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李琦瑋主治醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 本周是第30屆全國腫瘤防治宣傳周，今年宣傳周的主題是“綜合施策科學(xué)防癌”，根據(jù)《健康中國行動—癌癥防治行動實(shí)施方案（2023—2030年）》相關(guān)要求，倡導(dǎo)每個(gè)人做自己健康的第一責(zé)任人，動員全社會支持和參與癌癥防治工作，堅(jiān)持預(yù)防為主，關(guān)口前移，聚焦健康全過程，倡導(dǎo)健康生活方式，控制癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素，主動參加防癌體檢；加強(qiáng)醫(yī)防融合，完善從癌癥預(yù)防、高危人群篩查到早期診斷、規(guī)范化治療以及康復(fù)服務(wù)的一體化防治體系，有效遏制癌癥危害，筑牢人民群眾健康防線。當(dāng)細(xì)胞開始生長失控時(shí)，癌癥就開始了。血液系統(tǒng)惡性腫瘤主要包括淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、骨髓增殖性腫瘤等，與實(shí)體腫瘤相比，血液腫瘤的發(fā)病率較低，常常不為大眾所了解，常常莫名的恐慌。那么，血液疾病能夠預(yù)防嗎？治療效果怎么樣？在靶向和免疫治療時(shí)代，中醫(yī)藥對血液疾病能起到什么作用？我們以淋巴瘤為例，講講中西醫(yī)預(yù)防和治療淋巴瘤是我國最常見的血液腫瘤之一，是起源于淋巴造血系統(tǒng)的一組疾病。根據(jù)第五版WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，稱為“淋巴瘤”的淋巴組織腫瘤有125種。每一種淋巴瘤的自然病程、治療及預(yù)后都有各自的特點(diǎn)，從無癥狀到進(jìn)展緩慢的惰性淋巴瘤、到危險(xiǎn)的高度侵襲性淋巴瘤不一而足。根據(jù)傳統(tǒng)，淋巴瘤主要分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類。?中國正面臨著日益加重的淋巴瘤疾病負(fù)擔(dān)。2019年，中國的HL新發(fā)病例約占世界的10.8%，NHL的新發(fā)病例約占世界的20.1%。城市發(fā)病率是農(nóng)村地區(qū)的1.7倍，男性高于女性。目前關(guān)于淋巴瘤的病因研究并不十分清楚，環(huán)境、感染、免疫抑制、自身免疫病等都與淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)，具體來說：①環(huán)境因素：暴露于射線下與淋巴瘤的發(fā)生存在明確的關(guān)系，長期重度吸煙與NHL發(fā)生率升高相關(guān)，體重指數(shù)增加導(dǎo)致包括淋巴瘤在內(nèi)的許多惡性腫瘤的危險(xiǎn)性升高。②感染因素：人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒1(HTLV-1)、EB病毒、人類皰疹病毒8、乙型和丙型肝炎病毒、幽門螺桿菌、鸚鵡熱衣原體等與某些類型的淋巴瘤發(fā)生率升高相關(guān)。③免疫抑制：遺傳性或獲得性的免疫抑制人群，遺傳性的免疫缺陷綜合征較為罕見，獲得性的免疫抑制人群（包括長期應(yīng)用免疫抑制劑的人群）發(fā)生艾滋相關(guān)淋巴瘤、器官移植后淋巴組織增生性疾病的危險(xiǎn)性較高。④自身免疫：有些自身免疫病是淋巴瘤的危險(xiǎn)因素，可能與慢性免疫刺激引起B(yǎng)細(xì)胞過度增生和調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能抑制相關(guān)，相關(guān)性最強(qiáng)的疾病包括原發(fā)性Sj?gren綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。淋巴瘤的早期臨床表現(xiàn)和體征十分復(fù)雜。部分患者可能沒有明顯的癥狀，有些患者可出現(xiàn)淺表淋巴結(jié)的腫大、連續(xù)反復(fù)的發(fā)熱（體溫≥38℃）、盜汗、半年內(nèi)體重下降＞10%等。此外，發(fā)生于胃腸道的淋巴瘤可以表現(xiàn)為腹痛、噯氣，因?yàn)槲展δ苷系K而出現(xiàn)貧血；發(fā)生于縱膈的淋巴瘤可以表現(xiàn)為胸悶氣短、咳嗽、出現(xiàn)胸水等；發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤可以表現(xiàn)為頭暈、頭痛、肢體震顫或活動障礙、昏厥等?；颊叱３Ｗ畛蹙驮\于消化科、神經(jīng)內(nèi)科、感染科、呼吸科等，診斷時(shí)需要考慮淋巴瘤的可能，深部的淋巴腫大需要借助進(jìn)一步影像及病理檢查進(jìn)行明確。?由于淋巴瘤的病因復(fù)雜，因此預(yù)防手段有限，早診早治是最有效的控制疾病的手段。建議大眾避免接觸不必要的輻射，預(yù)防HIV感染；而針對其他相關(guān)病毒感染、器官移植后的淋巴組織增生、應(yīng)用免疫抑制劑等的人群，我們建議進(jìn)行常規(guī)的臨床隨訪和檢查，必要時(shí)完善相關(guān)檢查。目前淋巴瘤的治療已經(jīng)從單純化療跨入聯(lián)合免疫、靶向治療的時(shí)代，淋巴瘤屬于可能獲得臨床治愈的腫瘤，需要進(jìn)行規(guī)范化中西醫(yī)結(jié)合治療。治療前需要對淋巴瘤進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，根據(jù)疾病危險(xiǎn)程度制定治療方案，避免對低?；颊哌^度治療和對高?；颊叩闹委煵蛔悖瑥亩苊獠槐匾闹委煾弊饔?，改善疾病的預(yù)后，保證患者的生活質(zhì)量。對于高?；驈?fù)發(fā)難治的淋巴瘤患者，可以考慮聯(lián)合自體移植、局部放療或CAR-T治療，改善患者的生存預(yù)后。此外，對于治愈率較高的霍奇金淋巴瘤，部分患者在青少年時(shí)期發(fā)病，規(guī)范化治療獲得緩解的可能性很高，如何降低化療對他們未來健康的影響，保護(hù)他們的生育能力，已經(jīng)成為目前醫(yī)學(xué)界關(guān)注并研究的問題。血液系統(tǒng)疾病是從基礎(chǔ)研究推廣到臨床應(yīng)用的范例，新藥、新治療技術(shù)不斷涌現(xiàn)，為淋巴瘤治療帶來更多希望。?淋巴瘤可歸屬于中醫(yī)學(xué)“瘰疬”“痰核”“石疽”“積聚”等范疇。《醫(yī)宗必讀》：“積之成者，正氣不足而后邪氣踞之”。歷代醫(yī)家分別論述了濕、痰、毒、瘀、虛等因素在惡性淋巴瘤發(fā)病中的作用，但其核心環(huán)節(jié)是“正虛”導(dǎo)致“正氣不足而后邪氣踞之”。臨床上多見淋巴瘤患者出現(xiàn)疲勞乏力、易汗出、口干、胃口差、睡眠不佳、情緒不安等癥狀表現(xiàn)。淋巴瘤病程反復(fù)纏綿，久病更加耗損正氣，對家庭、經(jīng)濟(jì)及患者的身心均是很大的打擊。中醫(yī)治療在扶正培本的基礎(chǔ)上，配合祛濕、化痰、解毒、散瘀等治則，配合心理、膳食、運(yùn)動調(diào)理，有益于患者身體機(jī)能的恢復(fù)，身體素質(zhì)的增強(qiáng)更有利于患者順利完成治療，改善長期的預(yù)后。對于化療、免疫、靶向的相關(guān)副作用，比如粒細(xì)胞缺乏、骨髓抑制、惡心嘔吐、食欲減退、腹痛腹瀉、皮疹瘙癢、周圍神經(jīng)病變，中藥、針灸、或聯(lián)合中醫(yī)外治法可以起到緩解和治療的效果。淋巴瘤的中醫(yī)病機(jī)、病位涉及少陽三焦，樞機(jī)不利，痰瘀毒停滯膠結(jié)；淋巴瘤的中醫(yī)診治需根據(jù)疾病進(jìn)展規(guī)律、現(xiàn)代治療階段、年齡氣血盛衰、時(shí)令節(jié)氣特點(diǎn)，制定相應(yīng)的治療策略，靈活運(yùn)用經(jīng)方、時(shí)方進(jìn)行治療，扶正培本同時(shí)遏制癌毒。身心同治，倡導(dǎo)聯(lián)合中醫(yī)外治及八段錦功法內(nèi)外同調(diào)，重新恢復(fù)積極健康的身心狀態(tài)。中西醫(yī)聯(lián)合治療淋巴瘤具有獨(dú)特優(yōu)勢，為淋巴瘤患者重拾健康而共同努力。?參考文獻(xiàn)：[1]LiuW,LiuJ,SongY,etal.BurdenofLymphomainChina,19902019:AnAnalysisofGlobalBurdenofDiseases,Injuries,andRiskFactorsStudy2019[J].SocialScienceElectronicPublishing[2024-04-20].DOI:10.2139/ssrn.389656[2]KennethKaushanshy,MarshallA.Lichtman,JosefT.Prchal,MarcelM.Levi,OliverW.Press,LindaJ.Burns,MichaelA.Caligiuri.威廉姆斯血液學(xué)(第9版)[M].陳竺,陳賽娟,主譯.北京,人民衛(wèi)生出版社.2018[3]鄭佳彬,劉杰,李冰雪,等.淋巴瘤患者癥狀特征與中醫(yī)辨證的臨床研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2017,32(10):4730-4736.[4]中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液學(xué)專業(yè)委員會淋巴瘤專家委員會.淋巴瘤中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(2020年)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2021,41(09):1036-1041.2024年04月20日
