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吳高松主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科 2020年應(yīng)該是我見到局部晚期乳腺癌最多的一年（可能是新冠肺炎疫情的影響），早期乳腺癌是治愈率較高的惡性腫瘤，而局部晚期乳腺癌是治療的難點，也是醫(yī)生的痛點，新輔助治療可能是她們的唯一希望，那么，新輔助治療到底能給患者帶來多大的獲益，作為醫(yī)生，如何為患者選擇最佳的新輔助治療方案，除了需要結(jié)合患者的身體狀況、經(jīng)濟(jì)能力、依從性，還需要結(jié)合目前的臨床研究結(jié)果、藥物可及性，量體裁衣的為患者選擇最合適的新輔助治療方案。在部分乳腺癌細(xì)胞中，會出現(xiàn)原癌基因HER-2過表達(dá)，會導(dǎo)致腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移更快，這類乳腺癌被稱為HER2陽性乳腺癌。只有封閉掉HER-2受體，才能抑制腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移。在乳腺癌的新輔助治療中，HER2陽性乳腺癌是獲益最大、研究進(jìn)展最快的乳腺癌，因此，本文將詳細(xì)探討HER2陽性乳腺癌的新輔助治療。新輔助治療的定義及適應(yīng)癥首先，什么是新輔助治療？乳腺癌新輔助治療是指對于未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的初治乳腺癌患者，在計劃中的手術(shù)治療或手術(shù)加放療的局部治療前進(jìn)行的全身系統(tǒng)性治療。新輔助治療作為乳腺癌治療的重要組成部分，目前仍處于不斷發(fā)展的階段，隨著各類臨床試驗和新的治療理念不斷涌現(xiàn)，其治療模式也從曾經(jīng)單一的化療，轉(zhuǎn)變?yōu)楫?dāng)前基于不同乳腺癌分子亞型的新輔助化療、新輔助靶向治療聯(lián)合化療、新輔助內(nèi)分泌治療等。滿足以下條件之一者可選擇術(shù)前新輔助藥物治療： 1. 腫塊較大（＞5cm） 2. 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 3. HER-2陽性 4. 三陰性 5. 有保乳意愿，但腫瘤大小與乳房體積比例大難以保乳者。大部分 CSCO BC專家組成員認(rèn)同，僅以HER-2陽性或三陰性，作為乳腺癌術(shù)前新輔助藥物治療選擇的標(biāo)準(zhǔn)時，腫瘤應(yīng)大于2cm。HER2陽性乳腺癌新輔助治療臨床研究解讀1.NeoSphere研究帕托珠單抗新輔助治療研究2012年發(fā)表在oncology上的NeoSphere研究，研究目的是了解四個療程的帕托珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗（雙靶）加多西他賽化療對比四個療程曲妥珠單抗（單靶）加多西他賽化療，是否能提高HER2陽性乳腺癌新輔助化療療效。下面是本研究分組情況：研究結(jié)果顯示：四個療程的PHT方案能達(dá)到45.8%的PCR率，而單靶聯(lián)合化療的HT方案PCR率僅29%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2016年，oncology上進(jìn)一步公布了NeoSphere研究5年的DFS結(jié)果，PHT方案5年的DFS達(dá)84%，明顯優(yōu)于對照組。2.PEONY 研究中國人群雙靶新輔助研究中國人群雙靶新輔助治療研究PEONY 研究是復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏團(tuán)隊于2019年12月發(fā)表在JAMA Oncology上的前瞻性、多中心、隨機對照、雙盲、III期臨床研究，旨在比較中國人群中HER2陽性早期、局部晚期乳腺癌新輔助化療PHT*4方案對比HT*4方案PCR率的差異。研究結(jié)果顯示，中國人群中HER2陽性早期、局部晚期乳腺癌新輔助化療，四個療程的PHT方案PCR率為39.3%，而4個療程HT方案PCR率僅21.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。最常見的3、4及毒性反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少，兩組分別為38.7%、32.1%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率兩組分別為10.1%、8.2%。3.KRISTINE 研究HER2陽性乳腺癌新輔助新策略：TCbHP vs T-DM1+P基于曲妥珠單抗的新輔助治療使HER2陽性早期乳腺癌的PCR率達(dá)到了39%-45%,但是依然有25%的早期HER2陽性乳腺癌會在治療后的8-10年內(nèi)復(fù)發(fā)，15%的早期HER2陽性乳腺癌會在治療后的10年內(nèi)死亡。因此，尋求新的治療策略勢在必行，2017年，發(fā)表在Lancet Oncol雜志上的KRISTINE 研究應(yīng)運而生。KRISTINE 研究是比較6周期TCbHP方案 對比 6周期T-DM1+P方案在HER2陽性早期乳腺癌或局部晚期乳腺癌新輔助化療中的PCR率。下面是分組情況：研究結(jié)果顯示：在總體人群中，TCHP方案的PCR率可達(dá)55.7%，在預(yù)設(shè)的亞組分析中，激素受體陰性亞組，TCHP方案的PCR率高達(dá)71.1%，均明顯優(yōu)于T-DM1+P方案的44.4%、54.8%。但美中不足的是，在毒副反應(yīng)方面，TCHP方案發(fā)生3、4級毒性反應(yīng)的比例為64%，而T-DM1+P方案為13%。同時，KRISTINE 研究另一個重要意義是：它是第一個在HER2陽性乳腺癌新輔助治療階段，挑戰(zhàn)傳統(tǒng)化療方案的三期臨床研究，在6個療程的新輔助治療后，2-6周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后9周內(nèi)開始輔助治療，即繼續(xù)完成各自新輔助階段的靶向治療（共一年18個療程靶向治療），而術(shù)后不再進(jìn)行化療，這是一個全新的治療方案設(shè)計。正如我們期待的，KRISTINE 研究后續(xù)的無事件生存率（EFS）、無浸潤性疾病生存率（iDFS）、總生存率（OS）結(jié)果如何呢。2019年7月，J Clin Oncol 雜志發(fā)表了KRISTINE 研究3年的隨訪結(jié)果，在新輔助治療階段達(dá)到PCR的患者，TCHP方案、T-DM1+P方案3年的IDFS相似，分別為97.5%、96.7%。而總體人群中，TCHP方案較T-DM1+P方案獲得了更好的EFS（94.2% VS 85.3%），3年的OS相似，分別為97.6%、97%。4.TRAIN-2 研究雙靶時代蒽環(huán)的去與留？由于雙靶時代的來臨，雙靶聯(lián)合化療的方案使HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療的PCR率明顯提高，但隨之而來令人擔(dān)憂的是治療毒性和安全性的問題，特別是雙靶聯(lián)合蒽環(huán)的心臟毒性讓人望而卻步，BCIRG-006研究已經(jīng)揭示了去蒽環(huán)的TCbH方案對比含蒽環(huán)的EC-TH方案在HER2陽性早期乳腺癌輔助治療中有相同的療效且毒性更低。而TRAIN-2研究的目的是進(jìn)一步了解HER2陽性乳腺癌新輔助化療在雙靶的基礎(chǔ)上加或不加蒽環(huán)對PCR率的影響及安全性的差異。