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竇懷豹主任醫(yī)師 塔城地區(qū)人民醫(yī)院 普外科 當(dāng)乳腺癌出現(xiàn)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處，如骨、肺、肝、腦等，即屬于晚期乳腺癌，通常也稱為轉(zhuǎn)移性乳腺癌、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 晚期乳腺癌的治療確實不同于早期乳腺癌那樣，以治愈腫瘤為目標(biāo)，但合理的治療仍可長期控制腫瘤?，F(xiàn)在治療惡性腫瘤的武器越來越好，方法越來越多，毒副作用越來越小。臨床中，晚期乳腺癌患者偶爾也可被治愈（約2%-3%有轉(zhuǎn)移性乳腺癌的女性在持續(xù)10-15年或更長的時間內(nèi)病情得到完全緩解）。因此，確診為晚期乳腺癌的女性平均生存時間為2-3年，但不同腫瘤狀態(tài)的患者的生存時間可能會有較大的差別。醫(yī)生會根據(jù)以下腫瘤生物學(xué)行為來判定疾病的預(yù)后并制訂治療方案。 目前認(rèn)為晚期一線的三陰性乳腺癌患者，應(yīng)進(jìn)行PD-L1（SP142）檢測，PD-L1陽性的患者應(yīng)接受阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇的治療。而不推薦免疫治療單藥應(yīng)用于后線（因其療效有限）。 晚期乳腺癌診療水平、靶向治療過去十年均取得重要的突破。 ER陽性乳腺癌已經(jīng)獲得除內(nèi)分泌和化療外更多的治療選擇，CDK4/6抑制劑、PIK3CA抑制劑、HDAC抑制劑等眾多針對HR+MBC的靶向治療藥物上市，為患者生存的延長提供了可能。但同時也提出了更多問題，如何選擇治療順序？如何選擇優(yōu)勢人群和生物標(biāo)志物？這需要我們在臨床實踐和臨床研究中去不斷的探索。 HER2陽性乳腺癌原本是一類預(yù)后較差的亞型，隨著曲妥珠單抗的上市，HER2陽性晚期乳腺癌的預(yù)后已經(jīng)獲得了明顯的延長。隨后帕妥珠單抗和T-DM1的上市進(jìn)一步革新了HER2陽性晚期乳腺癌一線二線的治療策略，但是患者疾病進(jìn)展仍會出現(xiàn)，新藥的上市和新的治療策略開發(fā)將為這些患者提供更多治療手段，提供延長生存的機(jī)會。 此外免疫治療在三陰性乳腺癌仍有更多值得探索的方向，如不同化療藥物、不同靶向藥物的聯(lián)合策略和在其他亞型乳腺癌的應(yīng)用，如上文中提到的抗HER2藥物聯(lián)合。也期待更多的臨床研究為未來的治療策略指引方向。 相比早期乳腺癌以追求治愈為目標(biāo)的治療體系，晚期乳腺癌仍在不斷探索延長生存的手段。這些新的藥物開發(fā)和新的聯(lián)合策略的探索為晚期乳腺癌患者的預(yù)后改善提供了機(jī)會。相信未來晚期乳腺癌的治療手段將進(jìn)一步豐富，患者的生存將進(jìn)一步延長以期待治愈的可能。 晚期乳腺癌的預(yù)后是由多種因素相互影響、共同決定的。對于患者來說，了解自己的病情和預(yù)后固然是必要的，但與其過分糾結(jié)于“還能活多久”的問題，倒不如放寬心態(tài)、積極配合治療，成就自己生命的奇跡。2020年03月30日
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郝曉甍副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 乳腺腫瘤科 對于HER2陽性早期乳腺癌患者，術(shù)前新輔助治療獲得病理完全緩解與手術(shù)時仍有殘癌相比，復(fù)發(fā)較少、生存結(jié)局較好。不過，近期研究數(shù)據(jù)表明，恩美曲妥珠單抗T-DM1輔助治療可以改善HER2陽性早期乳腺癌術(shù)后殘癌患者的生存結(jié)局。 2020年3月17日，施普林格自然旗下《乳腺癌研究與治療》在線發(fā)表美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、達(dá)納法伯癌癥研究所、布萊根醫(yī)院和波士頓婦女醫(yī)院、耶魯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的研究報告，對HER2陽性早期乳腺癌術(shù)前新輔助化療＋抗HER2靶向治療方案的成本與效益之比和生活質(zhì)量進(jìn)行了比較。 