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修冰副主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 2017年6月，小穎因反復(fù)發(fā)熱一個(gè)月伴有皮疹多次輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院就診，后來(lái)到上海市同濟(jì)醫(yī)院，經(jīng)過(guò)CT引導(dǎo)下行骨盆穿刺活檢術(shù)，確診為“外周T細(xì)胞淋巴瘤”，小穎接受了6個(gè)療程的化療和自體造血干細(xì)胞移植術(shù)，全身病灶完全消失，達(dá)到完全緩解。如今小穎已經(jīng)結(jié)婚，重新過(guò)上了幸福生活。 一提到淋巴瘤，有些患者談瘤色變，覺(jué)得自己得了絕癥，生命黯淡無(wú)光；有些患者相當(dāng)?shù)?，以為是良性病，沒(méi)什么大不了的。那么淋巴瘤到底是一種什么疾病呢？淋巴瘤有哪些癥狀呢？今天我就跟大家一起聊聊淋巴瘤的那些事。 1.到底什么是淋巴瘤？ 淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的惡性腫瘤。淋巴結(jié)在全身廣泛分布，淋巴結(jié)的部位包括：韋氏淋巴環(huán)(扁桃體，舌根，鼻咽)；標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié) (如頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝、股骨)；肝臟和脾臟；腹腔淋巴結(jié)部位(腸系膜、腹膜后)；不太常見(jiàn)的受累淋巴結(jié)(如枕后、耳前、腘窩等)。骨髓也是某些淋巴瘤易侵犯的部位。 2.淋巴瘤都有哪些癥狀呢？什么情況下要引起重視？ 根據(jù)病變累及部位患者可有不同的臨床表現(xiàn)，局部最常見(jiàn)的癥狀為無(wú)痛性進(jìn)行性腫大，頸部或鎖骨上淋巴結(jié)多見(jiàn)，其次為腋下淋巴結(jié)腫大?；颊呖杀憩F(xiàn)為淋巴結(jié)短期內(nèi)進(jìn)行性增大，壓痛不明顯，觸診質(zhì)地較硬，有融合，邊界不清，普通抗感染治療效果不佳等表現(xiàn)。如果淋巴結(jié)腫大明顯，就會(huì)出現(xiàn)壓迫癥狀，如疼痛、咳嗽、胸悶、氣急、腹痛、腹脹、便秘等。 淋巴瘤的全身癥狀，包括發(fā)熱：周期性發(fā)熱，體溫38?C以上，連續(xù)超過(guò)1周，且無(wú)感染原因；體重減輕：可在6個(gè)月內(nèi)減少10%以上；盜汗：夜間或入睡后明顯出汗。這三種癥狀被稱之為B組癥狀。其他還可出現(xiàn)皮膚瘙癢，飲酒后淋巴結(jié)疼痛，皮疹等。 3.淋巴瘤都有哪些類型呢？ 淋巴瘤的類型可謂種類繁多，不同的分類方法又各不相同。根據(jù)組織病理學(xué)特點(diǎn)主要分為兩大類: 1) 霍奇金淋巴瘤 2) 非霍奇金淋巴瘤 中國(guó)非霍奇金淋巴瘤的比例約為90%。霍奇金淋巴瘤在淋巴瘤的比例約為10%左右，其中約95%為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，又可分為4種組織學(xué)亞型：①富于淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型；②結(jié)節(jié)硬化型；③混合細(xì)胞型；④淋巴細(xì)胞消減型。其余5%左右的結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型在我國(guó)少見(jiàn)。 根據(jù)腫瘤細(xì)胞來(lái)源也可分為兩大類： 1) B 細(xì)胞起源 2) T 細(xì)胞/NK 細(xì)胞起源 B細(xì)胞來(lái)源的淋巴瘤中彌漫性大B細(xì)胞瘤和濾泡淋巴瘤多見(jiàn)，淋巴瘤多有CD20抗體的表達(dá)，這也是患者能否應(yīng)用CD20單抗的主要標(biāo)記物。 4.淋巴瘤如何診斷和評(píng)估呢？ 患者出現(xiàn)無(wú)痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，可到血液或者腫瘤?？七M(jìn)一步排查，除外淋巴瘤。醫(yī)生可根據(jù)患者癥狀，進(jìn)一步開(kāi)具淋巴結(jié)B超和CT等影象學(xué)檢查進(jìn)一步驗(yàn)證診斷，最終的確診需要淋巴結(jié)活檢或者穿刺進(jìn)一步證實(shí)。準(zhǔn)確的病理分型是治療的第一步。 一旦確診為淋巴瘤也不要驚慌，某些類型的淋巴瘤如胃粘膜相關(guān)淋巴瘤，慢性小細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤等，病變可進(jìn)展緩慢，僅需要簡(jiǎn)單的治療甚至觀察隨訪。而侵襲性淋巴瘤則需要積極就診，盡快評(píng)估淋巴瘤累及部分確定分期，盡早采取積極的治療措施。 5.淋巴瘤的治療 淋巴瘤的治療一般是涉及化療、放療、免疫治療和造血干細(xì)胞的綜合治療措施。醫(yī)生首先評(píng)估患者的病理類型，分期及預(yù)后因素，采取合適的治療措施。患者需要與醫(yī)生積極交流，配合醫(yī)生制定最佳的治療策略，從而使疾病得到最有益的治療。如果治療措施得當(dāng)，某些類型的淋巴瘤可得到完全緩解及長(zhǎng)期無(wú)病生存，所以對(duì)于淋巴瘤，既不要談瘤色變，也不要毫不在意。早期診斷和治療，是取得成功治療的第一步。2022年12月31日
