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林國鴻副主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 普外科 在乳腺癌抗?fàn)幍牡缆飞?，基因分型就像是我們手中的一張重要地圖，指引著治療的方向，決定著預(yù)后的情況。現(xiàn)在，還有一些患者朋友對(duì)自己的基因分型不太清楚，這可不行！讓我們一起來看看基因分型的不太神秘的面紗，看看它在乳腺癌管理中到底有多重要。乳腺癌基因分型概述一、常見的基因分型方法??免疫組化法免疫組化法是一種常用且相對(duì)簡便的方法。它通過檢測乳腺癌組織中某些特定蛋白質(zhì)的表達(dá)水平來進(jìn)行分型。比如，雌激素受體、孕激素受體、HER-2以及細(xì)胞增殖相關(guān)的標(biāo)志物Ki-67等。通過腫瘤組織樣本，然后在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行染色和分析，根據(jù)這些蛋白質(zhì)的有無及表達(dá)量來判斷屬于哪種分型。??激素受體免疫組化檢測??HER-2檢測??HER-2免疫組化結(jié)果判讀??FISH試驗(yàn)??HER-2低表達(dá)??Ki-67增殖指數(shù)檢測??基因檢測技術(shù)目前，基因檢測技術(shù)在乳腺癌診治過程中也逐漸應(yīng)用，對(duì)腫瘤細(xì)胞的基因進(jìn)行分析，能夠更深入、更全面地了解腫瘤的特征。常見的基因檢測技術(shù)包括二代測序等，可以檢測出大量的基因變異和表達(dá)情況，未來應(yīng)用會(huì)更為普遍。二、主要的基因分型類別??LuminalA?型這一型的乳腺癌ER和PR陽性，且Ki-67低表達(dá)，HER-2陰性。??LuminalB型LuminalB型又分為兩種情況。一種是ER和PR陽性，HER-2陰性，但Ki-67高表達(dá)，另一種是ER和PR陽性，HER-2陽性。??HER-2過表達(dá)型此型的特點(diǎn)是HER-2陽性，ER和PR陰性。??三陰性乳腺癌TNBC三陰性乳腺癌是指ER、PR和HER-2均為陰性的乳腺癌?；蚍中团c乳腺癌治療的關(guān)系一、不同分型的治療策略??LuminalA型這一類型的乳腺癌腫瘤細(xì)胞增殖較慢。治療上以內(nèi)分泌治療為主，常用的藥物包括他莫昔芬、芳香化酶抑制劑等。內(nèi)分泌治療抑制雌激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的刺激，從而控制腫瘤的生長。??LuminalB型LuminalB型乳腺癌同樣ER和PR陽性，但與LuminalA型相比，腫瘤細(xì)胞增殖較快，或者HER-2陽性。治療策略通常是內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療?；熕幬锟梢詭椭鷼缈焖僭鲋车哪[瘤細(xì)胞，與內(nèi)分泌治療協(xié)同作用，提高治療效果。??HER-2過表達(dá)型HER-2過表達(dá)型乳腺癌，靶向治療聯(lián)合化療是主要的治療方法。靶向藥物如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等能夠特異性地作用于HER-2受體，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。同時(shí)，化療藥物也能進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。??三陰性乳腺癌TNBCTNBC治療相對(duì)較為困難，目前主要依靠化療，但隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，一些新興的治療方法也在不斷探索、應(yīng)用于臨床，如靶向治療、免疫治療等。二、治療方案的選擇依據(jù)??腫瘤生物學(xué)特征不同基因分型的乳腺癌具有不同的生物學(xué)特征，如腫瘤細(xì)胞的增殖速度、激素受體狀態(tài)HER-2表達(dá)情況等。這些特征決定了腫瘤對(duì)不同治療方法的敏感性。例如，激素受體陽性的腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，而HER-2陽性的腫瘤則對(duì)靶向治療有效。??患者個(gè)體情況患者的年齡、身體狀況、合并疾病等個(gè)體情況也是選擇治療方案的重要考慮因素。例如，老年患者可能難以耐受強(qiáng)烈的化療，因此在治療方案的選擇上會(huì)更傾向于溫和的內(nèi)分泌治療。同時(shí)，如果患者有心臟疾病等基礎(chǔ)疾病，某些化療藥物的使用可能會(huì)受到限制。基因分型與乳腺癌預(yù)后的關(guān)聯(lián)??LuminalA型LuminalA型乳腺癌通常具有較好的預(yù)后。這一類型腫瘤，往往對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，經(jīng)過規(guī)范的治療，其生存率較高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。??LuminalB型LuminalB型乳腺癌的預(yù)后比LuminalA型稍差。而HER-2陽性的LuminalB型乳腺癌，由于HER-2過表達(dá)，其惡性程度相對(duì)較高，治療方案需要在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗HER-2治療，預(yù)后取決于多種因素，如治療的及時(shí)性和有效性等。??HER-2過表達(dá)型HER-2過表達(dá)型乳腺癌的預(yù)后受到多種因素的影響。