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馬春華主任醫(yī)師 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院 婦科 原創(chuàng) 周琦 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志 在我國，乳腺癌發(fā)病居女性癌癥發(fā)病第1位，每年乳腺癌新發(fā)病例約7.95萬［1-2］。在診斷年齡上，美國乳腺癌患者的中位診斷年齡為64歲，在我國為48歲，早于美國10～15歲，近60%的患者確診時為絕經(jīng)前期。乳腺癌首選手術治療，術后內(nèi)分泌治療為激素受體陽性乳腺癌重要的輔助治療手段［3］。2019年版我國指南與規(guī)范中，乳腺癌術后內(nèi)分泌治療指征為雌激素受體（estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性 ［4］。60%～75%的乳腺癌患者ER/PR呈陽性，這類ER/PR陽性表達的腫瘤，ER和PR交互作用在腫瘤生長和增殖中發(fā)揮著至關重要的生物學效應。乳腺癌內(nèi)分泌治療通過阻斷雌激素的來源或阻斷ER信號通路減緩或阻斷乳腺腫瘤細胞的生長，在降低乳腺癌復發(fā)中發(fā)揮非常重要的作用。他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是最具代表性的藥物，TAM為合成的抗雌激素藥物，能與雌二醇競爭ER，形成穩(wěn)定的復合物，并轉(zhuǎn)運入細胞核內(nèi)，阻止染色體基因開放，從而抑制癌細胞的生長和發(fā)育。2015中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識提出，TAM應用5～10年是絕經(jīng)前ER陽性早期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療標準方案，絕經(jīng)后可改為芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）直至完成10年的治療；應用AI成為絕經(jīng)后激素受體陽性早期患者的標準治療。同時指出低分化（G3）、Ki-67高表達或淋巴結轉(zhuǎn)移者可考慮延長TAM或AI治療時間。 不容忽視的是，內(nèi)分泌治療是一把雙刃劍，TAM的類雌激素作用和AI的抗雌激素作用在預防與控制乳腺癌復發(fā)中起到至關重要的作用，但全身各器官均有不等水平的ER表達，尤其是子宮和骨骼，TAM和AI對ER陽性的器官產(chǎn)生作用。對于子宮內(nèi)膜而言可以引起相關病變，如子宮內(nèi)膜異常增生、癌前病變和癌，因此，乳腺癌術后內(nèi)分泌治療相關子宮內(nèi)膜病變的管理尤為重要。為此，中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)分泌專業(yè)委員會組織專家制訂本指南，旨在指導應用TAM和AI治療乳腺癌和預防復發(fā)的同時，如何管理子宮內(nèi)膜和減少子宮內(nèi)膜相關病變的發(fā)生。指南采用的推薦級別參考文獻［5］。 2?乳腺癌術后內(nèi)分泌治療及策略 2.1???ER/PR陽性絕經(jīng)前患者??絕經(jīng)前患者內(nèi)分泌治療的主要藥物：TAM、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）（如戈舍瑞林、亮丙瑞林），策略為單用TAM或TAM、GnRH-a聯(lián)合AI。TAM是最早應用于乳腺癌術后內(nèi)分泌治療的藥物，TAM治療乳腺癌的適應證：乳腺癌輔助治療、轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療有乳腺癌高危因素者的預防性用藥。 絕經(jīng)前ER陽性的早期乳腺癌患者術后標準內(nèi)分泌治療方案為使用TAM 5～10年，TAM尤其適用于低?；颊撸馨徒Y陰性、G1、腫瘤＜2 cm）?？诜AM在降低乳腺癌復發(fā)率和病死率同時，降低對側乳腺癌的發(fā)生率［5］。絕經(jīng)前患者應用AI存在如下問題：AI相關的絕經(jīng)前雌激素水平較高使AI療效降低、失效甚至可能增加乳腺癌復發(fā)風險；AI的促排卵作用可以引起意外妊娠［6-7］。因此，主張高危絕經(jīng)前乳腺癌患者應用AI必須聯(lián)合卵巢功能抑制劑或者手術去勢（2A類證據(jù)）。 2.2???ER/PR陽性絕經(jīng)后患者??絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療藥物主要包括：芳香化酶抑制劑如阿那曲唑、來曲唑和依西美坦和托瑞米芬、氟維司群。絕經(jīng)后患者AI通過抑制芳香化酶活性，阻斷體內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇，抑制癌細胞生長，減少復發(fā)和轉(zhuǎn)移風險。 第3代AI適用于所有絕經(jīng)后ER/PR陽性患者，尤其存在下列情況者：（1）高復發(fā)風險者。