該研究首先結(jié)合藥物毒性和疾病復(fù)發(fā)等因素建立HER2陽性II～I(xiàn)II期乳腺癌患者的決策分析模型。隨后分別建立激素受體陰性和陽性乳腺癌模型，計算生活質(zhì)量校正后壽命和5年成本。模擬患者接受以下術(shù)前新輔助治療方案之一： 強(qiáng)化方案 TCHP：多西他賽＋卡鉑＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗 THP→AC：紫杉醇＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗→多柔比星＋環(huán)磷酰胺 THP：紫杉醇＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗 簡化方案 TH：紫杉醇＋曲妥珠單抗 TP：T-DM1＋帕妥珠單抗 根據(jù)術(shù)前新輔助治療的病理緩解情況給予個體化術(shù)后輔助治療方案。 結(jié)果，對于強(qiáng)化方案，術(shù)前THP與TCHP或THP→AC相比，效果較好、成本較低。當(dāng)包括簡化方案時，術(shù)前TH的效果最好、成本最低。 對于激素受體陰性乳腺癌，術(shù)前TH與THP相比，雖然生活質(zhì)量校正后壽命少0.003年，但是成本低5萬5831美元，生活質(zhì)量校正后壽命每年低1800萬美元，THP的成本與效益之比遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于任何可被接受的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)臨界值。 對于激素受體陽性乳腺癌，術(shù)前TH優(yōu)于THP。 因此，該研究結(jié)果表明，對于HER2陽性早期乳腺癌女性，術(shù)前THP或TH新輔助治療＋術(shù)后個體化輔助治療方案可以減少治療成本和藥物毒性，從而改善生活質(zhì)量和生存結(jié)局。 轉(zhuǎn)載于《乳腺癌研究與治療》2020年03月20日1592
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李勇主任醫(yī)師 貴州省人民醫(yī)院 腫瘤科 TDM1是一種半合成藥物，通過抑制微管功能，殺死腫瘤細(xì)胞。T-DM 1：曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物靶點：HER 2推薦劑量：3.6mg/kg 每3周靜脈注射一次。機(jī)制：通過抗體和化療藥物共軛連接?？贵w是曲妥珠單抗，形成曲妥珠單抗-DM1軛合物。DM1是一種微管抑制劑。TDM1結(jié)合到HER2受體第IV亞區(qū)，經(jīng)歷受體介導(dǎo)內(nèi)化和溶酶體降解后，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)釋放含有DM1的細(xì)胞毒性分解代謝產(chǎn)物，DM1與微管蛋白結(jié)合破壞細(xì)胞微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和凋亡細(xì)胞死亡。臨床研究：EMILIA （NCT00829166）研究表明，試驗共入組991例HER2陽性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。所有患者之前接受過紫杉烷和曲妥珠單抗治療，且在治療期間或治療后六個月內(nèi)復(fù)發(fā)。隨機(jī)接受拉帕替尼(每次1250 mg，每日1次)+卡培他濱(每次1000 mg/m2，每21天的第1~14天每天兩次）或TDM1（每次3.6 mg/kg，每21天的第1天靜脈注射一次）治療。試驗結(jié)果：兩組患者（TDM1 VS 拉帕替尼+卡培他濱）的中位PFS為9.6個月 VS 6.4個月，中位OS為30.9個月 VS 25.1個月。ORR為43.6% VS 30.8%TDM1用于曲妥珠單抗耐藥性HER2陽性乳腺癌較卡培他濱+拉帕替尼更能延緩腫瘤進(jìn)展，延長總生存期。2020年03月04日36428