雖然HER2過表達(dá)本身提示腫瘤具有較強(qiáng)的侵襲性，但隨著抗HER-2靶向治療藥物的出現(xiàn)，如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等，這一類型乳腺癌的預(yù)后得到了顯著改善。然而，如果患者未能接受及時(shí)有效的靶向治療，其預(yù)后可能較差。??TNBC三陰性乳腺癌TNBC預(yù)后大多要差一些。由于缺乏有效的靶向治療靶點(diǎn)，TNBC主要依靠化療，治療效果相對(duì)有限，且復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，增加治療難度。需要注意的是，??????基因分型只是預(yù)測預(yù)后的一個(gè)重要參考因素，但不是唯一的決定因素。患者的年齡、身體狀況、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等臨床病理因素同樣對(duì)預(yù)后有著重要的影響。因此，在評(píng)估乳腺癌預(yù)后時(shí)，需要綜合考慮多種因素，為患者提供最準(zhǔn)確、最全面的信息和治療建議?；蚍中鸵殉蔀槿橄侔┲委熀皖A(yù)后評(píng)估中不可或缺的重要環(huán)節(jié)。通過精準(zhǔn)確定乳腺癌的基因類型，我們能夠?yàn)榛颊吡可矶ㄖ聘行У闹委煼桨福@著提高治療效果，并更準(zhǔn)確地預(yù)測疾病的發(fā)展趨勢。精準(zhǔn)醫(yī)療為乳腺癌的管理帶來了前所未有的前景。它使治療不再是一刀切，而是基于個(gè)體的基因特征進(jìn)行精準(zhǔn)打擊。這不僅能提升患者的生存率和生活質(zhì)量，還為戰(zhàn)勝乳腺癌提供支持。未來，隨著基因分型技術(shù)的不斷進(jìn)步和精準(zhǔn)醫(yī)療的廣泛應(yīng)用，相信我們將能為更多乳腺癌患者帶來更長的未來。2024年08月09日
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夏雯主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 腫瘤內(nèi)科 三陽肺轉(zhuǎn)移單發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移有5個(gè)毫米，還能治愈嗎？有可能，呃，因?yàn)楝F(xiàn)在喝兔羊嘛，因?yàn)槟闶侨柭?，也屬于河兔羊的一類，三陽的患者有效的概率還是很高的，嗯嗯，在一線或者是二線CR的概率可能到20%多了，所以特別你又是單發(fā)的肺啊，這種的話還是在我們所有的轉(zhuǎn)移的病人里面來看，還是比較樂觀的，所以可以爭取一下，但是后面的話呢，治療他沒有一個(gè)絕對(duì)的標(biāo)準(zhǔn)，而且治療的時(shí)間應(yīng)該不止一年，還是要好好的配合你的主治醫(yī)生去進(jìn)行后續(xù)的治療的。 骨轉(zhuǎn)移了。2024年08月07日16
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趙華棟副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 普通外科 乳腺癌轉(zhuǎn)移一般先轉(zhuǎn)淋巴結(jié)，因?yàn)槿橄侔┠[瘤細(xì)胞容易侵入淋巴管壁，但也可能先局部浸潤轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移。1、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：癌細(xì)胞可經(jīng)胸大肌外側(cè)緣淋巴管侵入同側(cè)腋下淋巴結(jié)，進(jìn)一步侵入鎖骨上、下淋巴結(jié)，而后可通過同樣途徑侵入靜脈血液，向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如顱骨、脊柱骨和骨盆等。2、局部浸潤轉(zhuǎn)移：癌細(xì)胞由導(dǎo)管向周圍組織直接浸潤擴(kuò)散，侵犯到乳腺懸韌帶，皮膚局部形成癌結(jié)節(jié)，出現(xiàn)橘皮樣改變；也可侵犯肋間肌、肋骨、胸膜、胸肌等周圍組織。3、血行轉(zhuǎn)移：早期乳腺癌在臨床上發(fā)現(xiàn)腫塊之前已有血行轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞可以經(jīng)淋巴管侵入靜脈，癌細(xì)胞也可直接入血液循環(huán)，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位有肺、骨、肝，骨骼轉(zhuǎn)移順序依次為椎體、骨盆、股骨。乳腺癌一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散，即屬于中晚期，但是中期以及局部晚期的患者還有手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，通常為乳腺切除術(shù)加淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后根據(jù)具體病情，進(jìn)行放化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等綜合治療。早期發(fā)現(xiàn)和早期治療是提高治愈率和生存率的關(guān)鍵。