下面是TRAIN-2研究設(shè)計：TRAIN-2研究結(jié)果顯示：在總體人群中，9個療程的新輔助化療后，含蒽環(huán)的FECPH*3-TCbPH*6方案PCR率為67%，而去蒽環(huán)的TCbPH*9方案的PCR率為68%，二者無差異。亞組分析中，無論是激素受體陽性組或陰性組，二者PCR率均無差異（見下圖）。同時，TRAIN-2研究結(jié)果也顯示，在毒副作用方面，含蒽環(huán)的FECPH*3-TCbPH*6方案對比去蒽環(huán)的TCbPH*9方案，發(fā)生嚴(yán)重不良事件的比例分別為28%vs22%，最常見的毒性反應(yīng)是3、4級中性粒細(xì)胞減少，分別為60%vs54%，均沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但含蒽環(huán)組有更多的4級中性粒細(xì)胞減少（18% vs 6%，p=0.0004）。出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的事件含蒽環(huán)組明顯高于去蒽環(huán)組，分別為10% vs 1%。心臟毒性方面，含蒽環(huán)組出現(xiàn)2級或更嚴(yán)重的左室射血分?jǐn)?shù)減少事件明顯高于去蒽環(huán)組，分別為29% vs 17%?？偨Y(jié)對于HER2陽性乳腺癌，隨著雙靶時代的來臨，HER2陽性高危乳腺癌的治療效果必將顯著改善，同時曲妥珠單抗、帕托珠單抗紛紛進(jìn)入醫(yī)保并大幅度降價，雙靶治療對很多患者是可遇并可求的，但我們該選擇怎樣的輔助或新輔助化療方案來聯(lián)合雙靶？傳統(tǒng)的EC-T方案是否依然是聯(lián)合雙靶的標(biāo)準(zhǔn)化療方案？這可能是很多醫(yī)生的困惑。從上述的臨床研究可以發(fā)現(xiàn)，對于HER2陽性乳腺癌的新輔助治療，雙靶時代蒽環(huán)的地位受到了挑戰(zhàn)，去蒽環(huán)的TCbPH方案可獲得令人鼓舞的PCR率及無病生存率（DFS），但高比例的3、4級毒性反應(yīng)卻是醫(yī)生和患者難言的痛。臨床工作中，尚需結(jié)合患者實際情況量體裁衣，乳腺癌的治療永遠(yuǎn)是個體化的，沒有最好的，只有最合適的。作為醫(yī)生，我們應(yīng)該選擇最合適的治療方案給患者！文章來源于微信公眾號：甲乳驛站2020年07月05日
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吳高松主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科 乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移后，轉(zhuǎn)移病灶與原發(fā)腫瘤相比，雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體HER2狀態(tài)常常不一致，包括由陽性轉(zhuǎn)陰性、由陰性轉(zhuǎn)陽性，這對治療方案可以產(chǎn)生重大影響。 2020年7月1日，施普林格自然旗下《乳腺癌研究與治療》在線發(fā)表德國蒂賓根大學(xué)醫(yī)院、海德堡大學(xué)醫(yī)院、國家腫瘤疾病中心、德國癌癥研究中心的研究報告，分析了乳腺癌原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移病灶的雌激素受體、孕激素受體和HER2狀態(tài)。 該研究對1982～2018年海德堡大學(xué)醫(yī)院和蒂賓根大學(xué)醫(yī)院541例乳腺癌轉(zhuǎn)移患者原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移病灶的受體狀態(tài)進(jìn)行回顧分析。 結(jié)果，受體狀態(tài)不一致比例：雌激素受體：14%（P<0.001）孕激素受體：32%（P<0.001）HER2：15%（P=0.225） HER2轉(zhuǎn)陽與始終陰性的患者相比，總生存時間顯著較長（中位56.9比37.2個月，P=0.035）。 激素受體轉(zhuǎn)陰與始終陽性的患者相比，總生存時間顯著較短（中位39.3比56.2個月，P=0.003）。 活檢前后相比，內(nèi)分泌治療、HER2靶向治療的改變比例分別為20%、14%。 因此，該研究結(jié)果表明，相當(dāng)一部分乳腺癌轉(zhuǎn)移患者原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移病灶的受體狀態(tài)不一致。受體狀態(tài)不一致除了對內(nèi)分泌和HER2靶向治療效果具有預(yù)測價值，還對長期生存結(jié)局具有預(yù)后意義。如果可行，應(yīng)該根據(jù)現(xiàn)有指南對轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行活檢。Breast Cancer Res Treat. 2020 Jul 1. Online ahead of print.Estrogen, progesterone, and human epidermal growth factor receptor 2 discordance between primary and metastatic breast cancer.Vincent Walter, Chiara Fischer, Thomas M. Deutsch, Catherine Ersing, Juliane Nees, Florian Schütz, Carlo Fremd, Eva-Maria Grischke, Peter Sinn, Sara Y. Brucker, Andreas Schneeweiss, Andreas D. Hartkopf, Markus Wallwiener.University Hospital Tuebingen, Tuebingen, Germany; University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany; National Center for Tumor Diseases, Heidelberg, Germany; German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany.BACKGROUND: The estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) statuses are frequently discordant between the primary tumor and metastatic lesions in metastatic breast cancer. This can have important therapeutic implications.PATIENTS AND METHODS: In all, 541 patients with available receptor statuses from both primary tumor and metastatic lesion treated at Heidelberg and Tuebingen University Hospitals between 1982 and 2018 were included.RESULTS: Statistically significant discordance rates of 14% and 32% were found for ER and PR. HER2 status was statistically