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劉傳緒副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 淋巴瘤科 最新一期BLOOD報(bào)道:血液惡性腫瘤表達(dá)高水平的CLEC2D（CD161的抑制性配體)。人CD161單克隆抗體破壞CLEC2D-CD161相互作用可增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了血液惡性腫瘤和免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用，為免疫治療干預(yù)開辟了新的途徑，有可能為靶向免疫治療方法鋪平道路。深入了解這些機(jī)制對于推進(jìn)治療策略開發(fā)至關(guān)重要。2024年03月28日150
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 1例（女/70歲）結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤/NMZL以局部治療為先導(dǎo)的綜合治療-多模態(tài)圖像融合TOMO放療marginalzoneB-celllymphoma，MZBL邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（marginalzoneB-celllymphoma，MZBL）是由REAL分類國際研究組最先提出的術(shù)語，包括結(jié)外和結(jié)內(nèi)兩類關(guān)系密切的亞型，即結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴樣組織（mu-cosa-associatedlymphoidtissues，MALT）低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，簡稱結(jié)外MALT型MZBL，和結(jié)內(nèi)單核細(xì)胞樣B細(xì)胞淋巴瘤（monocytoidB-celllymphoma），后者為結(jié)內(nèi)亞型的原型。邊緣區(qū)淋巴瘤（MZLs）是一組起源于濾泡邊緣區(qū)B細(xì)胞惡性腫瘤性疾病。根據(jù)累及部位不同，可分為三種亞型：結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT）、脾B細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）、淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（nodalmarginalzoneB-celllymphoma,NMZL）。NMZL是相對罕見的非霍奇金淋巴瘤類型(＜2%)和最少見的MZL類型(10%)。近年來,其發(fā)病率有所上升,這可能與病理診斷的準(zhǔn)確率提高有關(guān)。NMZL的發(fā)病率為8.3/10萬,中位發(fā)病年齡為59歲,男性多見,也可發(fā)生于兒童。“兒童邊緣區(qū)淋巴瘤“在新的WHO分類中被單獨(dú)定義,緣于其獨(dú)特的形態(tài)特征、臨床表現(xiàn)、惰性的生物學(xué)行為和良好的預(yù)后。在一項(xiàng)針對兒童淋巴瘤的登記性研究中,兒童邊緣區(qū)淋巴瘤的2年生存率為100%,提示這一亞型具有可治愈性。NMZL的臨床表現(xiàn)與其他惰性B細(xì)胞淋巴瘤,如小淋巴細(xì)胞淋巴瘤或?yàn)V泡性淋巴瘤類似,通常表現(xiàn)為廣泛的淋巴結(jié)腫大,大包塊相對少見。NMZL患者通常具有良好的PS評分，缺乏B癥狀,約1/3的患者伴有骨髓侵犯,血清IgM的升高僅占10%。呂瑞等回顧性分析24例中國NMZL患者,發(fā)現(xiàn)95%存在骨髓侵犯,40%存在LDH升高,33%具有單克隆球蛋白陽性。這與國外報(bào)道有一定差異,可能與例數(shù)較少有關(guān)。病因?qū)W方面,某些B細(xì)胞激活性疾病如橋本甲狀腺炎、溶血性貧血等是NMZL的高危因素,但其與自身免疫性疾病的相關(guān)性不如其他MZL。其他危險(xiǎn)因素包括HCV的感染等,這可能具有某些地域相關(guān)性。大約15%的NMZL會轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,中位的轉(zhuǎn)化年齡為4.5年,危險(xiǎn)因素包括：LDH升高、超過4個(gè)淋巴結(jié)區(qū)的累及和一線治療未能獲得完全緩解。早期診斷困難,易誤診為反應(yīng)性增生。病理診斷應(yīng)盡可能綜合臨床、病理形態(tài)、免疫學(xué)、影像學(xué)等資料。基因重排有一定幫助。在與其他小細(xì)胞淋巴瘤鑒別時(shí),需排除其他淋巴瘤(排除法)才能診斷NMZL。需要鑒別的淋巴瘤有:①小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(smalllymphocyticlym-phoma,SLL)/慢性淋巴細(xì)胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL),以中心細(xì)胞樣為主的NMZL,應(yīng)與SLL/CLL鑒別,后者有假濾泡性增殖中心,含小淋巴細(xì)胞、幼淋巴細(xì)胞、副免疫母細(xì)胞。免疫組化:瘤細(xì)胞CD5(+)和CD23(+)。②套細(xì)胞淋巴瘤,套細(xì)胞與中心細(xì)胞樣邊緣區(qū)B細(xì)胞形態(tài)相似,但表達(dá)CD5和cyelinD1。③濾泡性淋巴瘤(FL),NMZL的結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)與FL結(jié)節(jié)相似,后者結(jié)節(jié)表達(dá)生發(fā)中心標(biāo)志物(CD10、BCL-6、HGAL、LMO2),CD21和CD23標(biāo)記的FDC網(wǎng)在二者分布也不同。④淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤,瘤細(xì)胞彌漫生長,成熟漿細(xì)胞多見,通常累及骨髓,大部分病例有血清學(xué)改變。⑤MALT淋巴瘤或脾MZL累及淋巴結(jié),形態(tài)學(xué)和疫組化檢測無法鑒別結(jié)外的MZL淋巴結(jié)播散和NMZL,主要依靠病史和臨床表現(xiàn),在首診表現(xiàn)為NMZL的病例中多達(dá)1/3實(shí)際為MALT淋巴瘤的淋巴結(jié)播散,尤其是伴有橋本甲狀腺炎和sjǒgren綜合征/干燥綜合征者,因此,在診斷NMZL時(shí)必須先排除結(jié)外MZL的累及。sjogren綜合征是干燥綜合征：1.干燥綜合征是一種以淚腺和唾液腺分泌減少為主要特征的慢性炎癥性自身...2.干燥綜合征的癥狀包括口干、舌頭干裂、口腔黏膜潰瘍等。3.患者可以通過口腔檢查、血常規(guī)檢查等方式明確診斷。⑥NMZL也需與T區(qū)增生及單核樣B淋巴細(xì)胞反應(yīng)性增生病變鑒別。由于缺乏大樣本或前瞻性臨床研究,NMZL的治療原則大多參照濾泡性淋巴瘤。1.對于局限期病變，通常選擇局部放療。2.對于廣泛期病變或伴有大包塊(＞7cm),如果沒有癥狀,可以采用等待觀察的策略,相反則需要接受系統(tǒng)性治療,如R、RCOP、R-CHOP、B-R等。對于系統(tǒng)性治療,目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)的方案,通常的選擇為包含利妥昔單抗的聯(lián)合治療。周某某（YM），女，70歲（1954-01-14）聊優(yōu)勢而不強(qiáng)勢的放療地位-夏廷毅淋巴瘤/lymphoma的放療劑量分割-March2019淋巴瘤/白血病/SCLC合并腫瘤溶解綜合征（TLS）的診治淋巴瘤放射治療-受累野/累及野/IFRT-受累部位照射/ISRT-的定義霍奇金淋巴瘤(HL)的受累野照射(IFRT)濾泡性淋巴瘤（follicularlymphoma，F(xiàn)L）-放療視角濾泡性淋巴瘤（FL）1例（一次放療6個(gè)靶區(qū)，從頸部~腹膜后）報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)—TOMO放療熱療與放射生物學(xué)/熱療與放療淋巴瘤中期PET/CT復(fù)查時(shí)機(jī)PET／CT在放射治療計(jì)劃（RTP）中的應(yīng)用熱療與放射生物學(xué)/熱療與放療腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間放療后的腫瘤退縮別嘌呤醇（Allopurinol）/苯溴馬隆-痛風(fēng)（gout）/尿酸性腎病的預(yù)防與治療淋巴瘤/白血病/SCLC合并腫瘤溶解綜合征（TLS）的診治借助PET-CT的力量來為腫瘤分期，“利用高科技分期很重要，有些人治腫瘤不分期，治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移什么的，再重新來。病人需要根據(jù)腫瘤部位、年齡大小、分期來制定最合理的治療方案。”患者有近40余年染發(fā)、燙發(fā)史我們的治療方案：TOMO放療+深部熱療放療定位（2024-03-12）：治療前查血情況（2024-03-13）：放療前PET/CT（2024-03-13）：報(bào)告：病變：PET/CT與CTsim圖像融合靶區(qū)勾畫：第一次放療：累及野放療/IFRT（患者年齡較大，淋巴區(qū)域單次分割劑量為1.8Gy）95%PCTV24Gy/15F95%PGTV30Gy/15F計(jì)劃展示：2024年03月05日217
