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朱繼業(yè)主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科 簡介門靜脈高壓是肝硬化的主要并發(fā)癥，包括腹水、曲張靜脈出血、門體分流性腦病以及肝腎綜合征。直到上世紀(jì)70年代末，通過外科手術(shù)建立分流的方法仍是門脈高壓這一并發(fā)癥的主要治療手段。雖然分流成功地降低了門脈壓力，但是隨之會出現(xiàn)進行性的肝衰竭、肝性腦病，并且在作為預(yù)防性治療的情況下，與支持療法相比，分流會增加患者的死亡率（1）。20世紀(jì)70、80年代，內(nèi)鏡下硬化療法作為控制曲張靜脈首次出血和預(yù)防曲張靜脈再次出血的主要治療方法曾被廣泛應(yīng)用。內(nèi)鏡下硬化療法作為預(yù)防出血的方法在隨機對照試驗（RCT）中被廣泛研究。由于采用內(nèi)鏡下硬化療法治療的患者的死亡率比藥物治療的對照組高（2），所以外部監(jiān)測委員會終止了兩個設(shè)計很好的隨機對照試驗。最近，內(nèi)鏡下硬化療法基本上已經(jīng)被內(nèi)鏡下曲張靜脈結(jié)扎術(shù)所取代。然而，內(nèi)鏡治療不能改變門脈壓力，并且對非食管靜脈曲張出血和門脈高壓性胃病治療無效。1956年，Kehne等人提出使用藥物治療活動性曲張靜脈出血。他們報道了外科使用垂體后葉素控制急性曲張靜脈出血（3）。第一個支持使用垂體后葉素提取物的對照試驗是由Merigan等人于1962年報道的（4）。雖然早先有一些評估血管加壓素的隨機對照試驗，這些試驗都是由靜脈內(nèi)推注和選擇性動脈內(nèi)輸注來給藥的，但是現(xiàn)代藥物治療是由Lebrec等人于1980年提出的。當(dāng)時他描述了心得安（一種非選擇性的β腎上腺素能受體阻滯劑）在治療肝硬化患者門脈高壓時的用法（5）。隨后，于1981年公布了第一個隨機對照試驗的結(jié)果，該試驗證明了心得安在預(yù)防曲張靜脈再次出血中的功效（6）。藥物治療的合理性門脈高壓定義為門靜脈壓力梯度增加（＞6mmHg）,是門靜脈血流量以及經(jīng)肝和經(jīng)門靜脈側(cè)支循環(huán)阻力（Ohm’s定律）的函數(shù)。肝硬化患者由于一氧化氮導(dǎo)致的明顯的外周血管舒張而存在著高動力循環(huán)狀態(tài)。其他起作用的因素還包括循環(huán)中胰高血糖素、前列腺素、TNFα和其他細(xì)胞因子的水平增加。而機械因素和功能因素導(dǎo)致肝內(nèi)阻力的增加。早期的機械因素包括肝竇被擠壓（例如肝細(xì)胞腫脹）以及膠原沉著在肝竇前的區(qū)域或是Disse間隙。稍后的改變包括血管樹的消失和引起進一步阻塞的再生結(jié)節(jié)的出現(xiàn)。而功能性因素的變化取決于具強大血管收縮功能的內(nèi)皮素產(chǎn)生增加以及擴血管物質(zhì)NO生成的減少。藥物治療的目標(biāo)是通過藥物引起內(nèi)臟收縮而減少門靜脈血流或是通過藥物引起肝內(nèi)血管舒張從而減小肝內(nèi)和門脈側(cè)支阻力。雖然有不少藥物通過上面提到的那些機制在動物模型中已經(jīng)顯示出降低門脈壓力的作用，但是肝硬化患者服用后多數(shù)不能耐受。服用后全身性的低血壓使得本來是很有希望的藥物無法應(yīng)用到臨床上。因此，根據(jù)隨機對照試驗的結(jié)果，我們這里討論的范圍只限于那些已經(jīng)被證明在臨床上有效并能夠被耐受的藥物。收縮血管的藥物：非選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑（心得安－普萘洛爾，納多洛爾，噻嗎洛爾）非選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑可以通過阻斷心臟的β1受體來降低心輸出量，還可以通過阻斷β2受體引起內(nèi)臟血管收縮，只剩下無拮抗的α腎上腺素能活性。在一個心得安和心選擇性藥物阿替洛爾的比較研究中，心得安降低了大于50％的門靜脈壓力，盡管心輸出量也有相似地降低，因此試驗清楚地證明了β2受體作用的重要性（7）。然而，通過β受體阻滯劑引起門脈壓力的降低可能會被增加的門脈側(cè)支阻力所抵消（8，9）。盡管一些肝硬化患者被給予了足夠的β受體阻滯劑，但是β受體阻滯劑對門脈側(cè)支阻力的多種作用可能是它們不能成功降低門脈壓力的原因（10）。研究中，按照靜息心率降低25％，心率減少到每分鐘55次或是收縮壓低于80mmHg這一通常的標(biāo)準(zhǔn)來確定使用心得安的劑量，只有37％的肝硬化患者能夠?qū)崿F(xiàn)肝靜脈壓力梯度(HVPG)降低>20％這一防止曲張靜脈再出血的目標(biāo)（11）。使用長效的硝酸酯，5-單硝酸異山梨醇可以改善大多數(shù)患者門脈血流阻力的增加，因此通過降低HVPG可以把血流動力學(xué)上對β受體阻滯劑無效者轉(zhuǎn)換成對β受體阻滯劑有反應(yīng)者（10，12）。