insignificantly discordant in 15% of patients. Gain in HER2 positivity was associated with an improved overall survival, whereas loss of HR positivity was associated with worse overall survival. Antiendocrine treatment differed in 20% of cases before and after biopsy and HER2-directed treatment in 14% of cases.CONCLUSIONS: Receptor statuses are discordant between primary tumor and metastasis in a considerable fraction of patients with metastatic breast cancer. Next to a highly presumed predictive value with respect to efficacy of endocrine and HER2-targeted therapy, discordance seems to provide prognostically relevant information. Where feasible, metastatic lesions should be biopsied in accordance with current guidelines.KEYWORDS: Metastatic breast cancer, Receptor status discordance, Distant metastasis, Estrogen receptor (ER), Progesterone receptor (PR), Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)DOI: 10.1007/s10549-020-05746-8文章來源于微信公眾號：乳腺癌研究與治療、SIBCS2020年07月02日2349
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魏剛副主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科 2020年6月《乳腺癌研究與治療》在線發(fā)表丹麥多個中心聯(lián)合研究的報告，針對丹麥全國乳腺癌術(shù)后芳香酶抑制劑輔助治療絕經(jīng)患者人群，檢驗了他汀類藥物（降低血脂的藥物）對乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險的影響。對2007～2017年丹麥全國診斷為I～I(xiàn)II期雌激素受體陽性乳腺癌術(shù)后芳香酶抑制劑輔助治療的14，773例絕經(jīng)患者進(jìn)行回顧分析。推算5年復(fù)發(fā)比例，通過多因素比例風(fēng)險回歸模型對其他影響因素進(jìn)行校正后，對他汀類用藥（降低血脂的藥物）與未用藥進(jìn)行比較，計算校正后復(fù)發(fā)風(fēng)險。他汀類是常用的降低血脂藥物，可以降低人體膽固醇水平，而人體可以利用膽固醇合成孕激素、雄激素，再通過芳香酶合成雌激素。芳香酶抑制劑可以減少雌激素受體陽性乳腺癌患者的雌激素水平，如果膽固醇水平過高，芳香酶抑制劑不足以減少雌激素的合成，可能造成乳腺癌復(fù)發(fā)。 此外，如果僅對親脂性他汀類進(jìn)行比較，服用與未用他汀類的患者相比，5年乳腺癌復(fù)發(fā)比例低30% 因此，該研究結(jié)果表明，對于早期乳腺癌術(shù)后芳香酶抑制劑輔助治療的絕經(jīng)患者，服用與未用他汀類降脂藥相比，乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險總體較低。因此，乳腺癌術(shù)后芳香酶抑制劑輔助治療的絕經(jīng)患者，應(yīng)積極控制血脂，除了常規(guī)運動和飲食控制以外，以下的血脂達(dá)標(biāo)治療最為關(guān)鍵。2020年06月30日2144
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吳高松主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科 乳腺癌是中國女性常見、高發(fā)腫瘤。近年來，乳腺癌系統(tǒng)性治療取得了很大的進(jìn)展，與此同時，外科治療在乳腺癌的治療中仍然有其不可替代的作用。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下，如何以外科的視角權(quán)衡治療決策的獲益與風(fēng)險，制定適合患者的個體化治療方案，使患者身心得到最大化獲益是臨床關(guān)注的重點?！灸[瘤資訊】特別邀請到武漢大學(xué)中南醫(yī)院甲狀腺乳腺外科吳高松教授為我們分享乳腺癌手術(shù)及系統(tǒng)治療進(jìn)展。點擊以下鏈接，觀看視頻2020年06月11日2719
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車旭主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 肝膽外科 在細(xì)胞層面，挨著通常被看做一種細(xì)胞生長失控疾病。細(xì)胞的生老病死都受到基因的嚴(yán)格調(diào)控，若特定基因發(fā)生變異而使調(diào)控作用減弱甚至消失，就可能使細(xì)胞無限增殖而癌變。在人體的免疫系統(tǒng)里，T細(xì)胞在對抗體內(nèi)可能發(fā)展成癌癥的變異細(xì)胞中發(fā)揮了巨大作用。其中，巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞可識別這些變異細(xì)胞的變化，激活T細(xì)胞，從而啟動全面破壞程序，發(fā)起對癌細(xì)胞的攻擊。通常這套機制都能很好地發(fā)揮作用，然而癌細(xì)胞非常狡猾，它們可以發(fā)生變異并形成一種偽裝，讓自己在不被發(fā)現(xiàn)的情況下逃離免疫系統(tǒng)。弗萊堡大學(xué)和萊布尼茨漢諾威大學(xué)的研究團(tuán)隊在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上發(fā)表了一項研究成果，描述了在這個“免疫逃逸”過程中，關(guān)鍵蛋白是如何被激活的。T細(xì)胞表面有一些被稱為免疫檢查點受體的蛋白質(zhì)（包括PD-1、CTLA-4等）以及由這些蛋白質(zhì)觸發(fā)的信號通路。這些蛋白的作用在于調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。當(dāng)人體受到威脅時，會產(chǎn)生大量的T細(xì)胞來清除這些威脅。當(dāng)威脅逐漸被清除時，這些T細(xì)胞表面的蛋白便會發(fā)揮作用，起到一個剎車機制，阻止健康身體的免疫反應(yīng)。這種調(diào)節(jié)機制可以防止炎癥癥狀持續(xù)太久而失控——不受抑制的炎癥癥狀包括：紅腫、發(fā)燒等。癌細(xì)胞利用炎癥機制使身體在癌細(xì)胞增殖時束手無策。通過細(xì)胞培養(yǎng)和相互作用研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞中的一種名為SHP2的信號蛋白在被癌細(xì)胞的信號激活后，會在兩個特定的位置與PD-1結(jié)合。