如果乳腺癌在早期被發(fā)現(xiàn)，那么手術(shù)是最常見和有效的治療方法之一。手術(shù)前一定要完善相關(guān)術(shù)前檢查，排除手術(shù)禁忌癥，確保身體健康，才能夠耐受手術(shù)，保證手術(shù)安全。其次，通過進(jìn)一步檢查，可以明確乳腺癌分期以及分型。目前而言，一般體積較小的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌，建議先行手術(shù)治療。但是腫塊比較大的Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌，即晚期乳腺癌，一般無法進(jìn)行根治性手術(shù)，可以先進(jìn)行全身治療，比如化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等，稱為新輔助治療。通過新輔助治療可以達(dá)到降瘤減期的目的，再進(jìn)行手術(shù)治療時(shí)，治療效果更加理想。2024年08月07日185
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馬維昌副主任醫(yī)師 濱醫(yī)煙臺(tái)附院 甲狀腺乳腺外科 對(duì)于每一個(gè)母乳喂養(yǎng)的媽媽來說，“斷奶”都是一個(gè)一定會(huì)面臨的階段。怎么讓寶寶吃奶，咱們說的不少；但是斷奶時(shí)候遇到的問題，很多人可能還并不了解?！搬t(yī)生，我斷奶的時(shí)候需要來排殘奶嗎？”“護(hù)士，我回奶了，要排殘奶嗎？”還有一些新媽媽甚至?xí)?，“殘奶不排，是不是?huì)誘發(fā)乳腺癌??？”今天，咱們就來說說“殘奶到底要不要排”的問題。很多媽媽都會(huì)發(fā)現(xiàn)，自己在斷奶后幾個(gè)月、甚至是幾年的時(shí)間里，仍然能從乳頭中擠出少量黃色粘稠物。這些所謂的“殘奶”，并不是什么毒素，其實(shí)是斷奶后儲(chǔ)藏在乳管里面仍會(huì)被擠出的乳汁，是正常現(xiàn)象。?簡而言之，沒必要。當(dāng)媽媽采取斷奶措施后，寶寶停止了吸吮，減少了需求性刺激，大腦中樞就會(huì)停止泌乳指令，體內(nèi)的泌乳素分泌逐漸減少，直到消失。泌乳素停止分泌，就不會(huì)持續(xù)泌乳。排殘奶的過程會(huì)更加刺激乳房和乳頭，引起垂體泌乳素分泌的增加，促使乳房再產(chǎn)生乳汁，所以并不建議排殘奶。目前沒有任何證據(jù)顯示殘留乳汁會(huì)導(dǎo)致乳腺疾病，無論是中國還是國際上，對(duì)于乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素中，從未提及殘留乳汁會(huì)致病。?不排殘奶會(huì)導(dǎo)致乳腺結(jié)節(jié)、乳腺炎、乳腺腫塊的說法更沒有科學(xué)依據(jù)。未哺乳的女性也會(huì)發(fā)生乳腺結(jié)節(jié)等疾病不是嗎？如果斷奶后乳房分泌出膿水、咖啡色、紅色液體，可能是乳腺出現(xiàn)了問題——遇到乳腺問題不要輕信“網(wǎng)上說”“她們說”，請(qǐng)到正規(guī)醫(yī)院的乳腺外科就診。所謂“排殘奶”，其實(shí)就是按摩乳房，通過擠壓乳頭等方式，把所謂的“殘奶”擠出來。不恰當(dāng)?shù)陌茨?、擠壓、刺激等，都有可能導(dǎo)致乳腺損傷。?怎樣保護(hù)乳房的健康？首先保持健康的生活方式，不吸煙不飲酒，不要高熱量飲食，保持理想的體重。更重要的是定期做乳腺的檢查，科學(xué)預(yù)防，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)病灶，及時(shí)治療。?特別提醒！哺乳期女性，千萬不要輕信某些商家的宣傳，隨意按摩或亂用產(chǎn)品來“排殘奶”。一旦疑似發(fā)生乳腺炎，需要及時(shí)到醫(yī)院進(jìn)行診治，不要自行找所謂的通乳師進(jìn)行處理，以免延誤診治，造成不良后果。2024年08月01日59
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姚宇鋒主任醫(yī)師 江蘇省腫瘤醫(yī)院 普外科 大家好啊，昨天有患者啊，問我什么是遺傳高危的乳腺癌？ 那么遺傳高危呢，有幾個(gè)特點(diǎn)啊，第一個(gè)在一級(jí)親屬當(dāng)中有乳腺癌或者卵巢癌的患者，那么第二種呢，就是在二級(jí)親屬當(dāng)中有兩人或者以上啊，在50歲以前患有乳腺癌或者卵巢癌。 第三種呢，就是至少有一位一級(jí)親屬啊，攜帶有up one或者two的基因突變。 或者啊，自身攜帶有b one或者two的基因突變。 那么遺傳性乳腺癌高危人群的話啊，乳腺癌的發(fā)病率呢啊，相對(duì)比較高啊，一般要達(dá)到普通人群的3~5倍以上，所以呢，我們要加強(qiáng)啊這一部分人群的啊，早篩早診早治，你明白了嗎？2024年07月28日20