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劉傳緒副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 淋巴瘤科 在二線大B細(xì)胞淋巴瘤的3期ZUMA-7試驗(yàn)表明，抗CD19CART細(xì)胞療法(axicabtageneciloleucel(axi-cel))優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療(SOC；挽救性化療后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植)(NCT03391466)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境對彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤CD19CAR-T細(xì)胞治療或化療及移植療效的影響。B細(xì)胞基因表達(dá)特征(GES)和CD19表達(dá)與axi-cel的無事件生存率顯著相關(guān)（B細(xì)胞GESP=0.0002;CD19表達(dá)P=0.0165），但與SOC無關(guān)。惡性細(xì)胞中低CD19表達(dá)與腫瘤GES相關(guān)，包括免疫抑制性基質(zhì)和髓系基因，突顯了惡性細(xì)胞特征和免疫背景之間的相互關(guān)系，進(jìn)而影響axi-cel的結(jié)局。腫瘤負(fù)荷、乳酸脫氫酶和細(xì)胞起源對SOC的結(jié)局影響大于axi-cel。與axi-cel結(jié)局改善相關(guān)的T細(xì)胞活化和B細(xì)胞GES隨著治療線的增加而降低，這些數(shù)據(jù)突出了axi-cel和SOC耐藥機(jī)制的差異，并支持早期使用axi-cel進(jìn)行干預(yù)。2024年02月23日154
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 小汪（化名）感到身體不適是在2年前（2021年2月），起初只是感到頭暈乏力，逐漸加重。當(dāng)時(shí)以為是貧血，只是在家附近的醫(yī)院做了一項(xiàng)血常規(guī)的檢查，結(jié)果僅顯示白細(xì)胞輕度升高（白細(xì)胞12.2610^9/L、血紅蛋白118g/L、血小板185x10^9/L），由于比較年輕（32歲），也沒有太當(dāng)回事，于是未進(jìn)一步深究。誰知半個(gè)月后，在原來乏力加重的同時(shí)，出現(xiàn)了持續(xù)的發(fā)熱，體溫常在38度左右徘徊，感冒藥，抗生素均無效果。再次前往醫(yī)院就診，復(fù)查血常規(guī)，才發(fā)現(xiàn)問題嚴(yán)重，這時(shí)的白細(xì)胞升高，超過正常值的5倍：50.9210^9/L。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了貧血（血紅蛋白96g/L）、血小板減少（5410^9/L）；更令人不安的是在血液中發(fā)現(xiàn)了60%的異常淋巴細(xì)胞。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生考慮急性白血病的診斷，立即安排入院完善骨穿等一系列檢查。檢查結(jié)果提示，患者骨髓里果然存在大量異常淋巴瘤細(xì)胞（90%），并根據(jù)免疫學(xué)，細(xì)胞遺傳學(xué)，分子生物學(xué)等詳細(xì)的檢測，確定診斷為：伯基特細(xì)胞淋巴瘤/白血病。伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma）是一種侵襲性極強(qiáng)的B細(xì)胞淋巴瘤，增殖速度極快。它常見于兒童和青少年，比較罕見，只占成人非霍奇金淋巴瘤的1%至2%。這種高度惡性的淋巴瘤往往可以短時(shí)間內(nèi)侵襲全身多個(gè)組織器官。小汪住院后的檢查也發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤來勢洶洶，短短一個(gè)月的時(shí)間，已經(jīng)播散到骨髓，肝臟，脾臟（PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)），乃至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腰穿檢查，腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞11.4%）。伯基特淋巴瘤一旦確診，應(yīng)該盡快開始化療，這種高度侵襲性的淋巴瘤往往初期對化療也是高度敏感的。伯基特淋巴瘤的化療和常見的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤有所不同，目前更傾向使用強(qiáng)度更大的高劑量化療方案，因?yàn)榇祟惙桨甘紫仍趦和颊咧腥〉昧撕芎玫寞熜?，使兒童伯基特淋巴瘤的化療治愈率超過80%。小汪確診后，在首診醫(yī)院采用了高劑量的R-Hyper-CVAD（A/B）方案交替的化療，5個(gè)療程?；熾m然艱苦，好在年輕，既往身體也不錯(cuò)，5個(gè)高強(qiáng)度化療也算順利扛了下來。在每個(gè)化療之前，都進(jìn)行了療效評估。好的一方面是，一個(gè)療程之后，小汪骨髓中的腫瘤細(xì)胞從90%降至為0，但另一方面的結(jié)果卻令人沮喪，腦脊液里的腫瘤細(xì)胞總是不能清除，隨著腦脊液的病情長時(shí)間無法緩解，小汪開始出現(xiàn)了一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，從雙下肢疼痛無力，到左眼無法閉合，再到雙手和肩膀的麻木疼痛。復(fù)查的PET/CT也提示：雙側(cè)頸根部、腋窩、雙上肢、左側(cè)腰大肌后方、雙側(cè)大腿及左側(cè)腘窩神經(jīng)走行區(qū)代謝活性增高，為淋巴瘤神經(jīng)浸潤。據(jù)此，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生考慮小汪為復(fù)發(fā)難治型伯基特淋巴瘤，治療陷入僵局。為了尋求進(jìn)一步治療，小汪來到我科就診。正如我們之前提到過伯基特淋巴瘤的治療是要求“一擊而中”的，抓住早期腫瘤對化療比較敏感的時(shí)期，連續(xù)高劑量短療程的化療，力爭達(dá)到完全緩解，隨后不能放松，進(jìn)行強(qiáng)化鞏固化療，從而大多數(shù)患者可能獲得治愈。然而有些患者，存在多種預(yù)后不良因素，或者受年齡體力限制不能耐受充分的化療，或者化療劑量療程不規(guī)范等，導(dǎo)致化療不能完全緩解，成為少數(shù)復(fù)發(fā)或難治型。這類患者預(yù)后極差，長期生存概率不到20%。小汪入我院后，我們完成了一些評估，我們看到小汪存在以下主要的不良因素，可能與其化療效果不佳有關(guān)。首先，發(fā)病過程類似白血病，骨髓中存在大量腫瘤細(xì)胞，廣泛累及全身；其次，患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)均存在腫瘤細(xì)胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液之間存在的天然屏障（血腦屏障）阻擋了化療藥物的一部分作用。此外，我們的檢查發(fā)現(xiàn)，小汪的腫瘤還存在TP53基因突變，也是最常見的預(yù)后不良的基因特點(diǎn)。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及的成人伯基特淋巴瘤患者的治療方案并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)難治階段的治療更是無據(jù)可循，我們只能根據(jù)小汪疾病的以上特點(diǎn)，再結(jié)合我們既往診治復(fù)發(fā)難治伯基特淋巴瘤的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，來制定整體的治療策略：先采用化療聯(lián)合CART細(xì)胞治療技術(shù)，突破化療耐藥，爭取達(dá)到完全緩解，再采用異基因造血干細(xì)胞移植治療進(jìn)行鞏固，來爭取治愈的機(jī)會?