（2）對TAM有禁忌或使用TAM出現(xiàn)中、重度不良反應者。（3）使用TAM 20mg/d×5年后的高風險者。相比安慰劑，5年AI作為初始治療或TAM治療后轉(zhuǎn)為AI治療者，延長AI治療至10年，能夠顯著改善患者無進展生存期（PFS）。用藥過程中，如出現(xiàn)無法耐受的AI相關不良反應或復發(fā)風險不高者也可以考慮更替為5年TAM治療（2B類證據(jù)）。 2.3???晚期患者??原則上只要晚期乳腺癌患者ER/PR陽性，均適合內(nèi)分泌治療。受體不明或陰性者，如臨床病程發(fā)展緩慢，也可以使用內(nèi)分泌治療［8］?？梢赃x擇TAM治療，AI較TAM延長晚期乳腺癌患者PFS 3～4個月，氟維司群與AI類藥物相比，進一步延長了晚期乳腺癌患者的PFS 3個月左右，因此，氟維司群推薦作為TAM或AI治療失敗后晚期乳腺癌一線標準內(nèi)分泌治療藥物（2B類證據(jù)）。 3?乳腺癌內(nèi)分泌治療相關的子宮內(nèi)膜病變問題 3.1???TAM對子宮內(nèi)膜的作用??TAM作為一種選擇性雌激素受體拮抗劑（selective estrogen receptor modulators，SERM），依賴于靶組織發(fā)揮雌激素受體拮抗劑和（或）激動劑的作用，并能調(diào)節(jié)雌激素反應基因的信號轉(zhuǎn)導途徑。在乳腺癌細胞中，TAM作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)拮抗劑與雌二醇競爭結合，并通過誘導構象變化阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與共激活蛋白的相互作用來預防和控制乳腺癌。然而，子宮內(nèi)膜組織中的ER在TAM的雌激素樣作用下，刺激內(nèi)膜生長，可引起內(nèi)膜病變。服用TAM后子宮內(nèi)膜厚度以每年0.75 mm速度遞增；服用TAM 5年后，平均子宮內(nèi)膜厚度12 mm（6～21 mm）；停止服用TAM后每年按1.27 mm速度變?。?］。長期使用TAM可引起子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、不典型增生、子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤（2B類證據(jù)）［10］。 3.1.1???TAM所致子宮內(nèi)膜病變??Neven等［11］報道乳腺癌術后口服TAM引起子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生率為4.7%～16%，其中包括單純性增生、復雜性增生和不典型增生。袁芳等［12］報道，TAM引起子宮內(nèi)膜增生發(fā)生率為27.5%。無論是在絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后婦女，子宮內(nèi)膜息肉是TAM相關的最常見的子宮內(nèi)膜病變，發(fā)生率從8%～36.0%不等［13］，但大多數(shù)子宮內(nèi)膜息肉患者缺乏臨床癥狀。在接受TAM治療的絕經(jīng)后婦女中，子宮內(nèi)膜息肉往往較大（＞2cm）、多發(fā)，絕經(jīng)后患者子宮內(nèi)膜息肉的惡變率為3.0%～10.7%，高于健康對照組0.7%［13］。 TAM引起子宮內(nèi)膜病變的機制普遍認為與TAM 的雌激素樣作用有關，刺激子宮內(nèi)膜細胞增生，子宮內(nèi)膜腺體表現(xiàn)囊性擴張樣水腫或形成息肉，間質(zhì)膠原豐富，而腺上皮細胞萎縮或化生，使子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)出息肉-增生-惡變等多樣性變化。 3.1.2???TAM引起的惡性子宮內(nèi)膜腫瘤??1985年由Killackey等［14］提出，TAM的使用與子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）的發(fā)生可能存在聯(lián)系，并在一系列研究中得到證實［15-16］。Cohen［13］發(fā)現(xiàn)TAM使用者患EC的風險增加了1.5～6.9倍。并具有其獨特的臨床特點：（1）子宮內(nèi)膜癌的風險與TAM的日劑量無關，與用藥持續(xù)時間和累積使用量有關［17］。（2）TAM使用者EC的風險隨著絕經(jīng)后女性體重的增加而顯著增加［18］。（3）TAM引起的EC通常屬于不良的病理亞型，預后相對較差［19］。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術后TAM治療引起的EC，3年生存率顯著降低，應用TAM5年以上的EC患者3年生存率為76%，未應用TAM的EC患者則為94%。［17］。荷蘭TAM相關惡性腫瘤研究小組（TAMARISK）分析了332例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)長期服用TAM患子宮內(nèi)膜漿液性癌（endometrial serous carcinoma，ESC）和子宮惡性混合米勒管腫瘤（mixed malignant Mullerian tumour，MMMT）的比例高于未服用者（分別為32.7%、14.4%）。