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魯瑤主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 普外科·乳甲外科 【臨床病例】一位粗心大意的乳腺癌患者患者女，45歲，來自外地。自述于一個(gè)月前感覺到左側(cè)乳房疼痛不適，然后到家附近的一家婦產(chǎn)醫(yī)院就診，大夫說沒事、并開了一些中成藥。患者吃完中成藥以后，感覺左側(cè)乳房脹痛不緩解，于是又到另外一家醫(yī)院就診，乳腺彩超提示左側(cè)乳房有一個(gè)腫物，約10厘米，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則。于是，患者來我院就診。經(jīng)檢查：左側(cè)整個(gè)乳房質(zhì)硬，可觸及約15cm的腫物，質(zhì)韌，欠活動(dòng)，皮膚無紅腫；左腋窩可觸及融合腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬欠活動(dòng)。復(fù)查彩超提示左側(cè)乳房腫塊10x15厘米，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則；左腋窩淋巴結(jié)融合腫大，淋巴結(jié)門不清?？紤]乳腺癌可能性大，建議手術(shù)治療。在臨近手術(shù)的當(dāng)天，患者自認(rèn)為乳房腫塊不疼不癢、且腫塊稍微變小了一點(diǎn)點(diǎn)，要求不手術(shù)、出院觀察。出于職業(yè)的本能，主診醫(yī)師耐心解釋，建議患者先手術(shù)活檢，然后根據(jù)手術(shù)當(dāng)中冰凍切片結(jié)果再?zèng)Q定是否繼續(xù)手術(shù)。最后患者勉強(qiáng)同意手術(shù)。手術(shù)在全麻下進(jìn)行。其結(jié)果與術(shù)前大夫判斷幾乎一致：不僅僅是左側(cè)浸潤性乳腺癌，而且左腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)互相融合、還包裹了腋靜脈……手術(shù)順利完成。最終病理結(jié)果報(bào)告為：左側(cè)浸潤性乳腺癌，左腋窩清掃出的47枚淋巴結(jié)當(dāng)中，有46枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，移移率達(dá)到97.9%。因此提醒：40歲以上的女性朋友，一定要每年做一次健康體檢，尤其是乳腺彩超檢查。一旦發(fā)現(xiàn)乳腺結(jié)節(jié)，一定要及時(shí)到三甲醫(yī)院到專業(yè)就診，千萬別麻痹大意。2024年07月27日379
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馬維昌副主任醫(yī)師 濱醫(yī)煙臺(tái)附院 甲狀腺乳腺外科 乳腺癌是全球常見的惡性腫瘤，2022年全球乳腺癌新增約231萬，惡性腫瘤發(fā)病率位居第2位，我國乳腺癌新增約36萬，惡性腫瘤發(fā)病率位居第5位，嚴(yán)重危害患者的身心健康[1]。導(dǎo)管原位癌（Ductalcarcinomainsitu，DCIS）占所有乳腺癌的15~25%，總體預(yù)后良好。隨著大眾健康意識(shí)的提升及醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，乳腺癌篩查技術(shù)不斷普及，DCIS檢出率和發(fā)病率逐漸升高。然而，大多數(shù)DCIS（非侵襲性DCIS）不會(huì)發(fā)展為浸潤性乳腺癌。非侵襲性DCIS可能會(huì)被過度診斷，從而導(dǎo)致過度治療。手術(shù)、放療和內(nèi)分泌治療可降低局部病變的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)生存結(jié)果沒有影響。然而，患者可能會(huì)受到治療副反應(yīng)、第二癌癥、形象變化、心理、生理、經(jīng)濟(jì)等方面的困擾。識(shí)別侵襲性DCIS和非侵襲性DCIS是當(dāng)前亟待解決的臨床問題。如何平衡DCIS治療過度與治療不足成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[2]。本文梳理了DCIS的定義、自然病程、診斷、治療等方面的知識(shí)，旨在與各位讀者一同學(xué)習(xí)交流。?DCIS的定義DCIS多數(shù)發(fā)生于終末導(dǎo)管小葉單位，也可發(fā)生于大導(dǎo)管，是局限于乳腺導(dǎo)管內(nèi)未突破基底膜的非浸潤性乳腺癌[3]。DCIS的自然病程DCIS總體預(yù)后良好，主要風(fēng)險(xiǎn)是可發(fā)展成浸潤性乳腺癌的局部乳房事件[2]。DCIS被認(rèn)為是浸潤性導(dǎo)管癌（invasiveductalcarcinoma，IDC）的前驅(qū)病變。根據(jù)尸檢結(jié)果，在40歲以上女性中，DCIS發(fā)病率可能超過20%[2]。針對(duì)最初誤診為良性病變而未獲得治療的DCIS開展的研究顯示，從DCIS進(jìn)展為IDC的比例為14%~53%[3]。DCIS進(jìn)展為浸潤性乳腺癌的危險(xiǎn)因素包括患者年齡、腫瘤體積、切緣狀況及組織病理學(xué)分級(jí)[3]?；蚪M和非基因組事件在多大程度上可能驅(qū)動(dòng)DCIS進(jìn)展為浸潤性乳腺癌仍然未知[2]。DCIS的診斷依據(jù)中國女性乳腺特點(diǎn)，DCIS的診斷應(yīng)完善乳腺X線攝影檢查、乳腺超聲檢查，必要時(shí)可行乳腺M(fèi)RI檢查。擬行保乳手術(shù)的患者，術(shù)前必須行乳腺X線攝影檢查[3]。01乳腺X線攝影至少有90%的DCIS是在乳腺X線攝影篩查中被發(fā)現(xiàn)的，多數(shù)表現(xiàn)為微小鈣化灶，部分表現(xiàn)為微小鈣化灶伴腫塊影或致密影，約10%的患者有可觸及的腫塊，約6%的患者乳腺X線攝影檢查表現(xiàn)為假陰性。??02乳腺超聲DCISB超下多表現(xiàn)為邊界不清的腫塊，內(nèi)部呈低回聲，腫塊內(nèi)多具有彌漫、成堆或簇狀分布的針尖樣、顆粒狀鈣化，腫塊內(nèi)血流多較豐富。