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張立功副主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤外科 他莫昔芬作為最常用的非甾體類抗雌激素藥物，廣泛用于雌激素受體陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌輔助治療。CYP2D6作為他莫昔芬的主要代謝酶之一，參與其代謝形成活性代謝物。對于CYP2D6編碼基因存在某些突變的患者，他莫昔芬的治療效果較差。托瑞米芬的代謝途徑不同于他莫昔芬，不通過CYP2D6代謝，可以安全有效地取代他莫昔芬用于乳腺癌患者內(nèi)分泌輔助治療，對于某些亞組患者可能優(yōu)于他莫昔芬，例如接受他莫昔芬輔助治療時獲益較少的CYP2D6*10 T/T基因型中國女性。 2018年9月19日，國際抗癌聯(lián)盟官方期刊《國際癌癥雜志》在線發(fā)表中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院中國癌癥中心徐兵河、馬飛等學(xué)者的研究報告，對國家癌癥中心230例接受術(shù)后他莫昔芬（115例）或托瑞米芬（115例）內(nèi)分泌輔助治療的早期乳腺癌患者。結(jié)果表明，對于CYP2D6*10T/T基因型（占中國總?cè)丝诖蠹s五分之一）中國乳腺癌患者，托瑞米芬可能顯著優(yōu)于他莫昔芬。對于該亞組中國患者，托瑞米芬可能是內(nèi)分泌輔助治療的良好選擇。2020年03月01日5300
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匡山 中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心 放療科 乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害女性的生命健康。乳腺癌的常規(guī)治療方法包括手術(shù)、放療、化療和內(nèi)分泌治療，其中放療在乳腺癌的治療中占有重要地位，約70％的乳腺癌患者在治療的全過程中需要接受放療。盡管在過去的幾十年，傳統(tǒng)的光子放療技術(shù)得到不斷改進(jìn)，但由于光子的特性，靶區(qū)周圍的心臟和肺等危及器官仍然受到較多的額外照射劑量。質(zhì)子獨(dú)特的物理特性使質(zhì)子治療正逐漸成為一種更優(yōu)的乳腺癌局部照射的治療方法。近年來質(zhì)子治療中心數(shù)目明顯增加，但總體仍稀缺且成本很高?？杉靶缘脑黾雍褪鬏斔图夹g(shù)的改進(jìn)使人們對乳腺癌質(zhì)子治療的適用性產(chǎn)生了更多的興趣，其中最重要的挑戰(zhàn)是如何篩選最受益于這項新技術(shù)的患者。目前，部分國家通過基于模型的方法來選擇受益于質(zhì)子治療的患者，該方法通過量化光子和質(zhì)子照射對靶器官的劑量差異來降低風(fēng)險。日前，荷蘭格羅寧根大學(xué)John Henry Maduro教授針對質(zhì)子治療在乳腺癌患者治療中的潛在作用和優(yōu)勢進(jìn)行了詳細(xì)綜述。原文發(fā)表于《The Breast》雜志上。本期將從危及器官、計劃比較、可及性和成本效益三個方面與大家分享質(zhì)子治療在乳腺癌放療中的潛在優(yōu)勢。放療作為乳腺癌治療的一種方式，提高局部控制率的同時也改善了生存率。當(dāng)前常用的光子照射是由直線加速器產(chǎn)生的。光子傳遞的能量在接觸皮膚表面后增加，在皮膚下達(dá)到最大值，并隨著在體內(nèi)深度的增加而逐漸減少。這意味著光子在穿過人體時不會停止而是會減慢速度。相反，質(zhì)子會在特定深度處停止并釋放全部能量，形成布拉格峰(Bragg Peak)，并且在靶區(qū)外無出射劑量。為了充分覆蓋腫瘤靶區(qū)，還需要對布拉格峰進(jìn)行展寬，即擴(kuò)展布拉格峰(Spread outBragg Peak)。相對劑量與體內(nèi)距離的關(guān)系， 綠色為質(zhì)子，黑色為光子。