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王朝霞主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科 CAR-T療法是指通過(guò)帶有“嵌合抗原受體”的T細(xì)胞治療腫瘤的方法，即將自身T細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因改造用以殺死腫瘤細(xì)胞的過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法，目前主要用在白血病和淋巴瘤等非實(shí)體瘤的治療方面。 1. CAR-T治療原理 某些癌細(xì)胞表面有一種稱為CD19的抗原，經(jīng)過(guò)改造的T細(xì)胞，即CAR-T細(xì)胞，它們的表面上會(huì)產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)——CD19抗原的受體，這種受體可以直接和有效地識(shí)別和結(jié)合癌細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞輸回人體后會(huì)在體內(nèi)增殖，不斷尋找并殺死癌細(xì)胞。 2. CAR-T細(xì)胞的制作方法 通過(guò)慢病毒載體將“抗CD19基因”插入T細(xì)胞DNA而產(chǎn)生具有CD19受體的T細(xì)胞。 另外一種方法是通過(guò)“成簇的規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列” (CRISPR)技術(shù)，可以將“抗CD19 基因”精準(zhǔn)插入到目標(biāo)細(xì)胞DNA中。 3 .CAR-T 治療的過(guò)程 收集T細(xì)胞 將一根針置于靜脈中，過(guò)濾并保存白細(xì)胞后，血液通過(guò)另一條靜脈輸回體內(nèi)。在整個(gè)過(guò)程中需要兩到四個(gè)小時(shí)，如果沒(méi)有不良反應(yīng)，患者可以當(dāng)天出院回家。 細(xì)胞制備 將T細(xì)胞送到實(shí)驗(yàn)室，通過(guò)基因改造成為CAR-T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中繁殖數(shù)周。 在這段等待時(shí)間內(nèi)，患者可能會(huì)接受化療，以減少腫瘤細(xì)胞負(fù)荷。 輸液 大約4周后，醫(yī)生將CAR-T 細(xì)胞注入患者的身體了，大概需要數(shù)小時(shí)。 恢復(fù) 研究表明，使用CAR-T后，癌癥的緩解率超過(guò)70%。 CAR-T治療的副作用 CAR-T治療可能會(huì)產(chǎn)生一些副作用。最常見(jiàn)的是細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 和神經(jīng)毒性。 CRS：這可能表現(xiàn)為發(fā)燒、發(fā)冷、惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈和低血壓。它可能在輸注后幾天開(kāi)始，可以用 Actemra（托珠單抗）治療，這是一種被批準(zhǔn)用于治療CRS的免疫抑制藥物。 神經(jīng)毒性：這可能在輸注后一周內(nèi)開(kāi)始，可能包括意識(shí)模糊、意識(shí)改變、激動(dòng)和癲癇發(fā)作。 CAR-T治療的局限性 目前，由于經(jīng)過(guò)修飾的T細(xì)胞更容易識(shí)別和結(jié)合“循環(huán)”腫瘤細(xì)胞，因此CAR-T治療還是主要用在血液系統(tǒng)腫瘤方面。 實(shí)體瘤的效果受到限制的主要原因可能是T細(xì)胞很難到達(dá)的瘤體內(nèi)部而發(fā)揮作用。但隨著研究的深入，相信不久的將來(lái)實(shí)體瘤的CAR-T治療方法也會(huì)取得突破。 CAR-T治療的適應(yīng)癥 Kymriah (tisagenlecleucel) : 批準(zhǔn)用于治療25 歲以下兒童和成人的難治性或復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病，以及治療至少兩種其他類型的難治性非霍奇金淋巴瘤或復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤治療。 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）：批準(zhǔn)用于治療成人至少兩次全身治療后復(fù)發(fā)或難治的B細(xì)胞淋巴瘤，包括復(fù)發(fā)性大B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、高級(jí)別B-細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL。 今年，中國(guó)首個(gè)靶向CD19（阿基侖賽注射液）的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品正式批準(zhǔn)上市。 如果您有腫瘤最新治療進(jìn)展相關(guān)的問(wèn)題，請(qǐng)咨詢王朝霞醫(yī)生！2021年12月14日801