雖然三種非選擇性β受體阻滯劑已經(jīng)直接在臨床試驗中進行了比較，但它們之間有些理論上的差異。納多洛爾比心得安更為長效，它不經(jīng)過肝臟代謝，不是脂類藥物并且可以少量地透過血腦屏障（13）。在預(yù)防早期曲張靜脈出血的隨機試驗中，有報道稱接受納多洛爾治療的患者比起那些使用心得安治療的患者來，出現(xiàn)的副作用明顯要少一些（14）。因為噻嗎洛爾能夠增強β2受體的作用，所以它可能對肝硬化患者有更大的血液動力學(xué)效應(yīng)，可以進一步降低內(nèi)臟血流量。大約15～20％的患者有使用非選擇性β受體阻滯劑的禁忌癥，包括充血性心力衰竭、哮喘、心臟傳導(dǎo)阻滯、心動過緩、嚴(yán)重的慢性阻塞性肺病、明顯的外周血管疾病以及一些出現(xiàn)比較少的情況如胰島素依賴的糖尿病和支氣管痙攣的病史。此外，那些參加了β受體阻滯劑治療的隨機對照試驗的肝硬化患者中，有10～20％的患者由于對該藥物有嚴(yán)重的不良反應(yīng)而不得不停止使用該藥物。不良反應(yīng)包括抑郁、充血性心力衰竭、有癥狀的心動過緩、慢性阻塞性肺病加重以及全身無力。雖然起初有些擔(dān)心會發(fā)生肝性腦病或肝腎綜合征，但大量的檢測這些藥物的隨機對照試驗并不支持這種擔(dān)心。并且，突然停止治療后可能引起曲張靜脈出血的反彈效應(yīng)在臨床上也很少發(fā)生（15）。我們確定非選擇性β受體阻滯劑劑量的標(biāo)準(zhǔn)方法是從心臟病學(xué)家那里借鑒過來的。標(biāo)準(zhǔn)包括靜息時心率降低25％，心率減少到每分鐘不超過55次或是有癥狀出現(xiàn)。不幸地是，由這些臨床參數(shù)所確定的β受體阻滯劑的劑量與通過HVPG測量所確定的門脈壓力降低值之間沒有相關(guān)性（16）。測量β受體阻滯劑的血液動力學(xué)反應(yīng)是確定門脈高壓藥物療效的最好方法（10-12,16,17）。血管加壓素血管加壓素是一種垂體后葉素，它被用來治療急性曲張靜脈出血至今已有40年了。它是一種有效的血管收縮物質(zhì)，可以使內(nèi)臟血流量明顯降低。Bosch等人證明靜脈輸注血管加壓素后，HVPG下降23％并且直接測量的曲張靜脈內(nèi)壓力降低14％（18）。藥物對曲張靜脈內(nèi)壓力的作用相對較弱說明藥物有很小的透壁壓力梯度效應(yīng)，透壁壓力梯度是曲張靜脈壁壓力的重要決定因素，它能預(yù)測曲張靜脈出血的風(fēng)險。Tsai等人發(fā)現(xiàn)與穩(wěn)定的對照組患者相比較，活動性曲張靜脈出血的患者HVPG較低，尤其是休克的病人（19）。血管加壓素的血液動力學(xué)功效降低可能是由活動性出血期間業(yè)已存在的內(nèi)臟血管收縮引起的。一項關(guān)于在嚴(yán)重的低血壓性出血時血管加壓素對門脈的血液動力學(xué)沒有任何作用的動物研究支持上述的觀點（20）。由于血管加壓素的全身血管收縮作用和抗利尿作用，它的使用會帶來嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括心肌和外周血管缺血、心動過緩、高血壓、低鈉血癥和液體潴留。如果通過靜脈內(nèi)給藥，舌下給藥或是使用透皮貼劑同時給予硝酸甘油，那么可以減少很多副作用并且改善門脈對藥物的血液動力學(xué)反應(yīng)（21,22）。特利加壓素特利加壓素，即三氨酰－血管加壓素，在體內(nèi)由殘留的氨基酸N端裂解而慢慢活化，成為賴氨酸血管加壓素，是血管加壓素的一種類似物。這種藥物釋放緩慢，所以半衰期較長，血藥濃度更低、組織滲透性更高，并且臨床試驗證實與血管加壓素相比，該藥物有更少的副作用。特利加壓素單劑靜脈給藥2mg，可以使HVPG降低21％，臍靜脈血流降低25％，這種壓力的降低可以持續(xù)4小時（23）。靜脈沖擊給藥2mg，1小時后曲張靜脈內(nèi)壓力降低21％，HVPG降低14％(24)。生長抑素生長抑素是一種生物活性肽，在包括大腦、胰腺、上消化道和腸道神經(jīng)在內(nèi)的多種組織內(nèi)都可以找到(25)。靜脈灌注生長抑素可以在不干擾肝硬化患者體循環(huán)的前提下減少肝血流量和門靜脈壓(26)。由于半衰期只有兩分鐘，生長抑素必須持續(xù)給藥。臨床試驗顯示它有不同的降低門靜脈壓力的效果，其中最好的可以達到血管加壓素的一半效應(yīng)（26-28）。門脈高壓性大鼠的實驗研究提示生長抑素不能對平滑肌張力產(chǎn)生直接的影響，說明其產(chǎn)生的血管收縮作用可能源于對循環(huán)中擴血管物質(zhì)如胰高血糖素的抑制（29,30）。沖擊注射生長抑素能夠比持續(xù)給藥具有更明顯的降低門靜脈壓力的作用（31）。雖然在臨床實驗中較少報道生長抑素的副作用，但注射生長抑素可以通過降低腎血管收縮而影響腎小球濾過、自由水清除和肝硬化腹水患者的鈉鹽排泄（32）。生長抑素類似物（奧曲肽、蘭樂肽、伐普肽）奧曲肽是一種合成的、長時間作用的生長抑素類似物，半衰期1.5小時。它在抑制胰高血糖素和生長激素方面比自然生成的生長抑素更有效（33）。奧曲肽對生長抑素受體2、5有親和力。