正是這種與SHP2的雙重結(jié)合促進(jìn)了偽裝效應(yīng)，并完全阻斷了免疫細(xì)胞的反應(yīng)。研究小組在研究中采用了生物物理、生化和免疫學(xué)方法。他們通過修改SHP2分子研究了B細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，測試了他們基于晶體結(jié)構(gòu)的預(yù)測和LUH團(tuán)隊的磁共振分析。他們的數(shù)據(jù)精確地顯示了SHP2蛋白是如何以及在哪些區(qū)域與PD-1結(jié)合的，從而揭示了潛在的藥物靶點。在下一步的研究中，他們將解碼PD-1的信號通路，找出它們在哪里結(jié)合，以及信號在何時生效。基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員希望開發(fā)出針對這種激活機制的藥物。未來，它們可以改善現(xiàn)有的癌癥免疫療法（免疫檢查點抑制劑）。在接受免疫療法治療時，有許多患者遭受了較嚴(yán)重自身免疫相關(guān)副作用。研究人員表示，“抑制SHP2和PD-1結(jié)合的藥物，可用來減輕免疫治療副作用，改善或替代抗體治療。”2020年06月11日3836
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劉安陽主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 甲狀腺乳腺疝外科 TAILORx研究結(jié)果公布以后，很多媒體過度解讀：說“70%多的早期乳腺癌不需要化療”，那究竟是這樣的嗎？真的很多乳腺癌患者不需要化療嗎？ 我們先來了解一下TAILORx研究：一、入組流程圖：二、入組標(biāo)準(zhǔn)：該研究入組標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)格，必須符合一下條件：年齡18-75歲腋窩淋巴結(jié)沒有轉(zhuǎn)移、ER+和/或PR+、HER2陰性腫瘤大小 1.1-5.0cm、或0.6-1.0cm的中高組織學(xué)分級腫瘤所以首先要滿足以上所有條件才能進(jìn)入該研究（符合這些條件的乳腺癌患者占所有早期乳腺癌的不到50%，所以70%的早期乳腺癌這個數(shù)字從這里看就不準(zhǔn)確）。 入組后通過21基因檢測RS評分進(jìn)行分組，為了避免入組患者可能的治療不足，該研究采用的RS評分分層與以往的中高低危有所不同：低危組從＜18分降低 到≤ 10分，該組僅內(nèi)分治療；中危組從18-30分降低到11-25分，分為兩組：一組僅行內(nèi)分泌治療，一組行化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療（該研究的核心組）；高危組從≥31分降低到≥26分，該組都行化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。三、研究結(jié)果： 1.從總體人群看，對于RS評分中危組患者單用內(nèi)分泌治療確實不劣于化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。 2. 但從年齡亞組分析來看：年輕患者可能會從化療中獲益。（該組患者平均年齡在55歲，我國乳腺癌較國外發(fā)病年齡早，年輕患者比例稍高，所以從化療中獲益人群相對更多。） 3.將中危組進(jìn)一步分組：評分在16~25分的患者可從化療中獲益。 4.分析所有年齡小于50歲的患者：如果16~20分臨床低風(fēng)險者不能從化療中獲益，臨床高風(fēng)險可從化療中獲益；21~25分的患者不管臨床風(fēng)險高低都可以從化療中獲益。總結(jié)：TAILORx研究告訴我們，在ER陽性/HER2陰性/腋窩淋巴結(jié)沒有轉(zhuǎn)移的前提下，可進(jìn)行21基因檢測指導(dǎo)化療：RS（0~15)：僅內(nèi)分治療，化療幫助不大。RS（16~20)：年齡＞50歲，僅內(nèi)分治療。 年齡＜50歲：臨床低風(fēng)險，不能從化療中獲益。 臨床高風(fēng)險，可從化療中獲益。RS（21~25):年齡＞50歲，僅內(nèi)分泌治療。 年齡＜50歲，可從化療中獲益RS（26~100）：需要化療+內(nèi)分泌。 對于“70%多的早期乳腺癌不需要化療”不是這篇研究的結(jié)論，通過既往研究看，對于ER陽性、HER2陰性、淋巴結(jié)陰性這類患者化療獲益者確實不足10%，但我們目前無法在化療前精準(zhǔn)挑出這10%的患者從而只對這10%的患者進(jìn)行化療。所以目前我們只能對大部分病人進(jìn)行化療以降低后期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率。如果以后有了更精準(zhǔn)的檢測手段，可以精準(zhǔn)預(yù)測化療的有效性，那時多數(shù)乳腺癌患者可能避免化療。但在目前階段，缺乏精準(zhǔn)預(yù)測手段，而且化療藥物進(jìn)步及有效性逐漸提高，副作用也逐漸減少，不建議對多數(shù)乳腺癌患者放棄化療。2020年05月31日9301
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卜王軍主治醫(yī)師 西北婦女兒童醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科 三陰性乳癌是一種ER，PR，HER2均為陰性的乳腺癌，由于其缺乏治療手段，而且其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和腫瘤大小，分期關(guān)系不大，往往很小的腫瘤卻早早的發(fā)生轉(zhuǎn)移。雙磷酸鹽現(xiàn)在主要有帕米磷酸鹽，阿倫磷酸鹽，氯磷酸鹽，伊班膦酸和唑來膦酸等等。 目前，雙磷酸鹽是治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的經(jīng)典治療方案選擇，主要通過抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨破壞發(fā)揮作用。同時，有研究發(fā)現(xiàn)雙磷酸鹽能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤增值，抑制細(xì)胞移動與侵襲，抑制腫瘤相關(guān)血管生成，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些都提示雙磷酸鹽可能成為一種治療乳腺癌的手段。 謝菲爾德大學(xué)教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，雙磷酸鹽服用的乳腺癌患者，其10年的死亡率降低了18%。這是一個很有意思的發(fā)現(xiàn)。更是有學(xué)者應(yīng)用唑來膦酸治療乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)，不僅僅降低了骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，而且能顯著提高PFS，DFS，OS。同時發(fā)現(xiàn)唑來膦酸抗腫瘤作用是獨立與內(nèi)分泌治療方案的，同時對芳香化酶抑制劑有促進(jìn)作用。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)新輔助化療期間聯(lián)合唑來膦酸能顯著降低術(shù)后病理殘余浸潤性癌的直徑。 總之， 大規(guī)模人口回顧性分析發(fā)現(xiàn)雙磷酸鹽可降低乳腺癌的相關(guān)風(fēng)險。所以，在三陰性乳癌治療困擾的今天。不妨選擇性應(yīng)用雙磷酸鹽補充鈣質(zhì)的同時，或許對三陰性乳癌的復(fù)發(fā)率有意想不到的降低作用，挽救其生命。2020年05月06日1113