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 淋巴癌是一組起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的惡性腫瘤，相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)中的“石疽”、“陰疽”、“惡淋”、“惡核”、“失榮”、“痰核”等范疇?？煞譃榛羝娼鸩『头腔羝娼鹆馨土鰞纱箢?。 ??組織學(xué)可見(jiàn)淋巴細(xì)胞和（或）組織細(xì)胞的腫瘤性增生。臨床以無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大最為典型。脾臟也常腫大，晚期有惡病質(zhì)、發(fā)熱或貧血。其病是因寒痰凝滯，氣郁痰結(jié)，肝腎陰虛所致。中醫(yī)藥適應(yīng)于各種中晚期淋巴癌病人的治療，在與放、化療的配合治療；防止復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的鞏固治療中均有重要的地位。中醫(yī)藥治療淋巴癌有以下幾大優(yōu)點(diǎn)： 一、心理治療促進(jìn)身體康復(fù) ???中醫(yī)病因?qū)W強(qiáng)調(diào)“七情”是主要內(nèi)傷致病因素，“怒傷肝，喜傷心，思傷脾，憂傷肺，恐傷腎?！爆F(xiàn)代心理學(xué)揭示心理因素與惡性腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。心理康復(fù)實(shí)現(xiàn)的方法首先是樹(shù)立信心。癌癥患者死亡中，有1/3是由于心理恐懼而造成的。許多患者及家屬錯(cuò)誤地認(rèn)為腫瘤是“不治之癥”，導(dǎo)致患者產(chǎn)生消極情緒：心灰意冷，放棄求生欲望。結(jié)果患者丟失了調(diào)動(dòng)身體體內(nèi)的防御力量，導(dǎo)致人體的氣機(jī)紊亂，臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)而使病情迅速發(fā)展。臨床常見(jiàn)不同患者，治療方法相同，病情的輕重相仿，治療結(jié)果卻大相徑庭。 二、“人瘤共存”維護(hù)患者生存質(zhì)量 大部分淋巴癌患者發(fā)現(xiàn)病情時(shí)已為中晚期，失去根治的機(jī)會(huì)；放射治療、化學(xué)治療，僅對(duì)部分患者有效，相當(dāng)部分淋巴癌患者，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍然缺乏有效的治療措施。臨床治療的主要目的是最大限度地提高患者的生存質(zhì)量，改善臨床癥狀。 中醫(yī)治療淋巴癌，從整體觀念出發(fā)，將淋巴癌看成是全身性疾病在局部的表現(xiàn)；治療時(shí)注意考慮全身的整體情況與局部瘤體的關(guān)系。在疾病早中期即身體邪盛正未衰時(shí)，以攻為主辨證治療，清熱解毒，活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)、以毒攻毒，抑制腫瘤的生長(zhǎng)；并與現(xiàn)代治療手段配合治療。在疾病中晚期，正氣已損，邪氣囂張，扶正培本治療，寓攻于補(bǔ)。通過(guò)“人瘤共存”的治療方式，促進(jìn)患者生存質(zhì)量的提高。 三、中醫(yī)藥減輕放、化療副反應(yīng) 放射治療、化學(xué)治療是淋巴癌治療的常用手段，但放、化療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)常使患者難以承受。中醫(yī)藥在與放、化療的配合治療中具有減毒增效的作用。放射治療是以高能射線攻擊局部腫瘤，其導(dǎo)致的機(jī)體損害中醫(yī)稱之為“火邪熱毒”。臨床證實(shí)中醫(yī)藥治療可以減輕放療副反應(yīng)，同時(shí)具有放射增敏作用。淋巴癌的化學(xué)藥物治療，由于缺乏其選擇性，對(duì)機(jī)體的正常組織產(chǎn)生一定的損害。臨床及實(shí)驗(yàn)證明，中醫(yī)藥與化學(xué)藥物的配合能夠減輕消化、血液等多個(gè)系統(tǒng)發(fā)生的副反應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤組織的抑制或殺滅作用。2021年12月09日661
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 2021年剛剛過(guò)去，回顧2021年國(guó)內(nèi)腫瘤治療，CAR-T的上市一定是一件大事，“120萬(wàn)一針”、“抗癌神藥”，CAR-T驚人的療效和高昂的價(jià)格讓大家對(duì)其治療范圍充滿期待。很多患者也來(lái)咨詢，CAR-T能不能用來(lái)治療肺癌、肝癌等實(shí)體腫瘤？可惜的是，目前國(guó)內(nèi)上市兩款CAR-T產(chǎn)品都是針對(duì)成人復(fù)發(fā)難治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），全球范圍內(nèi)獲批的適應(yīng)癥也多是血液瘤，在實(shí)體瘤中尚未獲批。實(shí)體實(shí)體瘤——CAR-T治療的困境從發(fā)病人數(shù)上看，血液瘤約占全球惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的10%左右，而90%都是實(shí)體瘤，比如大家熟悉的胃癌、食管癌、乳腺癌等等[1]。但是，在CAR-T治療方面，目前所有獲批的產(chǎn)品都是面向血液瘤，而實(shí)體瘤遲遲沒(méi)有突破。究竟是什么原因呢？1、實(shí)體瘤靶點(diǎn)復(fù)雜，不好“定位”我們知道，CAR-T的原理就是給T細(xì)胞裝上“導(dǎo)航裝置”CAR，這個(gè)“導(dǎo)航裝置”能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特殊抗原“靶點(diǎn)”。