03乳腺M(fèi)RIDCIS的典型MRI表現(xiàn)為沿導(dǎo)管分布的導(dǎo)管樣或段樣成簇小環(huán)狀強(qiáng)化，也可表現(xiàn)為局灶性、區(qū)域性或彌漫性強(qiáng)化，孤立性或多發(fā)性腫塊。04病理活檢空芯針穿刺活檢及開放活檢都是獲取DCIS組織學(xué)診斷的手段，但穿刺活檢提示為DCIS的患者需行完整切除以排除浸潤癌。在穿刺活檢結(jié)果為DCIS的患者中25%有IDC成分。在穿刺活檢結(jié)果為小葉原位癌的患者中，開放活檢后有17%~27%病理學(xué)診斷升級(jí)為DCIS或浸潤性癌，建議穿刺活檢后行開放活檢。治療原則DCIS初診的治療局部治療01手術(shù)手術(shù)治療包括保乳手術(shù)和全乳切除術(shù)。全乳切除術(shù)對(duì)98%的DCIS患者是一種根治性治療手段。研究發(fā)現(xiàn)保乳手術(shù)（不包括腋窩淋巴結(jié)清掃）+全乳放療與乳房切除術(shù)有相似的生存率[3]。??????圖2.DCIS局部治療策略（來自CACA乳腺癌指南2024）02放療《中國抗癌協(xié)會(huì)（CACA）乳腺癌診治指南（2024年版）》顯示DCIS保乳手術(shù)后行全乳放療可降低約50%的同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前回顧性研究支持低級(jí)別DCIS、符合vanNuys預(yù)后指數(shù)（vanNuysprognosticindex，VNPI）低危組的患者，可免除輔助放療[3]。??????《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南（2024年第3版）》指出全乳放療可將同側(cè)復(fù)發(fā)率降低50%-70%。局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：DCIS直徑較大、可觸及、組織學(xué)分級(jí)III級(jí)、手術(shù)邊緣≤2mm、ER陰性和年齡<50。??????????????????圖4.DCIS保乳術(shù)后輔助放療（來自NCCN乳腺癌2024.v3）??全身治療01內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療的作用主要是局部控制和預(yù)防對(duì)側(cè)原發(fā)。目前國內(nèi)外指南均推薦下列情況考慮采用他莫昔芬（TAM）治療5年，以降低保乳術(shù)后同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。02化療目前化療未被證明對(duì)于DCIS患者的臨床管理有明確獲益。03靶向治療對(duì)于HER2陽性的DCIS患者，目前尚不推薦輔助抗HER2靶向治療。2024年07月20日405
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張克兢副主任醫(yī)師 湘雅醫(yī)院 乳腺科 HER2陽性乳腺癌是一種乳腺癌的亞型，其特點(diǎn)是乳腺癌細(xì)胞表面過度表達(dá)一種蛋白質(zhì)叫做人類表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2）。正常情況下，HER2在乳腺細(xì)胞表面的表達(dá)量是有限的，但在HER2陽性乳腺癌中，HER2蛋白的過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的異常增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。而如何判斷自己所患的乳腺癌是否是HER2陽性乳腺癌呢？在乳腺癌病理報(bào)告的免疫組化這一項(xiàng)，可以通過四個(gè)指標(biāo)（Ki67，ER，PR，HER2）的表達(dá)來判定乳腺癌的分型，其中的一個(gè)指標(biāo)便是HER2（有些病理科則用C-erbB-2表示），當(dāng)在免疫組化檢測中，乳腺腫瘤細(xì)胞中有10%或以上細(xì)胞顯示“3+”陽性染色的腫瘤，這個(gè)指標(biāo)判定為HER2陽性，則將乳腺癌的分型定義為HER2陽性乳腺癌。但是如果該項(xiàng)指標(biāo)為“2+”，則需要通過進(jìn)一步的免疫熒光原位雜交（FISH）實(shí)驗(yàn)，來確定HER2的表達(dá)狀態(tài)是否是過表達(dá)，如果通過FISH判定HER2基因處于擴(kuò)增狀態(tài)，則同樣可定義為HER2陽性乳腺癌。在既往的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)乳腺癌患者高表達(dá)HER2蛋白，這一部分患者具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和更差的預(yù)后。HER2蛋白位于腫瘤細(xì)胞膜表面，HER2蛋白分子之間可發(fā)生相互作用，從而激活腫瘤細(xì)胞生長信號(hào)通路，從而加速腫瘤生長進(jìn)而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這也是HER2陽性乳腺癌為何預(yù)后差的主要原因。HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌病例的20%。在靶向藥物問世之前，HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后十分不理想，即使接受了綜合治療（手術(shù)、化療、放療），此類乳腺癌患者的生存時(shí)間僅為HER陰性患者一半左右。