；熾A段，我們考慮到患者對既往方案有一定的療效，只是中樞神經(jīng)系統(tǒng)緩解不理想，我們相對保守的采用了原來的化療方案的主體用藥，大幅提高了以中樞作用為主的甲氨蝶呤的用藥劑量，同時(shí)加入了噻替哌——另一個(gè)能穿透血腦屏障的藥物?；焺偨Y(jié)束時(shí)小汪的神經(jīng)痛的確得到了很好的緩解，似乎讓我們看到了希望。沒想到，化療后的半個(gè)月，隨著血象的回升，癥狀再次出現(xiàn)。這種情況在耐藥的伯基特淋巴瘤中非常常見，面對化療的打擊，腫瘤的恢復(fù)速度已經(jīng)超過了身體正常細(xì)胞的恢復(fù)速度，提示化療方案失效。PET/CT檢查證實(shí)了這個(gè)不好的結(jié)果。這次挽救性化療的失利，對小汪和我們都是一次打擊。好在小汪是個(gè)樂觀的姑娘，家人也全力支持和鼓勵(lì)患者?；颊呒凹覍賹ξ覀兂浞中湃?，加之雖然腫瘤余孽未凈，然而腫瘤負(fù)荷并不算高，我們還有機(jī)會。第二次化療，我們徹底放棄了原有的化療方案，嘗試了Pola-ICE聯(lián)合靶向藥物的新化療方案，考慮到化療療效的不確定性，后續(xù)治療機(jī)會可能稍縱即逝，于是在化療的同時(shí)，我們就積極準(zhǔn)備了CD19-CART細(xì)胞的制備?；熃Y(jié)束時(shí)，小汪的癥狀再次緩解一些。這次我們沒有給腫瘤喘息的機(jī)會，化療結(jié)束后就進(jìn)行了CD19-CART細(xì)胞的回輸。隨著CART后的發(fā)熱（CRS反應(yīng)1級），小汪四肢神經(jīng)疼痛反而加重，不過以我們的經(jīng)驗(yàn)判斷，這次的疼痛加重可能與CART治療的局部炎性水腫反應(yīng)有關(guān)。果然隨著CART反應(yīng)的逐漸平息，疼痛也逐漸緩解。CART后1個(gè)月復(fù)查，不僅腦脊液檢查腫瘤細(xì)胞已經(jīng)陰性，而且PET-CT結(jié)果也令人鼓舞，小汪迎來了患病以來的首次完全緩解！此時(shí)小汪與腫瘤的斗爭已持續(xù)進(jìn)行了近8個(gè)月。盡管這次化療聯(lián)合CART獲得了前所未有的療效，但是CART治療伯基特淋巴瘤的經(jīng)驗(yàn)在世界范圍內(nèi)也并不多。一次CART治療是否能夠達(dá)到長期的緩解甚至治愈疾病，尚屬未知。不過我們的既往經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)提示，對于復(fù)發(fā)難治的伯基特淋巴瘤，特別是伴有中樞神經(jīng)累及的患者，一次CART治療后仍有很高的復(fù)發(fā)率，而且CART后復(fù)發(fā)，無疑會面臨巨大的治療困難。因此，我們居安思危，在目前完全緩解的情況下，采用了異體造血干細(xì)胞移植的鞏固治療方式。為了進(jìn)一步提高緩解深度，我們在移植預(yù)處理中加入了供者來源的雙靶點(diǎn)CART。由于供者為全相合的同胞供者，移植過程非常順利，造血如期恢復(fù)，小汪順利出倉。移植后的1個(gè)月，2個(gè)月的PET/CT及骨穿，腰穿都一切安好，持續(xù)保持完全緩解。原本以為，只要后續(xù)按部就班的復(fù)查和調(diào)整移植后用藥，小汪的病情就會穩(wěn)定，隨著時(shí)間的推移，逐漸走向治愈。然而，始料未及的是在移植后的第三個(gè)月，小汪再次出現(xiàn)了腿痛?？紤]到伯基特淋巴瘤有快速進(jìn)展的特點(diǎn)，我們提前了PET/CT的復(fù)查，結(jié)果令人大受打擊：盆腔左側(cè)壁不規(guī)則軟組織腫塊，與骶管、腹膜及相鄰盆壁軟組織分界不清，范圍約為9.9×4.4cm，SUVmax為21.4；左側(cè)肱骨中段、左側(cè)脛骨中段、右側(cè)脛骨平臺、雙側(cè)股骨下段、雙側(cè)第9肋骨、右側(cè)第7肋，SUVmax為24.3；右側(cè)頸部、右側(cè)鎖骨，與神經(jīng)走形分布一致，長徑約為3.3cm，SUVmax為17.2。左側(cè)腹壁皮下數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)，直徑約為0.8cm，F(xiàn)DG攝取增高，SUVmax為16.4；左側(cè)臀部及大腿后側(cè)肌肉增厚形成腫塊，范圍約為35.3×7.7cm，SUVmax為20.0；歷經(jīng)多次化療，2次CART，外加異基因造血干細(xì)胞移植，這么快就大面積復(fù)發(fā)。當(dāng)時(shí)我們和患者家屬的心態(tài)都跌至冰點(diǎn)，一度“建議放棄治療”的念頭縈繞在我們治療組的醫(yī)生心里。反倒是小汪和家人堅(jiān)持的信念鼓勵(lì)了我們醫(yī)生。面對信任和堅(jiān)持，我們和小汪一起重新振作，再次開始整理思路，分析病情。首先我們對病灶重新進(jìn)行了穿刺，病理提示可以作為治療靶點(diǎn)的腫瘤標(biāo)記依然是陽性，包括：CD20（90%+），CD19（90%+），CD22（80%+），CD79b（90%+），CD30（80%）。而腦脊液和骨髓依然保持緩解，沒有腫瘤細(xì)胞?；颊弋愺w移植后3個(gè)月，身體狀態(tài)還沒有完全恢復(fù)，并且移植前表現(xiàn)出化療療效有限，因此，移植后我們不進(jìn)行大劑量化療，仍然把重點(diǎn)放在對身體損傷相對較小的靶向及免疫治療上：首先進(jìn)行了一療程的Pola聯(lián)合苯達(dá)莫斯汀為主的低劑量化療聯(lián)合靶向藥物，來控制快速進(jìn)展的腫瘤，同時(shí)也可作為CART前的預(yù)處理。與此同時(shí)，為了造血能快速恢復(fù)，化療后進(jìn)行了一次供者造血干細(xì)胞的輸注。這次化療還算順利，化療后原本計(jì)劃回輸供者來源的CD20-CART，誰知在回輸前患者又感染了新冠病毒，回輸計(jì)劃只好推遲。經(jīng)過20余天的抗新冠病毒的治療，新冠轉(zhuǎn)陰，并且這次的靶向化療也很好的抑制了腫瘤的發(fā)展。我們再次給予一次類似方案的化療，隨后回輸了CD20-CART。由于CART來源是健康的供者，加之這次的CART治療前我們已經(jīng)停止了抗排異的免疫抑制藥物，所以此次CART細(xì)胞充分發(fā)揮了抗腫瘤的作用，患者CART回輸后無論從CART細(xì)胞的擴(kuò)增檢測，還有CART治療相關(guān)的發(fā)熱等反應(yīng)，都遠(yuǎn)強(qiáng)于前兩次的CART治療。這次CART治療過程中，全血減少，新冠病毒反復(fù)激活，持續(xù)的高熱等CRS反應(yīng)，給治療帶來了重重風(fēng)險(xiǎn)。我們綜合處理CART后不良反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)、小汪的堅(jiān)強(qiáng)以及家人的悉心照顧，在眾人合力下終于幫助小汪安全度過了這段最艱難的時(shí)光。這次移植后的聯(lián)合治療也取得了超預(yù)期的療效：巨大的腫瘤負(fù)荷居然再次消失，PET/CT:再次達(dá)到完全緩解！從前次復(fù)發(fā)中我們意識到，伯基特淋巴瘤的復(fù)發(fā)可以非常迅速，單純像PET/CT這樣的影像學(xué)評估，很可能不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。于是我們在后續(xù)的監(jiān)測中采用了采血進(jìn)行ctDNA的檢測。對患者腫瘤特有的4個(gè)基因位點(diǎn)進(jìn)行靶向的追蹤。也確實(shí)在一次檢測中發(fā)現(xiàn)了Myc突變的ctDNA轉(zhuǎn)陽，隨后我們用Pola進(jìn)行了一次搶先的靶向治療，ctDNA再次轉(zhuǎn)陰。在此后的監(jiān)測隨訪的1年中，患者始終保持著完全緩解狀態(tài)。我們也一直保持高度的警惕，繼續(xù)努力為患者保駕護(hù)航。我們每年要接診治療數(shù)百例復(fù)發(fā)難治的惡性淋巴瘤和骨髓瘤患者，其中難度最大的淋巴瘤類型要屬復(fù)發(fā)難治的伯基特淋巴瘤。如果患者復(fù)發(fā)時(shí)存在大包塊，胃腸道大腫塊，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，骨髓及血液中大量腫瘤細(xì)胞等情況的話，治療難度極大。我們有成功的經(jīng)驗(yàn)，也有失敗的教訓(xùn)。不過隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，可以用來治療這類極其困難的患者的療法和藥物也越來越多。這例患者診治過程中使用了高劑量化療、新的抗體耦聯(lián)ADC類藥物、自體CART細(xì)胞治療、異體造血干細(xì)胞移植、供者來源CART細(xì)胞治療，腫瘤組織基因二代測序，血液ctDNA檢測等等診斷治療方法。這些新的技術(shù)和療法，為這類患者帶來了新的希望。當(dāng)然，除了這些醫(yī)學(xué)技術(shù)以外，我們也看到，在病情曲折反復(fù)，療效出現(xiàn)挫折和失敗的至暗時(shí)刻，患者的堅(jiān)強(qiáng)意志，家人的陪伴支持，醫(yī)患的信任合作，才能在黑暗中窺見曙光，在堅(jiān)持中發(fā)現(xiàn)希望。2024年01月23日292