CAR-T能否準(zhǔn)確地找出并攻擊腫瘤細(xì)胞，關(guān)鍵看這個(gè)“靶點(diǎn)”選的好不好。好的“靶點(diǎn)”最好只在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，正常細(xì)胞表達(dá)較低甚至不表達(dá)，這樣CAR-T就有針對(duì)性。靶點(diǎn)選得好，不僅會(huì)讓CAR-T識(shí)別腫瘤細(xì)胞的效率大大增強(qiáng)，也會(huì)明顯降低不良反應(yīng)，CAR-T不會(huì)攻擊人體其他正常細(xì)胞。在血液瘤中，CD19是一個(gè)明星靶點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)上市的兩款CAR-T產(chǎn)品都是針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的。CD19在B細(xì)胞相關(guān)的白血病和淋巴瘤細(xì)胞中表達(dá)很高，但是在正常的B細(xì)胞中表達(dá)較少，因此相關(guān)的CAR-T產(chǎn)品擁有良好的治療效果。但是在實(shí)體瘤中，很難找到標(biāo)志性的抗原作為“靶點(diǎn)”，很多抗原是腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞都表達(dá)的[2]。此外，實(shí)體瘤的異質(zhì)性很強(qiáng)。所謂異質(zhì)性，就是一塊腫瘤組織中，很有可能是由成千上萬(wàn)不一樣的腫瘤細(xì)胞組成的，這些腫瘤細(xì)胞具有不同的抗原和特征[3]。而CAR-T通常只能打擊某一類腫瘤細(xì)胞，因此對(duì)于實(shí)體瘤整體的殺傷效果并不好。2、實(shí)體瘤具有致密的組織結(jié)構(gòu)與分布在全身的血液腫瘤不同，實(shí)體瘤通常是一個(gè)致密的組織，就像是有著層層“防御工事”的軍隊(duì)，CAR-T細(xì)胞只能接觸到外面一層腫瘤細(xì)胞，對(duì)于內(nèi)部的腫瘤細(xì)胞無(wú)能為力。另一方面，?CAR-T細(xì)胞能否大量激活和擴(kuò)增，取決于它能不能充分接觸到具有“靶點(diǎn)”的腫瘤[3]。在實(shí)體瘤的治療中，?CAR-T細(xì)胞只能與外層的腫瘤細(xì)胞接觸，無(wú)法大量激活和擴(kuò)增；而好不容易浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)部的CAR-T，也會(huì)因?yàn)槿狈U(kuò)增的環(huán)境，不久就“損兵折將”了。3、復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境實(shí)體瘤的內(nèi)部并不單純只有腫瘤細(xì)胞，還有很多種其它類型的細(xì)胞——比如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等等[3]。這些細(xì)胞很大一部分都是腫瘤的“幫兇”，它們會(huì)抑制免疫細(xì)胞（如CAR-T細(xì)胞）的功能，還會(huì)幫助腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)。因此，就算CAR-T細(xì)胞突破實(shí)體瘤的表面，進(jìn)入到腫瘤內(nèi)部，它們還將面臨生存環(huán)境更加惡劣的“巷戰(zhàn)”，能夠存活并發(fā)揮作用的CAR-T細(xì)胞將少之又少。不過(guò)，隨著科學(xué)的發(fā)展和技術(shù)的進(jìn)步，我們也有理由相信，未來(lái)CAR-T一定能突破實(shí)體瘤治療的困局，造福實(shí)體瘤患者。2021年12月06日1550
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 前文（如果要做CAR-T，患者和家屬必須要知道（三））我們介紹了免疫細(xì)胞治療的概括和研究現(xiàn)狀。免疫細(xì)胞治療包括：CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK。 也就是說(shuō)CAR-T細(xì)胞治療是免疫細(xì)胞治療的一種，主要應(yīng)用在血液惡性腫瘤方面（包括：淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等） 對(duì)于CAR-T細(xì)胞治療的原理，我們之前的文章也做了很多講解。但是講的都不是非常具體和深入，目的是讓更多的人理解這個(gè)技術(shù)，但也有很多學(xué)術(shù)性很強(qiáng)的病友追問(wèn)，CAR-T細(xì)胞治療的技術(shù)層面知識(shí)能不能講解一下。接下來(lái)小李醫(yī)師就為大家深入講解一下，CAR-T治療的原理和CAR-T的結(jié)構(gòu)和組成元件。 CAR-T治療原理簡(jiǎn)介 CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法：是指通過(guò)基因克隆技術(shù)對(duì)具有免疫球蛋白（Ig）的抗原結(jié)合區(qū)的T細(xì)胞受體的進(jìn)行基因改造，將帶有特異性抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域及T細(xì)胞激活信號(hào)的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活。 