報道稱它對降低門靜脈壓力的作用差別很大，沒有作用直至有效均有報道（34）。這可能與反復(fù)注射后的快速耐受、抵消最初降低的門脈壓和奇靜脈血流有關(guān)（35）。與生長抑素相似，奧曲肽可能也是通過抑制胰高血糖素和其他腸道激素的分泌而發(fā)揮作用。它可以間接對腸系膜上動脈的平滑肌產(chǎn)生局部血管收縮效應(yīng)，這可能與奧曲肽和包括活化的蛋白激酶C在內(nèi)的其它縮血管物質(zhì)之間的相互作用有關(guān)（36）。然而，控制肝硬化患者曲張靜脈出血的最初機制可能是通過對餐后食管充血的抑制（37，38）。蘭樂肽和伐普肽是另外兩種長效的生長抑素類似物，與奧曲肽的藥理學(xué)活性相似。長效的奧曲肽和蘭樂肽制劑對門脈高壓癥的療效目前正在進行評估。擴張血管的藥物無論短效的硝酸甘油，還是長效的5-單硝酸異山梨醇和二硝酸異山梨醇制劑，都可以產(chǎn)生NO供體樣的擴血管作用。肝硬化的患者舌下服用硝酸甘油以后，HVPG可以在2～12分鐘內(nèi)下降（39）。有兩套理論可以解釋這種作用機制：門靜脈血流量的降低和門脈側(cè)支血管的擴張。5-單硝酸異山梨醇是長效的硝酸酯類，由于其最小的首過代謝效應(yīng)，因此慢性肝硬化患者可以使用（40）。Navasa等報道，5-單硝酸異山梨醇給藥40mg后HVPG降低18％，并且能持續(xù)2小時，但動脈壓也會降低19％（41）。長期給予5-單硝酸異山梨醇治療可以顯著降低HVPG，同時不影響臍靜脈和門靜脈的血流，這更證實了它降低肝內(nèi)血管和門脈側(cè)支阻力的作用機制（42）。在使用該藥物時可以直接測量到曲張靜脈壓力的降低（43）。5-單硝酸異山梨醇與心得安合用可以通過非選擇性的β受體阻滯劑降低肝內(nèi)血管和門脈側(cè)支阻力（10，12）。利尿劑持續(xù)給予螺內(nèi)酯加以低鈉飲食，在代償期的肝硬化患者中可以產(chǎn)生中度的降低HVPG的作用（44）。這些改變與血漿容量的減少相關(guān)。通過內(nèi)鏡測壓可以發(fā)現(xiàn)，代償期肝硬化的患者在6周內(nèi)每天給予螺內(nèi)酯100mg，有明顯降低曲張靜脈壓的作用（45）。這種改變與血漿容量的減少、α利尿肽和血漿腎素活性有關(guān)。預(yù)防曲張靜脈的發(fā)生動物實驗表明，在慢性小鼠血吸蟲病門脈高壓模型中預(yù)先使用心得安治療可以抑制門體分流的進展（46）。在結(jié)扎門靜脈的大鼠模型中預(yù)先使用心得安治療可以降低門脈高壓的嚴(yán)重性和門體分流的程度（47）。由于有這些觀察的結(jié)果，加上在一些隨機對照試驗中應(yīng)用非選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑成功地預(yù)防首次及復(fù)發(fā)性曲張靜脈出血的經(jīng)驗促使醫(yī)生在尚未發(fā)生靜脈曲張及腹水的代償良好的肝硬化患者中非常早期地應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑以預(yù)防門脈高壓癥的合并癥的發(fā)生。在四個中心、10年隨機的、有安慰劑對照、雙盲的研究中，初步結(jié)果顯示早期應(yīng)用非選擇性的β腎上腺素能受體阻滯劑不能預(yù)防食道靜脈曲張和腹水的發(fā)展，或推遲這些并發(fā)癥的發(fā)生（48）。在這項研究中，213名患者隨機分為噻嗎洛爾或安慰劑治療兩組，他們都經(jīng)活檢證實存在肝硬化，但行內(nèi)鏡檢查尚無食管靜脈曲張，并且HVPG>6mmHg。根據(jù)靜息心率較基線降低25％、心率降到每分鐘55次來確定藥物劑量，或每天最大劑量80mg。這些患者每年進行內(nèi)鏡和門脈血流動力學(xué)測定，兩位未參與該項研究的獨立的研究者一旦發(fā)現(xiàn)有食道靜脈曲張即終止研究（主要的終止試驗指標(biāo)）。中位隨訪時間是4.2年。雖然78個患者出現(xiàn)食管靜脈曲張，6人發(fā)生食管曲張靜脈出血，但不同治療組間沒有差異。兩組治療在腹水的發(fā)展、肝性腦病、死亡率和需行肝移植的比例上沒有差異。然而，在噻嗎洛爾組有更多的嚴(yán)重的不良反應(yīng)。HVPG>10mmHg則預(yù)示著將達到主要的或次要的研究終點。在一個雙盲、安慰劑對照、隨機的研究中，Cales等發(fā)現(xiàn)心得安既不預(yù)防食管曲張靜脈的發(fā)展，也不防止肝硬化患者的食管曲張靜脈由輕度變?yōu)橹囟龋?9）。患者被隨機分組服用長效心得安（160mg/天）或安慰劑，實驗包括了沒有食管靜脈曲張的患者和存在輕度靜脈曲張的患者。2年后，31％心得安組的患者出現(xiàn)重度食管靜脈曲張，而安慰劑組只有14％（P<0.05）。< p="">在一個單盲、隨即對照的研究中，評價了食管靜脈曲張由輕度變?yōu)橹囟鹊倪M程。患者被隨機分配在納多洛爾組或安慰劑組，每12個月進行一次內(nèi)鏡下的評估（50）。平均隨訪36個月，11％納多洛爾組的患者發(fā)展為重度食管靜脈曲張，安慰劑組為37％（P<0.01）。