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裴靜主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺外科 徐兵河教授：對于HER2陽性乳腺癌，目前最基本的治療原則仍然是抗HER2治療。我們大致把HER2陽性乳腺癌患者分為兩大類：早期可手術(shù)的乳腺癌和晚期乳腺癌。早期可手術(shù)的乳腺癌的治療又分為術(shù)前的新輔助治療和術(shù)后的輔助治療。目前認(rèn)為，對腫塊較大或者有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HER2陽性患者，一般需要行新輔助治療。新輔助治療最標(biāo)準(zhǔn)的方案是在抗HER2治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療。對于抗HER2治療方案也有兩種：一種是單靶治療，另一種是雙靶治療。我們可以看到，之前最常用的是單靶治療，如紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗，直到帕妥珠單抗問世以后，雙靶治療被證明較單靶治療的效果更優(yōu)，HER2陽性乳腺癌治療選擇也更多了。 雖然已經(jīng)證明，雙靶新輔助治療pCR率可以達(dá)到50%～60%左右，但仍有一部分患者沒有達(dá)到pCR。達(dá)到pCR的患者預(yù)后較好，而non-pCR的患者則預(yù)后較差。過去認(rèn)為non-pCR的患者，術(shù)后依然沿用新輔助治療方案即可，但其實這種不改變方案的治療使得患者的預(yù)后依然較差。直到T-DM1問世，KATHERINE研究結(jié)果出來之后才改變了臨床實踐。該研究針對沒有達(dá)到pCR的患者，對照組繼續(xù)沿用原來的抗HER2治療方案，試驗組則改為T-DM1治療一年，在中位隨訪41個月的時候，T-DM1組與曲妥珠單抗組相比能降低50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險，并能夠增加11.3%無浸潤乳腺癌無病生存（iDFS）的絕對獲益。這一治療策略大大改善了non-pCR患者的生存獲益，是這一領(lǐng)域重要的臨床進(jìn)展。 對于HER2陽性晚期乳腺癌，最基本的治療同樣是抗HER2治療。目前國際上的一線標(biāo)準(zhǔn)治療是雙靶—曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物。二線治療常用T-DM1，這一推薦是基于EMILIA研究的結(jié)果：該研究比較了T-DM1與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER2陽性晚期乳腺癌的效果。結(jié)果顯示，兩組患者的中位的無進(jìn)展生存期分別是9.6個月vs 6.4個月，中位總生存期分別為31個月 vs 25個月，P值均有統(tǒng)計學(xué)意義?；谠撗芯拷Y(jié)果，現(xiàn)在國外的二線標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)是T-DM1。 以上是最近主要的一些進(jìn)展，此外，還有一些其他問題正在努力探索中：如患者在新輔助或者輔助治療中用過雙靶治療，后續(xù)治療應(yīng)如何繼續(xù)？是否可前移T-DM1或者其他的TKI類的藥物的治療線序？這些還需要進(jìn)一步開展相關(guān)研究來證明。 徐兵河教授：目前ADC類藥物有很多，已經(jīng)成為研究熱點之一。在乳腺癌治療領(lǐng)域，無論在國外還是國內(nèi)，T-DM1都是第一個上市的ADC藥物，也是目前國內(nèi)唯一一個上市的ADC藥物，國外還有些其他的ADC類藥物上市。T-DM1是一種靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物，它含有曲妥珠單抗和抗微管藥物DM1，也叫美坦辛衍生物，兩者之間通過一個共價鍵來進(jìn)行結(jié)合，是一個連接體，叫做硫醚連接體MCC。這個藥物如果要起作用，首先連接體非常重要，其次連接的藥物也很重要。該藥物的特點是：①它對HER2陽性的患者，能夠成功地與HER2受體結(jié)合，發(fā)揮抗HER2作用；②它能將化療藥物DM1送到細(xì)胞內(nèi)，直接發(fā)揮細(xì)胞毒藥物的作用?？偟膩碚f，它既有化療藥的作用，又有抗HER2靶向藥物的作用，也因為它把細(xì)胞毒藥物直接送到乳腺癌的腫瘤細(xì)胞里，所以對于健康組織的損傷較小，而對腫瘤的殺傷作用更明顯。 我剛才已經(jīng)提到，KATHERINE研究已經(jīng)證實了T-DM1較曲妥珠單抗能進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。目前，NCCN指南已經(jīng)把T-DM1作為抗HER2新輔助治療后仍有殘存病灶的患者的強化輔助治療的Ⅰ類推薦方案。美國FDA和中國食品藥品監(jiān)督管理局也已經(jīng)批準(zhǔn)了T-DM1用于接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。這意味著，如果患者在新輔助治療后沒有達(dá)到pCR，術(shù)后輔助治療可以用T-DM1治療，這是目前已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，并且T-DM1也是中國第一個ADC類靶向藥。目前該藥也已經(jīng)在國外獲得批準(zhǔn)用于HER2陽性晚期乳腺癌的的二線治療，雖然在國內(nèi)現(xiàn)在還沒有正式批準(zhǔn)，相信不久的將來，該藥也會用于晚期乳腺癌二線治療。 徐兵河教授：我們醫(yī)院是第一批國家抗腫瘤藥物臨床試驗機構(gòu)，參加和主持了眾多臨床試驗。在國內(nèi)來看，我們醫(yī)院牽頭或參加直至上市的乳腺癌新藥應(yīng)該是最多的。這里面包括化療藥、內(nèi)分泌藥以及靶向藥。靶向藥物包括抗血管生成藥貝伐珠單抗，抗HER2單抗類和ADC類藥物曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1，TKI類藥物吡咯替尼、來那替尼和拉帕替尼；內(nèi)分泌藥物包括芳香化酶抑制劑、氟維司群等，化療藥物的種類更多。由我們牽頭（包括在國際多中心臨床研究中作為亞洲或國內(nèi)的牽頭單位）的乳腺癌新藥臨床研究，大約有50～60項之多，如果要算上Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期以及研究者發(fā)起的多中心臨床研究，可能超過100多項。 在這些研究中我們也積累了許多經(jīng)驗，新藥研發(fā)是非常艱難的過程，需要經(jīng)過化合物的篩選或者合成，然后進(jìn)行體外細(xì)胞實驗、動物學(xué)體內(nèi)實驗，以及藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代學(xué)分析等一系列臨床前的實驗做完以后，再開始進(jìn)行臨床研究。臨床研究又分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究?？鼓[瘤藥物的Ⅰ期通常是在患者中進(jìn)行，這也是與其他藥物研究的不同之處。隨后進(jìn)行Ⅱ期研究，Ⅱ期臨床提示初步有效以后，再進(jìn)行Ⅲ期的多中心臨床研究來證明該治療藥物或方案是否比傳統(tǒng)的治療藥物或方案效果更好、毒性更低、或者使用更方便，只有該藥或該方案顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物或方案后才可能被批準(zhǔn)上市。