-
2023年12月21日
182
0
1
-
徐衛(wèi)主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 什么是cart細胞？治療淋巴瘤患者能用嗎？卡體細胞的治療是一種基于細胞的基因治療療法，同時結(jié)合了細胞治療和基因治療的技術(shù)。細胞治療是將有特定功能的細胞注入人體內(nèi)以治療疾病，而在基于細胞的基因治療當中，這些細胞則經(jīng)過基因改造被賦予了特殊的功能。cart細胞中的T細胞是一種免疫細胞，而car它的全稱則是嵌合抗原受體，表示這些T細胞整合了能夠識別癌癥抗原的一個基因。將卡體細胞注入人體以后，一旦識別腫瘤細胞，卡體細胞就會與腫瘤細胞相結(jié)合，成為細胞毒性T細胞來摧毀目標的腫瘤細胞，并且激活的T細胞還能夠。 進行克隆和增殖，提供持續(xù)并且增強的免疫活性。即使在根除腫瘤細胞以后，卡體細胞仍然會在人體內(nèi)持續(xù)存在，并且在腫瘤復(fù)發(fā)時重新被激活。目前卡替細胞治療主要用于復(fù)發(fā)難治的淋巴瘤患者，以CD19為靶點的卡替細胞已經(jīng)取得了令人矚目的臨床療效。但需要說明的是，進行卡替治療存在多種副作用的風險，需要在專業(yè)機構(gòu)和醫(yī)生的指導(dǎo)下進行，并且進行全程毒副作用的管理。并且卡體細胞治療也并非適合所有的患者，在治療前應(yīng)進行全面的評估。2023年12月12日228
1
12
-
徐衛(wèi)主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 淋巴瘤患者使用btk抑制劑需要注意哪些事項？如何應(yīng)對不良反應(yīng)？第一代BDK抑制劑存在拖靶效應(yīng)，在臨床使用過程當中常常存在發(fā)生感染、腹瀉、心房顫動等不良事件的風險，而新一代BDK抑制劑則有所改善，靶點更為精準，不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。常見的不良反應(yīng)包括中性粒細胞的減少、血小板的減少、皮疹、輕腫以及白細胞的減少等。出血是治療中較為常見的不良事件，而新一代BDK抑制劑則發(fā)生較少。BDK抑制劑還會增加抗血小板、抗凝治療患者的出血風險，需要監(jiān)測患者的出血跡象。BDK抑日劑治療中發(fā)生感染大多并不嚴重，對于感染高危的患者考慮。 即對單純皰疹病毒、卡氏肺孢子蟲肺炎和其他感染進行預(yù)防治療，同時監(jiān)測患者的癥狀和體征。老年免疫力低下的患者必要時可以注射丙種球蛋白。心房戰(zhàn)動在第一代BK抑制劑較為常見，在治療期間需要進行監(jiān)測患者是否發(fā)生心律失常，出現(xiàn)心律不齊的癥狀包括心悸、頭暈、暈厥、胸部不適。如果心電圖提示心律失常，則需要根據(jù)具體的情況在醫(yī)生的指導(dǎo)下進行停藥或者是劑量的調(diào)整。腹瀉是第一代BDKGGG治療的常見的不良事件，那對于發(fā)生持續(xù)性的腹瀉患者可以使用洛哌丁胺等一些藥物進行治療，待腹瀉癥狀控制再恢復(fù)BDK2023年12月03日120
0
2
-
徐衛(wèi)主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 參加臨床試驗不是當小白鼠，特別是淋巴瘤患者。也許受到電影、電視劇等媒介的影響，一些患者將參加臨床實驗與當小白鼠畫上等號，這是存在很大的誤解。其實現(xiàn)在的臨床實驗是非常強調(diào)倫理性的，任何臨床實驗都是以不損傷受試者的利益為前提。說到論語委員會和國家相關(guān)部門的監(jiān)管，一個典型的例子，參加臨床實驗有概率會被分到對照組，一些患者可能認為進入了對照組就等于放棄治療，其實絕非如此，參加臨床實驗是為了尋求更理想的治療方案，作為對照則是目前標準的治療方案，也就是即使進入了對照組也是有效的保障，并且如果新藥被證明。 有效的話，一些臨床實驗還會允許受試者在一定的條件下交叉使用新藥，可見臨床實驗的倫理性是非常強的。同樣，臨床實驗的安全性也是有保障的。臨床藥物在臨床實驗前就會進行全面的臨床前研究，通常是動物研究，尤其是毒性的研究，以保障藥物在臨床實驗中的相對安全性。對于臨床實驗中發(fā)生的毒副作用，研究者也會進行密切的監(jiān)測以及及時的治療。對于淋巴瘤患者來說，參與臨床實驗是非常重要的治療選項。淋巴瘤是一個抑制性很強的疾病，有非常多的不同類型，很多類型的淋巴瘤目前是缺乏理想的治療方案的，臨床實驗就是為這部分患者爭取更有2023年11月26日90
0
2
-
甄子俊主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 2023中國整合腫瘤學大會于2023年11月17日~19日在天津召開，分會場設(shè)在全國數(shù)十個省會城市。?其中小兒腫瘤分會在吉林省長春市同步召開，期間華南兒童淋巴瘤協(xié)作組發(fā)布最新研究結(jié)果，提出兒童間變大細胞淋巴瘤新的危險分層系統(tǒng)。???間變大細胞淋巴瘤占兒童非霍奇金淋巴瘤的15%，90%以上屬于ALK陽性的，陽性率明顯高于成人(40~50%)，因此預(yù)后較成人好。?兒童間變大細胞淋巴瘤晚期疾病居多，結(jié)外受累的發(fā)生率很高，發(fā)熱等B癥狀較多見。?目前，兒童間變大細胞淋巴瘤一線化療方案尚未統(tǒng)一，包括APO方案、BFM方案、ALCL99方案等等。但效果差不多，無事件生存率約70%，仍有30%左右的病人會復(fù)發(fā)。?