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李賓副主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 神經(jīng)外科 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（Primary Central Nervous System Lymphoma，PCNSL）是淋巴結(jié)之外，發(fā)生在腦、軟腦膜、眼球或脊髓等淋巴結(jié)之外的部位的原發(fā)性腫瘤。屬于非何杰金淋巴瘤的變異體。是罕見的顱內(nèi)腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的3%左右，占非霍奇金淋巴瘤中的1%。90%以上的病理類型為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。好發(fā)年齡在40～60歲之間。 PCNSL的具體發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在還不是很清楚。目前主要有三種機(jī)制解說(shuō)：1、起源于軟腦膜血管的膜周細(xì)胞，后侵入鄰近腦組織，并擴(kuò)展到穿支血管周圍間隙，侵犯半球深部結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致淋巴瘤。這可以解釋PCNSL常見于腦半球深部。2、非腫瘤性淋巴細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性集聚所致。在慢性抗原的刺激下，免疫系統(tǒng)以多克隆形式反應(yīng)，當(dāng)抗原進(jìn)一步刺激而淋巴細(xì)胞增生時(shí)，可能發(fā)生特異性的基因突變，形成單克隆增殖而發(fā)展成惡性淋巴瘤。3、淋巴結(jié)或淋巴結(jié)以外B淋巴細(xì)胞間變成腫瘤，腫瘤細(xì)胞隨血循環(huán)遷移，因其細(xì)胞表面攜帶中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異吸附標(biāo)記物，故僅聚集于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而真正的原發(fā)部位卻不清楚。 免疫功能低下的患者是中樞性淋巴瘤的高發(fā)人群，但臨床上約50％-70％的PCNSL患者具有正常免疫功能，表現(xiàn)為“孤立性病變”。病變常位于與腦室面相鄰的深部腦白質(zhì)中，其中60%位于腦室周圍（例如丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和胼胝體），其次是額葉、頂葉、顳葉和枕葉等部位，分別占20％、18％、15％和4％。 影像上往往表現(xiàn)為孤立的邊界非常清晰的非出血性腫塊。CT掃描表現(xiàn)為等、稍高密度，MRI信號(hào)特點(diǎn)為T1WI呈等、低信號(hào)，T2WI呈等、稍低信號(hào)，DWI高信號(hào)，增強(qiáng)呈明顯均勻強(qiáng)化。瘤體較大，有較明顯的占位效應(yīng)，但水腫比較輕是中樞性淋巴瘤的影像學(xué)特征。 一般根據(jù)臨床表現(xiàn)及影像特征，診斷不是很困難，但在治療前必須要經(jīng)過(guò)組織病理學(xué)確認(rèn)。一般不建議在活檢前使用類固醇，可掩蓋病理學(xué)特征，影響診斷。 對(duì)于活檢前已經(jīng)使用類固醇的患者，活檢時(shí)已經(jīng)緩解或活檢提示非特異性炎癥，推薦連續(xù) MRI 監(jiān)測(cè)提示腫塊增長(zhǎng)時(shí)再次活檢。由于淋巴瘤對(duì)化療和放療都極其敏感，因此治療以放化療為主，手術(shù)應(yīng)該以活檢為主，以確定診斷。一旦手術(shù)后病理明確為淋巴瘤，應(yīng)立即放療。放療可很快改善臨床癥狀。放療初期約90%的患者有反應(yīng)，但總的療效仍較差。目前，化療與放射治療聯(lián)合使用，是淋巴瘤綜合治療的重要部分，可以大大改善患者的生存預(yù)后。 總體來(lái)說(shuō)，未經(jīng)治療的中樞性淋巴瘤患者具有迅速的、致命的病程，從確診開始平均生存期約1.5個(gè)月。明確診斷后，中樞性淋巴瘤患者經(jīng)全腦放療后的生存時(shí)間為10到18個(gè)月，聯(lián)合化療生存期顯著增加到平均44個(gè)月，五年生存率30％左右。隨著化療方案的不斷完善，淋巴瘤預(yù)后仍較差，但最近二十年由于新治療方案的出現(xiàn)，其預(yù)后大大改善。但患者緩解的持續(xù)時(shí)間通常較短，而血腦屏障又使很多化療藥物不能進(jìn)入中樞。