危及器官(OAR)在乳腺癌放療中，靶區(qū)通常是具有一個或多個區(qū)域淋巴結(jié)的乳房或胸壁?？紤]到危及器官的解剖關(guān)系，如肺、心臟和食管位于靶區(qū)的背側(cè)，因此使用無尾端劑量的質(zhì)子束流傳輸技術(shù)是非常有意義的。放療誘發(fā)的遲發(fā)毒性反應(yīng)可以認(rèn)為是一個加速老化的過程?；颊咴侥贻p，發(fā)生放療誘發(fā)毒性反應(yīng)的風(fēng)險越大。長期毒性反應(yīng)的威脅是已治愈患者的主要負(fù)擔(dān)。研究表明，在15年的隨訪中，接受左側(cè)乳腺癌治療的患者因心臟死亡的風(fēng)險是右側(cè)乳腺癌患者的1.58倍。最近的數(shù)據(jù)顯示，心臟平均劑量每增加1 Gy，嚴(yán)重急性冠脈事件的風(fēng)險就增加7.4%，這種風(fēng)險在隨訪的前9年甚至更高。此外，除了外科手術(shù)和放療外，越來越多的患者接受了具有心臟毒性的全身治療，如蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗治療。已有研究表明，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療合并內(nèi)乳淋巴結(jié)照射顯著增加了心血管疾病(如缺血性心臟病、心力衰竭和瓣膜性心臟病)的風(fēng)險。放療的另一個長期毒性反應(yīng)是繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生。與未接受過放療的乳腺癌患者相比，接受過放療的乳腺癌患者患肺癌的風(fēng)險增加了1.66倍，患食道癌的風(fēng)險增加了2.17倍。小于40歲的女性接受乳腺癌放療，對側(cè)乳腺癌患病風(fēng)險會增加2.5倍。放療誘發(fā)毒性反應(yīng)的風(fēng)險與照射劑量和照射體積有關(guān)，因此減少危及器官的照射劑量和體積十分重要。計劃比較借助IMRT (光子調(diào)強(qiáng)放療)、VMAT (容積弧形放療)、TOMO (螺旋斷層放療)及屏氣技術(shù)等，可以顯著減少對重要危及器官(包括肺、心臟和對側(cè)乳房)的劑量。然而，盡管技術(shù)有所改進(jìn)，仍有少部分患者處于發(fā)生治療相關(guān)毒性反應(yīng)的較高風(fēng)險中。此外，由于光子的物理特性，減少對特定危及器官的劑量將導(dǎo)致劑量擴(kuò)散到身體的其他部位，從而導(dǎo)致積分劑量的增加，而積分劑量的增加與放療誘發(fā)繼發(fā)性腫瘤相關(guān)。國外的幾項計劃對比研究表明，與光子放療相比，在不降低靶區(qū)覆蓋范圍的前提下，質(zhì)子治療可減少心臟和肺部的照射劑量。此外，質(zhì)子治療對對側(cè)乳房的照射劑量也低于光子放療。質(zhì)子治療的優(yōu)勢大小取決于照射的側(cè)方性、患者的解剖結(jié)構(gòu)、靶區(qū)范圍(包括局部區(qū)域淋巴結(jié)照射)和總處方劑量。質(zhì)子治療的優(yōu)勢在含廣泛淋巴結(jié)照射的靶區(qū)上更為明顯，與光子放療相比，可使接受22.5 Gy或更高劑量的心臟體積減少20倍。盡管區(qū)域淋巴結(jié)照射已被證明可降低乳腺癌死亡率，但由于心臟照射劑量增加和預(yù)期心臟毒性增加，放射腫瘤學(xué)家仍不愿將內(nèi)乳淋巴結(jié)包含在放療區(qū)域內(nèi)。在質(zhì)子治療中加入內(nèi)乳淋巴結(jié)照射僅使平均心臟劑量從0.3Gy(+/-0.3)增加到0.4 Gy (+/-0.3)，遠(yuǎn)低于未包含內(nèi)乳淋巴結(jié)照射在內(nèi)的的大多數(shù)光子放療?？杉靶院统杀拘б姹M管所有乳腺癌患者在劑量學(xué)方面均可受益于質(zhì)子治療，但大多數(shù)患者仍無臨床獲益。改進(jìn)的束流輸送技術(shù)已大大降低了心臟和肺的劑量，乳腺癌患者中有相當(dāng)一部分是低風(fēng)險的患者，可以選擇無照射或部分乳房照射，也可以選擇外照射、術(shù)中照射或近距離照射。這些與全乳照射相比，劑量相對較低。據(jù)估計，質(zhì)子治療的成本大約是光子放療的1.7~2.4倍。