間變大細胞淋巴瘤以往危險分層方法較簡單，BFM協(xié)作組主要根據(jù)臨床分期、有無切除干凈、有無多發(fā)骨浸潤等等分為三個危險度。歐洲和日本兒童NHL協(xié)作組研究ALCL99也僅粗略地根據(jù)有無高危侵犯部位分為標危和高危兩個危險度。?近年來，越來越多的間變大細胞淋巴瘤預(yù)后因素被發(fā)現(xiàn)，比如病理類型為小細胞型或淋巴組織細胞型、初診時外周血或骨髓微小播散病灶（minimaldisseminateddisease,MDD）、多發(fā)皮膚侵犯或?qū)嵸|(zhì)器官侵犯等等，有這些因素的患者預(yù)后相對較差。?因此，從2017年開始，中山大學腫瘤防治中心牽頭、華南地區(qū)22家醫(yī)院參與，開展了一項前瞻性多中心臨床研究，按分期、PET/CT表現(xiàn)、上述新發(fā)現(xiàn)的預(yù)后因素等等，分為極低危、低危、中危和高危等四個危險度，并根據(jù)危險度采用輕重不一的化療方法。?化療結(jié)束后做PET/CT評估，殘留病灶陽性者盡可能進行活檢，明確是否有活性。如果病理證實有活性殘留或未做活檢則采用長春花堿或克唑替尼維持治療1年。?從2017年2月至2022年1月，共136例兒童青少年間變大細胞淋巴瘤患者入組。其中I、II、III、IV期分別有0、10、91、35例，極低危、低危、中危、高危分別有0、9、49、78例。?病理類型為小細胞型或淋巴組織細胞型的患者占24.1%，診斷時MDD陽性者占28.9%，有多發(fā)骨、肝、肺或多發(fā)皮膚等不良部位侵犯的患者占22.8%。?中位隨訪時間39.1個月，全組3年無事件生存率77.7%，全組3年總生存率92.3%，跟國外多數(shù)研究結(jié)果相近。?按不同危險度分層，低危、中危、高?；颊?年無事件生存率分別為100%、89.5%、67.9%，3年總生存率分別為100%、95.9%、89.2%。?低危、中?；颊呱媛瘦^好，未來研究重點是保證療效的前提下盡量減輕這些患者的治療強度，以減輕副作用。我們這部分低危病人已取消減瘤化療和腰穿鞘內(nèi)化療，就是基于這個目的。?高危病人復(fù)發(fā)率達32.1%，但復(fù)發(fā)后經(jīng)挽救治療，多數(shù)病人仍有治愈希望。因此早期識別出預(yù)后較差的病人并增加治療強度，有助于減少復(fù)發(fā)，減少挽救治療的使用。?國外已有很多研究證實，有肺、肝、脾或皮膚受累等病人無事件生存率僅48%~61%。本研究將有不良部位受累的患者挑選出來納入高危，加強治療，無事件生存率提高到70.7%，總生存達93.2%，說明這種分層方法是可行的。?對于病理類型為小細胞/淋巴組織細胞亞型的患者也納入高危，但盡管已經(jīng)提高了治療強度，無事件生存率仍明顯低于其他類型（55.7%vs.79.7%），提示需要開發(fā)新的治療方法以改善預(yù)后。另一方面，我們這樣分層治療也是對的，否則這部分病人混在其他危險度進行治療更不合適，也影響了其他病人的整體療效的評估。?診斷時MDD陽性的病人也被挑選出來納入高危，但盡管已經(jīng)提高了治療強度，無事件生存率仍明顯低于MDD陰性的病人（45.3%vs.84.8%），須開發(fā)新方法以改善預(yù)后。同樣，對這部分病人的危險分層也是合適的。?結(jié)療時PET/CT仍顯示有活性但未行活檢的12例病人接受維持治療。其中5例接受長春花堿治療的患者有1例腫瘤進展，7例接受克唑替尼治療的患者全部無病生存，初步療效較好，值得推廣應(yīng)用。?總的來說，兒童間變大細胞淋巴瘤的危險分層方法尚未統(tǒng)一。我們的研究納入新的預(yù)后預(yù)測因子，建立新的危險分層系統(tǒng)對患者進行精準分層治療，臨床實踐方便可行。?高?；颊咧胁±眍愋蜑樾〖毎突蛄馨徒M織細胞型以及治療前外周血或骨髓MDD陽性的患者預(yù)后仍然較差，需要改進治療方法。2023年11月24日78
0
0
-
2023年11月16日674
0
0
-
徐衛(wèi)主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 淋巴瘤患者如何預(yù)防乙肝再激活？眾所周知，我國是乙肝的高發(fā)地區(qū)，很多人知道乙肝與肝癌有密切的相關(guān)性，但其實乙肝與淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展也存在著密切的關(guān)系，臨床上淋巴瘤患者合并乙型肝炎這種情況是非常常見的，那一些以前感染了乙肝，現(xiàn)在呢是乙肝病毒的隱秘，或者呢病情穩(wěn)定的這部分病人在淋巴瘤的治療過程當中，容易出現(xiàn)乙肝病毒的再激活，嚴重的可能還會出現(xiàn)爆發(fā)性肝炎，甚至肝衰竭。因此預(yù)防乙肝病毒的再激活是非常重要的，我們一定不要急忙著開始化療，那在治療之前我們應(yīng)該遵循醫(yī)囑那進行乙肝病毒的一個感染情況的篩查那。 對于乙肝表面抗原陽性的病人，或者是表面抗原陰性，但是核心抗體陽性的這部分病人，我們需要進行預(yù)防性的抗乙肝病毒的治療，并在治療過程當中以及治療以后還要進行監(jiān)測乙肝病毒感染的一些指標以及肝功能的情況。如果乙肝表面抗體陽性，但乙肝的表面抗原陰性，可以視情況選擇監(jiān)測乙肝的感染指標，或者選擇預(yù)防性的抗病毒治療。醫(yī)生常常根據(jù)患者的感染嚴重程度以及類型，他需要接受抗淋巴瘤治療的時間，來確定我們的患者接受抗乙肝病毒治療的時機以及呢治療的藥物。那需要注意的是抗病毒治療是一個長期的過程，我們要認識到堅持服藥是非常重要2023年11月12日224
2
5
-
賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 套細胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma,MCL）是一種起源于成熟B細胞的非霍奇金淋巴瘤亞類，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%~8%[1]。自《套細胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識（2016年版）》發(fā)布以來[2]，極大地促進了我國醫(yī)務(wù)工作者對該病的認識，并規(guī)范了臨床診療。近年來，MCL的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究與臨床治療均取得重大進展。為進一步提高我國醫(yī)藥工作者對該病的認識，推廣規(guī)范診療，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會血液學分會與中國臨床腫瘤學會淋巴瘤專家委員會共同組織國內(nèi)相關(guān)專家經(jīng)過多次討論，制訂本版指南。一、定義MCL是一種具有特定免疫表型和重現(xiàn)性遺傳學異常的小至中等大小、單形性成熟B細胞腫瘤，通常表達CD5和SOX11，95%以上患者伴有CCND1基因重排并導(dǎo)致CyclinD1蛋白細胞核內(nèi)高表達；患者以老年男性為主，常侵犯結(jié)外部位，兼具侵襲性淋巴瘤疾病進展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特點[1]。二、診斷、鑒別診斷、分期和預(yù)后（一）診斷1．臨床特點：中位發(fā)病年齡約60歲，男女比例為2~4∶1。診斷時80%以上患者處于疾病晚期（AnnArborⅢ~Ⅳ期），表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、脾腫大及骨髓或外周血受累，其他常見的結(jié)外受累部位為胃腸道和韋氏環(huán)[3]。2．組織形態(tài)學特點：MCL多呈彌漫性、結(jié)節(jié)狀或套區(qū)型生長。典型的MCL常由形態(tài)單一、小到中等大小淋巴細胞構(gòu)成，核輕度不規(guī)則，染色質(zhì)濃聚、核仁不明顯，細胞質(zhì)較少。部分病例可出現(xiàn)單核樣B細胞或漿細胞性分化。病灶微環(huán)境中多有濾泡樹突細胞增生及T細胞浸潤，玻璃樣變性小血管增生和上皮樣組織細胞增生也很常見。不同病例的核分裂數(shù)差異較大。10%~15%的MCL細胞形態(tài)呈"侵襲性變型"，侵襲性變型又可分為母細胞變型和多形性變型，瘤細胞體積大，且通常具有較高的增殖活性。這些患者臨床侵襲性較高，預(yù)后差。3．免疫表型特點：腫瘤細胞應(yīng)為單克隆性成熟B淋巴細胞，典型的免疫表型為CD5、CD19、CD20陽性，CD23和CD200陰性或弱陽性[4]，BCL2、CD43常陽性，強表達sIgM或IgD，CD10和BCL6偶有陽性。免疫組化CyclinD1核內(nèi)強陽性是MCL相對特異性的免疫標志，經(jīng)典型MCL常伴有SOX11陽性。4．細胞分子遺傳學特點：染色體t（11;14）（q13;q32）導(dǎo)致CCND1基因與免疫球蛋白重鏈（IGH）基因易位是MCL的遺傳學基礎(chǔ)，見于95%以上的MCL患者。約5%的MCL患者可無t（11;14）[5]，這些患者中約55%可伴有CCND2基因重排，主要與免疫球蛋白輕鏈基因發(fā)生易位[6]。90%以上的MCL繼發(fā)其他遺傳學異常，包括染色體拷貝數(shù)異常和基因突變[7,8,9]。5．診斷與分型：（1）診斷：主要依據(jù)典型的組織形態(tài)學特征聯(lián)合成熟B細胞免疫特征，加免疫組化CD5和CyclinD1核內(nèi)陽性。對于白血病性非淋巴結(jié)型MCL，如腫瘤細胞免疫表型符合典型MCL、常規(guī)染色體核型分析或熒光原位雜交（FISH）檢出t（11;14）亦可診斷MCL。如果組織形態(tài)學特征和免疫表型符合典型MCL，但CyclinD1和t（11;14）均陰性，則免疫組化檢測SOX11，如果SOX11陽性，亦可診斷MCL，有條件單位可以加做FISH檢測CCND2或CCND3重排。（2）分型：MCL診斷后應(yīng)進行分型：①經(jīng)典型MCL，占MCL的絕大部分，生物學行為多樣；②白血病性非淋巴結(jié)型MCL，多數(shù)臨床呈惰性表現(xiàn)，評判可參考如下標準：a.臨床上惰性起病，白血病性表現(xiàn)，脾大而無淋巴結(jié)明顯腫大；b.生物學特點：不伴有復(fù)雜核型，免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因突變型，不表達或低表達SOX11，Ki-67%通常<10%。需要注意，少數(shù)白血病型非淋巴結(jié)性MCL侵襲性較高、容易出現(xiàn)迅速進展[10,11,12]。原位套細胞腫瘤（insitemantlecellneoplasm,ISMCN）：指CyclinD1陽性（常伴CCND1基因重排）的B細胞局限分布于淋巴濾泡套區(qū)，但未破壞淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，并未達到MCL診斷標準。ISMCN常偶然被發(fā)現(xiàn)，很少出現(xiàn)進展，有時與其他淋巴瘤共存，可呈播散性表現(xiàn)。