此外，老年患者極有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的治療相關(guān)神經(jīng)毒副作用，這就給治療帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)性。 分享兩例中樞性淋巴瘤手術(shù)病例。 病例一：男性，44歲，因左側(cè)肢體乏力、口角歪斜3周入院。 頭顱CT及磁共振提示右側(cè)基底節(jié)、中腦占位。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)，診斷淋巴瘤。 由于腫瘤位于基底節(jié)和腦干，位置深，且緊鄰重要的功能區(qū)，無(wú)論采取何種手術(shù)方式都有可能傷及基底節(jié)或者腦干引起偏癱甚至意識(shí)障礙，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極大。 為了明確診斷，就必須采取手術(shù)以保證取到足夠的腫瘤組織標(biāo)本，而且也要做好備用方案。以防術(shù)中冰凍切片提示不是淋巴瘤而是其他腫瘤的可能。如果是這樣的話，就需要能夠盡可能保護(hù)患者安全的情況下切除足夠多的腫瘤組織。 因此，我們采用了中線經(jīng)胼胝體、脈絡(luò)膜裂入路。該手術(shù)入路的優(yōu)點(diǎn)是可以兼顧到基底節(jié)和中腦的腫瘤，并且經(jīng)過(guò)腦室，可以有效避免基底節(jié)區(qū)的損傷導(dǎo)致癱瘓、意識(shí)障礙等嚴(yán)重的并發(fā)癥，同時(shí)切口小，術(shù)后恢復(fù)快。 手術(shù)打開胼胝體2cm，進(jìn)入到側(cè)腦室，順利取到腫瘤，并且安全切除部分腫瘤，待術(shù)中冰凍切片提示淋巴瘤后，隨即結(jié)束手術(shù)。 術(shù)后患者恢復(fù)情況良好，無(wú)偏癱、意識(shí)障礙等并發(fā)癥。繼續(xù)予以化療等后續(xù)治療。 病例二：女性，65歲，因右側(cè)肢體偏癱、口齒不清1周入院。 頭顱磁共振提示左側(cè)額葉巨大占位。術(shù)前考慮淋巴瘤，但膠質(zhì)瘤不排除。因此予以手術(shù)治療，術(shù)中根據(jù)冰凍切片以決定手術(shù)是否需要全部切除腫瘤。 術(shù)中冰凍切片提示膠質(zhì)瘤可能性大，由于無(wú)法明確定性，因此在考慮膠質(zhì)瘤的情況下，需要盡可能切除腫瘤。腫瘤位于功能區(qū)，引起失語(yǔ)、偏癱加重的風(fēng)險(xiǎn)極大。術(shù)中精細(xì)操作，在電生理監(jiān)測(cè)的輔助下，全切腫瘤。 術(shù)后患者語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)功能均無(wú)加重。術(shù)后免疫組化病理最終結(jié)果仍然是淋巴瘤！雖然全除腫瘤的同時(shí)完整保留了功能，但仍然算得上是驚險(xiǎn)地度過(guò)一關(guān)。 術(shù)后患者出院予以放化療等綜合治療。 綜上所述，中樞性淋巴瘤由于影像學(xué)上具有一定的特點(diǎn)，一般術(shù)前不難診斷。手術(shù)的目的是明確病理結(jié)果，以便于下一步的放療和化療。盡管少見，但術(shù)前的判斷和術(shù)中正確的手術(shù)操作思路，對(duì)于中樞性淋巴瘤的治療和預(yù)后均有重要的意義。2021年10月14日
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 CAR-T細(xì)胞療法是是近十年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，也是當(dāng)今最火熱的腫瘤免疫治療之一。多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)表明CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤療效顯著?？笴D19抗原的CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤分別可以達(dá)到85%-90%和60%以上的患者獲得緩解，抗BCMA抗原的CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤則可以達(dá)到75%-80%以上的患者獲得緩解。 那么，在CAR-T治療獲得緩解后該如何維持療效呢？由于不同的疾病在CAR-T細(xì)胞治療后緩解持續(xù)時(shí)間會(huì)有所不同，因而，維持療效的方式需要考慮不同的疾病進(jìn)行不同的考量。 