兩組曲張靜脈出血和死亡率沒有差異。作者得出的結(jié)論是納多洛爾可以預(yù)防輕度食管靜脈曲張發(fā)展為重度食管靜脈曲張，從而推薦考慮這種預(yù)防性治療。< p="">這些研究根據(jù)患者選擇、實驗設(shè)計和原發(fā)試驗終點的評價而有所不同。Groszmann等的研究（48）只包含了沒有食管靜脈曲張的患者。噻嗎洛爾的劑量調(diào)整是保密的，主要試驗終點由兩個不同的研究者確定。Cales等的研究（49）包括沒有食管靜脈曲張和輕度食管曲張靜脈的患者，他們接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的心得安，1/3的患者失訪。Merkel等的研究（50）入選標(biāo)準(zhǔn)是存在輕度食管靜脈曲張，納多洛爾劑量的調(diào)整是公開的。這三項研究的結(jié)果有兩個進行了發(fā)表。至此，尚不能推薦使用非選擇性的β腎上腺素能受體阻滯劑作為初級預(yù)防。預(yù)防曲張靜脈首次出血在一項包括321名肝硬化患者的前瞻性研究中，他們沒有曲張靜脈出血史，但均存在食道靜脈曲張。在為期23個月的中位隨訪時間內(nèi)，85名患者（26.5％）的曲張靜脈發(fā)生出血，其中大多數(shù)患者在診斷靜脈曲張的第一年就發(fā)生了出血（51）。另一項前瞻性研究表明中度至重度食管靜脈曲張2年出血率為30％，而輕度食管靜脈曲張患者的出血率為10％（52）。每次出血的死亡率在15％至20％，取決于Child-Pugh評分和出血時的嚴(yán)重程度。所以，防治初次出血十分必要，并且已經(jīng)在指南上得到推薦（54）?；?1項設(shè)計良好、隨機的對照研究結(jié)果，非選擇性的β腎上腺素能受體阻滯劑已經(jīng)確定作為一線治療用藥（55，56）（圖1，圖2）。9項研究使用心得安，2項研究使用納多洛爾，共包括1189例患者。Meta-分析顯示治療組的出血率降低24％，而對照組為15％（P<0.01）（55）（表1，表2）。如果一項研究是逸出值而被排除，絕對風(fēng)險差異為10％，并且為預(yù)防食管曲張靜脈出血需要治療的數(shù)量（NNT）為10。有6項研究僅包括中至重度食道靜脈曲張患者。分析這些研究，結(jié)果提示出血風(fēng)險從24％降低至8％，NNT為6（55）。在有腹水的患者中，NNT為11。雖然有提高生存率的趨勢，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異（圖2）。只有3項研究包括了輕度靜脈曲張的患者，但因樣本量太小而無法作統(tǒng)計分析。由于研究中Child-Pugh C級的患者很少，治療僅應(yīng)用于Child-Pugh A級和B級的患者（57）。所以，選擇治療的病例標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該包括那些醫(yī)從性好并且愿意服藥治療,同時沒有使用β受體阻滯劑的禁忌癥的中度至重度食管靜脈曲張患者。當(dāng)預(yù)治療出現(xiàn)食管曲張靜脈出血的危險時，有可能要中斷治療（58）。β受體阻滯劑安慰劑療效差優(yōu)勢比療效好圖1 β受體阻滯劑與安慰劑預(yù)防首次出血的隨機對照研究。本組優(yōu)勢比為0.55；95％置信區(qū)間0.41-0.74（p＜0.0001）。療效差優(yōu)勢比療效好安慰劑β受體阻滯劑圖2 β受體阻滯劑與安慰劑在死亡率方面的隨機對照研究。本組優(yōu)勢比為0.82；95％置信區(qū)間0.63-1.07（p2010年06月27日
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郜玉峰主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染病科 肝硬化患者怎樣發(fā)生胃食管靜脈曲張？所有腹腔內(nèi)臟，包括食管、胃腸、脾臟、膽囊和胰腺的血液，都匯流到一條血管，叫做門靜脈，然后注入肝臟進行新陳代謝，精制養(yǎng)分、清除毒素，飽含養(yǎng)分的血液由肝臟流向心臟，由心臟分布到全身。血流由門靜脈流向硬化的肝臟，阻力增加，門靜脈的壓力就會增高。肝硬化患者都有程度不同的門靜脈高壓癥，使內(nèi)臟的血管壓力也隨著增高，就會發(fā)生擴張、扭曲和管壁變薄。腹腔內(nèi)臟一般的血管擴張不會有不良后果，有風(fēng)險的血管只是胃食管靜脈。因為食管很狹窄，有許多食物通過，如果食物粗硬、或有刺激性，就容易出血；胃壁血管擴張、扭曲和管壁變薄，胃在研磨食物時也會出血。因為門靜脈壓力很高，胃食管曲張靜脈破裂，常發(fā)生大量出血，發(fā)生嘔血或便血。嘔血和便血的嚴(yán)重性何在？血液由胃食管曲張靜脈的破口洶涌而出，急促發(fā)生時會大量嘔血；比較緩慢時會存留在胃腸內(nèi)，經(jīng)胃酸作用變成黑色，成為柏油樣大便排出。嘔血和便血有什么嚴(yán)重性呢？短時內(nèi)大量出血會發(fā)生休克，搶救不及時會有生命危險。