CAR-T殺傷腫瘤的機(jī)制：CAR識(shí)別腫瘤抗原后，激活T細(xì)胞的免疫通路，相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，分泌顆粒酶、穿孔素等物質(zhì)直接介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞溶解，同時(shí)也分泌粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素-γ (IFNγ)等炎癥因子，招募巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞殺傷腫瘤組織。 CAR-T結(jié)構(gòu)及組成元件 1、抗原結(jié)合域 Antigen-bindingsite 抗原結(jié)合域是CAR的賦予靶抗原特異性的部分。歷史上，抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域衍生自單克隆抗體的可變重鏈（VH）和輕鏈（VL），它們通過(guò)柔性接頭連接形成單鏈可變片段（scFv）。 除了簡(jiǎn)單地識(shí)別和結(jié)合目標(biāo)表位外，scFv的幾個(gè)特征還會(huì)影響CAR功能。例如，VH和VL鏈之間的相互作用方式以及互補(bǔ)決定區(qū)的相對(duì)位置會(huì)影響CAR對(duì)其目標(biāo)表位的親和力和特異性。 親和力是一個(gè)特別重要的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域參數(shù)，因?yàn)樗鼜母旧蠜Q定了CAR的功能。為了識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的抗原，誘導(dǎo)CAR信號(hào)傳導(dǎo)并激活T細(xì)胞，CARs的抗原結(jié)合親和力必須足夠高，但又不能高到足以導(dǎo)致激活誘導(dǎo)表達(dá)CAR的T細(xì)胞死亡并觸發(fā)毒性。 此外，為了優(yōu)化CAR與其靶抗原的結(jié)合，必須考慮其他因素，例如表位位置，靶抗原密度以及避免與配體非依賴性信號(hào)有關(guān)的scFv。 2、鉸鏈區(qū)域 Linker 鉸鏈或間隔區(qū)定義為從跨膜結(jié)構(gòu)域延伸結(jié)合單元的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)。鉸鏈的功能是提供克服空間障礙的靈活性，并有助于長(zhǎng)度，以允許抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域進(jìn)入目標(biāo)表位。所選的鉸鏈會(huì)影響CAR的功能：因?yàn)殂q鏈區(qū)域長(zhǎng)度和組成的差異會(huì)影響柔韌性，CAR表達(dá)，信號(hào)傳導(dǎo)，表位識(shí)別，激活輸出強(qiáng)度和表位識(shí)別。 原則上，“最佳”間隔區(qū)長(zhǎng)度取決于目標(biāo)表位的位置和目標(biāo)細(xì)胞上的空間位阻水平，其中長(zhǎng)間隔區(qū)可提供更大的柔韌性并允許更有效地接近膜近端表位或復(fù)雜的糖基化抗原，而短鉸鏈更能成功地結(jié)合膜遠(yuǎn)端表位。然而，實(shí)際上，通常根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定適當(dāng)?shù)拈g隔區(qū)長(zhǎng)度，并且必須針對(duì)每個(gè)特定的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)α可矶ㄖ啤?3、跨膜結(jié)構(gòu)域 Transmembranedomain 在CAR的所有組件中，跨膜結(jié)構(gòu)域可能是特征最少的區(qū)域?？缒そY(jié)構(gòu)域的主要功能是將CAR錨定在T細(xì)胞膜上，盡管有證據(jù)表明跨膜結(jié)構(gòu)域也可能與CART細(xì)胞功能相關(guān)。大多數(shù)跨膜結(jié)構(gòu)域均來(lái)自天然蛋白，包括CD3ζ，CD4，CD8α或CD28。由于跨膜結(jié)構(gòu)域經(jīng)常根據(jù)細(xì)胞外間隔區(qū)或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)域的要求而變化，因此沒(méi)有很好地研究一種跨膜與另一種跨膜對(duì)CAR功能的影響。 例如，CD3ζ跨膜可促進(jìn)CAR介導(dǎo)的T細(xì)胞活化，因?yàn)镃D3ζ跨膜結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)CAR二聚化并摻入內(nèi)源TCRs。與具有CD28跨膜結(jié)構(gòu)域的CAR相比，CD3ζ跨膜結(jié)構(gòu)域的這些有益效果是以降低CAR穩(wěn)定性為代價(jià)的。 4、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)域 Signaltransductiondomain CAR工程中最受關(guān)注的焦點(diǎn)是理解CAR共刺激的效果：在1990年代后期設(shè)計(jì)的第一代CAR包含CD3ζ或FcRγ信號(hào)傳導(dǎo)域。絕大多數(shù)CAR依靠CD3ζ衍生的基于免疫受體酪氨酸的激活基序激活CAR-T細(xì)胞。 然而，僅通過(guò)這些基序發(fā)出信號(hào)就無(wú)法產(chǎn)生有效的T細(xì)胞反應(yīng)。