01 急性淋巴白血病 雖然大多數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血病的患者在CAR-T治療后獲得完全緩解，但這些患者在1年之內(nèi)的復(fù)發(fā)率非常高，因此，若有合適供者并具備移植條件的話，建議在CAR-T治療患者后盡快行造血干細(xì)胞移植。 02 淋巴瘤 雖然說(shuō)淋巴瘤的CAR-T療效低于急性淋巴細(xì)胞白血病，但幸運(yùn)的是，若是在CAR-T細(xì)胞輸注后3個(gè)月還能處于完全緩解狀態(tài)的話，則有80%以上的可能性獲得長(zhǎng)期的疾病持續(xù)緩解，所以說(shuō)這部分的患者是可以選擇等待觀察的，不一定需要其他的治療。 03 多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療效目前也是非常不錯(cuò)，但也是存在容易復(fù)發(fā)的問(wèn)題。從目前的數(shù)據(jù)來(lái)看，大約一半的患者可能會(huì)在1年之內(nèi)復(fù)發(fā)，尤其是在CAR-T治療前存在髓外浸潤(rùn)的患者則更容易復(fù)發(fā)，因此對(duì)這部分患者也是建議在獲得緩解后盡早行造血干細(xì)胞移植?？紤]到很多骨髓瘤的患者年齡偏大，往往不具備后續(xù)行移植的條件，那么通過(guò)一些藥物等維持療效也是值得嘗試的。 注：以上建議是基于目前多項(xiàng)抗CD19-CART和抗BCMA-CART臨床研究的數(shù)據(jù)提出來(lái)的，隨著CART細(xì)胞療法不斷改進(jìn)和更多臨床數(shù)據(jù)的不斷積累，結(jié)論也會(huì)隨之不同。以上建議僅供參考2021年10月12日2534
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 CAR-T治療已經(jīng)成為全球矚目的免疫治療項(xiàng)目，中國(guó)在CAR-T領(lǐng)域的快速發(fā)展，已經(jīng)讓我們看到彎道超車的希望。但是CAR-T治療有哪些禁忌癥呢？ 主要禁忌癥 既往具有癲癇病史或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者； 具有移植物抗宿主反應(yīng)，需要長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者； 既往有 QT期間延長(zhǎng)或嚴(yán)重心臟疾病者； 懷孕或哺乳期婦女； 未治愈的有活動(dòng)性感染者； 活動(dòng)性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染者； 參加治療前2 周內(nèi)合并使用全身性類固醇藥物者（最近或目前正在使用吸入類固醇的除外）。 我院經(jīng)驗(yàn) 在我們中心（上海市同濟(jì)醫(yī)院血液科）開展CART細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)中，由于CART細(xì)胞治療急性淋巴細(xì)胞白血病過(guò)程中發(fā)生的嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴等比例會(huì)更高一些，因而對(duì)受試者各個(gè)臟器功能的評(píng)估要求相對(duì)較高。與之相反，因淋巴瘤或骨髓瘤患者發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)的比例較低，因而對(duì)受試者各個(gè)臟器功能的評(píng)估要求會(huì)相對(duì)寬松一些。 對(duì)于伴有肺病、肝腎疾病或心臟病的患者，只要肺功能正常和無(wú)肺部占位病變；肝腎功能正常；心臟EF值≥0.5，無(wú)嚴(yán)重心臟疾病，均可接受CAR-T治療。2021年10月12日2253
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邱志遠(yuǎn)主任醫(yī)師 鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院 腫瘤化療科 前段時(shí)間一個(gè)新聞，120萬(wàn)的CAR-T——兩個(gè)月治好癌癥?。? 看到這個(gè)題目，很多人都認(rèn)為癌癥可以被終結(jié)了，同時(shí)感慨治療費(fèi)太高了！?。?shí)際上，這中間存在著很大的誤區(qū)，這種療法只對(duì)少部分腫瘤有效，目前還沒有那么神奇，可以治愈癌癥。 CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。