通過大型病例對照研究發(fā)現(xiàn)，長期服用TAM的患者發(fā)生FIGO Ⅲ期和Ⅳ期子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的比例為20%，未服用者為11.3%［20］，病理類型以非子宮內(nèi)膜樣癌比例高。（4）TAM引起EC風險的增加只在TAM治療期間才明顯，停藥后逐漸降低。（5）絕經(jīng)后婦女惡性腫瘤發(fā)生率高于絕經(jīng)前婦女（分別為4.67%和1.95%）［21］。 TAM及其衍生物誘發(fā)EC的確切機制尚不清楚，涉及許多不同的生物分子機制和途徑?？赡芘cTAM的雌激素激動作用與多種信號通路的上調(diào)有關，包括絲裂原活化蛋白激酶、c-MYC和胰島素樣生長因子1［10］；DNA損傷和錯配修復引起的微衛(wèi)星不穩(wěn)定及K-ras［22］、β-catenin［23］和p53基因突變［23］發(fā)揮重要作用。研究表明，UPR和mTOR信號可能在長期接觸TAM誘發(fā)的子宮內(nèi)膜癌中發(fā)揮作用［10］。TAM與罕見侵襲性子宮體癌，尤其是MMMT之間的相關性尚不清楚，原因在于該類腫瘤通常是非雌激素反應性腫瘤。 3.2???其他藥物 3.2.1???枸櫞酸托瑞米芬（toremifene citrate tablets，TOR）??該藥與ER有更高的親和力，具有更強的抗雌激素作用，類雌激素樣作用較輕微。適用于絕經(jīng)后ER陽性或ER不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌患者。TOR導致子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生率低于TAM，臨床使用中發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜增厚、陰道流血等癥狀仍有發(fā)生［24-25］。因此，應用TOR治療仍需監(jiān)測其對子宮內(nèi)膜的影響。 3.2.2???AI??第1代AI及第2代AI副反應大，現(xiàn)已基本停用；第3代AI包括來曲唑、依西美坦和阿那曲唑，具有藥物活性高、選擇性和特異性強、副反應小等優(yōu)點，現(xiàn)廣泛應用于絕經(jīng)后乳腺癌患者。與TAM相比，AI引起的子宮內(nèi)膜增厚減輕，子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率明顯降低。如阿那曲唑治療期間，子宮內(nèi)膜厚度較應用TAM者平均減少4.5mm［26］，子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率降低48%［27］。Markovitch等［28］的一項前瞻性臨床研究表明，絕經(jīng)后長期使用AI可逆轉(zhuǎn)與TAM相關的子宮內(nèi)膜增厚。 4?乳腺癌內(nèi)分泌治療的子宮內(nèi)膜病變監(jiān)測 4.1???治療前常規(guī)監(jiān)測子宮內(nèi)膜??由于共同的風險因素，包括肥胖［29-31］、基礎遺傳學［32-33］和激素因素［34］。乳腺癌患者子宮內(nèi)膜發(fā)生增生性疾病的風險較正常人群明顯增加［35］。Garuti等［36］調(diào)查了146例絕經(jīng)后乳腺癌擬接受TAM治療的患者，發(fā)現(xiàn)31例（21%）有子宮內(nèi)膜病變，其中4例（2.7%）為不典型增生和癌（3例不典型增生，1例EC），27例為良性子宮內(nèi)膜病變（子宮內(nèi)膜息肉或良性增生）。在27例良性子宮內(nèi)膜病變中，有7例（26%）在服用TAM 5年期間發(fā)現(xiàn)復發(fā)性子宮內(nèi)膜病變，未發(fā)現(xiàn)不典型增生或EC病例。在接受TAM治療前子宮內(nèi)膜正常的114例患者中，43例（31.5%）在治療期間出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變（息肉和良性增生），未見不典型病變。本指南推薦在開始TAM治療前應監(jiān)測子宮內(nèi)膜基礎病變（2A類證據(jù)）。 4.2???乳腺癌內(nèi)分泌治療中的子宮內(nèi)膜監(jiān)測??乳腺癌術后內(nèi)分泌治療的患者中絕經(jīng)后和老年患者的EC風險高于絕經(jīng)前和年輕女性，并且隨著體重的增加而增加［10，16］。絕經(jīng)后乳腺癌患者子宮內(nèi)膜增生性疾病的發(fā)生率為20%，包括增生、息肉、不典型增生（2%），甚至EC（0.6%）［10，36］。因此，絕經(jīng)后且口服TAM前肥胖（BMI≥30）、有子宮內(nèi)膜異常的患者屬于高危人群，必須嚴密監(jiān)測。絕經(jīng)前患子宮內(nèi)膜癌的風險較低［15，37］。