隨著對(duì)于HER2蛋白的研究，針對(duì)這一靶點(diǎn)的藥物的出現(xiàn)，大大改善了此類乳腺癌患者的預(yù)后，這其中最為重要的也是腫瘤治療領(lǐng)域最為成功的靶向藥物之一，曲妥珠單抗的應(yīng)用，將HER2乳腺癌的治療，徹底引領(lǐng)到靶向治療的時(shí)代。曲妥珠單抗的研發(fā)歷程并非一帆風(fēng)順，基因泰克公司的科研團(tuán)隊(duì)做出了卓越的貢獻(xiàn)，正是由于此種靶向藥物的研發(fā)成功，改變了HER2陽性乳腺癌治療格局并讓眾多HER2陽性乳腺癌患者獲益，2019年9月，謝潑德、斯拉蒙和烏爾里希因?yàn)樵谘邪l(fā)曲妥珠單抗上所做出的努力獲得了被視為美國最高生物醫(yī)學(xué)研究榮譽(yù)獎(jiǎng)項(xiàng)的拉斯克（Lasker）臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。曲妥珠單抗與HER2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域IV結(jié)合，阻止其激活。此外，還有其他機(jī)制被提出來解釋曲妥珠單抗的療效，比如阻斷多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑、增加HER2的降解以及通過抗體依賴的細(xì)胞毒性來激活免疫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。曲妥珠單抗與化療聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，因此通常與基于化療的方法結(jié)合使用。1998年，曲妥珠單抗被美國FDA以綠色通道的方式快速批準(zhǔn)，聯(lián)合紫杉醇用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。曲妥珠單抗研發(fā)成功，也進(jìn)一步推動(dòng)了針對(duì)于HER2陽性乳腺癌靶向藥物的研發(fā)。目前針對(duì)于HER2陽性乳腺癌，臨床上常用的藥物可以分成三大類，分別是：大分子單抗藥物，小分子抑制劑（酪氨酸激酶抑制劑）以及抗體偶聯(lián)類藥物。曲妥珠單抗便是大分子單抗中應(yīng)用最早、最為廣泛的靶向藥物。然而，盡管曲妥珠單抗改善了患者的反應(yīng)和預(yù)后，但有相當(dāng)數(shù)量的患者會(huì)出現(xiàn)治療耐藥和疾病復(fù)發(fā)。早期研究表明，針對(duì)HER2多個(gè)結(jié)構(gòu)域的抗體可以產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤效應(yīng)。因此，第二種人源化的抗HER2單克隆抗體帕妥珠單抗被開發(fā)出來。不同于結(jié)合于HER2的ECDIV的曲妥珠單抗，帕妥珠單抗結(jié)合于ECDII，阻止HER2與HER1、HER3和HER4異二聚化，從而阻斷下游的腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)。曲妥珠單抗在缺乏HER3配體的情況下更有效地抑制細(xì)胞生長。這些互補(bǔ)的作用機(jī)制以及兩種藥物對(duì)通過ADCC和/或補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用的免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的抗腫瘤活性的影響，表明聯(lián)合治療可能具有協(xié)同效應(yīng)。在轉(zhuǎn)移性、輔助和新輔助治療HER2陽性乳腺癌的試驗(yàn)中，將這兩種單克隆抗體與化療結(jié)合使用顯示出比曲妥珠單抗和化療組合更好的治療效果，進(jìn)而，帕妥珠單抗在這些治療方案中獲得FDA批準(zhǔn)。這些臨床試驗(yàn)改變了HER2陽性乳腺癌患者的疾病進(jìn)程，并改善了生存狀況。在我國，針對(duì)于HER2陽性乳腺癌，含有曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶向治療方案，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于新輔助治療及具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER2陽性乳腺癌的術(shù)后輔助治療。曲妥珠單抗的療效部分取決于通過其Fc區(qū)域介導(dǎo)的ADCC。免疫效應(yīng)細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）或樹突狀細(xì)胞（DCs））對(duì)Fc區(qū)域的結(jié)合更緊密的患者對(duì)曲妥珠單抗的反應(yīng)更強(qiáng)。一種新的抗HER2IgG1單克隆抗體瑪格妥昔單抗單（Margetuximab），通過工程化的Fc區(qū)域增加與免疫效應(yīng)細(xì)胞表達(dá)的激活型Fcγ受體（CD16A）的親和力，降低與抑制性Fcγ受體（CD32B）的親和力。優(yōu)化的Fc區(qū)域在體外對(duì)HER2陽性腫瘤表現(xiàn)出增強(qiáng)的ADCC活性，并且比曲妥珠單抗或帕妥珠單抗更有效地刺激ADCC?；赟OPHIA研究的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了瑪格妥昔單抗聯(lián)合化療治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，為HER2陣線增加了另一種藥物。