這些第一代CAR的耐用性和持久性在體外并不牢固。這些發(fā)現(xiàn)與臨床研究相呼應(yīng)，臨床研究表明療效有限或沒(méi)有療效。使用B細(xì)胞惡性腫瘤的早期體內(nèi)模型證明了共刺激在CD-19靶向的CAR-T細(xì)胞持久性中的重要性。通過(guò)添加共刺激結(jié)構(gòu)域，可以改善反復(fù)暴露于抗原后IL-2的產(chǎn)生和增殖。 CAR-T專業(yè)團(tuán)隊(duì)介紹 上海市同濟(jì)醫(yī)院（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）血液科是國(guó)家重點(diǎn)臨床專項(xiàng)學(xué)科，目前是上海市血液學(xué)會(huì)候任主委單位。依托于同濟(jì)大學(xué)血液研究所和同濟(jì)大學(xué)血液腫瘤臨床研究中心成立CAR-T治療專業(yè)臨床醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，是國(guó)內(nèi)CAR-T治療開(kāi)展最早、種類最全、臨床積累最豐富的單位之一，是《CAR-T治療淋巴瘤毒副作用臨床管理路徑中國(guó)專家共識(shí)》主編單位。 CAR-T治療專業(yè)團(tuán)隊(duì)對(duì)多種CART產(chǎn)品的使用具有豐富管理經(jīng)驗(yàn)，建立了完善的CART治療全程管理體系。目前接受CAR-T細(xì)胞治療的患者達(dá)近千例，首例在本中心接受CART治療的淋巴瘤患者目前已存活近 7年。2021年12月06日4641
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楊曉燕副主任醫(yī)師 徐匯區(qū)中心醫(yī)院 腫瘤科 工作二十多年來(lái)，一直被病人問(wèn)起“癌性腹水是不是抽的多漲的快呢！”那么今年我想借助這個(gè)平臺(tái)來(lái)和廣大病人簡(jiǎn)單闡述下。 癌性腹水名副其實(shí)是癌癥造成的，首先需要確定下腹水的原因。一般來(lái)說(shuō)腹水中找到癌細(xì)胞，或者腹膜活檢找到癌細(xì)胞就能確診。當(dāng)然也有很多時(shí)間腹水中找不到癌細(xì)胞，除了多次送檢外，也可能是腹水中癌細(xì)胞的密度低沒(méi)有被找到。我們也會(huì)通過(guò)影像學(xué)，比如CT或者PET/CT等去協(xié)助診斷。腹水的常規(guī)生化腫瘤指標(biāo)等實(shí)驗(yàn)室檢查也有助于我們?nèi)ヅ袛嗍欠駷榘┬愿顾? 當(dāng)確診為癌性腹水后，就要明確是什么腫瘤引起的。常見(jiàn)引起癌性腹水的腫瘤有胃腸癌、胰腺癌、卵巢癌、間皮瘤等，少見(jiàn)的還有乳腺癌、淋巴瘤、膽囊癌及肺癌等。由于乳腺癌和淋巴瘤是全身化療敏感的腫瘤，往往經(jīng)過(guò)有效的全身治療也能有效的控制腹水。但是對(duì)于其他中度甚至低度全身治療敏感的腫瘤，通過(guò)腹腔灌注藥物結(jié)合射頻熱治療配合全身治療大多也能有效控制腹水。 隨著靶向藥物及免疫藥物的上市，已經(jīng)為惡性腫瘤的治療帶來(lái)了更多的有效率和生存時(shí)間。因此我們有信心合理的選擇腹腔灌注藥物和全身用藥來(lái)控制癌性腹水2021年11月20日1598
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麻勇主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 肝臟微創(chuàng)外科 那么目前這個(gè)我們所知道的，包括現(xiàn)在的這個(gè)120萬(wàn)的這個(gè)主要用于這個(gè)血液系統(tǒng)疾病的，那么就是淋巴瘤之類的，那么實(shí)體腫瘤目前還還沒(méi)有一個(gè)很好的這個(gè)這個(gè)適用范圍啊，或者是一個(gè)很針對(duì)性的一個(gè)療效，所以說(shuō)大家知道了，就是這個(gè)它并不是所有的癌癥都能夠治療的，這個(gè)這個(gè)也不是所謂的神藥，一針什么這個(gè)打下去之后呢，兩個(gè)月腫瘤細(xì)胞都消失，它針對(duì)于特殊的疾病，比如說(shuō)我們說(shuō)的淋巴瘤，它是可以的，那么針對(duì)實(shí)體腫瘤，它還達(dá)不到達(dá)不到這個(gè)效果。那么話說(shuō)回來(lái)，它為什么這么貴，大家想想。2021年11月06日1478
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劉欣副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 為什么化療要多周期：化療是化學(xué)藥物治療的簡(jiǎn)稱，化療藥物會(huì)隨著血液循環(huán)分布到全身大部分器官和組織，是一種全身治療的手段?；熕幬飳?duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷遵循“一級(jí)動(dòng)力學(xué)”殺滅的規(guī)律，即一定劑量的藥物殺滅一定比率的腫瘤細(xì)胞，因此需要多療程（周期）的化療才能殺滅盡可能多的腫瘤細(xì)胞。根據(jù)不同的病情和化療目的，化療可分為新輔助化療、輔助化療和姑息性化療，所需的周期數(shù)也不大一樣?；煹闹芷谝话闶嵌嗑茫夯熓恰半p刃劍”，對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞都有殺傷作用，由于對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷更大而發(fā)揮作用，化療在很多腫瘤中是不可替代的治療手段?