Jeon等［38］回顧性分析TAM使用史的絕經(jīng)前乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生率為41.7%，惡變率低于絕經(jīng)后患者，建議在TAM治療期間每12個月進行1次子宮內(nèi)膜監(jiān)測。2014年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（ACOG）指出，絕經(jīng)前患者乳腺癌術后使用TAM與安慰劑相比，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風險無差異，故絕經(jīng)前使用TAM較為安全，不建議對無陰道流血等癥狀患者進行超出常規(guī)婦科檢查以外的額外監(jiān)測，但建議所有患者口服TAM前都需要進行關于子宮內(nèi)膜病變相關風險的咨詢及預處理，在治療過程中報告任何可能出現(xiàn)的異常婦科癥狀（陰道流血或分泌物增多），并且TAM治療期間出現(xiàn)異常婦科癥狀的患者均需接受子宮內(nèi)膜監(jiān)測。推薦服用TAM期間，應每6～12個月進行1次婦科檢查，以了解子宮內(nèi)膜厚度（2A類證據(jù)）。 4.3???子宮內(nèi)膜監(jiān)測的方法 4.3.1???經(jīng)陰道超聲（trans-vaginal ultra-sonography，TVUS）??TVUS檢查子宮內(nèi)膜病變是最方便和最可重復的技術。目前，臨床上已廣泛應用于乳腺癌術后內(nèi)分泌治療患者的隨訪和監(jiān)測。但由于TAM的雌激素樣作用，通常會引起子宮內(nèi)膜間質(zhì)肥大，以及子宮內(nèi)膜腺體囊性擴張，子宮內(nèi)膜常水腫［39］，超聲下見子宮內(nèi)膜增厚、回聲增強，增厚的內(nèi)膜回聲均勻或見斑點狀、點狀低回聲或無回聲［40］，這一特性提高了TVUS的假陽性率。Saccardi等［41］研究發(fā)現(xiàn)，以子宮內(nèi)膜厚度5mm作為超聲閾值具有100%的靈敏度，15%的特異度。將閾值調(diào)整為10mm時，敏感度和特異度則分別為84%和69%。Gao等［42］研究結果表明，TVUS的特異度為63.6%，敏感度為81.8%。Gerber等［43］觀察到1例子宮內(nèi)膜癌，子宮內(nèi)膜厚度僅為3mm。目前，關于在接受TAM治療的患者中使用TVUS的爭論仍在繼續(xù)。目前，也有研究發(fā)現(xiàn)超聲造影在乳腺癌術后內(nèi)分泌治療患者子宮內(nèi)膜的監(jiān)測中具有優(yōu)勢，有待于臨床大規(guī)模研究證實。 4.3.2???宮腔鏡檢查??宮腔鏡檢查被認為是一種安全、耐受性好的診斷試驗，對宮腔內(nèi)息肉、增生性病變和腫瘤性病變的診斷更為準確。對于組織學診斷的敏感度為97%，特異度為100%［44］。Chiofalo等［45］認為超聲檢查發(fā)現(xiàn)的TAM引起的子宮內(nèi)膜囊性增厚，宮腔鏡下常顯示為子宮內(nèi)膜囊性萎縮或增生，在組織學上與充滿液體的囊性擴張腺體相對應，腺體內(nèi)襯扁平的低萎縮上皮。宮腔鏡檢查下子宮內(nèi)膜活檢是診斷子宮內(nèi)膜病變的金標準。但是由于宮腔鏡檢查及診刮的侵入性及有創(chuàng)性，不適用于臨床常規(guī)監(jiān)測。 關于宮腔鏡檢查的適應證，Love等［46］鑒于超聲檢查的假陽性結果，指出使用TAM治療婦女的正常子宮內(nèi)膜截止點（絕經(jīng)后婦女為5mm）應相應增加，可能高達8mm。Fung等［47］指出即使將截止值設置為10mm，TVUS診斷精確度也不是特別高。絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜的外觀與月經(jīng)周期有關，難以確定一個合適的臨界值作為異常子宮內(nèi)膜的“金標準”。 Chiofalo等［45］建議口服TAM的乳腺癌患者子宮內(nèi)膜厚度≥7mm時行宮腔鏡檢查，而對其他乳腺癌患者（接受AI或不接受治療）行宮腔鏡檢查的閾值為4mm。宮腔鏡檢查的其他適應證包括超聲檢查懷疑子宮內(nèi)膜/子宮肌層改變，如懷疑子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤或懷疑子宮內(nèi)膜惡性腫瘤等。也有研究認為，在接受激素替代治療的無癥狀絕經(jīng)后婦女中，8mm被用作活檢的閾值是合理的［48-49］。本指南基于有益于臨床管理，兼顧敏感度和特異度，經(jīng)陰道超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度閾值以8mm為標準（3類證據(jù)）。 4.3.3???盆腔磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）??MRI由于軟組織分辨率高，可以清晰識別子宮內(nèi)膜及肌層結構。近年來隨著MRI功能成像技術，如動態(tài)增強MRI、彌散加權成像（DWI）、磁共振波譜、圖像紋理分析等技術的廣泛應用，使得MRI成為可靠的診斷手段，用于明確子宮惡性腫瘤的范圍及肌層浸潤深度有明顯優(yōu)勢。但由于耗時及昂貴，不推薦作為常規(guī)監(jiān)測手段（2B類證據(jù)）。 