所以新藥通常需要十年左右的時間才能夠上市，這中間的研發(fā)費用非常大，其中真正能順利上市的新藥也非常少，即使進(jìn)入臨床研究之后，真正能夠最后批準(zhǔn)上市的藥物可能連1/10都不到。 關(guān)于藥物的研發(fā)趨勢，我認(rèn)為ADC類藥物的研發(fā)趨勢與其他藥物還是有不同之出的。對于ADC藥物，首先橋接方式是重要的，如果連接不好，可能在該藥還沒進(jìn)入腫瘤細(xì)胞時，連接鍵就斷了，藥物將被直接釋放入血液，那么它的毒性就會很大；如果連接太牢固，藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞毒藥物與抗體不能分離，則不能發(fā)揮藥效。所以連接體非常重要，必須保證藥物順利進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)以后，才將細(xì)胞毒藥物釋放出來。其次，選擇怎樣的一個細(xì)胞毒藥物也是很重要的，還有如何減少ADC藥物的耐藥性等等。另外還有雙抗的偶聯(lián)、多抗的偶聯(lián)，目前也有很多人在研究，這也是ADC類藥物的開發(fā)趨勢之一?？傮w來說，一是要提高抗體偶聯(lián)化合物的療效，二是要降低它的毒性，三是要提高它的特異性。這些都是未來的研究方向，也是這些ADC藥物未來的研究趨勢。2020年04月20日2808
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裴靜主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺外科 《2020 CSCO乳腺癌診療指南》（以下簡稱《指南》）緊跟國際最新的科學(xué)研究進(jìn)展，在2019《指南》基礎(chǔ)上，基于臨床研究證據(jù)，融合真實世界數(shù)據(jù)，結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，更新形成了2020年版《指南》。國際進(jìn)展、中國貢獻(xiàn)、藥物可及成為本版《指南》更新的亮點。新版《指南》對整體框架進(jìn)行了更新，優(yōu)化了治療方案，并提高了CDK4/6抑制劑（周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑）的推薦級別。在激素受體陽性（HR+）晚期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略上，將CDK4/6抑制劑從Ⅱ級推薦，提升至Ⅰ級推薦。與此同時，CDK4/6抑制劑已經(jīng)全面進(jìn)入HR+晚期乳腺癌的一線治療，覆蓋人群包括既往未經(jīng)內(nèi)分泌治療、他莫昔芬治療失敗、甾體類或非甾體芳香化酶抑制劑（NSAI或SAI）治療失敗的患者。而基于更多的臨床研究證據(jù)，為了給患者更多獲益，《指南》在既往未經(jīng)內(nèi)分泌治療或TAM/NSAI/SAI治療失敗的HR+絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者中將AI單藥方案或氟維司群單藥方案均調(diào)整為Ⅱ級推薦。 對于未經(jīng)內(nèi)分泌治療的激素受體陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑+AI成為I級推薦，1A類證據(jù)，原Ⅰ級推薦的內(nèi)分泌單藥則調(diào)整到Ⅱ級。 隨機Ⅲ期研究 PALOMA-2[2] 評估了哌柏西利與來曲唑聯(lián)用作為ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療的療效和安全性。其中43.7%的患者未經(jīng)內(nèi)分泌治療。在中位隨訪38個月后，觀察到與既往一致的結(jié)果，哌柏西利+來曲唑組與安慰劑+來曲唑組的中位PFS分別為27.6個月和14.5個月（風(fēng)險比0.56；95%CI 0.46 ~ 0.69；P < 0.0001）。而未經(jīng)內(nèi)分泌治療的亞組分析中，哌柏西利+來曲唑組與安慰劑+來曲唑組的中位PFS分別為30.3個月和21.9個月（風(fēng)險比0.59；95%CI 0.43 ~ 0.80；P < 0.0005）。另外，MONALEESA-2研究的結(jié)論PALOMA-2研究相同，來曲唑聯(lián)合CDK4/6抑制劑（ribociclib）相比來曲唑顯著提高PFS，其中約48%的患者未經(jīng)內(nèi)分泌治療。 2.TAM治療失敗的HR（+）絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者 對于他莫昔芬治療失敗的患者，CDK4/6抑制劑+AI/氟維司群也調(diào)整為Ⅰ級推薦，原Ⅰ級推薦的內(nèi)分泌單藥同樣調(diào)整到Ⅱ級。 在隨機Ⅲ期研究 PALOMA-2研究中，有約47%的患者接受過輔助TAM治療，占接受過輔助內(nèi)分泌治療患者（56.3%）的絕大多數(shù)。在接受過內(nèi)分泌治療的亞組分析中，哌柏西利+來曲唑組與安慰劑+來曲唑組的中位PFS分別為24.2個月和11.2個月（風(fēng)險比0.54；95%CI 0.42 ~ 0.71；P < 0.0001）。同樣MONALEESA-2研究中有44%的患者接受過輔助TAM或非NSAI的治療，患者獲益趨勢與PALOMA-2研究類似。 3.AI治療失敗的HR（+）絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者 對于AI治療失敗的患者，則進(jìn)一步細(xì)分，其中NSAI治療失敗的患者首選Ⅰ級推薦為CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群，1A類證據(jù)。SAI治療失敗的患者中，Ⅰ級推薦則為CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群，1A類證據(jù)。 前已述及，PALOMA-2研究中，既往接受過內(nèi)分泌治療的患者達(dá)到約56%，其中接受過AI（來曲唑、阿那曲唑或依西美坦）治療的患者比例達(dá)到27.6%。在接受過內(nèi)分泌治療的亞組分析中，哌柏西利+來曲唑組較安慰劑+來曲唑組顯著延長mPFS達(dá)到13個月。 Ⅲ期PALOMA-3研究[3] 評估哌柏西利+氟維司群對比安慰劑+氟維司群治療既往內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的ER＋/HER2－的晚期乳腺癌。入組既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展的521例患者，2:1隨機分配接受哌柏西利 + 氟維司群或安慰劑 + 氟維司群治療。主要研究終點為研究者評估的PFS。中位隨訪8.9個月的結(jié)果顯示，哌柏西利 + 氟維司群對比安慰劑 + 氟維司群顯著延長PFS，兩組的mPFS分別為9.5個月 vs 4.6個月（風(fēng)險比0.46；95%CI 0.36-0.59，P < 0.0001）?？偵妫∣S）數(shù)據(jù)顯示，在對內(nèi)分泌治療敏感的患者中哌柏西利組相比對照組，中位OS絕對獲益10個月，兩組mOS分別為39.7個月和29.7個月（風(fēng)險比0.721；95% CI 0.551 ~ 0.942；單側(cè)P = 0.0081）。在AI治療失敗亞組分析中，而MONARCH 2研究中約有70%的患者為經(jīng)AI治療進(jìn)展，結(jié)果顯示CDK4/6抑制劑（abemaciclib）聯(lián)合氟維司群較單藥氟維司群延長PFS與OS。 