；熞鸬墓撬枰种剖亲畛Ｒ?jiàn)的不良反應(yīng)之一。骨髓抑制包括白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血等。大多數(shù)化療藥物骨髓抑制發(fā)生在給藥后的7-14天，因此一般化療方案兩療程間的間隔時(shí)間為2周，如常用每21天重復(fù)的方案。還有一些劑量密集的方案可為每7天或者每14天重復(fù)，如紫杉醇的單周方案等?；煹拈g歇期如果太短，臟器的功能還沒(méi)有恢復(fù)；如果太長(zhǎng)，腫瘤又會(huì)重新加速生長(zhǎng)。但也有例外情況，一是有延遲性骨髓抑制的藥物，骨髓功能可能需6周時(shí)間才能恢復(fù)，化療間隔時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)；二是一些倍增時(shí)間短、發(fā)展快的腫瘤如Burkitts淋巴瘤和白血病，間歇期腫瘤可能又有增長(zhǎng)甚至恢復(fù)到治療前水平，在這種情況下，可在間歇期加用無(wú)骨髓毒性的藥物。2021年11月05日481
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趙智剛主任醫(yī)師 天津市第一中心醫(yī)院 血液科 淋巴瘤患者經(jīng)過(guò)放化療等綜合治療后易繼發(fā)二次腫瘤，多為繼發(fā)白血病或轉(zhuǎn)化為其他類型淋巴瘤?；羝娼鹆馨土龊蛢和[瘤患者治療后長(zhǎng)期存活病例多，繼發(fā)二次腫瘤的報(bào)道也較多，需長(zhǎng)期密切觀察。 發(fā)病機(jī)制 發(fā)生第二種惡性腫瘤的高危因素主要包括:全淋巴結(jié)或擴(kuò)大野放療、年齡≥40 歲、具有高復(fù)發(fā)性可能而采用挽救治療的ⅢB或IV期霍奇金淋巴瘤。發(fā)病機(jī)制如下： 1.可能為同一病源,即可能因細(xì)胞遺傳學(xué)異常加上不同因素的作用而發(fā)生。 2.多數(shù)認(rèn)為與治療有關(guān),放射線有明顯致染色體損傷的作用,化療藥物尤其是烷化劑可使染色體重排、畸變而致惡性變。 3.淋巴瘤的發(fā)生與免疫缺陷有關(guān),而放、化療又加重了這種缺陷,因而易繼發(fā)第二惡性腫瘤。近年觀察表明,脾臟切除也是導(dǎo)致繼發(fā)性惡性腫瘤的重要危險(xiǎn)因素。 4.可能與致癌病毒作用有關(guān)。 5.放療后,未全分化的乳腺上皮易受雌激素失調(diào)刺激而發(fā)生癌變,形成乳腺癌。 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查 1.繼發(fā)骨髓增生異常綜合征(S-MDS)和急性髓細(xì)胞性白血病(S-AML): S-AML 前約半數(shù)先出現(xiàn) S-MDS。大多可檢測(cè)到染色體 5q 和7q缺失,預(yù)后極差。S-AML/S-MDS發(fā)生的高峰是應(yīng)用 MOPP 后 5~10年。 2.實(shí)體瘤: 較 AML 發(fā)生少。常見(jiàn)的是肺、乳腺、胃腸腫瘤,但其發(fā)病率呈中度上升。 繼發(fā)肺癌的主要危險(xiǎn)因素:含烷化劑的化療、放療劑量＞5Gy,化療周期數(shù)及放療的總劑量,吸煙史。繼發(fā)乳腺癌危險(xiǎn)因素包括:放療的年齡、時(shí)間和劑量。兒童、青少年放療后主要繼發(fā)大腸癌,甲狀腺癌,骨和軟組織腫瘤。胃,腸惡性腫瘤及惡性黑色素瘤也可在霍奇金淋巴瘤放療后十余年出現(xiàn)，需定期復(fù)查。 診斷和鑒別診斷 需與淋巴瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)還是繼發(fā)自血病或?qū)嶓w瘤鑒別診斷。 治療 以治療第二腫瘤為主。 1. 急性白血病多采用大劑量阿糖胞苷(HD-Ara-C)等化療，骨髓移植方法治療,也可取得一定緩解，但預(yù)后不佳。 2. 實(shí)體瘤以化療為主。 注意事項(xiàng) 1、患者應(yīng)遵醫(yī)囑服藥，避免私自停藥、換藥、減量，以免治療不徹底，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。 2、 長(zhǎng)期放化療的患者，用藥過(guò)程中應(yīng)注意有無(wú)相關(guān)嚴(yán)重副作用。如甲氨蝶呤可導(dǎo)致口腔潰瘍，長(zhǎng)春新堿可導(dǎo)致便秘和末梢神經(jīng)炎，引起手腳麻木，多柔比星可引起心臟毒性，應(yīng)隨時(shí)留意機(jī)體變化，一旦發(fā)現(xiàn)異常，立即告知醫(yī)生。 3、 參加適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，以患者能耐受、不產(chǎn)生疲勞感為度，以免疲勞引起機(jī)體免疫力降低。 4、 居室清潔，空氣清新，房間定期消毒，可用米醋熏蒸房間。 參考文獻(xiàn) [1]克曉燕,高子芬.淋巴瘤診療手冊(cè).第二版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2017：443-447 [2] Messina C, Christie D, Zucca E, et al. Primary and secondary bone lymphomas. Cancer Treat Rev. 2015;41(3):235-246. [3] 吳孟超,吳在德,吳肇漢.外科學(xué).第9版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2018:778. [4] 浦權(quán).實(shí)用血液病學(xué).第2版[M].北京:科學(xué)出版社,2009,840-850. [5]葛均波,陳永健,王辰.內(nèi)科學(xué).第9版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2018:568-591. [6]葉文琴,王筱惠,張玲娟.現(xiàn)代臨床內(nèi)科護(hù)理學(xué)[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2009:468-472,486-487,558-5622021年11月02日901