出血后會誘發(fā)肝功能衰竭、腹水、肝昏迷、腎功能衰竭。一次出血后必定會反復(fù)發(fā)作。對輕、中度的靜脈曲張，怎樣防止嘔血和便血？每一患者在診斷肝硬化時，就需要做胃鏡檢查，看有沒有胃食管靜脈曲張。胃鏡發(fā)現(xiàn)有胃食管靜脈曲張的患者需要預(yù)防出血。第一次發(fā)生出血后以后會經(jīng)常再發(fā)，所以必需要防止第一次出血。不要吃硬的、刺激性的食物，千萬不要飲酒。如果你還有肝炎活動（HBV DNA陽性和轉(zhuǎn)氨酶升高），就必需服用核苷類藥，一、二年后HBV DNA轉(zhuǎn)陰和轉(zhuǎn)氨酶正常，胃食管靜脈曲張輕度的就會癟回去，中、重度的也會減輕。對輕、中度的靜脈曲張可以服藥，一種能降低門靜脈壓力的藥叫做“普萘洛爾”，也叫“心得安”；對重度的靜脈曲張需要套扎或手術(shù)“斷流”。怎樣服用“心得安”？你需要先做心電圖檢查，看有沒有服這種藥的禁忌癥。要去買一個臂式的電子血壓計，你才能正確計數(shù)脈搏。根據(jù)脈搏數(shù)來調(diào)整藥量?！靶牡冒病泵科?0毫克，每次1～3片，每天3次。要控制脈搏到每分鐘60次上下，來決定藥量的多少。對重度的靜脈曲張，怎樣防止嘔血和便血？如果同時有脾功能亢進（血小板明顯降低），需要做手術(shù)切去脾臟，同時在胃外面結(jié)扎血管（醫(yī)學(xué)術(shù)語叫“斷流”）。如果沒有脾功能亢進、或不很重，就不需要做手術(shù)，只要在胃鏡下做曲張靜脈套扎就可以了。2010年02月28日11303
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尚龍華副主任醫(yī)師 江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 普外科 門靜脈血流在肝前、肝內(nèi)或肝后受阻，門靜脈壓力超過10mmHg（1mmHg＝0。133kPa）稱門靜脈高壓 （Portal hypertension，PHT）。肝硬化占PHT病因的80％以上。門靜脈是腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合而成。肝臟的血供2/3來自門 靜脈，1/3來自肝動脈，肝臟氧供72％由門靜脈提供。門靜脈血流量為1000～1200ml/min，正常門靜脈壓為7mmHg。肝靜脈壓為 6mmHg，下腔靜脈壓為4mmHg。肝硬化門靜脈高壓時，肝靜脈和門靜脈壓的梯度增大，由于門靜脈內(nèi)無靜脈瓣，當(dāng)肝竇后壓力高于門靜脈高壓時，血流由向 肝性轉(zhuǎn)為離肝性。一、 門脈高壓的成因（一） 肝血流阻力增加阻力增加可位于肝前（門靜脈或脾靜脈阻 塞）、肝內(nèi)（肝竇前、肝竇或肝竇后）和肝后（肝靜脈及下腔靜脈阻塞）。以血吸蟲病為例，主要是肝竇前性，但后期伴營養(yǎng)不良，肝竇性和肝竇后性壓力均可以增 高。肝血管床可受纖維增生和再生結(jié)節(jié)的壓迫而明顯減少。肝血流阻力增加致門靜脈高壓的原因如下：1．肝纖維化Disee間隙膠原沉積，肝竇變窄，肝血管床減少，膠原于肝竇內(nèi)皮下，形成基底膜，使內(nèi)皮的窗孔消失，這不但影響肝竇和肝細(xì)胞之間的物質(zhì)交換，也增加了肝竇的血流阻力，即Popper所稱的肝竇毛細(xì)血管化。2．肝竇受壓肝細(xì)胞腫、脹、變性使肝細(xì)胞體積增大，肝結(jié)節(jié)的增生，均可壓迫肝竇。3． 肝硬化時再生結(jié)節(jié)內(nèi)血管廣泛畸變。再生結(jié)節(jié)內(nèi)的血液供應(yīng)主要來自門靜脈，在纖維間隔和再生結(jié)節(jié)內(nèi)，各種血管如肝動脈門靜脈和肝靜脈可出現(xiàn)多種吻合，主要是 肝動脈－門靜脈和門靜脈－肝靜脈分流。吻合支增加肝內(nèi)血管阻力，重要的是減少灌注肝細(xì)胞的血流量，加重肝細(xì)胞的損害和升高門靜脈血管阻力。4．血栓形成由于炎癥，內(nèi)皮因子（ET-1）促進肝巨噬細(xì)胞合成及釋放血小板激活因子，病誘導(dǎo)血小板凝集，形成微血栓，加重肝臟微循環(huán)障礙。產(chǎn)生門靜脈和肝靜脈分支血栓性阻塞和引起肝內(nèi)流出道梗阻，對升高門靜脈阻力起到了重要作用。5． 肝內(nèi)血管收縮循環(huán)血中縮血管物質(zhì)，如去甲腎上腺素、血管緊張素、血管加壓素、內(nèi)皮素（ET）等均可引起肝內(nèi)血管收縮。具有強烈縮血管活性的ET則在肝 靜脈內(nèi)水平顯著升高，肝靜脈壓力梯度呈顯著正相關(guān)。此外肝內(nèi)水平的ET-1可以引起肌成纖維細(xì)胞、肝竇、門靜脈及中央靜脈、增加肝內(nèi)血管阻力，加重肝內(nèi)血 液循環(huán)障礙。6．細(xì)胞因子作用及星狀細(xì)胞激活肝損害時，被激活的單核巨噬細(xì)胞等合成及分泌大量TGFβ1，激活星狀細(xì)胞，成為表達α 肌動蛋白（α-SMA）的肌成纖維細(xì)胞，并自分泌大量TGFβ1，使其周而復(fù)始地激活及增值。