如果乳腺癌內(nèi)分泌治療的患者已經(jīng)宮腔鏡檢查聯(lián)合診斷性刮宮，未發(fā)現(xiàn)增生或癌變，可以間隔1年后復查超聲檢查，有異常者應行宮腔鏡檢查。見圖1。 5?TAM后子宮內(nèi)膜病變的處理 5.1???子宮內(nèi)膜息肉??Takama等［50］發(fā)現(xiàn)TAM所致的子宮內(nèi)膜息肉的惡變率為3%，而普通內(nèi)膜息肉的惡變率為0.48%，相比于絕經(jīng)前患者，絕經(jīng)后患者有更高的惡變可能。因此，患者用藥前應先篩查，一旦發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉，應該先予以切除。用藥過程中定期篩查，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉可行宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉電切術，術后根據(jù)病理結果作相應處理（2B類證據(jù)）。 5.2???子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生??乳腺癌術后內(nèi)分泌治療指征為ER/PR陽性，對于乳腺癌腫瘤的生長和增殖，ER和PR交互作用發(fā)揮著重要的作用，故乳腺癌患者患有子宮內(nèi)膜增生不伴有不典型增生時，不宜選用口服孕激素治療（2A類證據(jù)）。與口服孕激素相比，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）在宮腔內(nèi)釋放孕激素，局部作用于子宮內(nèi)膜，全身反應輕微［51］。英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學院（Royal College of Obstetricians and Gynecologists，RCOG）2016年發(fā)布的《子宮內(nèi)膜增生管理指南》認為對于服用TAM婦女的子宮內(nèi)膜增生，LNG-IUS對乳腺癌復發(fā)風險的影響尚不確定，因此，不能推薦常規(guī)使用，也不推薦避孕藥、子宮內(nèi)膜消融術。本指南推薦：（1）絕經(jīng)前患者聯(lián)合GnRH-a+AI（2B類證據(jù)）。（2）絕經(jīng)后患者更換為AI或TOR（2B類證據(jù)），嚴密隨訪，定期復查，適當放寬子宮+雙側附件切除術指征（3類證據(jù)）。 5.3???子宮內(nèi)膜不典型增生 5.3.1???無生育要求者??腹腔鏡子宮+雙側附件切除術為標準術式（2A類證據(jù)），術中送快速冰凍病理檢查，若病理診斷為惡性，需按照子宮內(nèi)膜癌治療，行全面分期手術。 5.3.2???強烈要求保留生育功能者??要充分告知、全面評估、多學科會診、制定管理和隨訪方案。首選GnRH-a治療，也可聯(lián)合應用LNG-IUS與AI，應嚴密隨訪，每3個月進行1次子宮內(nèi)膜組織學評估，直至2次組織學結果陰性（2B類證據(jù)）。對于無癥狀、組織學連續(xù)2次陰性結果，評估間隔時間延長至6～12個月。子宮內(nèi)膜活檢隨訪至放棄或完成生育后行子宮+雙側附件切除術（2B類證據(jù)）。 TAM引起子宮內(nèi)膜增生患者，后續(xù)進展為子宮內(nèi)膜癌的風險更高。目前，解決這一問題的研究數(shù)據(jù)較少，臨床實踐中建議與乳腺腫瘤醫(yī)生一起重新評估和管理，并在適當?shù)那闆r下尋求替代治療。在缺乏有限證據(jù)的情況下，根據(jù)增生的組織學分類進行治療是合理的。 5.4???子宮內(nèi)膜癌??無論期別早晚，子宮內(nèi)膜癌的治療不推薦保留生育功能和保留卵巢，推薦行BRCA1/2和林奇綜合征基因突變檢測（2A類證據(jù)）。其治療原則同普通子宮內(nèi)膜癌。 Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌首選腹腔鏡筋膜外子宮全切+雙側附件切除術。術后結合分期、組織分化及高危因素選擇輔助治療。 Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌首選筋膜外子宮全切+雙側附件+盆腔淋巴結+腹主動脈旁淋巴結切除術，術后首選盆腔外照射放療和（或）陰道近距離放療±化療。 Ⅲ期、Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌，根據(jù)影像學及CA125檢查進行評估，若病變局限于盆腹腔內(nèi)時，行子宮+雙附件切除+手術分期+減瘤術，手術目標是盡可能達到?jīng)]有肉眼可見病灶；也可考慮新輔助化療后再手術；若出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移病變，可行全身治療和（或）外照射放療，也可考慮姑息性子宮+雙附件切除術。不適合手術者可行外照射放療±陰道近距離放療±全身治療，也可單純?nèi)碇委熀笤俅卧u估是否可以手術治療，或者根據(jù)治療效果選擇放療。晚期或復發(fā)患者可根據(jù)BRCA1/2、PD-L1、MSI-H/dMMR、TMB等分子標志物選用靶向治療提高療效。見圖2。 本指南參與制訂專家無利益沖突，更新時間暫定2年。 中國抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)分泌專業(yè)委員會.乳腺癌內(nèi)分泌輔助治療相關子宮內(nèi)膜病變管理指南（2021年版）［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2021,37(8)：815-820.2021年12月09日