（二）鑒別診斷主要與其他B細胞淋巴增殖性疾病進行鑒別，尤其是慢性淋巴細胞白血病（CLL），具體請參考《B細胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國專家共識（2018年版）》[13]。（三）分期經(jīng)典型MCL按照Lugano修訂的AnnArbor分期系統(tǒng)[14]分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅱ期伴大腫塊和Ⅲ期、Ⅳ期。白血病性非淋巴結(jié)型MCL尚無統(tǒng)一分期標準，可參考CLL相關(guān)標準（見《中國慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南》2018年版）[15]。（四）預(yù)后目前臨床上普遍采用簡易套細胞淋巴瘤國際預(yù)后評分系統(tǒng)（MIPI）和MIPI-c進行預(yù)后分層（表1、表2）[16,17]。其他生物學預(yù)后指標包括：細胞遺傳學異常如del（17p）或TP53突變、MYC擴增/易位、CDKN2A（9p）缺失等，Ki-67增殖指數(shù)，母細胞變型等[18]。有研究顯示TP53突變、CDKN2A和TP53同時缺失的患者中位生存期不足2年[8,?19,20,21]，需要積極探索新的治療方案。以上均為BTK抑制劑等新藥時代前的預(yù)后因素，新藥時代其預(yù)后意義不明。三、治療（一）治療指征局限的ISMCN多不需要治療，臨床定期隨診。白血病性非淋巴結(jié)型MCL臨床多表現(xiàn)為惰性病程，治療指征可參考CLL，無癥狀且無治療指征的患者可以先采取觀察等待的策略，但應(yīng)密切隨訪，中位至治療時間2~3年。經(jīng)典型MCL僅極少早期局限型患者可觀察等待，絕大多數(shù)應(yīng)在診斷后即開始治療[22]。（二）治療前評估治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）應(yīng)對患者進行全面評估，應(yīng)至少包括：1．病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結(jié)和肝脾大?。?．體能狀態(tài)評分：ECOG評分。3．B癥狀：發(fā)熱、盜汗、體重減輕等。4．實驗室檢查：血常規(guī)，肝腎功能，血LDH、β2-微球蛋白。5．HBV、HIV等病毒相關(guān)檢測。6．病理檢查：①淋巴結(jié)病理+免疫組化；②骨髓活檢+免疫組化+流式細胞術(shù)分析免疫表型；③染色體核型分析和FISH技術(shù)檢測t（11;14）。7．影像學檢查：①推薦全身PET-CT檢查或頸、胸、全腹部增強CT檢查；②懷疑胃腸道受累時進行胃腸內(nèi)鏡檢測，Ⅰ~Ⅱ期患者建議常規(guī)進行胃腸內(nèi)鏡檢查；③母細胞型或考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時進行腰椎穿刺及磁共振成像（MRI）檢查；④心臟彩超（左室射血分數(shù)）或多門控探測（MUGA）掃描：考慮應(yīng)用蒽環(huán)類方案化療時。推薦進行IGHV突變檢測以及FISH檢測TP53缺失、CDNK2A缺失和MYC異常，有條件者可進行淋巴瘤相關(guān)的二代基因測序，包括TP53、ATM、CCND1、KMT2D、SP140、BIRC3、WHSC1、NOTCH1/2、SMARCA4、CARD11和UBR5等。（三）一線治療1．AnnArborⅠ~Ⅱ期：對于少部分不伴高危因素的Ⅰ或連續(xù)型Ⅱ期（可放一個靶區(qū)放療）患者，可采取類似于濾泡淋巴瘤的治療策略，單純受累野放療（IRST）、免疫化療聯(lián)合或不聯(lián)合IRST，放療劑量30~36Gy。而對于非連續(xù)型Ⅱ期且不伴高危因素患者，推薦進行常規(guī)免疫化療（非強化方案）。治療流程如圖1。對于伴有高危因素的Ⅰ~Ⅱ期患者，建議按照晚期（Ⅲ~Ⅳ期）進行治療。高危因素包括：大腫塊病變（≥5cm）、Ki-67>30%、TP53突變/缺失、細胞形態(tài)為侵襲性變型等。2．AnnArborⅢ~Ⅳ期或伴高危因素的Ⅰ~Ⅱ期：晚期MCL患者或有治療指征的白血病性非淋巴結(jié)型MCL患者的治療需要依據(jù)患者的年齡、一般狀況和TP53等遺傳學異常情況進行分層治療，治療選擇流程如圖2和表3。對于年齡≤65歲且一般狀況較好、適合自體造血干細胞移植（ASCT）的患者，應(yīng)選擇利妥昔單抗聯(lián)合含中大劑量阿糖胞苷的方案誘導(dǎo)治療，緩解后進行ASCT鞏固。表3中的5個方案推薦等級相同，利妥昔單抗（R）-CHOP/R-DHAP序貫ASCT治療方案是近年來臨床研究采用較多的方案。鉑類藥物選擇：LyMA研究顯示，R-DHA+順鉑或卡鉑療效相當，而R-DHA+奧沙利鉑無論是4年無進展生存（PFS）率（86.5%對65%，P=0.02）還是總生存（OS）率（92%對74.9%，P=0.03）均優(yōu)于前兩種鉑類藥物[23]。對于年齡>65歲或一般狀況較差、不適合ASCT的患者，則應(yīng)選擇不良反應(yīng)較小、耐受性較好的方案進行聯(lián)合化療，聯(lián)合利妥昔單抗化療可提高患者的長期生存率。其中B-R、VR-CAP、R-CHOP和R2是優(yōu)選方案（表3）。伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗方案治療初治老年非高增殖（Ki-67<50%）、腫瘤最大直徑<10cm和非母細胞變型MCL的有效率為96%[完全緩解（CR）率為71%]，3年P(guān)FS率為87%，OS率為94%[31]。