在成本效益分析方面，質(zhì)子治療對存在較高心血管疾病風(fēng)險的乳腺癌患者具有較高的成本效益，局部乳房質(zhì)子治療的費(fèi)用與近距離加速部分乳房照射的費(fèi)用相比更具有優(yōu)勢。接下來小編將從臨床數(shù)據(jù)、基于模型的方法和選擇協(xié)議方面繼續(xù)為大家?guī)碣|(zhì)子治療在乳腺癌放療中的潛在優(yōu)勢。更多精彩，敬請期待。(質(zhì)子中國 編輯報道)參考文獻(xiàn)：Future options: the potential role of proton irradiation.Breast 2019;48 Suppl 1:S76-S80.DOI:10.1016/S0960-9776(19)31129-4.轉(zhuǎn)載自：質(zhì)子中國2020年02月25日2400
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 2019年乳腺癌治療新進(jìn)展黎立喜，翟婧彤，馬飛（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100021）乳腺癌的診療水平逐年提高，5年生存率已高達(dá)90%[1]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他癌種。乳腺癌的全身治療已初步形成包括化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療的成熟體系，要進(jìn)一步改善乳腺癌預(yù)后和提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量，需要研發(fā)更加優(yōu)效低毒的新藥和優(yōu)化現(xiàn)有的給藥方案。本文將總結(jié)乳腺癌化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療過去1年新的重大進(jìn)展，并對乳腺癌未來的研究方向進(jìn)行展望，以便更好的指導(dǎo)乳腺癌的規(guī)范化診療和開展臨床研究。1、乳腺癌化療化療目前仍是乳腺癌全身治療的主要手段，但是化療不良反應(yīng)嚴(yán)重、容易發(fā)生耐藥，這是目前存在的最嚴(yán)重的問題。艾立布林作為新型的微管蛋白抑制劑，在單藥或聯(lián)合化療一線治療晚期乳腺癌已顯示出較好的生存獲益及安全性，與卡培他濱單藥相比無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）與總生存（overall survival，OS）均無顯著差異，但是人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性、三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組中艾立布林的OS顯著優(yōu)于卡培他濱[2]。2019年新發(fā)表的艾立布林聯(lián)合其他化療及靶向藥物的臨床試驗結(jié)果再次證實艾立布林能為晚期乳腺癌患者帶來獲益。艾立布林聯(lián)合卡培他濱治療既往蒽環(huán)和紫杉類藥物治療過的多線治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示[3]，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為43%，治療相關(guān)的3/4級不良事件（adverse event，AE）發(fā)生率為30%。艾立布林＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗治療既往接受過紫杉類和曲妥珠單抗一線治療的HER2陽性晚期乳腺癌單臂Ⅱ期臨床試驗中[4]，中位PFS達(dá)到23.1個月，ORR高達(dá)80%。艾立布林多中心真實世界研究也顯示，艾立布林組三、四線治療晚期乳腺癌較其他化療組OS顯著獲益，亞組分析提示HER-2陰性亞組二線治療OS也顯著獲益[5]。以上結(jié)果再次驗證了艾立布林在晚期乳腺癌中的有效性和安全性。隨著乳腺癌的生存時間延長，如何實現(xiàn)不良反應(yīng)可控和改善患者生活質(zhì)量成為亟待解決的問題，在保證療效的前提下化療“減法”逐漸彰顯優(yōu)勢。