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 在淋巴瘤的病理學(xué)分類中，沒有小B細(xì)胞淋巴瘤這個(gè)分類。只是從形態(tài)學(xué)上而言，將小B細(xì)胞淋巴瘤歸納為一組與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤相對的、主要由中小B淋巴細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤。小B細(xì)胞淋巴瘤包括濾泡淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤等。臨床實(shí)踐中各種不同類型小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷常會遇到困難，而診斷正確與否直接關(guān)系到治療的時(shí)機(jī)、治療方案的選擇和預(yù)后的評估。治療方案可按照淋巴瘤進(jìn)行，包含化療、放療、特異性靶向治療和免疫治療，及干細(xì)胞移植。1、化療：大多數(shù)的淋巴瘤患者都要進(jìn)行化療，即使用化療藥物進(jìn)行治療。常用的有CHOP方案，即注射用環(huán)磷酰胺+注射用鹽酸多柔比星+注射用硫酸長春新堿+醋酸潑尼松龍注射液。DHAP方案，即地塞米松注射液+高劑量注射用阿糖胞苷+注射用順鉑等，具體應(yīng)由腫瘤科或血液科?？漆t(yī)生根據(jù)患者的具體情況選擇；2、放療：部分淋巴瘤患者會采取放療，尤其對于病灶比較局限的情況下，放療甚至可以達(dá)到臨床治愈的療效。多數(shù)小B細(xì)胞淋巴瘤都對放射線高度敏感，因此治療效果往往明顯。但是患者是否適合放療，要采取何種放療方式，需要腫瘤放療科醫(yī)生根據(jù)患者的影像資料進(jìn)行判斷，比如體外照射、腔內(nèi)放療等；3、特異性靶向治療和免疫治療：常用的藥物是西妥昔單抗注射液，針對存在CD20表達(dá)的淋巴瘤，并且和化療聯(lián)合使用。除此之外，還有澤布替尼膠囊、伊布替尼膠囊、鹽酸昂丹司瓊注射液等免疫靶向治療方式，具體要根據(jù)患者的分子病理學(xué)特征選擇合適的藥物；4、干細(xì)胞移植：主要是指自體造血干細(xì)胞移植，這種治療方式風(fēng)險(xiǎn)較大，但在一部分高危侵襲性淋巴瘤中仍有著較重要的作用。通過聯(lián)合化療、西妥昔單抗等治療，可提高干細(xì)胞移植治療淋巴瘤的成功率?？傊?，小B細(xì)胞淋巴瘤的治療方案復(fù)雜，一定要結(jié)合腫瘤的具體類型、患者自身的情況等多種因素分析制定，而且在整個(gè)治療過程中往往會采取多種聯(lián)合治療方案。小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷小B細(xì)胞淋巴瘤是一組與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）相對的，主要由中、小B淋巴細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤。小B細(xì)胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的46.3％，B細(xì)胞淋巴瘤（BCL）的56.7％，包括：濾泡淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（NMZL）、結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（MALToma）、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）和淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）等。2008年WHO惡性淋巴瘤分類將這幾種淋巴瘤都?xì)w于各自具有臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳學(xué)特點(diǎn)的獨(dú)立疾病。臨床實(shí)踐中各種不同類型小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷常會遇到困難，而診斷正確與否直接關(guān)系到治療的時(shí)機(jī)、治療方案的選擇和預(yù)后的評估。本文就各種小B細(xì)胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)、細(xì)胞形態(tài)、免疫表型、遺傳學(xué)特征進(jìn)行總結(jié)?！ ∫?、小B細(xì)胞淋巴瘤的共同特征 以中老年發(fā)病多見，臨床進(jìn)展緩慢，呈惰性臨床經(jīng)過（MCL除外），但可向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化，治療后可緩解，但難以治愈。形態(tài)學(xué)以小的成熟淋巴細(xì)胞為主，部分可以出現(xiàn)中等大小淋巴細(xì)胞。免疫表型以表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原（CD19、CD20、CD22）和表面免疫球蛋白（sIg）單一輕鏈（k或l）為特征。都具有免疫球蛋白重鏈（IgH）或/和輕鏈（IgL）基因重排?！ 《L FL是一種較常見的惰性NHL，來源于淋巴結(jié)的生發(fā)中心，中位發(fā)病年齡約60歲，20歲以下罕見。多數(shù)患者診斷時(shí)即處于晚期（Ⅲ/Ⅳ），主要侵犯淋巴結(jié)、脾和骨髓，偶爾累及外周血，極少數(shù)累及胃腸道和皮膚等結(jié)外器官?！ L細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)是濾泡中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞增生，多為濾泡樣生長方式，也可有彌漫區(qū)域，常伴硬化。根據(jù)濾泡多少可分為濾泡為主性（濾泡>75％）、濾泡和彌漫性（濾泡25％~75％）和彌漫性（濾泡25％）。中心細(xì)胞小至中等大小，伴有裂的細(xì)胞核；中心母細(xì)胞較大，核圓，數(shù)個(gè)核仁靠近和摸下，胞質(zhì)少、嗜堿性。FL大多數(shù)以中心細(xì)胞為主，存在少量中心母細(xì)胞。根據(jù)母細(xì)胞數(shù)量的多少（包括濾泡母、生發(fā)中心母及免疫母細(xì)胞），將FL分為3級：1級為每個(gè)高倍鏡視野可見0~5個(gè)中心母細(xì)胞；2級為6~15個(gè)中心母細(xì)胞；3級為15個(gè)以上中心母細(xì)胞，F(xiàn)L3級可以進(jìn)一步分為3a和3b，3b表現(xiàn)為中心母細(xì)胞呈片狀分布并且缺乏中心細(xì)胞（以標(biāo)準(zhǔn)物鏡為準(zhǔn)）。 FL細(xì)胞表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，生發(fā)中心抗原CD10、BCL2和BCL6陽性。結(jié)合CD5陰性和CD10陽性可以和SLL相鑒別；CD5和cyclinD1陰性和CD10陽性可以和MCL相鑒別。BCL-2只能用于鑒別腫瘤性濾泡和反應(yīng)性濾泡（反應(yīng)性濾泡BCL-2陰性），但不能用來區(qū)別FL和其他小B細(xì)胞淋巴瘤。 FL主要的細(xì)胞遺傳學(xué)異常為t(14；18)(q32；q21)或變異性t(2；18)和t(18，22)[可以進(jìn)行熒光原位雜交(FISH)檢測]，由此產(chǎn)生的Bcl-2/IgH融合基因，引起B(yǎng)CL-2蛋白的過度表達(dá)，見于85％~90％FL。但還有10％的FL即使存在t(14；18)也不表達(dá)BCL2蛋白，因此不能將BCL2的表達(dá)作為FL的診斷指標(biāo)。BCL6是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，在FL中的高表達(dá)可以和反應(yīng)性淋巴細(xì)胞、其他小B細(xì)胞淋巴瘤鑒別，BCL6也是FL最有意義的標(biāo)記?！ ∪?、MCL MCL多呈侵襲性，預(yù)后不良。中位發(fā)病年齡約60歲，男s女=2~4s1。多數(shù)患者診斷時(shí)即處于晚期（Ⅲ/Ⅳ），大多表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大，結(jié)外播散常見（口咽環(huán)、消化道、骨髓、外周血）?！ CL細(xì)胞由形態(tài)單一的小至中等大的淋巴細(xì)胞構(gòu)成，核邊緣明顯不規(guī)則或有切跡，類似于生發(fā)中心的中心細(xì)胞，染色質(zhì)致密，核仁不明顯，胞質(zhì)較少。生長方式有多種，包括：套區(qū)生長（即圍繞反應(yīng)性濾泡生長）、不明顯結(jié)節(jié)狀生長和彌漫性生長。