有研究表明B-R方案較R-CHOP方案可顯著延長PFS時間，且不良反應(yīng)較小，但OS改善不顯著[24]。高危組包括TP53突變、TP53和CDNK2A缺失、侵襲性變型、MIPI-c高危組[18]。高危組患者常規(guī)治療療效差，目前沒有標準治療方案，利妥昔單抗聯(lián)合中大劑量阿糖胞苷方案序貫ASCT雖然可在一定程度上延長患者的生存期，但總體預(yù)后較差，可積極探索以新藥（如BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、來那度胺）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療、CAR-T細胞治療和（或）異基因造血干細胞移植等。3．維持治療：對于年輕患者，ASCT后予利妥昔單抗維持治療（375mg/m2，每2~3個月1次，共2~3年）可顯著延長PFS時間和OS時間[34,35]。ASCT后予來那度胺10~15mg/d，第1~21天，每周期28d，維持治療24個月，較不維持治療者可顯著延長PFS時間[36]。對于年齡≥65歲的患者，R-CHOP方案治療緩解后推薦予利妥昔單抗維持治療（375mg/m2，每2~3個月1次，維持2年或至疾病進展），可進一步改善OS[37]（1類）。對于接受B-R方案誘導(dǎo)化療的老年初治患者，若達到CR，可不予利妥昔單抗維持，若僅達到部分緩解，利妥昔單抗維持可顯著延長OS時間[38]。（四）挽救治療挽救性治療藥物/方案見表4。一線治療后復(fù)發(fā)患者首選參加設(shè)計良好的臨床試驗，無臨床試驗時依據(jù)患者是否具有高危因素進行選擇，高危因素包括：TP53突變/缺失、CDKN2A缺失、侵襲性變型、Ki-67%>50%。非高?；颊呤走xBTK抑制劑[39,40,41,42]或來那度胺+利妥昔單抗治療，特別是24個月內(nèi)復(fù)發(fā)患者，24個月后復(fù)發(fā)患者可首選以苯達莫司汀為主的聯(lián)合化療，如R-BAC或B-R方案[43]，或其他既往未使用的方案。誘導(dǎo)緩解后年輕、有條件患者行減低劑量預(yù)處理的異基因造血干細胞移植[44]，ASCT在復(fù)發(fā)/難治MCL患者中療效欠佳，初診治療未應(yīng)用ASCT，且二線治療獲得CR的患者可考慮。對于前期未應(yīng)用利妥昔單抗維持治療的患者，可在利妥昔單抗聯(lián)合治療有效后予利妥昔單抗維持治療[45]。BTK抑制劑治療后復(fù)發(fā)的患者，R-BAC方案有效率高達83%（CR率60%）[46]，是優(yōu)選方案。一線復(fù)發(fā)后伴高危因素或二線治療未達CR或BTK抑制劑治療失敗患者應(yīng)盡早考慮靶向CD19的CAR-T細胞治療或異基因造血干細胞移植[47]。ZUMA-2試驗[48]和TRANSCEND-NHL-001試驗[49]表明，靶向CD19的CAR-T細胞治療高危難治性MCL的有效率為84%~93%，CR率為59%~67%。其他在MCL中有效的新藥包括新一代非共價結(jié)合的BTK抑制劑如LOXO-305、PI3K抑制劑、BCL-2抑制劑、ROR1偶聯(lián)單克隆抗體、抗CD20/CD3雙克隆抗體等[47]，均處于臨床研究階段。四、療效評價MCL的療效評價標準參照Lugano2014標準進行[14,?50]。有條件的患者首先考慮進行含PET-CT的療效評價。治療期間每2個療程進行1次療效評價，每4個療程進行全面評價，包括PET-CT，直至CR。PET-CT陰性后不再進行此項檢查，除非考慮疾病進展。由于MCL常侵犯外周血或骨髓，有條件單位可考慮進行微小殘留病監(jiān)測[51]。五、隨訪完成治療后的前2年應(yīng)每3個月進行一次隨訪，包括病史、查體、血細胞計數(shù)及生化檢查，每6個月進行一次CT檢查（包括頸部、胸部及全腹部）。完成治療后第3~5年每半年進行一次隨訪，每12個月進行一次CT檢查。5年后每年進行一次隨訪或有癥狀時進行檢查，如有異?；蚩紤]疾病進展，則進行增強CT檢查等。注：參照NCCN對證據(jù)和共識分類：1類：基于高水平證據(jù)，NCCN一致認為此項治療合理；2A類：基于低水平證據(jù)，NCCN一致認為此項治療合理；2B類：基于低水平證據(jù)，NCCN基本認為此項治療合理；3類：基于任何水平證據(jù)，NCCN對此項治療是否合理存在重大分歧。除非特殊說明，所有證據(jù)和共識均為2A類。引自：中華血液學雜志,2022,43(7)?:529-536.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.07.0012023年11月12日610
0
2
-
賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（lymphoplasmacyticlymphoma/Waldenstr?mmacroglobulinemia，LPL/WM）是一種少見的惰性成熟B細胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。自《淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥診斷與治療中國專家共識（2016年版）》[1]發(fā)布以來，我國醫(yī)務(wù)工作者對該病的認識逐漸提高。近年來，LPL/WM發(fā)病機制、診斷和治療均取得較大進展，為進一步促進我國LPL/WM規(guī)范化診療，提高我國LPL/WM患者療效，經(jīng)國內(nèi)相關(guān)專家討論，制定本指南。一、定義LPL是由小B淋巴細胞、漿樣淋巴細胞和漿細胞組成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴結(jié)和脾臟，并且不符合其他可能伴漿細胞分化的小B細胞淋巴瘤診斷標準[2,3]。LPL侵犯骨髓同時伴有血清單克隆性IgM丙種球蛋白時診斷為WM。90%~95%的LPL為WM，僅小部分LPL患者分泌單克隆性IgA、IgG成分或不分泌單克隆性免疫球蛋白,診斷為非WM型LPL。由于非WM型LPL所占比例低，相關(guān)研究較少，治療部分僅探討WM的治療，非WM型LPL的治療參照WM進行。二、診斷、分期、預(yù)后和鑒別診斷（一）WM診斷標準[2]1．血清中檢測到單克隆性IgM（不論數(shù)量）。2．骨髓中漿細胞樣或漿細胞分化的小淋巴細胞呈小梁間隙侵犯（不論數(shù)量）。3．免疫表型：CD19（+），CD20（+），sIgM（+），CD5（-），CD10（-），CD22（+），CD23（-），CD25（+），CD27（+），F(xiàn)MC7（+），通常CD38和（或）CD138（+），而CD103（-）。但是，10%~20%的患者也可表達CD5、CD10或CD23。4．除外其他已知類型的淋巴瘤。5．90%以上WM發(fā)生MYD88L265P突變[4]，但MYD88L265P突變不是WM特異性突變，也可見于其他小B細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤等。（二）鑒別診斷1．與IgM型意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等鑒別：（1）IgM型MGUS[2]：IgM型MGUS的診斷標準：①有血清單克隆IgM蛋白；②骨髓中無淋巴漿/漿細胞浸潤；③無其他B淋巴細胞增殖性疾病的證據(jù)；④無相關(guān)器官或組織受損的證據(jù)，如淋巴瘤浸潤所致的貧血、肝脾腫大、高黏滯血癥、系統(tǒng)性癥狀或淋巴結(jié)腫大，以及漿細胞疾病所致的溶骨性損害、高鈣血癥、腎功能損害或貧血。（2）IgM相關(guān)性疾病[1]：這類患者存在由于單克隆性IgM升高引起的相關(guān)癥狀，如癥狀性冷球蛋白血癥、淀粉樣變，或自身免疫現(xiàn)象如周圍神經(jīng)病、冷凝集素病，但無淋巴瘤證據(jù)時，應(yīng)診斷為IgM相關(guān)性疾病。（3）IgM型MM：IgM型MM非常少見，細胞形態(tài)學為漿細胞形態(tài)，免疫表型為高表達CD38、CD138，而CD19、CD45陰性，常伴溶骨性損害等，這些特征是IgM型MM與WM鑒別的主要標志。MM常伴有14q32（IGH）易位，在WM中罕見，此外MM一般不伴MYD88基因突變，可作為兩者的鑒別點。2．與其他B淋巴細胞增殖性疾?。˙-LPD）鑒別：多種B-LPD可伴有血清單克隆性IgM成分，并出現(xiàn)漿細胞分化的形態(tài)學特征，從而需與WM鑒別，如慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、大B細胞淋巴瘤呈小細胞侵犯骨髓時，不典型的WM和MZL伴有漿細胞分化時尤其難以鑒別。WM診斷及與其他B-LPD的鑒別涉及多個層面，而非某單一因素，懷疑WM時可遵循圖1思路進行鑒別診斷，必要時還可參照《B細胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國專家共識（2018年版）》[5]。（三）分期和預(yù)后包括兩個預(yù)后分期系統(tǒng)：WM的國際預(yù)后指數(shù)（IPSSWM）和最新修訂的國際WM預(yù)后積分系統(tǒng)（rIPSSWM），見表1、表2[6,7,8]。MYD88突變陰性的WM通常預(yù)后更差，DNA損傷修復(fù)基因（TP53/ATM/TRRAP）突變[9]，特別是TP53缺失/突變是WM重要的不良預(yù)后因素[10,11,12]。三、治療（一）治療指征無癥狀的WM患者不需要治療。WM治療指征為[13]：明顯乏力、B癥狀、癥狀性高黏滯血癥；WM相關(guān)的周圍神經(jīng)病變；淀粉樣變；冷凝集素病；冷球蛋白血癥；疾病相關(guān)的血細胞減少（HGB≤100g/L、PLT<100×109/L）；髓外病變，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變（Bing-Neel綜合征）；癥狀性淋巴結(jié)腫大或器官腫大；有癥狀的腫大淋巴結(jié)或淋巴結(jié)最大直徑≥5cm；或有證據(jù)表明疾病轉(zhuǎn)化時。單純血清IgM水平升高不是本病的治療指征。若血細胞減少考慮是自身免疫性因素所致，首選糖皮質(zhì)激素治療，若糖皮質(zhì)激素治療無效，則針對原發(fā)病治療。（二）治療前評估治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）應(yīng)對患者進行全面評估，應(yīng)至少包括：1．病史（包括詳細的既往史和家族史）和體格檢查（特別是淋巴結(jié)和脾臟大小，有無周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)）。2．體能狀態(tài)評分：如美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分（ECOG評分）。3．