APT研究是一項在淋巴結(jié)陰性的HER2陽性早期乳腺癌小腫瘤患者中進(jìn)行的紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗輔助治療的單臂研究。傾向評分匹配結(jié)果顯示，接受曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物/環(huán)磷酰胺/紫杉類或紫杉類/卡鉑（TCH）治療的患者與接受紫杉醇和曲妥珠單抗（TH）治療的患者無浸潤性疾病生存期（invasive disease free survival，iDFS）和OS相似，但后者不良反應(yīng)的發(fā)生率更低[6]。2、靶向治療靶向治療貫穿HER2陽性乳腺癌的治療全程，包括新輔助治療、術(shù)后輔助治療及晚期解救治療。從過去單一的曲妥珠單抗，到拉帕替尼、曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（T-DM1）和吡咯替尼的出現(xiàn)，再到曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶治療，乳腺癌靶向治療已取得了突破性進(jìn)展。以下對2019年乳腺癌靶向治療的重大進(jìn)展進(jìn)行回顧，以便更好的指導(dǎo)臨床治療。2.1 新輔助治療 T-DM1是由曲妥珠單抗和細(xì)胞毒性藥物美坦新通過連接子琥珀酰亞胺酯綴合而成，具有靶向性和細(xì)胞毒殺傷的雙重抗腫瘤作用。KRISTINE研究評估了T-DM1＋帕妥珠單抗（T-DM1＋P）組對比多西他賽＋卡鉑＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗（TCHP）組用于HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療的療效和安全性[7]。2019年ASCO會議報道了KRISTINE研究的最終結(jié)果[8]，隨訪37個月，結(jié)果顯示T-DM1＋P組的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率低于TCHP組（44.4%∶55.7%，P＝0.016），3年無事件生存期（event free survival，EFS）率也較低。T-DM1＋P組的≥3級不良事件（adverse events，AEs）發(fā)生率更低（13%∶64%），但是因AEs中止治療的發(fā)生率較高。瑞典的Ⅱ期臨床研究PREDIX則得出了不同結(jié)論[9]。該研究共納入190例HER2陽性早期乳腺癌患者，按1∶1隨機(jī)分配至多西他賽＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗（DTP）組或T-DM1組，研究結(jié)果顯示DTP組和T-DM1組pCR率比較無統(tǒng)計學(xué)意義（46.4%∶44.1%，P＝0.75），而T-DM1組患者的生活質(zhì)量顯著高于DTP組。可見，T-DM1單藥在HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療中顯示出相似的療效和更低的毒性，或可成為HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療的潛在新方法。2.2 術(shù)后輔助治療2.2.1 T-DM1輔助治療 CTNeoBC薈萃研究證實，HER2陽性乳腺癌對于新輔助治療的反應(yīng)性高，且達(dá)到pCR的患者預(yù)后更好，然而對于新輔助治療有殘存病灶的患者應(yīng)接受何種治療方案，至今未有大型臨床研究的證據(jù)。KATHERINE研究是第一個針對新輔助治療后仍有殘存病灶的HER2陽性早期乳腺癌進(jìn)行優(yōu)化治療的研究[10]。研究結(jié)果顯示輔助治療使用T-DM1較曲妥珠單抗更能顯著改善iDFS，3年iDFS從77.0%提高至88.3%，且T-DM1組患者的復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險均顯著降低，但是T-DM1組患者的AEs更常發(fā)生，包括外周感覺神經(jīng)病變、肺炎、轉(zhuǎn)氨酶升高等。