MCL缺乏胞質(zhì)嗜堿性的轉(zhuǎn)化大細(xì)胞和由幼淋巴細(xì)胞和副免疫母細(xì)胞組成的增殖中心，且不伴有漿細(xì)胞分化。少數(shù)形態(tài)學(xué)亞型類似原始細(xì)胞（母細(xì)胞變異型，細(xì)胞體積較大，染色質(zhì)分散，有小核仁，胞質(zhì)少）或者多形細(xì)胞。極少數(shù)形態(tài)學(xué)類似SLL細(xì)胞，甚至免疫表型為CD5陽性、CD23陽性，故cyclinD1陽性或t(11；14)(q13；q32)至關(guān)重要?！ CL免疫表型表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，同時(shí)表達(dá)CD5和cyclinD1，CD10、CD23（25％弱陽性）、CD11c和BCL6常陰性。CD20、CD79b和sIg表達(dá)比SLL強(qiáng)，且CD23陰性或弱陽性、CD11c陰性，可以與SLL相鑒別?！ (11；14)是MCL特征性的染色體異常。FISH是檢測t(11；14)的理想技術(shù)（敏感性為80％~100％），常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢測t(11；14)敏感性為50％~75％，PCR的敏感性僅為30％~50％。極少數(shù)患者t(11；14)(q13；q32)陰性。t(11；14)(q13；q32)易位導(dǎo)致cyclinD1mRNA即蛋白過度表達(dá)，進(jìn)而細(xì)胞周期功能異常，細(xì)胞增殖活性高，所以MCL臨床具有較強(qiáng)侵襲性。在母細(xì)胞變異型MCL中可有p53基因突變，提示預(yù)后較差?！ 〖s5％的cyclinD1陰性MCL，不表達(dá)cyclinD1，但表達(dá)cyclinD2或cyclinD3，診斷可FISH檢測涉及cyclinD2、cyclinD3的融合基因等。MCL細(xì)胞核表達(dá)SOX11（SOX11-C1單抗）是cyclinD1的主要補(bǔ)充，特別是對于cyclinD1陰性MCL患者的診斷具有重要價(jià)值?！ 〈送猓R床還存在惰性MCL（iMCL）[不同于原位MCL(套區(qū)無擴(kuò)張、散在分布t(11；14)淋巴細(xì)胞)]，常表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞輕度增多（白血病表現(xiàn)），且脾輕度腫大，淋巴結(jié)無明顯腫大，Ki-67低于30％，PET-CT的SUVmax<6，70％~90％免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IGVH)基因有突變，無p53突變，無或低表達(dá)SOX11。如何鑒別iMCL目前還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 四、SLL SLL是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，多數(shù)患者表現(xiàn)為骨髓和外周血累及，具有慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的組織形態(tài)與免疫表型特征，國際CLL工作組（IWCLL）定義：淋巴結(jié)腫大、無淋巴瘤細(xì)胞骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少及外周血B細(xì)胞<5×109/L。SLL中位發(fā)病年齡60~75歲，男s女=2s1?！ LL主要由中、小B細(xì)胞構(gòu)成，可以表現(xiàn)為彌漫性腫瘤性小淋巴細(xì)胞浸潤，期間散在分布一些由幼淋巴細(xì)胞和副免疫母細(xì)胞構(gòu)成的灶性淡然區(qū)域，即增殖中心。SLL細(xì)胞類似或稍大于正常小淋巴細(xì)胞，染色質(zhì)凝塊狀，核圓或偶爾不規(guī)則，可見小核仁。幼淋巴細(xì)胞中等大小，核圓，染色質(zhì)中毒凝集，具有明顯的單個(gè)小核仁，胞質(zhì)中等、淡然。副免疫母細(xì)胞類似免疫母細(xì)胞，但體積稍小，胞質(zhì)較少、淡染。SLL可伴有漿細(xì)胞分化，也可出現(xiàn)高度惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞，如免疫母細(xì)胞樣細(xì)胞、中心母細(xì)胞樣細(xì)胞和R-S樣細(xì)胞?！ LL典型免疫表型：sIg+（M+/-D）弱表達(dá)，CD5+，CD20弱表達(dá)，CD23+，CD43+，bcl-6-，CD10-，cyclinD1-。某些SLL表現(xiàn)為不典型免疫表型：CD5陰性或CD23陰性、sIg或CD20強(qiáng)陽性。CD43有利于鑒別SLL與FL，后者常陰性，但MCL也常表達(dá)CD43。MCL與SLL一樣表達(dá)CD5，但CD23陰性。CD200在SLL細(xì)胞中高表達(dá)，而在其他小B細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)陰性或低表達(dá)?！ ∮捎赟LL細(xì)胞為相對成熟的淋巴細(xì)胞，分裂能力差，常規(guī)核型分析難以獲得中期分裂相，CpG刺激的染色體核型分析盡管可以將染色體異常檢出率提高到近80％，但技術(shù)要求高。間期FISH不受細(xì)胞是否分裂的影響，是目前國內(nèi)外最常用的細(xì)胞遺傳學(xué)檢測技術(shù)，采用FISH與一組探針可以發(fā)現(xiàn)大約80％的SLL患者存在細(xì)胞遺傳學(xué)的異常，常見的遺傳學(xué)異常包括：del(13q14)、+12、del(11q22.3)、del(17p13)、del(6q23)等。一般認(rèn)為具有單純del(13q)的SLL患者預(yù)后較好，染色體正常和+12預(yù)后中等，而具有del(11q)（ATM基因缺失）或del(17p)（p53基因缺失）的SLL患者預(yù)后明顯差于染色體正常或單純del(13q)的患者?！ ∥濉⑦吘墔^(qū)淋巴瘤（MZL） 包括NMZL、MALToma和SMZL。NMZL發(fā)病年齡相對年輕，女性多見，表現(xiàn)為局部或全身淋巴結(jié)腫大，易侵犯骨髓和外周血，常不伴結(jié)外部位和脾臟受累，部分患者可向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化。結(jié)外MALToma約占NHL病例的5％，中位發(fā)病年齡約60歲，女性發(fā)病率稍高于男性。該病經(jīng)常累及胃腸道、肺、眼附屬器、腮腺、乳腺、甲狀腺等黏膜組織，臨床大多數(shù)為I~II期，病變局限，局部治療能治愈。SMZL以50歲以上多見，男女發(fā)病率無差異。在南歐發(fā)現(xiàn)此病與HCV感染相關(guān)。SMZL最顯著的特征為脾大，脾門淋巴結(jié)常受累，淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織常不累及，大多數(shù)SMZL患者存在外周血和骨髓受累。1/3患者存在單克隆免疫球蛋白。對于CD5陰性難以分類的B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾?。˙-CLPD），特別是脾臟明顯腫大而無淋巴結(jié)腫大的患者，應(yīng)考慮SMZL?！ ZL主要由邊緣區(qū)細(xì)胞（類似中心細(xì)胞，但胞質(zhì)較豐富、淡染）、單核細(xì)胞樣B細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞以及轉(zhuǎn)化大細(xì)胞組成。其中MALToma形態(tài)特征為淋巴上皮病變（邊緣區(qū)細(xì)胞浸潤上皮）、反應(yīng)性濾泡即濾泡植入（邊緣區(qū)或單核細(xì)胞樣B細(xì)胞侵入反應(yīng)性濾泡）、邊緣區(qū)細(xì)胞和/或單核細(xì)胞樣B細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和散在的轉(zhuǎn)化大細(xì)胞。NMZL細(xì)胞以單核細(xì)胞樣B細(xì)胞為主，中等大小，核圓或稍凹陷，胞質(zhì)中等量、透明或淡染，常呈濾泡旁和竇性分布。SMZL常累及脾白髓的邊緣區(qū)，多伴有殘留的生發(fā)中心和套區(qū)，SMZL細(xì)胞為成熟小淋巴細(xì)胞，無核仁。幾乎所有SMZL患者外周血和骨髓均受累，具有特征性的極性絨毛。骨髓活檢可見結(jié)節(jié)樣的間質(zhì)性浸潤，該特點(diǎn)有助于排除毛細(xì)胞白血病（HCL）。診斷SMZL的最低標(biāo)準(zhǔn)為：①脾組織學(xué)+CLL免疫表型積分≤2分；或②如不能獲得脾組織學(xué)時(shí)，典型血液和骨髓形態(tài)學(xué)+免疫表型+竇內(nèi)CD20陽性細(xì)胞浸潤。即脾腫大患者，如不能獲得脾組織學(xué)時(shí)，典型的血液和骨髓表現(xiàn)可以診斷?！ ZL免疫表型為表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，但無特異性抗原表達(dá)。