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劉哲斌副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外科 乳腺癌患者的隨訪計劃 乳腺癌是目前治療手段最豐富，治療效果最好的腫瘤之一，包括了手術、化療、放療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等，另外還包括了非常重要的治療后規(guī)范隨訪，當規(guī)范治療結束后，乳腺外科醫(yī)生都會跟病人說“要定期復查哦”，“xx月后來做xx檢查”，“一定要注意復查xx”等，醫(yī)生交代病人這些的時候就說明病人已經(jīng)由治療階段進入了長期的隨訪階段。規(guī)范的隨訪可以讓醫(yī)生定期了解患者病情變化和指導患者康復，以及及時了解患者對輔助治療的依從性和不良反應等。很多病人在結束治療就覺得毛病都治好了還要來醫(yī)院干嘛，其實這是一個非常錯誤的觀念，規(guī)范隨訪是乳腺癌病人整個治療的一部分，而且是非常重要的一部分，如果出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，通過規(guī)范的隨訪可以盡早的發(fā)現(xiàn)，并及時的進行相關治療，達到更好的治療效果，所以“早預防、早發(fā)現(xiàn)、早治療”同樣適用于乳腺癌病人的隨訪。 患者在治療結束的時候需要仔細詢問主診醫(yī)生，確認好自己的隨訪計劃。包括觸診體檢、肝臟超聲、血生化和血常規(guī)，以及其他特殊檢查如乳房X線(每年1次)、婦科檢查(三苯氧胺治療中每年1~2次)和骨密度 (芳香化酶抑制劑治療期間)。另外骨掃描、CT或MRI等可用于有癥狀的患者，但不推薦無癥狀患者常規(guī)應用。一般術后(或結束輔助化療后)第1~2年每3個月1次，第3~4年每4~6個月1次，第5年開始每年1~2次。另外病人在家中的時候，如果有什么不舒服，如不明原因的咳嗽，持續(xù)的腰背疼痛休息后不能緩解，無緣無故的頭暈頭痛，聲音突然變嘶啞，不明原因的瘦下來等，都需要及時到醫(yī)院就診，醫(yī)生通過專業(yè)的判斷繼續(xù)針對性的處理。規(guī)范隨訪除了上述的檢查以外，即使你到醫(yī)院隨訪時什么都沒做，只是和醫(yī)生“見了一面，聊了幾句”也是一種隨訪方式，醫(yī)生可以通過這種“會面”觀察你的精神狀態(tài)是不是良好、有沒有病態(tài)消瘦、有沒有面色發(fā)黃、聲音是不是有嘶啞等，通過各種“蛛絲馬跡”去判斷病人是否依然處于康復狀態(tài)。所以千萬不要困惑為什么醫(yī)生什么檢查都沒開，還讓你過來干嘛。 隨著醫(yī)學研究的進展，越來越多更先進、治療效果更佳的研究成果不斷公布，定期的隨訪也可以讓病人隨時獲得最新的治療信息，比如是不是需要更新自己的治療方案，需不需要更換內(nèi)分泌治療藥物，是否需要增加或減少治療藥物，是否需要延長內(nèi)分泌治療，8年？10年？或者更長？三陰性乳腺癌是否有了長期口服藥物的出現(xiàn)等。另外醫(yī)學檢查手段也在不斷進步，檢出率不斷提高，在隨訪過程中，某項檢查技術成熟了，就可以運用到臨床實踐中，比如基因檢測、影像學檢查、血液檢測、唾液檢測等，可以做到更早的檢出或者預測復發(fā)轉(zhuǎn)移風險，及時發(fā)現(xiàn)更早更微小的復發(fā)轉(zhuǎn)移灶，從而更早的介入后續(xù)治療，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，爭取更好的遠期效果。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院創(chuàng)新的一項重要便民服務護照就有這些好處，它從病理完全出來后就為病人制定了完整的治療及后續(xù)隨訪計劃，包括了需不需要化療、需不需要放療、需不需要內(nèi)分泌治療，以及什么時間需要做些什么檢查，都為病人寫的清清楚楚，另外針對個體化的病人，主診醫(yī)生也可以直接在上面注明個人的隨訪計劃和隨訪內(nèi)容。 病人的隨訪也可以幫到醫(yī)生為更有效的治療更多的病人，通過定期的隨訪，醫(yī)生可以及時對病人的病情發(fā)展進行跟蹤觀察，掌握第一手資料，并積累病例進行統(tǒng)計分析、積累經(jīng)驗，也有利于醫(yī)學科研工作的開展和醫(yī)務工作者業(yè)務水平的提高，從而更好地為患者服務。所以病人也是為醫(yī)學事業(yè)做貢獻的重要參與人。 目前乳腺癌診療已經(jīng)進入乳腺癌全程管理模式，每個在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科手術的患者術后都會有一本如下圖的“護照”，里面有條理的告訴患者手術的病理類型分型以及后續(xù)的治療隨訪方案、各種不良反應監(jiān)測和注意事項等。全程管理模式已經(jīng)形成覆蓋早期預防及篩查、診療及預后恢復的縱貫全過程的管理模式，全程跟蹤、整體干預，同時推行“單病種、跨學科”構建由乳腺癌直接或間接導致的心血管管理、保存生育、骨安全管理、精神健康管理、內(nèi)分泌管理等橫向跨領域的健康管理模式。幫助患者預防相關風險的發(fā)生，改善預后，提高患者生存質(zhì)量。長期、規(guī)范、有計劃、個體化、實時的隨訪是全程管理重中之重的一環(huán)，通過醫(yī)患共同努力，乳腺癌的預后會越來越好。2021年11月21日2051