這種療法已經(jīng)出現(xiàn)很多年， 早在2012 年，世界第 1 位女性兒童患者艾米莉 · 懷特海德 ( Emily Whitehead ) 在美國(guó)接受 CAR-T 技術(shù)治療難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病，獲成功治愈。 2013 年 CAR-T 被評(píng)為 "Science 年度十大科學(xué)突破之首 "。 這是一種新型細(xì)胞療法，基本原理是利用病人自身的免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外改造，形成大量的能夠靶向癌細(xì)胞并消滅癌細(xì)胞的 CAR-T 細(xì)胞，再回輸給患者，從而達(dá)到清除癌細(xì)胞的目的。 " 很多人都以為，這個(gè)方法，對(duì)什么癌癥都有效果，實(shí)際上并不是。" 目前 CAR-T 主要用于血液腫瘤，比如多發(fā)性骨髓瘤，白血病，淋巴瘤等，在治療實(shí)體瘤，也就是我們常見的胃癌、肝癌等等是一個(gè)難點(diǎn)。 很多實(shí)體瘤病人，用了這個(gè)方法，會(huì)耐受不了毒副作用。不過(guò)，目前 CAR-T 技術(shù)用于復(fù)發(fā)難治的實(shí)體瘤已成為臨床研究的熱點(diǎn)，作為一種新型細(xì)胞免疫療法，被認(rèn)為是最有希望的腫瘤治療方式之一。 但是，CAR-T治療也有風(fēng)險(xiǎn)：細(xì)胞因子風(fēng)暴，也叫細(xì)胞因子釋放綜合征。原因在于T細(xì)胞在殺死其它細(xì)胞會(huì)釋放很多蛋白，叫細(xì)胞因子，它們的作用是激活更多的免疫細(xì)胞來(lái)一起對(duì)抗這些病原體，這種正反饋機(jī)制保證了對(duì)病原體的快速清除。 由于CAR-T在局部產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，引起驚人的免疫反應(yīng)，這就是細(xì)胞因子風(fēng)暴。臨床表現(xiàn)就是病人高燒不退，如果不控制好，很有可能就救不過(guò)來(lái)了，所以治療過(guò)程需要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。2021年10月11日4048
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 1） 治療前2-3周，提取患者T細(xì)胞（患者）：采集患者外周靜脈血60～100ml；或使用機(jī)器單采患者50ml左右單個(gè)核細(xì)胞懸液，單采一般耗時(shí)在1.5-2.5小時(shí)左右。2） 體外制備CAR-T細(xì)胞（GMP實(shí)驗(yàn)室；實(shí)驗(yàn)人員操作）：經(jīng)過(guò)體外分離和純化T細(xì)胞，然后通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)等方式使得分離純化的T細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體(CAR)，即成為CAR-T細(xì)胞，然后擴(kuò)增到用于臨床治療的CAR-T細(xì)胞數(shù)量。這個(gè)制備過(guò)程所需的時(shí)間因不同的細(xì)胞產(chǎn)品而不同，一般1-3周左右。3）治療前1周左右，CAR-T治療前的預(yù)處理化療（患者）：患者細(xì)胞治療前接受適當(dāng)?shù)幕?，以減少體內(nèi)腫瘤細(xì)胞數(shù)量，達(dá)到“清淋”的程度，同時(shí)提高CAR-T細(xì)胞的療效。化療將開始于抗CD19 CAR-T細(xì)胞回輸前5～10天，進(jìn)而保證在CAR-T細(xì)胞回輸前的1～2天完成化療。4） CAR-T細(xì)胞回輸（患者）：采用劑量單次或分次通過(guò)靜脈輸注（20分鐘左右），將制備好的CART細(xì)胞回輸給患者。回輸結(jié)束后在規(guī)定的時(shí)間評(píng)估點(diǎn)進(jìn)行檢查，評(píng)估療效及毒副反應(yīng)。2021年10月11日14807