CD5、CD23、CD10和CD38陰性，CD5和CD23陰性可與SLL鑒別；cyclinD1和CD5陰性可與MCL鑒別；CD10和BCL6陰性可與FL鑒別?？贵wDBA44在SMZL與伴有絨毛淋巴細(xì)胞的脾淋巴瘤（SLVL）石蠟包埋樣本中多為陽性。SLVL患者可表達(dá)CD11c和DBA44，但CD25和CD103陰性，與HCL鑒別?！ ZL無特異性遺傳學(xué)異常。NMZL和MALToma常見的遺傳學(xué)異常包括：+3、+18和t(11；18)(q21；q21)/API2-MALT1。SMZL常見的遺傳學(xué)異常包括：7q21-32缺失占40％以上，+3占17％，涉及7q和17p異常提示預(yù)后不良；以IGHV1-2（31％）、IGHV4-34（13％）、IGHV3-23（8％）常見；NOTCH2突變?yōu)檩^特征性的異常，發(fā)生率較高（23.1％）。 六、LPL LPL是一種漿細(xì)胞樣淋巴增殖性疾病，典型腫瘤由小B細(xì)胞、淋巴漿樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成，多累及骨髓、淋巴結(jié)和脾臟，但很少累及其他結(jié)外部位和外周血。中位發(fā)病年齡約60歲，常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾，表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，淋巴結(jié)和脾腫大。大多數(shù)患者伴有單克隆免疫球蛋白增多，多數(shù)為IgM，此時(shí)診斷為華氏巨球蛋白血癥（WM），并出現(xiàn)高黏滯綜合征（HVS）?！ PL由小淋巴細(xì)胞、淋巴漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞（胞質(zhì)多、嗜堿性，似漿細(xì)胞，核似淋巴細(xì)胞）和漿細(xì)胞組成，LPL細(xì)胞可以彌漫分布（無增殖中心），也可呈濾泡旁和竇性分布。部分胞質(zhì)內(nèi)（Russell小體）或者細(xì)胞核內(nèi)（Dutcher小體）的PAS陽性的球形包涵體，還可見少量免疫母細(xì)胞?！ PL表達(dá)成熟B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD79a或PAX5，CD38和CD138陽性，大部分患者不表達(dá)CD5、CD10和CD23，但也有10％~20％的患者表達(dá)CD5、CD10及CD23。腫瘤細(xì)胞表面和一些細(xì)胞質(zhì)中有免疫球蛋白，通常IgM型，也可IgG型，不表達(dá)IgD。 LPL無特異性遺傳學(xué)異常，6q21-q23缺失是最常見的結(jié)構(gòu)異常，發(fā)生30％~50％的患者，但并非是LPL患者的特征性改變，其他遺傳學(xué)異常包括13q-（10％~13％）、+18（11％~17％），+4（10％~20％）、17p-（7％~10％）。最近有文獻(xiàn)報(bào)道LPL患者M(jìn)YD88L265P突變發(fā)生率高達(dá)90％以上，對LPL的診斷與鑒別診斷可能具有重要的價(jià)值。 七、綜合診斷與鑒別診斷 各小B細(xì)胞淋巴瘤的免疫表型及遺傳學(xué)特征見表1。通過系統(tǒng)的常規(guī)病理、免疫表型分析，結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢測可以對絕大多數(shù)小B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行診斷與鑒別診斷，但在臨床工作中，仍有極小部分小B細(xì)胞淋巴瘤不能明確分類，這類患者的生物學(xué)行為及其治療等有待進(jìn)一步研究?！ ⌒細(xì)胞淋巴瘤的診斷在強(qiáng)調(diào)傳統(tǒng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)重要性的基礎(chǔ)上，提倡結(jié)合免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)以及疾病臨床特征的綜合診斷模式，同時(shí)隨著二代測序和芯片等高通量技術(shù)的出現(xiàn)，將進(jìn)一步完善和豐富小B細(xì)胞淋巴瘤診斷體系。苯達(dá)莫司汀說明書【適應(yīng)癥】苯達(dá)莫司汀（bendamustine）適用于慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多發(fā)性骨髓瘤?！居梅ㄓ昧俊勘竭_(dá)莫司?。╞endamustine）可單獨(dú)(單藥治療)或與其他藥物合用，以不同劑量注入靜脈30-60分鐘。苯達(dá)莫司汀（bendamustine）治療慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）：100mg／㎡靜脈輸注，輸注時(shí)間超過30分鐘，第1、2天用藥，28天一個(gè)療程，進(jìn)行6個(gè)療程。苯達(dá)莫司汀（bendamustine）治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）：120mg/㎡靜脈輸注，輸注時(shí)間應(yīng)超過60分鐘，第1、2天用藥，21天為一個(gè)療程，共進(jìn)行8個(gè)療程。苯達(dá)莫司?。╞endamustine）治療多發(fā)性骨髓瘤：苯達(dá)莫司汀在第1天、第2天靜脈輸注120-150mg/㎡（根據(jù)身高和體重）；潑尼松（Prednisone）在第1-4天靜脈輸注60mg/㎡（根據(jù)身高和體重）；3周后重復(fù)循環(huán)至少6次。【不良反應(yīng)】苯達(dá)莫司汀常見不良反應(yīng)包括有：外周水腫/疲勞/頭痛/頭暈/失眠/皮疹/脫水/惡心/腹瀉/口腔炎/淋巴細(xì)胞減少/白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少/血清膽紅素升高等等。【注意事項(xiàng)】服用苯達(dá)莫司汀（bendamustine，Treanda）進(jìn)行治療可能會導(dǎo)致骨髓抑制。骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血）是一種常見的毒性反應(yīng)；患者在治療期間若出現(xiàn)這種癥狀，可能需要延遲治療或減少劑量；患者應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血細(xì)胞計(jì)數(shù)（最低點(diǎn)通常發(fā)生在治療的第三周）。服用苯達(dá)莫司?。╞endamustine）進(jìn)行治療可能會導(dǎo)致肝毒性。并且在該藥品的實(shí)驗(yàn)中已報(bào)告嚴(yán)重和致命的肝損傷病例，通常在開始苯達(dá)莫司汀治療的前3個(gè)月內(nèi)。一些患者的混雜因素包括聯(lián)合治療、進(jìn)展性疾病或乙肝再激活?；颊邞?yīng)監(jiān)測肝功能。服用苯達(dá)莫司?。╞endamustine）進(jìn)行治療可能會導(dǎo)致低鉀血癥：在該藥品的實(shí)驗(yàn)中已報(bào)告有低鉀血癥；密切監(jiān)測心臟病患者的鉀。腫瘤靶點(diǎn)—CD201、介紹：CD20是一種跨膜磷蛋白，對B淋巴細(xì)胞的增殖和分化具有調(diào)節(jié)作用。在B細(xì)胞來源的淋巴瘤、白血病等的腫瘤細(xì)胞高表達(dá)：超過95%的B淋巴細(xì)胞瘤都有CD20的表達(dá)，因此，CD20被認(rèn)為是一個(gè)治療B細(xì)胞惡性腫瘤及自體免疫疾病的重要靶點(diǎn)。其在正常B淋巴細(xì)胞表面也有表達(dá)，雖然攻擊帶有CD20蛋白的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會誤殺正常B細(xì)胞，但副作用相對可控（只在少量正常B淋巴細(xì)胞，而在造血干細(xì)胞、原始B淋巴細(xì)胞、正常血細(xì)胞以及其他組織上不表達(dá)）CD20單抗自上世紀(jì)90年代問世以來，迅速成為治療某些非霍奇金淋巴瘤特定類型的標(biāo)準(zhǔn)方案，延續(xù)至今。2、作用機(jī)制先在體外利用CD20做抗原定制一批抗體，抗體會依賴多種機(jī)制：細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）：也就是利妥昔結(jié)合到癌細(xì)胞上后，給人體的NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞指明殺傷目標(biāo)，由它們解決掉癌細(xì)胞；補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用（CDC）：利妥昔與一部分補(bǔ)體結(jié)合后，激活一系列由補(bǔ)體主導(dǎo)的機(jī)制，在癌細(xì)胞表面形成攻膜復(fù)合物，將癌細(xì)胞的細(xì)胞膜打碎；被利妥昔“黏上”的癌細(xì)胞，增殖分裂也會受限，甚至有可能直接凋亡，這是第三種殺傷機(jī)制；利妥昔結(jié)合引發(fā)的癌細(xì)胞周期、代謝路徑等等變化，可以增強(qiáng)化療藥物對癌細(xì)胞的殺傷力。