作為全球首個上市的CDK4/6抑制劑，哌柏西利已經(jīng)上市多年，臨床積累大量應(yīng)用經(jīng)驗。多項真實世界研究結(jié)果在多個重要的國際大會進(jìn)行報道，進(jìn)一步從臨床實踐角度印證了CDK4/6抑制劑哌柏西利的療效和安全性。 來自2019年SABCS的真實世界研究[4] 顯示，一線接受CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療較來曲唑單藥治療的HR+/HER2-乳腺癌患者，哌柏西利能夠降低48%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險，兩組mPFS分別為20個月和12.1個月（HR = 0.55；95%CI 0.45 ~ 0.66；P ＜ 0.0001），且PFS獲益最終可以轉(zhuǎn)化為總生存獲益，兩組mOS分別為未達(dá)到和38.1個月（HR = 0.52；95%CI 0.40 ~ 0.68；P＜ 0.0001）。2018年EBCC公布的真實世界研究[5] （IRIS研究）報道了哌柏西利聯(lián)合AI治療的2年P(guān)FS率達(dá)到64.3%，兩年OS率超過90%。2019年ESMO年會[6] 公布的真實世界研究（OPEN研究）報道了哌柏西利聯(lián)合來曲唑方案獲批4年后，這一方案作為初始內(nèi)分泌治療的臨床療效。結(jié)合IRIS和OPEN兩項研究結(jié)果，可以看到患者接受CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療的ORR達(dá)到68.3% ~ 79.5%，CBR達(dá)到87.1% ~ 93.8%。在PALOMA-2研究中，CDK4/6抑制劑聯(lián)合來曲唑治療組的ORR為55.3%，CBR為84.3%，真實世界研究結(jié)果與PALOMA-2研究的獲益保持一致，進(jìn)一步從真實世界角度證實了CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合來曲唑的療效。 真實世界數(shù)據(jù)顯示，CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合AI治療不僅獲得PFS的延長，并且得到了OS的獲益；此外，來自臨床實踐中的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，CDK4/6抑制劑聯(lián)合方案已經(jīng)逐步成為晚期乳腺癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)。 新版《指南》基于證據(jù)，兼顧可及，緊隨國際進(jìn)展，結(jié)合中國實際，每年一度的更新保證了指南的時效性，對指導(dǎo)臨床具有重要意義。值得注意的是，新版《指南》將CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療替代內(nèi)分泌單藥治療進(jìn)入Ⅰ級推薦，而內(nèi)分泌單藥方案調(diào)整到Ⅱ級推薦作為重要更新內(nèi)容。卓越的臨床研究數(shù)據(jù)和真實世界中患者OS獲益均堅定了CDK4/6抑制劑在HR+晚期乳腺癌一線治療地位。目前我國已經(jīng)上市的CDK4/6抑制劑僅哌柏西利1種，若能夠進(jìn)入醫(yī)保范圍內(nèi)，將有更多患者能夠獲得指南推薦的最佳治療方案。 參考文獻(xiàn) [1]中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌專家委員會.CSCO乳腺癌診療指南（2020年版）. [2]Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptorpositive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Research and Treatment, 2019. [3]Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17(4):425-439. [4]Angela DeMichele, et al. Overall survival for first-line palbociclib plus letrozole vs letrozole alone for HR+/HER2- metastatic breast cancer patients in US real-world clinical practice. 2019 SABCS Poster P1-19-02. [5]Taylor-Stokes Gavin,Mitra Debanjali,Waller John et al. Treatment patterns and clinical outcomes among patients receiving palbociclib in combination with an aromatase inhibitor or fulvestrant for HR+/HER2-negative advanced/metastatic breast cancer in real-world settings in the US: Results from the IRIS study.[J] .Breast, 2019, 43: 22-27. [6]Kish J, Trocio J, Miller T, et al. Real-world effectiveness of first-line palbociclib + letrozole for metastatic breast cancer 4 years post approval in the U.S. 2019 ESMO. Poster 338. 責(zé)任編輯：腫瘤資訊-Ervin 排版編輯：腫瘤資訊-細(xì)胞田 版權(quán)聲明 版權(quán)歸腫瘤資訊所有。歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，其他任何媒體、網(wǎng)站如需轉(zhuǎn)載或引用本網(wǎng)版權(quán)所有內(nèi)容，須獲得授權(quán)，且在醒目位置處注明“轉(zhuǎn)自：良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP”。2020年04月13日10897
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強益斌主任醫(yī)師 陜西省人民醫(yī)院 腫瘤外科 帕妥珠單抗與曲妥珠單抗雙靶治療方案，能讓 40%-60% 的 HER2 陽性早期乳腺癌患者術(shù)前實現(xiàn)病理學(xué)完全緩解（pCR）1，也即癌細(xì)胞在乳腺組織和腋窩淋巴結(jié)中消失。目前，在新輔助治療中曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗作為 HER2 陽性早期乳腺癌系統(tǒng)治療方案的一部分已被中國及國際多個乳腺癌治療指南及專家共識所推薦。妥妥雙靶新輔助治療 助力乳腺癌患者 pCR 翻倍本次中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)帕妥珠單抗（帕捷特）的新輔助適應(yīng)癥主要基于 PEONY 臨床試驗。該研究是第一個基于亞洲人群的新輔助雙靶、隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的 III 期試驗2。