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 答案是不能的。 CAR-T的本質(zhì)是用一段特異識(shí)別癌細(xì)胞某個(gè)表面分子的抗體連接到T細(xì)胞下游激活通路上，因此CAR-T能不能高效幾乎全部取決于那個(gè)靶向分子的特異性。目前成功的例子主要集中在B細(xì)胞淋巴癌（急性或者慢性）。這是因?yàn)锽細(xì)胞上的CD19/CD20看起來(lái)可以做靶子。雖然正常B細(xì)胞也可能會(huì)被殺死，但是由于B細(xì)胞不是生命必須的，一時(shí)半會(huì)兒沒有了只是影響抗體的生成，可以用回輸正常人血清抗體來(lái)彌補(bǔ)。所以針對(duì)B細(xì)胞（不僅僅是癌癥B細(xì)胞，還可能是所有B細(xì)胞）的CAR-T會(huì)有效殺死腫瘤加上正常細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤的目的。所以你看，在淋巴瘤的情況下，CAR-T不是沒有副作用，而是有時(shí)候很嚴(yán)重：可能殺死所有的B細(xì)胞。只是這個(gè)不致命罷了。但是換了別的靶向分子就不一定有那么幸運(yùn)了。如果CAR-T識(shí)別了正常細(xì)胞，對(duì)正常組織產(chǎn)生攻擊，那后果可能是嚴(yán)重的。所以目前在實(shí)體瘤（比如說(shuō)肺癌，乳腺癌，消化道腫瘤等）當(dāng)中的治療還不成熟，在做臨床研究。其實(shí)看透了，CAR-T還是人為的殺傷手段，只不過(guò)是披上了T細(xì)胞的外衣。 這個(gè)治療為什么比以前的一些免疫治療有效，道理是什么？對(duì)于CAR-T，最直接的比較是TIL。TIL來(lái)自腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞，在體外通過(guò)腫瘤抗原刺激擴(kuò)增，然后回輸體內(nèi)。TIL是美國(guó)免疫治療大師Rosenberg教授當(dāng)年出名的代表作。雖然真的救活了十幾條生命，但是在臨床上從來(lái)也沒能廣泛普及。不僅僅是操作困難（CAR-T其實(shí)更困難），更是因?yàn)榀熜Р患?。CAR-T也是靶細(xì)胞特異的T細(xì)胞，也是體外擴(kuò)增的，可憑什么CAR-T就能如此有效？這里有個(gè)不可比因素，那就是TIL都是針對(duì)實(shí)體瘤的，從來(lái)沒有針對(duì)淋巴瘤的實(shí)驗(yàn)。但如果針對(duì)淋巴瘤做了TIL也會(huì)向CAR-T那樣有效嗎？我的判斷是不會(huì)。為什么不會(huì)呢？這就牽出了為什么TIL的治療不那么有效的問(wèn)題。一個(gè)可能的原因：TIL由于在激活和擴(kuò)增當(dāng)中沒有受到危險(xiǎn)信號(hào)的修飾，到了體內(nèi)很快就耗竭或者衰竭了。CAR-T就不會(huì)衰竭，因?yàn)樗鼪]有走T細(xì)胞受體激活和表達(dá)危險(xiǎn)信號(hào)受體的整個(gè)通路，而是繞過(guò)了這個(gè)通路直接接到了下游的功能通路。這就是說(shuō)，CAR-T不會(huì)問(wèn)自身還是外源的問(wèn)題，只要是觸到了靶向分子就會(huì)激活，就會(huì)攻擊，絕不耐受，可能耗盡，但絕不衰竭。這也就是為什么CAR-T一旦出現(xiàn)自身抗原識(shí)別就可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的自身免疫攻擊，如不趕緊停止有可能導(dǎo)致非常嚴(yán)重副反應(yīng)的原因。所謂成也蕭何，敗也蕭何。 這個(gè)治療有效的最關(guān)鍵是那個(gè)腫瘤表面抗原的特異性。全世界很多實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)院都在尋找不同的靶抗原，銜接識(shí)別這個(gè)抗原的抗體到CAR-T細(xì)胞上來(lái)復(fù)制這個(gè)模式。至今也有很成功的，但是基本上都有一個(gè)共同特點(diǎn)：這個(gè)抗原必須是只在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，不在其他體細(xì)胞上表達(dá)?；蛘哌@樣說(shuō)：殺死所有表達(dá)這個(gè)抗原的細(xì)胞不會(huì)影響到宿主的生存。這個(gè)“所有表達(dá)這個(gè)抗原的細(xì)胞”可以是全身的，也可以是局部的。最成功的抗B細(xì)胞淋巴瘤的CAR-T識(shí)別，是只有B細(xì)胞才會(huì)表達(dá)的B細(xì)胞表面抗原CD19，殺死全身所有的表達(dá)CD19的細(xì)胞，甚至包括正常的B細(xì)胞，不足以威脅生存，但是可以因此清除所有的B細(xì)胞腫瘤，因此有可能靠這個(gè)辦法做到徹底。也有局部清除的例子，比如說(shuō)腦轉(zhuǎn)移是在顱內(nèi)，如果轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞表達(dá)的表面抗原在顱內(nèi)其他細(xì)胞上不表達(dá)（這樣的抗原很多），那么只識(shí)別這些抗原的CRA-T在顱內(nèi)就可以清除所有的表達(dá)這些抗原的細(xì)胞（也就是所有的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的癌細(xì)胞），是不是這些癌細(xì)胞在身體其他部位還存在沒有關(guān)系，至少是可以清除顱內(nèi)封閉環(huán)境的所有癌細(xì)胞。在某種情況下（比如只有腦轉(zhuǎn)移），這個(gè)治療可能就足夠了。 最后，我們科室有關(guān)于消化道腫瘤方面CAR-T的臨床研究，免費(fèi)的。但是目前入組標(biāo)準(zhǔn)：首先必須篩選腫瘤組織特異性的標(biāo)記物，還有符合標(biāo)準(zhǔn)治療失敗，方可考慮入組。具體可以門診當(dāng)面交流溝通。2021年10月10日3952