3、適應(yīng)癥：B細(xì)胞來源的腫瘤，如霍奇金淋巴瘤，每年新發(fā)病人數(shù)超過50萬；惡性淋巴瘤，最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是我國發(fā)病率和死亡率較高的十大惡性腫瘤之一，且近年來發(fā)病率呈上升的趨勢，可分為HL、NHL（非霍奇金淋巴瘤）兩類。國內(nèi)NHL最常見的類型是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，約占40~50%（西方國家約30~40%）。DLBCL屬于中度惡性到高度惡性的侵襲性淋巴瘤，進(jìn)展較快，若不經(jīng)治療患者生存時(shí)間僅幾個(gè)月。在淋巴瘤領(lǐng)域有得DLBCL市場者得天下這一說法；濾泡性淋巴瘤（FL）是第二常見的淋巴瘤類型，其發(fā)生率占NHL的25%，占惰性淋巴瘤的70%。iNHL具有發(fā)展緩慢病程長、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，因此臨床治療以延緩復(fù)發(fā)，延長緩解期，提高生存質(zhì)量為主要目標(biāo)。自身免疫疾病，包括多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，因?yàn)椋婕懊庖呒膊『脱装Y疾病的B細(xì)胞中也會表達(dá)CD20蛋白，中國的硬化癥患者規(guī)模：2016年數(shù)據(jù)顯示，全球MS患病人數(shù)約222萬，自1990年增長了10.4%，其中中國大陸MS患病人數(shù)超10萬。CD20×CD3雙抗的臨床試驗(yàn)更多為聯(lián)合用藥的應(yīng)用探索，這一點(diǎn)在羅氏的臨床開發(fā)中得到充分體現(xiàn)，兩款抗體與自家CD20單抗（利妥昔單抗或奧妥珠單抗）、CD79b靶點(diǎn)ADC藥物Polivy、PD-L1單抗（阿替利珠單抗）、TIGIT單抗以及化療等搭配成豐富的聯(lián)用藥物組合。2024年01月11日419
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劉衛(wèi)平主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 淋巴腫瘤內(nèi)科 一項(xiàng)多中心研究納入1158例接受自體移植的復(fù)發(fā)難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者，其中367例自體移植后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。中位年齡為34歲，男性192例。自體移植后的中位疾病進(jìn)展時(shí)間為6個(gè)月（范圍，3-13個(gè)月）。中位進(jìn)展后生存期為114.57個(gè)月，即9.5年。10年進(jìn)展后生存率為46.2%。自體移植后進(jìn)展患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者有更優(yōu)的進(jìn)展后生存率，在該人群中，接受異基因移植與進(jìn)展后生存率無關(guān)。參考文獻(xiàn)SanjalH.Desai,etal.OverallsurvivalofpatientswithcHLwhoprogressafterautologousstemcelltransplant:resultsinthenovelagentera.BloodAdv(2023)7(23):7295–7303.2024年01月09日643
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劉尚勤主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 血液內(nèi)科 病例報(bào)告：患者張女士，61歲，于2017年3月10日在協(xié)和醫(yī)院被診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。經(jīng)過一系列檢查，包括PET-CT和腎臟及腹膜后淋巴結(jié)穿刺病理診斷，最終確認(rèn)了這一診斷。病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，患者的淋巴瘤具有高增殖活性，免疫組化標(biāo)記CD20陽性、CD3陰性、BCL6部分陽性、MUM1陽性、PAX5陽性、BCL2陽性、CD21陰性、CD30陰性、ALK陰性、CD10陰性、PCK陰性、C-myc60%陽性以及Ki67標(biāo)記指數(shù)80%。此外，F(xiàn)ISH檢測結(jié)果顯示C-MYC/lgH基因融合，未檢出C-MYC/IgK、lgL基因易位，未檢出BCL-2基因易位，未檢出BCL-6基因易位。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示骨髓有核細(xì)胞增生欠活躍，粒系比值偏高，幼紅細(xì)胞比值偏低，可見少許幼稚淋巴細(xì)胞、異常核型淋巴細(xì)胞?；颊呓?jīng)過化療后病情穩(wěn)定，之后一直采用抗CD20單抗維持治療。在過去的五年中，患者定期接受維持治療，病情保持穩(wěn)定，生活質(zhì)量良好。討論：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一種常見的非霍奇金淋巴瘤，其治療通常包括化療和放療。然而，盡管患者經(jīng)過初始的化療和放療后，淋巴瘤可能暫時(shí)得到控制，但復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。對于張女士這樣的患者，維持治療成為降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和提高長期生存率的關(guān)鍵。維持治療是指在完成主要的化療和放療后，為了進(jìn)一步鞏固治療效果和預(yù)防復(fù)發(fā)而進(jìn)行的治療。對于某些類型的淋巴瘤，維持治療已被證明可以顯著延長患者的生存期。抗CD20單抗是針對B細(xì)胞表面的CD20抗原的一種藥物，它可以清除殘留的腫瘤細(xì)胞，從而降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在使用抗CD20單抗的過程中，我們會發(fā)現(xiàn)外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)保持0狀態(tài)，包括正常B淋巴細(xì)胞和異常B淋巴細(xì)胞。本病例中的張女士患者在確診后接受了全面的評估和治療，并在穩(wěn)定后接受維持治療。通過維持治療，患者能夠保持病情的穩(wěn)定，從而提高生活質(zhì)量并延長生存期。這一經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了維持治療在淋巴瘤治療中的重要性，特別是對于那些具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者。一般建議維持治療至少5年?？偨Y(jié)：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一種常見的非霍奇金淋巴瘤，治療通常包括化療和放療。然而，維持治療在防止復(fù)發(fā)和提高長期生存率方面具有重要作用。本病例中的張女士患者經(jīng)過化療和放療后接受抗CD20單抗維持治療，病情保持穩(wěn)定，生活質(zhì)量良好。這一經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了維持治療的重要性，并提醒臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注患者的長期管理和維持治療的需求。2023年12月27日364
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劉衛(wèi)平主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 淋巴腫瘤內(nèi)科 LYMA研究納入299例初診患者，其中279例接受4個(gè)周期的R-DHAP方案免疫化療，257例緩解后接受了自體造血干細(xì)胞移植，240例隨機(jī)分配至利妥昔單抗維持治療組或觀察組。利妥昔單抗維持治療組的7年無進(jìn)展生存率（PFS）為78.5%，觀察組為47.4%。利妥昔單抗維持治療組的7年總生存率（OS）為83.2%，觀察組為72.2%。參考文獻(xiàn)SarkozyC,etal.Long-TermFollow-UpofRituximabMaintenanceinYoungPatientsWithMantle-CellLymphomaIncludedintheLYMATrial:ALYSAStudy.JClinOncol.2023Dec18:JCO2301586.2023年12月26日192
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