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趙華棟副主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院 普通外科 隨著乳腺癌新的治療藥物和技術的發(fā)展，早期與局部晚期乳腺癌在治療上效果較好，治愈率高達90%以上，5年不復發(fā)。由但晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌卻因疾病復雜程度高、針對性藥物有限，治愈率低，但晚期乳腺癌不等于沒有希望。乳腺外科趙華棟主任介紹，晚期乳腺癌的治療目標不是治愈而是控制，提高患者的生活質(zhì)量，控制疾病發(fā)展。對于大多數(shù)乳腺癌患者來說，晚期也是可以治的，要長期地用藥。讓乳腺癌成為一種慢病，這是它的主要治療目標。 為了減少復發(fā)轉(zhuǎn)移，現(xiàn)在最新的一個理念是，在手術前就做藥物治療，看一看藥物治療到底有沒有效果。這就是新輔助治療。新輔助治療包括新輔助的化療，新輔助的靶向治療，還有新輔助的內(nèi)分泌治療。新輔助治療方案的療效如果不行，還有補救措施進行治療。對于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療有著重要的地位和作用。 內(nèi)分泌治療是一個好的治療手段，但患者想要真正獲益，還需要留意幾點。第一，只有堅持治療，才能從中獲益；第二，要定期地評估，三個月檢查一次，沒有效果的話，及早想其他辦法；第三，任何一個治療手段，任何一個藥物，只要有治療作用，就一定有副作用。內(nèi)分泌治療過程中，要正確認識它的不良反應。往往發(fā)生不良反應重的患者，多是有效的患者?；颊哂惺裁床皇娣嗪歪t(yī)生溝通，能夠增加對內(nèi)分泌治療的安全感 乳腺癌晚期能活多久這不是一個醫(yī)生和專家能給出的準確答案。乳腺癌早期是可以治愈的。如果診斷出乳腺癌晚期，那么晚期乳腺癌治愈幾乎是不可能，乳腺癌的治療現(xiàn)狀較過去有所改善，所以說晚期乳腺癌并不等于沒有希望，應積極治療，延長生存期。 晚期乳腺癌患者生活中應該注意的問題 1、不宜吃燒烤、煎炸類的食物。煎肉、烤肉、熏烤的火腿等燒烤和煎炸類的食物會導致腸胃的負擔增大，容易引起消化不良、上火等癥狀，并且燒烤和煎炸類的食物當中還含有一些致癌物質(zhì)，對疾病治療不利，因此乳腺癌病人在平時應該少吃或者不吃燒烤、煎炸類的食物。 2、不宜吃海腥河鮮類食物。如海蝦、帶魚、海螺、牡蠣、墨魚、鯉魚、鯽魚、鱔魚、海鰻等海腥河鮮食物，對于乳腺癌病人來說，吃了容易生熱助火，并且這些食物還會影響到藥物的治療效果，因此平時也要注意忌口。 3、忌食性質(zhì)溫熱的食物。中醫(yī)認為，得了乳腺癌的病人同樣也應該忌吃性質(zhì)溫熱的食物，常見的性質(zhì)溫熱的食物主要包括了牛肉、龍眼、荔枝、羊肉、狗肉、雀肉、雀蛋、姜、茴香、各種酒類、蔥花、香菜等，這類食物在人體內(nèi)容易生熱助火，同樣也會導致病情加重，影響整體治療效果。 4、不宜吃辛辣的食物。發(fā)生乳腺癌的患者多存在熱毒蘊結體質(zhì)，而辣椒、芥末、辣根等辛辣的食物屬于辛燥性質(zhì)，如果總是吃辛辣的食物就會助熱生火，對病情治療同樣也會造成影 5、腌制的食物。咸菜疙瘩、咸魚、腌白菜、腌肉等腌制的食物并沒有什么營養(yǎng)，而且還含有很多致癌物，乳腺癌病人總是吃腌制的食物就會降低身體的抵抗力，因此平時也要少吃或不吃這些腌制的食物。2021年11月09日1256
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陳波主任醫(yī)師 湖北省婦幼保健院 甲狀腺乳腺外科 面對乳腺癌，患者最糾結的莫過于“保乳”還是“全切”。一方面選擇保乳又擔心術后容易復發(fā)，危及生命；另一方面選擇全切之后，又要長期忍受生理和心理的雙重痛苦。那么保乳和全切究竟分別有哪些利弊？ 一、什么樣的病人適合保乳？ 首先需要了解的是，并不是所有乳腺癌都適合保乳，必須要符合適應癥才可以。 保乳手術適應癥如下：主要針對有保乳意愿且無保乳禁忌癥的患者。 1、臨床Ⅰ期、Ⅱ期的早期乳腺癌。腫瘤大小屬于T1和T2分期，并且乳房有適當體積，腫瘤與乳房體積比例適當，術后能夠保持良好的乳房外形的早期乳腺癌患者。對于多灶性乳腺癌（同一個象限的多個病灶），也可嘗試進行保乳手術。 2、臨床Ⅲ期患者（炎性乳腺癌除外），經(jīng)術前新輔助化療降期后達到保乳手術標準時也可以慎重考慮。 