激活的星狀細(xì)胞又是ET-1合成的主要部位，使自身增生、收 縮，壓迫肝竇、門靜脈及中央靜脈，增加肝內(nèi)血管阻力，加重肝內(nèi)血液循環(huán)障礙。（二）高動力循環(huán)高動力循環(huán)是門靜脈高壓時 血流阻力增加的基礎(chǔ)上發(fā)展而成，又是門靜脈高壓的持續(xù)因素。由于全身性高動力循環(huán)及內(nèi)臟主動充血，導(dǎo)致門靜脈血流增加，多種血管擴張物質(zhì)如NO、 PGI2、胰高血糖素、INF-α和內(nèi)毒素均介導(dǎo)了這一過程。有研究表明NO產(chǎn)生，增加與門靜脈高壓有關(guān)，PGI2在門靜脈高壓的血管擴張中也有作用。二、關(guān)于Budd-Chiari綜合征（BCS）肝靜脈（HV）/下腔靜脈（IVC）阻塞綜合征，臨床以肝腫大、右上腹痛和進行性頑固性腹水表現(xiàn)最為突出。歐美國家BCS發(fā)病率較低，亞非國家相對較高；日本占所有門靜脈高壓患者的4.9％,印度占7％～9％，尼泊爾的慢性肝病患者中17.3％OBCS。BCS可發(fā)生于任何年齡，以10歲以后多發(fā)，30～40歲年齡段發(fā)病率較高。病因微肝靜脈主干/肝短下腔靜脈多種性質(zhì)的阻塞導(dǎo)致肝靜脈血流受阻，主要有血栓性阻塞、膜性梗阻和節(jié)段性狹窄或閉塞（血管腔內(nèi)贅生物、外來壓迫等）。歐美國家最常由血栓引起，分單純性血栓，炎性血栓或瘤性血栓，亞非國家則以下腔靜脈膜性梗阻為常見，臨床可分為一下幾個型：（一）爆發(fā)型：肝靜脈主干同時完全阻塞，多于起病后數(shù)小時或數(shù)日死于爆發(fā)性肝衰竭。（二）急性型：病程多在1個月以內(nèi)，表現(xiàn)為突發(fā)性上腹劇痛、惡心、嘔吐、腹脹、肝大和急劇增加的腹水。黃疸一般較輕，脾輕度腫大，常有發(fā)熱，可進展為急性肝衰竭，常8周內(nèi)死亡，易誤診為急性重型肝炎。（三）亞急性型：病程多在6個月左右，肝腫大、肝區(qū)痛、頑固性大量腹水，有下肢浮腫和多部位深淺靜脈迂曲擴張。下胸部、腰背部淺靜脈怒張等下腔靜脈阻塞綜合征為本病重要體征。越1/3患者有脾腫大和黃疸，如波及腎靜脈，可引起血尿、蛋白尿、嚴(yán)重者少尿、無尿、氮質(zhì)血癥。（四） 慢性型：占60％～70％。病程多在1年之上，主要見于膜性梗阻的患者。病情進展慢，表現(xiàn)為門靜脈高壓和下腔靜脈高壓綜合征，可發(fā)生食管靜脈曲張出血，晚期出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合癥等肝衰竭征象，常被誤診為肝硬化。肝靜脈以及上、下腔靜脈雙重插管造影（IVCG+SVCG）等，是診斷BCS的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是患者手術(shù)治療前必不可少的檢查內(nèi)容之一。肝 內(nèi)小靜脈閉塞?。╒OD）現(xiàn)稱肝竇阻塞綜合征（sinusoidalobstructionsyndrome，SOS）也可引起肝靜脈下腔靜脈阻塞綜 合征，SOS為獨立的臨床病種，特別是與攝食吡咯雙烷生物堿（如野生百合、千里光和紫草科植物等）的植物以及接受化療、放療、免疫抑制劑治療有關(guān)。SOS 的病理改變主要為肝竇內(nèi)皮損傷致肝竇流出道阻塞，進而由肝竇纖維化導(dǎo)致肝內(nèi)小葉中央靜脈和小葉下腔靜脈內(nèi)膜炎、纖維增生、內(nèi)膜增厚，引起進行性、向心性、 非血栓性小靜脈狹窄和閉塞。三、關(guān)于門靜脈疾病門靜脈病變并非罕見。這些病變包括門靜脈血栓形成、門靜脈狹窄、門靜脈血管瘤和肝內(nèi)靜脈動脈瘺等，可引起門靜脈部分、完全阻塞或門靜脈血流增加，是非肝硬化性門靜脈高壓癥的重要原因之一。（一）門靜脈血栓形成門靜脈血栓形成（portalveinthrombosis，PVT）是門靜脈阻塞的最常見的病因和最重要機制。門靜脈合并PVT并不常見，氮在脾切除術(shù)和（或）分流術(shù)后發(fā)病率驟增。血液病患者行脾切除術(shù)后有7％發(fā)生PVT。脾切除術(shù)和（或）門-體靜脈分流術(shù)后血小板迅速升高，尤其是術(shù)前血小板計數(shù)正常者，易發(fā)生PVT。肝硬化合并肝細(xì)胞癌（HCC）者，常在門靜脈內(nèi)形成癌栓。病因：1．直接損傷門靜脈臍炎、臍靜脈內(nèi)插管，腹腔內(nèi)炎癥（闌尾炎、膽道感染、胰腺炎、新生兒腹膜炎、炎癥性腸病等）。2．直接致病因素敗血癥，脫水，多次交換輸血，血液高凝狀態(tài)，妊娠，長期服用避孕藥。（二）門靜脈血管瘤門靜脈血管瘤（PVA）又稱門靜脈血管瘤樣擴張。病因為：（1）門靜脈高壓；（2）先天性門靜脈壁缺陷；（3）急性胰腺炎外溢酶消化、損傷了血管壁，使局部門靜脈膨出。（三）門靜脈狹窄可為先天性，也可因腹膜纖維化，纖維組織包繞門靜脈；腫瘤或腫大淋巴結(jié)壓迫等原因引起。（四）門靜脈-動脈瘺門靜脈-動脈瘺可為先天性，也可發(fā)生于外傷、肝穿刺或其他侵入性檢查之后；原發(fā)性肝癌侵犯、破壞動、靜脈壁，肝動脈瘤破入門靜脈均可形成血管瘺。