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 更多資訊請(qǐng)關(guān)注“CART小李醫(yī)師”微信公眾號(hào)！腫瘤免疫療法癌癥的傳統(tǒng)治療手段有放射治療、外科手術(shù)、化療等方式，但是仍有一些腫瘤患者對(duì)化療原發(fā)耐藥（難治）或者在治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。腫瘤免疫療法是利用免疫系統(tǒng)自身的特異能力來(lái)識(shí)別并摧毀腫瘤細(xì)胞，是對(duì)抗癌癥的一種新方法，是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景研究方向之一，也是繼外科手術(shù)、放療和化療之后成為第4類抗腫瘤的治療方法。近幾年，腫瘤免疫療法可以說(shuō)是百花齊放，包括CART療法、TCR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙抗及PD-1/PD-L阻斷劑等，在治療多種類型的難治復(fù)發(fā)腫瘤中獲得了神奇的療效，在部分患者身上達(dá)到了“起死回生”的驚人效果。越來(lái)越多的腫瘤患者把免疫治療藥物稱為“抗癌神藥”。CAR-T治療CAR-T療法是當(dāng)今最火熱的免疫治療之一，也是近十年來(lái)免疫醫(yī)學(xué)的重大突破。它是通過(guò)對(duì)患者自身的免疫細(xì)胞T進(jìn)行基因改造，從而使被改造過(guò)的T淋巴細(xì)胞能夠精準(zhǔn)對(duì)抗患者體內(nèi)癌細(xì)胞的一種細(xì)胞免疫治療。CAR-T細(xì)胞療法目前針對(duì)的主要是血液惡性腫瘤，包括急性B淋巴細(xì)胞白血病，B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等。盡管CART療法在治療實(shí)體瘤上也有個(gè)別成功病例的報(bào)道，但總體療效不盡如人意， 其中一大障礙就是因?yàn)閷?shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境抑制了CAR-T的功能，從而使CAR-T喪失了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。目前眾多科研工作者致力于CAR-T的改造和優(yōu)化，希望通過(guò)尋找最佳腫瘤靶向、保持T細(xì)胞的體內(nèi)持久性和抵抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等途徑以提高其療效。我們相信在不久的將來(lái)這一療法在實(shí)體瘤上會(huì)取得突破性的進(jìn)展。目前在國(guó)外上市兩款CAR-T產(chǎn)品分別是諾華公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治療青少年急性B淋巴細(xì)胞白血病和大B細(xì)胞淋巴瘤，在國(guó)內(nèi)也以及有兩款上市的產(chǎn)品，并且有大量的臨床試驗(yàn)正在開展，其中治療范圍集中在以下領(lǐng)域：1. 一線或二線治療失敗的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤等。2. 難治復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。3. 難治復(fù)發(fā)（包括移植后復(fù)發(fā)）的急性B系淋巴細(xì)胞白血病。2021年10月09日3944