隨著羅氏公司赫賽?。ㄇ字閱慰梗＠Ｗo(hù)期到期，多種曲妥珠單抗生物類似物也獲批上市，應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌靶向治療中。漢曲優(yōu)是上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司生產(chǎn)的一款注射用曲妥珠單抗，漢曲優(yōu)開創(chuàng)了中國生物類似藥的多項(xiàng)先河，成為首個(gè)開展國際多中心3期臨床研究的國產(chǎn)生物類似藥，首個(gè)獲歐盟GMP認(rèn)證的“中國籍”單抗生物類似藥，以及首個(gè)中歐獲批上市的國產(chǎn)單抗生物類似藥。小分子抑制劑（酪氨酸激酶抑制劑，Tyrosinekinaseinhibitors,TKI），TKI是一種作用于HER2細(xì)胞內(nèi)催化激酶區(qū)域的小分子化合物，與ATP競爭結(jié)合，阻斷磷酸化作用并激活下游信號(hào)級(jí)聯(lián)。拉帕替尼是第一個(gè)應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌的TKI類藥物，4-苯胺基喹唑啉酮類TKI衍生物，可逆地抑制表皮生長因子受體（EGFR，也稱為HER1）和HER2，對(duì)HER2驅(qū)動(dòng)型腫瘤具有活性，當(dāng)曲妥珠單抗治療耐藥后，拉帕替尼通過阻斷HER2和胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）之間的相互作用，克服了由IGF1R上調(diào)介導(dǎo)的曲妥珠單抗耐藥性。細(xì)胞系和攜帶p95HER2變體（缺乏曲妥珠單抗結(jié)合的外細(xì)胞結(jié)構(gòu)域）的異種移植瘤對(duì)拉帕替尼敏感，這可能是因?yàn)槔撂婺嶙饔糜贖ER2的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域。體外研究顯示，pTEN缺失、曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌細(xì)胞株對(duì)拉帕替尼仍然敏感。這些以及其他數(shù)據(jù)支持了拉帕替尼在曲妥珠單抗耐藥乳腺癌中的臨床應(yīng)用。在國內(nèi)，吡咯替尼是恒瑞公司研發(fā)的一種針對(duì)于HER2陽性乳腺癌的TKI類藥物，是一種口服、不可逆的全HER家族酪氨酸激酶抑制劑，作用于EGFR、HER2和HER4。在中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)下，吡咯替尼與卡培他濱聯(lián)合治療曲妥珠單抗和紫杉醇治療過的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。吡咯替尼與其他全HER2抑制劑類似，最常見的毒副作用是腹瀉。吡咯替尼在我國完成了多項(xiàng)針對(duì)于HER2陽性乳腺癌的臨床試驗(yàn)，早期新輔助治療、晚期乳腺癌一線治療及后線治療，以及針對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者的治療，均取得了不錯(cuò)的療效，吡咯替尼已經(jīng)在我國廣泛應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌的靶向治療。另一種TKI類藥物，奈拉替尼，也在我國獲批應(yīng)用適應(yīng)癥。用于已接受過手術(shù)、化療、曲妥珠單抗輔助治療的HER2+早期乳腺癌女性患者。來自III期臨床試驗(yàn)ExteNET的數(shù)據(jù)證實(shí)，奈拉替尼能夠顯著降低HER2+早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在激素受體陽性（HR+）且完成曲妥珠單抗輔助治療后12個(gè)月內(nèi)啟動(dòng)奈拉替尼治療的女性中獲益最大，5年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了42%?？贵w藥物聯(lián)合物（antibody-drug?conjugates,ADC）是一類新型藥物，在HER2陽性乳腺癌的治療中取得了巨大成功。ADC由一個(gè)定位于腫瘤的抗體（曲妥珠單抗）與一個(gè)細(xì)胞毒性藥物（藥物載荷）通過合成連接體共價(jià)結(jié)合而成。ADC能夠定向作用于細(xì)胞表面表達(dá)目標(biāo)蛋白（例如HER2）的癌細(xì)胞，隨后ADC被細(xì)胞內(nèi)攝取并釋放出細(xì)胞毒性藥物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。ADC中可切割的連接體使得細(xì)胞毒性藥物能夠從靶細(xì)胞釋放到細(xì)胞外空間，從而破壞周圍癌細(xì)胞，即使這些癌細(xì)胞的目標(biāo)蛋白表達(dá)并不高。這種“旁觀者效應(yīng)”進(jìn)一步增強(qiáng)了ADC對(duì)腫瘤細(xì)胞的療效。T-DM1是第一種開發(fā)出來的抗HER2ADC，由曲妥珠單抗通過穩(wěn)定的連接體與DM1（一種細(xì)胞毒性藥物）連接而成，藥物與抗體的比例約為3.5。T-DM1能夠引起HER2過表達(dá)的細(xì)胞系的有絲分裂紊亂和凋亡，無論這些細(xì)胞系對(duì)曲妥珠單抗和拉帕替尼的敏感性如何。