B癥狀：發(fā)熱、盜汗、體重減輕。4．血常規(guī)檢查：包括白細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)、血紅蛋白、網(wǎng)織紅細胞等。5．血生化檢測：肝腎功能、電解質(zhì)（血鈣）、LDH、β2-微球蛋白等。6．免疫學檢測：①免疫球蛋白定量：至少包括IgM、IgA、IgG水平；②血清蛋白電泳；③血免疫固定電泳；④24h尿蛋白定量；⑤肝炎病毒檢測。7．病理檢查：①骨髓活檢+涂片+免疫組化+流式細胞術(shù)分析；②淋巴結(jié)/其他組織病理+免疫組化（若可?。虎酃撬枰夯蚰[瘤組織進行MYD88L265P突變檢測，推薦使用液滴數(shù)字PCR（ddPCR）技術(shù)進行檢測，敏感性可達0.01%[14,15]，或采用二代測序技術(shù)（NGS）檢測，測序深度2000×以上，敏感性可達1%，NGS至少包括MYD88和CXCR4，可同時檢測ARID1A、TP53、TBL1XR1、ATM、TRRAP等。有條件的單位建議使用CD19磁珠分選后細胞進行檢測，敏感性更高。8．影像學檢查：頸、胸、腹部增強CT檢查，懷疑有轉(zhuǎn)化的患者建議做PET-CT。其他檢查包括：眼底檢查；直接抗人球蛋白試驗（懷疑有溶血時必做）、冷球蛋白和冷凝集素檢測；神經(jīng)功能相關(guān)檢查（懷疑周圍神經(jīng)病時可查抗MAG抗體和抗GM1-4抗體）等。（三）一線治療選擇[16]對于有治療指征的患者，首先推薦納入設(shè)計良好的臨床試驗。無合適臨床試驗時，主要依據(jù)患者年齡、主要癥狀、合并疾病、治療意愿、MYD88/CXCR4突變狀況等選擇治療方案（詳見表3，推薦流程見圖2）。方案選擇時注意以下幾點：1．伴有癥狀性高黏滯血癥的患者，建議先行血漿置換2~3次，后續(xù)以系統(tǒng)治療。避免直接應(yīng)用利妥昔單抗單藥治療，特別是IgM大于40g/L時。2．主要癥狀為免疫相關(guān)的血細胞減少或器官腫大者，首選含利妥昔單抗為基礎(chǔ)的方案化療，如BR方案或RCD方案，可以較快降低腫瘤負荷。3．伴有IgM相關(guān)的神經(jīng)性病變患者，應(yīng)避免使用有潛在神經(jīng)毒性的藥物如硼替佐米等，建議使用含利妥昔單抗或BTK抑制劑為主的方案治療。4．選擇BTK抑制劑時需要結(jié)合MYD88L265P/CXCR4突變狀態(tài)：MYD88L265P基因突變/CXCR4野生型患者療效最好，推薦BTK抑制劑單藥應(yīng)用[24]；MYD88L265P突變/CXCR4突變會降低BTK抑制劑療效[23]，建議聯(lián)合利妥昔單抗以提高療效；MYD88野生型患者不推薦BTK抑制劑治療，尤其是BTK抑制劑單藥治療。5．自體造血干細胞移植（ASCT）不作為一線治療推薦。（四）復(fù)發(fā)難治性患者的治療選擇常規(guī)化療復(fù)發(fā)患者仍然需要考慮是否具有治療指征，無治療指征的復(fù)發(fā)患者選擇觀察隨訪，有治療指征的復(fù)發(fā)患者首選參加設(shè)計良好的臨床試驗。BTK抑制劑治療后復(fù)發(fā)進展的患者，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用BTK抑制劑至接受其他挽救治療。其治療方案選擇同初治方案，主要選擇和既往治療非交叉耐藥的方案。對于一線治療3年后復(fù)發(fā)的患者，可繼續(xù)應(yīng)用原一線方案，而3年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)選擇其他治療方案[13]。BCL2抑制劑（Venetoclax）治療復(fù)發(fā)難治患者的有效率為81%[25]，是BTK抑制劑治療失敗患者的重要選擇。ASCT是WM挽救治療選擇之一，對化療仍敏感的復(fù)發(fā)患者，可考慮進行ASCT，特別是規(guī)范治療后首次緩解時間小于2年或難治性患者，且BTK抑制劑充分治療后進展或無效，推薦盡早進行ASCT（≤2次復(fù)發(fā)）[26]。發(fā)生轉(zhuǎn)化的患者，應(yīng)在大劑量化療緩解后進行ASCT。因異基因造血干細胞移植較高的移植相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，僅在年輕、多次復(fù)發(fā)、原發(fā)難治/耐藥，且一般狀況較好的有合適供者的患者中選擇性進行[26]。（五）維持治療除非臨床試驗，不推薦常規(guī)進行維持治療（注：回顧性研究表明利妥昔單抗聯(lián)合治療有效患者可從利妥昔單抗維持治療中獲益[27]，利妥昔單抗維持治療：375mg/m2，每3個月1次，連用2年。但對于BR方案治療達到部分緩解以上的患者，利妥昔單抗維持治療的生存獲益不明顯[28]）。（六）中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯（Bing-Neel綜合征）患者的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯是WM一種罕見的并發(fā)癥，中位發(fā)生時間為診斷WM后3~9年，表現(xiàn)多樣，常見的癥狀包括四肢運動神經(jīng)功能障礙、神志狀態(tài)改變和顱神經(jīng)麻痹，可侵犯腦實質(zhì)或軟腦膜?？蛇x藥物包括氟達拉濱、苯達莫司汀、大劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等聯(lián)合化療，鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松也是一種有效治療方式[29,30]。