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 隨著兩款CART細(xì)胞產(chǎn)品相繼于中國(guó)成功上市，中國(guó)CART細(xì)胞治療元年正式開啟，越來(lái)越多的腫瘤患者能夠接受到CART細(xì)胞的治療。那么，CAR-T治療前，您作為患者和家屬需要做好哪些準(zhǔn)備呢？敲黑板！七點(diǎn)關(guān)注！備齊過(guò)去治療的所有資料包括腫瘤病理報(bào)告、出院小結(jié)和PET-CT報(bào)告等，以便于您的醫(yī)生在CART治療期間查閱和參考。目前CART治療靶點(diǎn)有CD19、CD22（白血病/淋巴瘤）或BCMA（骨髓瘤）等，如果既往未檢測(cè)過(guò)腫瘤細(xì)胞這些靶點(diǎn)的表達(dá)情況，則需要準(zhǔn)備好既往穿刺或活檢腫瘤組織的未染色切片5-15張送至醫(yī)院病理科，進(jìn)行腫瘤細(xì)胞這些靶點(diǎn)的檢測(cè)。告知您的醫(yī)生您所有的關(guān)于心肺肝腎/神經(jīng)系統(tǒng)等基礎(chǔ)病況、合并癥和藥物過(guò)敏等情況，這樣有助于您的醫(yī)生有所側(cè)重地觀察和控制CART細(xì)胞給您帶來(lái)的毒副作用。告知您的醫(yī)生最近2-3個(gè)月內(nèi)所有使用的藥物，包括非處方藥和草本補(bǔ)充用藥。因?yàn)橐恍┧幬锟赡軙?huì)影響您的CART治療效果，這些藥物需要停用一段時(shí)間才能開始CART細(xì)胞治療。育齡期的年輕患者在CART治療前和治療期間需要采取有效的避孕措施。在CAR-T治療住院期間尤其是在患者發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴期間，需要家屬的全日陪護(hù)至少4-5天以上。因此陪護(hù)的家屬要提前安排好時(shí)間。熟知CART細(xì)胞治療可能會(huì)產(chǎn)生的毒副反應(yīng)包括臨床癥狀尤其是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，這樣便于在CART治療毒副反應(yīng)產(chǎn)生后患者或陪護(hù)的家屬能夠在第一時(shí)間內(nèi)通知到醫(yī)護(hù)人員。目前，國(guó)內(nèi)新冠肺炎疫情已趨于穩(wěn)定，上海同濟(jì)醫(yī)院血液科也開始逐漸恢復(fù)CART臨床試驗(yàn)的患者招募，具體招募信息及咨詢請(qǐng)關(guān)注公眾號(hào)-CART小李醫(yī)師。2021年10月09日5199
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 CAR-T細(xì)胞療法是是近十年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，也是當(dāng)今最火熱的腫瘤免疫治療之一。多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)表明CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤療效顯著。抗CD19抗原的CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤分別可以達(dá)到85%-90%和60%以上的患者獲得緩解，抗BCMA抗原的CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤則可以達(dá)到75%-80%以上的患者獲得緩解。那么，在CAR-T治療獲得緩解后該如何維持療效呢？由于不同的疾病在CAR-T細(xì)胞治療后緩解持續(xù)時(shí)間會(huì)有所不同，因而，維持療效的方式需要考慮不同的疾病進(jìn)行不同的考量。01 急性淋巴白血病雖然大多數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血病的患者在CAR-T治療后獲得完全緩解，但這些患者在1年之內(nèi)的復(fù)發(fā)率非常高，因此，若有合適供者并具備移植條件的話，建議在CAR-T治療患者后盡快行造血干細(xì)胞移植。02 淋巴瘤雖然說(shuō)淋巴瘤的CAR-T療效低于急性淋巴細(xì)胞白血病，但幸運(yùn)的是，若是在CAR-T細(xì)胞輸注后3個(gè)月還能處于完全緩解狀態(tài)的話，則有80%以上的可能性獲得長(zhǎng)期的疾病持續(xù)緩解，所以說(shuō)這部分的患者是可以選擇等待觀察的，不一定需要其他的治療。03 多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療效目前也是非常不錯(cuò)，但也是存在容易復(fù)發(fā)的問(wèn)題。從目前的數(shù)據(jù)來(lái)看，大約一半的患者可能會(huì)在1年之內(nèi)復(fù)發(fā)，尤其是在CAR-T治療前存在髓外浸潤(rùn)的患者則更容易復(fù)發(fā)，因此對(duì)這部分患者也是建議在獲得緩解后盡早行造血干細(xì)胞移植?？紤]到很多骨髓瘤的患者年齡偏大，往往不具備后續(xù)行移植的條件，那么通過(guò)一些藥物等維持療效也是值得嘗試的。2021年10月09日3757