相比當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療，T-DM1在大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)中延長了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，驗(yàn)證了HER2過表達(dá)作為曲妥珠單抗耐藥乳腺癌的治療靶點(diǎn)，并展示了ADC在這種情況下的療效。這些結(jié)果導(dǎo)致T-DM1獲得了FDA對(duì)于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的批準(zhǔn)。T-DXd是新型的第三代ADC類藥物，由與曲妥珠單抗相同的人源化HER2抗體與德魯替康（DXd）共軛而成，T-DXd的藥物與抗體比例為1：8，DXd的連接體可被在腫瘤中上調(diào)的溶酶酶選擇性切割，優(yōu)先在癌細(xì)胞內(nèi)釋放藥物。這個(gè)特點(diǎn)，再加上DXd在體內(nèi)的短半衰期，限制了細(xì)胞毒性藥物的系統(tǒng)暴露，旨在降低毒性。DXd的高膜滲透性使其能夠產(chǎn)生局部的旁觀者效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞死亡。單藥T-DXd在難治性HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中顯示出顯著的抗腫瘤活性，并與T-DM1在二線HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中進(jìn)行了直接對(duì)比，取得了前所未有的無進(jìn)展生存期改善，從而獲得FDA對(duì)這些患者群體的批準(zhǔn)。T-DXd在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中也顯示出了令人鼓舞的活性?？傊?，HER2陽性乳腺癌，在缺乏靶向藥物的時(shí)代，是讓臨床醫(yī)生頭痛、患者恐懼的一類惡性程度高、治療效果差的乳腺癌。但隨著曲妥珠單抗的研發(fā)成功，開創(chuàng)了HER2陽性乳腺癌的靶向治療時(shí)代，并極大的改善了患者的預(yù)后。大分子單抗、小分子抑制劑以及抗體偶聯(lián)藥物，在抗HER2的治療中發(fā)揮著不同的作用，成為對(duì)抗HER2陽性乳腺癌的重要武器，HER2陽性乳腺癌正逐漸走向治愈的道路。參考文獻(xiàn)：1、SwainSM,ShastryM,HamiltonE.TargetingHER2-positivebreastcancer:advancesandfuturedirections.NatRevDrugDiscov.2023Feb;22(2):101-126.doi:10.1038/s41573-022-00579-0.Epub2022Nov7.PMID:36344672;PMCID:PMC9640784.2、WilliamsCL.H.MichaelShepard,DennisJ.Slamon,andAxelUllrichhonoredwiththe2019Lasker~DeBakeyClinicalMedicalResearchAward.JClinInvest.2019Oct1;129(10):3963-3965.doi:10.1172/JCI132533.PMID:31499488;PMCID:PMC6763264.3、HayesDF.HER2andBreastCancer-APhenomenalSuccessStory.NEnglJMed.2019Sep26;381(13):1284-1286.doi:10.1056/NEJMcibr1909386.Epub2019Sep10.PMID:31502769.4、GelmonK.PartII:Milestonesinpersonalisedmedicine--trastuzumab.LancetOncol.2008Jul;9(7):698.doi:10.1016/S1470-2045(08)70177-3.PMID:18598935.5、SawyersCL.Herceptin:AFirstAssaultonOncogenesthatLaunchedaRevolution.Cell.2019Sep19;179(1):8-12.doi:10.1016/j.cell.2019.08.027.Epub2019Sep10.PMID:31519311.2024年07月19日787
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2024年07月07日51
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夏雯主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 腫瘤內(nèi)科 河圖陽性的晚期有沒有機(jī)會(huì)治愈，現(xiàn)在再爭取啊，就是在DS820藥出來之后，這個(gè)CR率提到20%，其實(shí)也給了我們一點(diǎn)希望，以前我們是覺得沒有辦法治愈的，那現(xiàn)在的話呢，有些病人能夠達(dá)到長期的緩解，包括我們即便是用這個(gè)曲頭豬抗頭豬的病人，也有一些病人能夠長期的這種穩(wěn)定啊。 呃，我們現(xiàn)在參加臨床研究的可能已經(jīng)有用到。 七八年了吧，都還是持續(xù)在控制的，所以這些病人你說他能不能算治愈呢？我覺得在某種程度上可以算。2024年07月07日42
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