報道顯示伊布替尼、澤布替尼均可有效治療Bing-Neel綜合征[31,32]。治療有效者可考慮行ASCT鞏固[33]。（七）并發(fā)癥的治療1．貧血的治療：貧血是本病最常見的臨床表現(xiàn)和最主要的治療指征，在疾病治療起效前可應(yīng)用rh-EPO、紅細胞輸注糾正或改善貧血。對于伴有高黏滯血癥的患者，輸注紅細胞時應(yīng)謹慎，以免增加血液黏滯度而加重患者癥狀；對于伴有冷凝集素綜合征的患者，應(yīng)輸注預(yù)溫至37℃的紅細胞；對于高血栓風險、高血壓控制不良、肝功能不全的患者應(yīng)慎用rh-EPO治療。2．化療相關(guān)性皰疹病毒感染：氟達拉濱、蛋白酶體抑制劑治療過程中，約一半以上的患者可能出現(xiàn)皰疹病毒感染，應(yīng)該進行皰疹病毒的預(yù)防性治療，并持續(xù)至停藥后6個月。3．利妥昔單抗治療的燃瘤反應(yīng)（flare現(xiàn)象）：利妥昔單抗單藥治療WM時可能出現(xiàn)燃瘤反應(yīng)（發(fā)生率高達60%）[34]，即出現(xiàn)短暫的血IgM水平升高，加重高黏滯血癥、冷球蛋白血癥及其他IgM相關(guān)并發(fā)癥。對于高IgM患者，特別是高于40~50g/L的患者可考慮血漿置換，待IgM水平降低至約40g/L以下后應(yīng)用利妥昔單抗。但利妥昔單抗與其他藥物聯(lián)合，特別是與硼替佐米聯(lián)合后燃瘤反應(yīng)明顯下降。四、療效標準參照NCCN標準[16]，WM的療效判斷標準詳見表4。需注意：①癥狀緩解是WM的首要目標，而不是緩解深度，目前治療方案下大多數(shù)WM患者不能達到完全緩解，治療有效的患者按原計劃完成既定方案后停止治療，不再為追求緩解深度而更換方案繼續(xù)治療。②WM起效相對緩慢，且通常臨床癥狀如貧血的改善早于腫瘤負荷的降低，如無確切疾病進展證據(jù)，不宜頻繁更換治療方案。③由于血IgM定量受治療的影響，如利妥昔單抗單藥或聯(lián)合化療可能導(dǎo)致IgM水平升高并可能持續(xù)數(shù)月，而硼替佐米可能會較短時間內(nèi)抑制IgM分泌但不殺傷腫瘤細胞，此時不能僅憑IgM定量來評價療效，應(yīng)該依據(jù)臨床表現(xiàn)、血常規(guī)變化及影像學變化等進行綜合評估，必要時進行骨髓活檢等進行評判。五、隨訪完成制定方案治療或達疾病平臺期的患者進入定期隨訪，前2年每3個月隨訪1次，隨后3年每4~6個月隨訪1次，以后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括病史、體格檢查、血生化檢查及IgM定量。影像學檢查可依據(jù)患者具體情況決定，如前期有淋巴結(jié)/臟器腫大，可每3~6個月進行一次影像學復(fù)查，推薦增強CT檢查。特別注意是否出現(xiàn)免疫性血細胞減少癥（自身免疫性溶血性貧血、原發(fā)免疫性血小板減少癥）、繼發(fā)惡性腫瘤（包括彌漫大B細胞淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病及實體瘤）等。注：參照NCCN對證據(jù)和共識分類：1類：基于高水平證據(jù)，NCCN一致認為此項治療合理；2A類：基于低水平證據(jù)，NCCN一致認為此項治療合理；2B類：基于低水平證據(jù)，NCCN基本認為此項治療合理；3類：基于任何水平證據(jù)，NCCN對此項治療是否合理存在重大分歧。除非特殊說明，所有證據(jù)和共識均為2A類。引自：中華血液學雜志,2022,43(8)?:624-630.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.0022023年11月12日506
0
0
-
曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 1例（女/74歲）胃彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）綜合治療后復(fù)發(fā)-TOMO放療李某某（XX），女，74歲（出生時間：1948-11-07）曾輝博士談-放療適應(yīng)癥-盲目排斥放療，當心鑄成大錯原發(fā)性胃腸道非霍奇金淋巴瘤/胃腸道原發(fā)淋巴瘤Musshoff分期非霍奇金淋巴瘤(HL)淋巴瘤放射治療-受累野/累及野/IFRT-受累部位照射/ISRT-的定義PET/CT在兒童非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的應(yīng)用PET／CT在放射治療計劃（RTP）中的應(yīng)用PET/CT（2023-09-08）：處方劑量：PGTV：45Gy/25F;計劃展示：2023年10月19日62
0
0
淋巴瘤相關(guān)科普號
孟斌醫(yī)生的科普號
孟斌 主任醫(yī)師
天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院
病理科
80粉絲2.7萬閱讀
傅良杰醫(yī)生的科普號
傅良杰 主任醫(yī)師
南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院
中醫(yī)外科（瘰疬科、瘡瘍科、甲乳科、脈管?。?/p>
97粉絲4.7萬閱讀
李志剛醫(yī)生的科普號
李志剛 主任醫(yī)師
上海市胸科醫(yī)院
胸外科
7939粉絲27.8萬閱讀