瘤負荷高可能是其挽救無效的原因。研究發(fā)現(xiàn)T-ALL/LBL細胞表面CD38過度表達,且經多種藥物化療后仍穩(wěn)定表達[16]。沈愷妮等報道一例難治早期前體T淋巴母細胞白血病經Dara聯(lián)合化療獲得CR并順利橋接移植[4]。此外,近期一些病例報告表明Dara單藥能夠使移植后復發(fā)ALL患者獲得長期的MRD陰性緩解[17,18]。本研究中1例T-LBL患者,先后經歷allo-HSCT后復發(fā),CAR-T治療后再次復發(fā),單藥Dara治療后淋巴結及軟組織包塊較前明顯縮小,結合例1髓系肉瘤患者治療后PR,我們發(fā)現(xiàn)Dara在髓外病變中有效。研究指出CD38在多種免疫抑制細胞上表達,形成抑制性腫瘤微環(huán)境,從而促進免疫逃逸,Dara既具有直接的抗腫瘤活性,又具有間接的免疫調節(jié)抗腫瘤作用[19]。目前已經有針對肺癌、食道癌、肝癌、黑色素瘤、膠質瘤和宮頸癌的研究,提出阻斷上述實體腫瘤中的CD38可發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。安全性評估顯示,Dara的不良反應較少,以Ⅰ~Ⅱ級的輸注反應為主,調整輸液速度后均可緩解。需要注意的是,本研究中2例患者使用Dara前均合并復雜耐藥菌感染,一般情況較差,ECOG評分≥2,使用Dara后感染進一步加重。據報道,Dara在骨髓瘤患者治療中感染發(fā)生率28.3%[21],在系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者中Ⅲ級以上感染發(fā)生率30%[22]。因此,臨床使用Dara需強調對感染的預防。本研究中患者的OS相對較低,部分原因在于多數(shù)患者既往接受過多線治療,一般情況較差,腫瘤負荷較高,且Dara用量低于標準劑量。即使如此,在單藥或聯(lián)合化療輸注2~6次后,部分患者仍可獲得緩解,且有趣的是,在髓外病變的患者中也存在緩解。綜上,我們認為難治復發(fā)患者早期挽救性使用Dara聯(lián)合化療有利于疾病緩解,腫瘤負荷較低患者可考慮單藥搶先治療,此外,Dara在髓外組織中的抗腫瘤作用值得進一步研究。2022年04月03日
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劉燕南主任醫(yī)師 北京醫(yī)院 普外科 最近呢,1201000針的抗癌藥上了熱搜,很多患者呢,在門診問我,到底120萬的抗癌藥能不能治療癌癥,到底貴不貴,值不值?那么120萬的抗癌藥呢,是指卡替細胞的治療,它是抽取患者體內的T淋巴細胞,在體外進行培養(yǎng),通過基因改造的技術呢,使它特異性的表達患者特定腫瘤的一些抗原,使得我們的這個卡替細胞呢,具有特異性識別腫瘤細胞,同時特異性去殺傷的這么個作用。那么它是一個嵌合細胞,它表達了兩種的這個細胞的成分,從它的制備的過程就可以看到,這個類的藥物呢,它在體外呢,需要進行基因的這個修飾,需要進行細胞的擴增,那么擴增呢,就需要很多的細胞因子去處理它,同時它要進行無菌的培養(yǎng),那么這個成本呢,是非常高的,同時呢,這類的藥物呢,不具有普遍性,它只能針對患者本人。 有效,對其他的患者呢,往往表達的這個腫瘤的抗原不一樣,呃,往往對其他患者是沒有效果的。還有呢,就是卡替細胞呢,它是細胞對細胞的一種攻擊,對于我們的血液系統(tǒng)腫瘤啊,比如說淋巴瘤啊等等,淋巴癌啊等等,都是有一定的治療效果的,但是對于我們實體的腫瘤,比如說我們外科常見的肝癌啊,胰腺癌啊,結腸癌啊,它是一個實體性的腫瘤,它的腫瘤呢,細胞呢,是聚2022年03月18日
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