（五）化膿性門靜脈炎本病為門靜脈主干及其分支的化膿性炎癥，常與細(xì)菌性肝膿腫并存?，F(xiàn)已少見。四、門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)（一）門-體側(cè)支循環(huán)及靜脈曲張破裂最重要的是食管下段、胃底、近賁門處粘膜下的靜脈曲張，腹壁靜脈曲張顯露、臍周靜脈顯露、痔靜脈曲張，異位靜脈曲張。（二）脾腫大及脾功能亢進出現(xiàn)白細(xì)胞血小板減少（三）腹水伴有血漿蛋白減低（四）肝性腦病（五）門脈高壓性胃病和腸病五、門脈高壓的主要并發(fā)癥治療（一）出血的預(yù)防和治療藥物治療的目的是降低門靜脈壓，預(yù)防出血，也用于食管、胃底靜脈曲張破裂急性出血和治止血后預(yù)防再出血。內(nèi)鏡治療用于食管胃底靜脈曲張急性出血預(yù)防及藥物不能止血者。手術(shù)用于藥物、內(nèi)鏡仍不能止血的某些大出血，也可用在改善肝功能后用于防止再出血。1． 藥物治療普萘洛爾（心得安）可阻滯β受體，使內(nèi)臟血管收縮，減少門靜脈及其側(cè)支奇靜脈的血流量，減慢心率和減少心排出血量，降低門靜脈壓。適用于 Child-PughA級代償性肝硬化，對C級失代償肝硬化約30％病例無效，因偶爾可增高血氨應(yīng)慎用。20mg/次，3次/天。劑量以心率降低25％ 左右為重，如心率60次/min，劑量減半。應(yīng)該指出對乙肝肝硬化患者門靜脈高壓者及早應(yīng)用抗病毒治療對延緩門脈高壓的進展是有益的。2、食管、胃底靜脈破裂大出血的治療奧曲肽（善寧），0.1mg加入25％GS20ml靜脈滴注，0.5mg加入5％糖水1000ml靜滴維持24h。特 利加壓素6h滴注2mg，止血后減為1mg持續(xù)滴注(24~36h),止血率70％。垂體后葉素，一次20μ溶于5％葡萄糖溶液 200ml中以0.2～0.4μ/min速度慢滴，持續(xù)12～24h，如出血控制，24h后減半量滴注，如再出血可加大至 0.5～0.6μ/min，50歲以上缺血性心臟病者慎用，但與硝酸甘油合用可改善體循環(huán)血液動力學(xué)。三腔管，特別是首次出血止血率可達80％，再次出血率為40％～50％。可從胃管支內(nèi)注入普柰洛爾片劑20mg，有竇性心動過緩心率52次/min者，則改合用垂體后葉素和硝酸甘油。在食管胃底曲張靜脈破裂入院后即應(yīng)滴注奧美拉唑（洛賽克）40mg，也可給予法莫替丁，每日兩次。首次出血應(yīng)補充出血量的1/3～1/2。在上述基礎(chǔ)上可選擇急診內(nèi)鏡直視下對曲張靜脈進行組織粘合劑、硬化劑、皮圈結(jié)扎和金屬夾治療。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體分流術(shù)（TIPSS），因肝性腦病、肝性脊髓病發(fā)生率高，而且肝臟血流灌注量減低，易發(fā)生肝功能衰竭，除非等待肝移植者不主張用。3.手術(shù)治療Child -PughC級手術(shù)死亡率明顯高于A級、B級，手術(shù)死亡率在60％以上，在出血控制，肝功能明顯恢復(fù)的擇期手術(shù)則可降低至10％。通常認(rèn)為急診手術(shù)指征 為：（1）經(jīng)內(nèi)鏡硬化劑或結(jié)扎治療仍不能控制的出血；（2）長期接受硬化劑治療中發(fā)生出血；（3）出血來自胃底曲張靜脈或門脈高壓性胃病，且藥物治療無效 者；（4）再次出血者，尤為多次出血者。手術(shù)方式可歸納為分流、斷流和肝移植術(shù)三類。為減少手術(shù)創(chuàng)傷常首選斷流術(shù)，包括脾切除與胃底外周血管離斷術(shù)，脾切 除、賁門外周血管離斷以及食管下端橫斷術(shù)以及管狀吻合器作食管下端橫斷術(shù)同時切除脾臟。（二）腹水的治療肝硬化腹水主要治療為限制鈉鹽（2g/day）和口服利尿劑，多數(shù)無須限制液體攝入。常見的慢性低鈉血癥極少數(shù)有嚴(yán)重危害的，快速糾正低鈉鹽血癥可能更有害。血清鈉＜120mmol/L者應(yīng)限制液體攝入。通常在血鈉＜110mmol/L時才會出現(xiàn)低血鈉癥狀。推 薦利尿方案為安體舒通（螺內(nèi)酯）和速尿（呋噻米），可以100mg/40mg比例增加，該比例有利于維持血鉀正常水平。最大劑量為400mg/d和 160mg/d，出現(xiàn)低血鈉可暫停速尿。肝硬化病人對口服速尿有良好的生物利用度，通?？煽诜?。限鹽和上述利尿方案對大部分的腹水病人有效。對限鹽飲食和大劑量利尿劑治療無效者或經(jīng)排放腹水治療后藥物不能預(yù)防復(fù)發(fā)者，成為難治性腹水。門脈高壓、低蛋白血癥和腹水感染是導(dǎo)致頑固性腹水最主要原因，利尿劑和限鈉、水等失誤等醫(yī)源性因素也不能忽視。頑固性腹水的處理步驟可歸納如下：1．腹穿放液佐以白蛋白二十世紀(jì)40年代腹穿放液是唯一辦法，因其嚴(yán)重并發(fā)癥而被不斷開發(fā)利尿劑所代替。