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 近期我們收治了一名淋巴瘤患者，以往身體各方面都很平穩(wěn)，但這次檢查發(fā)現(xiàn)肝功能非常差。在主治醫(yī)生的再三確認(rèn)下，病友才告訴主治醫(yī)生他在某中藥房私自服用了一些中藥制劑，名曰調(diào)理身體，提高免疫力，然后發(fā)現(xiàn)身體有異樣，具體吃了什么他也不知道，所以今天小李醫(yī)師給廣大血液腫瘤病友提個(gè)醒：請(qǐng)勿在正常治療流程中自行服用中藥，即使是有想服用中藥的想法，也應(yīng)該及時(shí)和主治醫(yī)生取得聯(lián)系。 這樣的案例在臨床上時(shí)有發(fā)生，特別是我們腫瘤患者，本身服用的藥物就很特殊，所以主治醫(yī)生在考慮給患者服用藥物的時(shí)候就十分重視藥物之間的相互作用，如果患者在主治醫(yī)生不知道的情況下私自服用了一些藥物，就會(huì)給醫(yī)生的判斷帶來(lái)嚴(yán)重的干擾，也給疾病治療本身增加了風(fēng)險(xiǎn)。所以不論是中藥、西藥還是保健品，都不要隨意的加減服用，遵循醫(yī)囑才是最正確的疾病治療態(tài)度。 聊到中藥導(dǎo)致肝損傷，小李醫(yī)生接下來(lái)就給大家簡(jiǎn)單講一講，它的到底是怎么回事。 最近幾十年，由于中藥得到世界的認(rèn)可而廣泛使用，但隨著醫(yī)療科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，關(guān)于中藥毒性的臨床和實(shí)驗(yàn)報(bào)告也越來(lái)越多。而其中中藥對(duì)肝臟的毒性是無(wú)法忽視的。據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界大約有 350 種植物含有肝毒性的生物堿，而能引起肝臟損傷的各類藥物更是多達(dá)幾百種，中藥所導(dǎo)致肝臟損傷占藥源性肝損傷的 32.6%。顯示出普通大眾對(duì)中藥仍舊缺乏必要的警惕性。中藥所導(dǎo)致肝損在國(guó)內(nèi)報(bào)告占全部藥物性肝損傷之首。中藥所致藥物性肝損傷的機(jī)制以中毒性肝損傷為主，中藥的生物堿和毒性植物蛋白等引起脂質(zhì)過(guò)氧化，損傷線粒體，或與組織 DNA（RNA）酶和蛋白質(zhì)結(jié)合，引起細(xì)胞壞死和調(diào)亡等。 明確有肝損害的中成藥有 白蝕丸、銀屑靈、克銀丸、虎骨關(guān)節(jié)丸、蘆薈丸。單味中藥有何首烏、螞蟻粉、雷公藤、桑寄生、姜半夏、蒲黃、天花粉、五倍子、蘆薈、大黃、澤瀉、黃藥子、川楝等。但大部分中藥為復(fù)方煎劑，且為民間秘方，無(wú)法確定其組成成分，給臨床診斷帶來(lái)困難。而且中成藥成份復(fù)雜，其組方往往含有數(shù)味，甚至數(shù)十味中草藥，其中的有效成分和有毒成分互相制約從而導(dǎo)致肝損傷等各種不良反應(yīng)。 中藥引起肝損的具體原因 1 藥物本身和( 或) 代謝產(chǎn)物的直接肝毒性。 2 對(duì)中藥肝損的認(rèn)識(shí)膚淺，加之傳統(tǒng)的“中藥無(wú)毒”觀念的誤導(dǎo)，一定程度上導(dǎo)致了中藥的不合理使用，甚至濫用。 3 中藥產(chǎn)地、種植、采收、加工炮制、運(yùn)輸貯存均對(duì)藥物的藥理作用和毒性作用有重要的影響。中藥講究地道藥材，現(xiàn)在的中藥種植現(xiàn)在也繼續(xù)得到規(guī)范化管理。 4 患者個(gè)體差異 不同人群，年齡或健康狀況不同，對(duì)于我們本身基礎(chǔ)情況不是太好的患者，就更不能盲目服用這些藥物。 5中藥的配伍問(wèn)題，中藥成分負(fù)責(zé)，藥物相關(guān)作用十分模糊。 最后，CART小李醫(yī)師提醒大家，用藥需謹(jǐn)慎，遵循醫(yī)囑是治療疾病最好的方式。 應(yīng)“卡愈新生”家人們的請(qǐng)求，我們組建了兩個(gè)患者交流群，具體加入方式請(qǐng)關(guān)注公眾號(hào)了解。2021年10月21日506
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淋巴瘤相關(guān)科普號(hào)
周彬醫(yī)生的科普號(hào)
周彬 主任醫(yī)師
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院
耳鼻咽喉頭頸外科
3605粉絲27.4萬(wàn)閱讀
周勇醫(yī)生的科普號(hào)
周勇 主治醫(yī)師
廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院
血液內(nèi)科
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楊喬醫(yī)生的科普號(hào)
楊喬 主治醫(yī)師
寶雞市中心醫(yī)院
腫瘤內(nèi)科
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