牽頭 PEONY 研究的復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所所長、乳腺癌研究所所長，大外科主任兼乳腺外科主任邵志敏教授介紹：「達(dá)到病理學(xué)完全緩解 (pCR) 是早期乳腺癌治療的重要里程碑，也是長期療效的早期指標(biāo)。PEONY 研究結(jié)果與帕妥珠單抗在 FDA 獲批的注冊臨床研究 NeoSphere 結(jié)果高度一致。在 NeoSphere 研究中，對照組多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗的 tpCR 率為 21.5%，而實驗組曲帕雙靶聯(lián)合化療組其 tpCR 率達(dá)到 39.3%，達(dá)到翻倍。同時，在所有亞組當(dāng)中，都觀察到曲帕雙靶的一致獲益。在安全性方面，與既往已知的帕妥珠單抗安全性數(shù)據(jù)一致，心臟安全性良好。KRISITINE 研究顯示，新輔助雙靶達(dá)到 pCR 后繼續(xù)使用雙靶治療至一年，3 年 iDFS(腫瘤無浸潤復(fù)發(fā)生存率) 高達(dá)97.5%3。本次帕妥珠單抗新輔助適應(yīng)癥的獲批有利于早期乳腺癌患者獲得更多治愈機會?！雇淄纂p靶新輔助治療已被中國乳腺癌相關(guān)指南與共識推薦2013 年 10 月，帕妥珠單抗新輔助適應(yīng)癥得到美國食品和藥物管理局（FDA）的加速批準(zhǔn)，該批準(zhǔn)主要基于 NeoSphere 研究的結(jié)果。在當(dāng)時，帕妥珠單抗治療方案是 FDA 批準(zhǔn)的第一個基于快速審批原則獲得乳腺癌新輔助治療適應(yīng)癥的靶向藥物。根據(jù) NeoSphere 二期臨床試驗結(jié)果表明：通過為期 4 周期的多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的新輔助治療，病理完全緩解（tpCR） 的比例為 39.3%，與單純的曲妥珠單抗方案相比接近翻倍4。截止到目前，「曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療」方案已被全球超過 75 個國家批準(zhǔn)用于 HER2 陽性早期乳腺癌患者的新輔助治療，早已成為 HER2 陽性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。中國臨床腫瘤學(xué)會 (CSCO) 常務(wù)理事、秘書長江澤飛教授指出：「2019 年《CSCO 乳腺癌診療指南》更新時，與會專家一致同意，若行術(shù)前新輔助治療，HER2 陽性乳腺癌患者推薦雙靶治療，將曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗作為 1A 推薦5。帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶新輔助治療應(yīng)作為早期乳腺癌完整治療方案的一部分。早期乳腺癌的治療目標(biāo)是治愈，在這一背景下，改進(jìn)優(yōu)化治療方法對早期乳腺癌患者意義重大?！垢纳圃缙谌橄侔┗颊咄饪浦委熃Y(jié)局提高生存獲益乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，位居女性惡性腫瘤發(fā)病的首位，是女性健康的「第一殺手」。 過去，由于藥物限制，國內(nèi)新輔助治療領(lǐng)域缺乏有效的治療方式，整體新輔助治療比例偏低。隨著帕妥珠單抗新輔助治療適應(yīng)癥的獲批，為 HER2 早期乳腺癌患者提供了全新的術(shù)前治療選擇。中國抗癌協(xié)會乳腺專業(yè)委員會候任主委、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長吳炅指出：「臨床上我們利用新輔助治療使不能手術(shù)的乳腺癌患者通過降期轉(zhuǎn)化為可手術(shù)的；將不可保乳的乳腺癌通過降期轉(zhuǎn)化為可保乳的乳腺癌，從而提高外科手術(shù)效果；同時通過新輔助治療階段，可以獲得藥物敏感性信息。帕妥珠單抗新輔助治療適應(yīng)癥的獲批，不僅對中國患者意義重大，對我國乳腺癌新輔助治療的規(guī)范化也有著深遠(yuǎn)影響，將進(jìn)一步推動術(shù)前規(guī)范化診療在臨床的落實?！箤Υ?，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會主任委員任國勝教授強調(diào)，「新輔助治療比例的提高和新輔助診療規(guī)范化事業(yè)的推進(jìn)離不開乳腺癌的早期篩查和診斷，患者只有早發(fā)現(xiàn)早診斷才不會錯過最佳的治療時間。2018 年，由國家衛(wèi)計委中國人口宣傳教育中心指導(dǎo)，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會主辦的以『健康扶貧，關(guān)愛女性健康』為主題的乳腺癌規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)診療公益培訓(xùn)及義診項目啟動，目前已在全國 10 余個偏遠(yuǎn)貧困地區(qū)展開，期望在三年內(nèi)，這個項目能走進(jìn) 20 個貧困地區(qū)，將優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源下沉，從而有效地推動了當(dāng)?shù)嘏匀橄俳】档钠占昂秃Y查工作?！寡邪l(fā)從未止步羅氏將為患者提供更多個體化治療選擇2018 年 12 月，帕妥珠單抗首個適應(yīng)癥在中國獲批，用于聯(lián)合曲妥珠單抗和化療對高復(fù)發(fā)風(fēng)險的 HER2 陽性早期乳腺癌患者開展輔助治療，顯著降低了高復(fù)發(fā)風(fēng)險的 HER2 陽性早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，同時也標(biāo)志著中國抗 HER2 治療正式進(jìn)入雙靶時代。羅氏制藥中國總裁周虹女士表示：「我們很高興繼帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗用于 HER2 陽性乳腺癌輔助治療獲批僅僅 8 個月后，中國藥品監(jiān)督管理局又批準(zhǔn)了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療適應(yīng)癥。自 1998 年曲妥珠單抗上市以來，羅氏在乳腺癌診療領(lǐng)域已經(jīng)取得了巨大的突破和進(jìn)展，但秉承著『先患者之需而行』的理念，我們在創(chuàng)新研發(fā)的腳步從未停滯。我們期待將更多的創(chuàng)新產(chǎn)品更快地引進(jìn)中國，滿足廣大中國乳腺癌患者的未盡之需。」除了本次依據(jù) PEONY 研究結(jié)果獲批的帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗雙靶用于早期 HER2 陽性乳腺癌新輔助治療（手術(shù)及化療前）適應(yīng)癥外，另一項大型三期臨床試驗 CLEOPATRA 研究顯示，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗用于一線治療 HER2 陽性晚期乳腺癌，可以使患者中位總生存期（OS）提高到近5年6，結(jié)合此前獲批的早期乳腺癌患者的輔助治療，充分證實了雙靶治療是 HER2 陽性乳腺癌全程管理的標(biāo)準(zhǔn)方案。2020年03月31日2942
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