1985年有人證實在補充白蛋白的情況下，對利尿劑耐藥的張力性腹水病人，每次放腹水4～6L是安全的，放液后補充白蛋白10g/2L，其電解質(zhì)、血清肌酐改變明顯減少。1994 年作者小結(jié)了本法治療21例病人，治療后血清尿素氮、肌酐明顯降低，且低鈉血癥有所改善，治療組并發(fā)癥出現(xiàn)明顯減少，尤為腎功能算好和低鈉血癥。一些學(xué)者 認(rèn)為，過多輸入白蛋白弊大于益，建議放液小于5L時不必輸入白蛋白，如大量放腹水可每2L腹水輸白蛋白5～10g。2．自身腹水濃縮靜脈回輸腹水中蛋白成分基本與血漿相似，濃縮回輸不但可增加有效血容量，改善腎功能，抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，又可大大減少外源性白蛋白的應(yīng)用，防止白蛋白抗體產(chǎn)生和節(jié)省開支。本法利用半透膜的有限通透性，保留分子量大于6000的蛋白成分。通?？蓪⒏顾疂饪s至2～6倍，鈉鹽被大量消除。其優(yōu)點是：（1）每次可補給病人自身白蛋白20～60g，（2）增加有效血容量和減輕腎壓迫，腎血流量明顯改善，尿量增加，對利尿劑敏感性液增加；（3）消除鈉鹽潴留和去除其他低分子毒性物質(zhì)，而對血漿電解質(zhì)無明顯影響。不 良反應(yīng)和并發(fā)癥可有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、感染和上消化道出血等。但只要認(rèn)真預(yù)防，如術(shù)前腹腔內(nèi)或腸道抗生素應(yīng)用，適當(dāng)?shù)慕档烷T脈壓藥物應(yīng)用，是可以預(yù)防的。我們還 對數(shù)十例次乳糜性腹水進行濃縮回輸，也頗為安全有效。由于自身的蛋白補充量大，術(shù)后病人不但癥狀明顯消除，且生活質(zhì)量明顯改善。3．自身腹水濃縮腹腔回輸對 自身腹水靜脈回輸不適應(yīng)的難治性腹水病人，采用自身腹水濃縮腹腔回輸，也可取得很好的效果。每次可消除腹水3000～5000ml，同時消除包括鈉離子在 內(nèi)的小分子物質(zhì)。對肌酐、尿素氮升高的病人，亦可先行腹腔至腹腔的濃縮回輸，再予濃縮靜脈回輸，既解決腎功能不全問題，又使腹水能安全從靜脈回輸。少數(shù) 對靜脈回輸不適應(yīng)的患者，改用本法，癥狀可迅速消除，腹水消長明顯延緩，一般情況明顯改善。推測是消除鈉潴留和增加腎血流量起得作用。4．癌性腹水離心濃縮回輸癌 性腹水發(fā)展快，癥狀嚴(yán)重，放液后腹水很快復(fù)原。由于血漿蛋白丟失和有效循環(huán)量降低，病人會進一步衰竭。我們采取離心濃縮回輸?shù)姆椒ǎ〉昧撕芎玫男ЧＥ?放腹水4～6L，用大量離心機2500rpm/min離心15min，使腹水中包括癌細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞成分沉淀，分離出上清夜進行濃縮，然后由靜脈回輸。同 時結(jié)合腹腔化療，不少患者腹水得到完全控制。5．經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門系支架分流本法遠(yuǎn)期療效不佳，術(shù)后3個月支架堵塞發(fā)生率及其他并發(fā)癥發(fā)生率高。最近一項隨機試驗報告指出，接受這一手術(shù)患者的病死率高于藥物治療組。6．腹腔頸內(nèi)靜脈回流術(shù)（PVS）1974 年美國LeVeen首先用帶特殊小腔的細(xì)管行PVS治療頑固性腹水，因分流管閉塞、感染、DIC等發(fā)生率高而廢棄。Denver管包括一根帶多個側(cè)孔腹 腔內(nèi)導(dǎo)管，一根靜脈內(nèi)導(dǎo)管及一個有彈性的小室，室內(nèi)有兩個腹腔往靜脈的單向瓣膜，小室可人工按動。當(dāng)腹腔流體靜力壓大于中心靜脈壓3cm水柱時，瓣膜開 啟，腹水流入上腔靜脈。使血容量增加、心搏出量約可增加50％以上，腎血流量增加40％，有一定自發(fā)性利尿作用，配合利尿劑效果更好。適 應(yīng)征是：（1）嚴(yán)格內(nèi)科處理或外科手術(shù)減低門脈壓后仍然無效的肝硬化腹水；（2）不適宜外科分流術(shù)的難治性腹水以及癌性腹水的腹腔減壓。我們對30余例濃 縮回輸不能控制的難治性腹水行Denver管放置術(shù)，這些病人術(shù)后迅速康復(fù)，不必反復(fù)排放腹水，生活能自理，生活質(zhì)量明顯提高，最長存活超過2年。7．肝移植腹水的出現(xiàn)多提示肝硬化進入晚期，頑固性腹水則預(yù)示肝病進入終末期。對頑固性腹水病人，肝移植是較理想的治療方法，是肝移植的指征。在發(fā)達國家和地區(qū)肝移植也列入臨床常規(guī)手術(shù)。本文系尚龍華醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2008年07月28日11800
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