二、乳腺全切和保乳手術 目前觀點認為，如果保乳治療和乳房切除都是合理選擇，應該優(yōu)先考慮保乳治療。 保乳手術的優(yōu)缺點如下： 優(yōu)點：能盡可能保留乳房原有的形態(tài)和感覺，其次手術創(chuàng)傷相對較??； 缺點：保乳術后必須接受5~7周的放療，每周5次。此外，保乳手術的局部復發(fā)率在一定程度上較乳房全切術高，但這種局部復發(fā)不影響遠期生存。由于乳房不能承受第二次放療，如果出現(xiàn)局部復發(fā)則需要進行乳房全切。 乳房全切術的優(yōu)缺點如下： 優(yōu)點：更徹底，但并不意味著零復發(fā)。是否需要放療需根據(jù)術后病理結果而定。 缺點：手術創(chuàng)傷相對較大，恢復時間可能稍長。另外全切意味著徹底失去乳房，只能選擇乳房重建或者義乳。 3、 乳腺癌術后治療方法有哪些 乳腺癌術后需要根據(jù)病理結果、免疫組化結果等給予術后輔助治療，包括化療、放療、靶向治療（HER2靶向治療，如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等）以及內(nèi)分泌治療（如他莫昔芬、芳香化酶抑制劑等）。具體治療方案的選擇是基于復發(fā)風險個體化評估，乳腺癌的分期分型等情況，以及患者對不同治療方案的反應性來決定。2021年11月08日468
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夏雯主任醫(yī)師 中山大學腫瘤防治中心 腫瘤內(nèi)科 嗯，乳腺癌化療對潤膚乳有沒有什么要求嘛？沒有什么要求，呃，現(xiàn)在最近不是也是雙11嘛，在網(wǎng)上賣很多化妝品，我不知道大家有沒有剁手，然后的話呢，其實在這個保濕方面，這些成分很多都是噱頭啊，真的很多都是噱頭，夏醫(yī)生雖然是腫瘤科醫(yī)生，但是以前學的時候也是學過皮膚科，包括我們現(xiàn)在有很多皮膚科的同學，或者大家去看那些皮膚科的醫(yī)生，他們做了一些科普的講座，很多的那個什么什么這個因子那個因子都是吸收不進去的，如果大家對這個皮膚有很高的要求，最有效的方法去做醫(yī)美，你去涂潤膚霜基本上沒有什么用，所以潤膚霜的話呢，起到最主要的這個作用就是保濕，保持皮膚的這個濕潤，在皮膚表面形成一層保護膜啊，皮膚的水分不是那么太容易丟失，然后皮膚的這個狀態(tài)不是那么容易起皮疹，另外就是要減少紫外線的刺激。 濕加防曬，這個是護膚最重要的兩點，那么在潤膚霜的這個選擇當中的話呢，最便宜大家就可以選一些啊，凡士林啊，尿素軟膏啊，甘油啊，這些成分的東西，如果大家很擔心說這些成分不安全，或者是添加有什么激素啊，對皮膚有刺激，可以去選一些啊，孕婦可以用的，寶寶可以用的，這些的話都會很安全啊，然后你看你皮膚的這個特性，選擇相對油一點的，還2021年11月07日554
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林寶行副主任醫(yī)師 深圳市龍崗中心醫(yī)院 甲狀腺乳腺血管外科 一個乳癌患者告訴我，自從吃了他莫昔芬后出汗厲害，特別是晚上。那汗珠啪啦啪啦的，一陣一陣，連床單都濕透了，一個晚上輾轉(zhuǎn)難眠。這便是他莫昔芬引起的副作用，潮熱。 潮熱類似于更年期的癥候，很多人女性在更年期年紀都有這些體會，與體內(nèi)激素的改變有關系。藥是必須要吃的，不吃藥容易復發(fā)，而復發(fā)是一件更可怕的事情。那怎么去減輕這個煩人的癥狀？ 莉芙敏，也就是黑升麻，因它有類雌激素的功效，被用于治療更年期引起的潮熱。也可以用來緩解他莫昔芬治療引起的潮熱。一般用藥需1-2個月后才能起效。 其他方法包括： 1.藥物治療：文拉法辛，加巴噴丁。 2.瑜伽鍛煉和催眠放松訓練。 3.針灸療法。 4.用冷墊式加墊器的簡單措施可以為因潮熱導致睡眠障礙的患者帶來安慰。2021年11月06日1918
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于躍副主任醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 甲乳外科 過程當中因為重力的影響，也會讓骨的這個強度增加，所以對于患者的這個骨密度的提高很有好處。第二個方面，跑步的時候我們還可以聽聽音樂，聽聽廣播，這也比游泳多了很多樂趣，所以大家可以考慮跑步。而有些人可能說跑步對于我很困難，怎么辦呢？沒有關系，我們可以先從走路開始，走路逐漸快速，再逐漸到慢跑，再到快跑，逐漸循序漸進的這么一個過程。跑步同時也講究個姿勢，我們一般提倡一個方式叫做姿勢固定法，當然這個內(nèi)容大家可以詳細看一下我們推薦的這本書，叫做跑步圣經(jīng)，再進一步詳細的研究。 好，今天呢，我們跟大家說了乳腺癌術后的三種運動，第一種是拉伸，第二種是力量訓練，第三種是心肺功能的訓練，整個我們?nèi)橄侔┬g后的治療啊，就像這條小路，彎彎曲曲的伸向遠方，而我們的運動就像我們走在這條小路上，穿上了一雙很舒適的鞋，它可以讓我們走的更輕松。 同時也是我們的治療之路能夠走的更遠，好，今天我跟大家分享的內(nèi)容到此結束，我是。2021年10月30日1390
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