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向大鵬副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-浙江 線上診療科 甲狀腺癌術(shù)后有一定復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。雖然是個(gè)預(yù)后比較好的惡性腫瘤，但是總有一定的復(fù)發(fā)率，否則它就不叫癌或者惡性腫瘤了。復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移最常見的部位是頸部淋巴結(jié)，且往往是出現(xiàn)在手術(shù)區(qū)域遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)。還有一部分是原術(shù)區(qū)復(fù)發(fā)，就是以前腫瘤生長(zhǎng)的區(qū)域再次長(zhǎng)出腫瘤。一般來(lái)講只要能耐受手術(shù)，都建議二次手術(shù)切除復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶。筆者今天這個(gè)復(fù)發(fā)的二次手術(shù)有些特別。該病人1年前已經(jīng)行左側(cè)甲狀腺癌根治術(shù)，且第一次手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯左側(cè)喉返神經(jīng)入喉處，因此已經(jīng)切除了左側(cè)喉返神經(jīng)。入喉處的神經(jīng)侵犯切除后再行神經(jīng)吻合極為困難，主要是沒有足夠長(zhǎng)度的殘端可供吻合。這個(gè)病人當(dāng)時(shí)切除腫瘤及神經(jīng)后已經(jīng)看不到殘端，就談不上神經(jīng)吻合，可見當(dāng)時(shí)的情況很糟糕。放一張第一次手術(shù)后的病理報(bào)告給大家看看。這里面能看到喉返神經(jīng)侵犯，癌結(jié)節(jié)以及外側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等字眼，提示該腫瘤的侵襲性很強(qiáng)、惡性度很高。較為頭痛的，這次病人再次發(fā)現(xiàn)右側(cè)殘余腺體內(nèi)可見新發(fā)瘤灶，同時(shí)頸部遠(yuǎn)處可見腫大淋巴結(jié)，提示轉(zhuǎn)移。因此除了要再次清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)外，還需要把右側(cè)腺體切除。而患者目前的情況是左側(cè)喉返神經(jīng)切除后，左側(cè)聲帶呈固定狀態(tài)。如果此次右側(cè)腺葉手術(shù)過(guò)程中右側(cè)喉返神經(jīng)稍有損傷，患者面臨的將是雙側(cè)聲帶活動(dòng)受限并發(fā)生窒息，那種情況下病人術(shù)后長(zhǎng)期的氣管切口、造瘺將是不可避免的。所以在為病人準(zhǔn)備二次手術(shù)前，筆者也是糾結(jié)、籌劃了很久。但是除了手術(shù)別無(wú)它法，這個(gè)巨大的壓力也只有承擔(dān)下來(lái)了。既往的甲狀腺手術(shù)導(dǎo)致術(shù)區(qū)粘連顯著，解剖結(jié)構(gòu)不清晰。因此此次二次手術(shù)神經(jīng)意外損傷的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。但是我們的手術(shù)只能成功，不能有絲毫的意外。右側(cè)甲狀腺順利切除下來(lái)后，懸著的心稍微放輕松些，卻又發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)非常的多，且融合包饒神經(jīng)。讓人不禁唏噓：真是害怕什么來(lái)什么。我需要清掃掉每一顆腫大淋巴結(jié)，同時(shí)神經(jīng)還不能有絲毫的牽拉傷或熱灼傷。這里面我要感謝我的團(tuán)隊(duì)，沒有他們穩(wěn)定、熟練的配合，這個(gè)手術(shù)是不可能如此順利完美的完成的。這個(gè)就是甲狀腺外科醫(yī)生的工作常態(tài)，表面看似波瀾不驚，背后卻頂著巨大的壓力。一場(chǎng)手術(shù)下來(lái)大家的衣服都被汗浸透了。這些努力對(duì)于手術(shù)室外面的人，包括病人是看不到也無(wú)法體會(huì)的，只有醫(yī)生同道間會(huì)了解彼此的辛苦和付出。盡管無(wú)人喝彩也沒有掌聲，但是看到病人平穩(wěn)、安全的回到病房，便是我們最大的驕傲。2021年10月08日1669
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