2.2.2 曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶向輔助治療 APHINITY研究結(jié)果已顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗較曲妥珠單抗單藥顯著降低患者iDFS。2019年SABCS會議公布了APHINITY研究6年隨訪的最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示意向性治療（intention to treatment，ITT）人群的復(fù)發(fā)風(fēng)險下降24%，絕對獲益從0.9%增加至2.8%。淋巴結(jié)陽性的高危人群6年iDFS的絕對獲益達(dá)到4.5%，再次證實了雙靶方案在HER2陽性乳腺癌中的療效，尤其是針對高危型HER-2陽性乳腺癌。目前國內(nèi)外指南一致推薦曲妥珠單抗加帕妥珠單抗聯(lián)合化療作為HER2陽性高復(fù)發(fā)風(fēng)險乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。2.3 晚期解救治療2.3.1 曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶向解救治療 CLEOPATRA研究發(fā)現(xiàn)帕妥珠單抗＋曲妥珠單抗＋多西他賽（PHD）組一線治療HER2陽性晚期乳腺癌顯著改善患者中位PFS，中位隨訪50個月發(fā)現(xiàn)，PHD組患者中位PFS從12.4個月增至18.7月，復(fù)發(fā)風(fēng)險降低38%，中位OS從40.8個月增至56.5個月，死亡風(fēng)險降低32%[11]。2019年ASCO會議報道了CLEOPATRA研究的最新隨訪結(jié)果，中位隨訪99個月，PHD組患者比安慰劑組中位OS顯著改善（57.1個月∶40.8個月），PHD組患者8年OS達(dá)到37%，而安慰劑組僅為23%[12]。PUFFIN的研究設(shè)計與CLEOPATRA類似，但僅入組中國患者群體。該研究共納入243例患者，隨機(jī)分配至PHD組（n＝122）或安慰劑＋HD組（n＝121）。2019年ASCO會議報道了PUFFIN研究的最終結(jié)果，PHD組患者中位PFS為14.5個月，安慰劑組為12.4個月，PHD組ORR為79.0%，安慰劑組為69.1%，PHD組比安慰劑組復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險降低了31%[13]。PUFFIN研究的數(shù)據(jù)與CLEOPATRA研究的ITT人群數(shù)據(jù)一致，說明曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗在中國晚期乳腺癌患者中同樣具有良好的獲益，奠定了雙靶聯(lián)合治療HER2陽性晚期乳腺癌的地位。2.3.2 抗HER2新的后線治療 NALA研究提示來那替尼聯(lián)合卡培他濱對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往經(jīng)2種以上抗HER2靶向治療方案的HER2陽性晚期乳腺癌具有一定的PFS獲益。2019年ASCO會議報道了NALA研究的結(jié)果，該研究共納入621例患者，隨機(jī)分配至來那替尼＋卡培他濱組或拉帕替尼＋卡培他濱組，來那替尼組患者PFS率為16%，拉帕替尼組為7%[14]。結(jié)果顯示來那替尼聯(lián)合卡培他濱可能成為HER2陽性晚期乳腺癌三線治療的可選方案。新型抗HER2藥物Margetuximab是衍生于曲妥珠單抗的單克隆單體，通過優(yōu)化Fc結(jié)構(gòu)域增加與活化受體CD16A的結(jié)合、減少與抑制受體CD32B的結(jié)合，以增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），而ADCC是抗HER2治療的重要機(jī)制[15]。CP-MGAH22-04（SOPHIA）研究了Margetuximab（M）聯(lián)合化療對比曲妥珠單抗（T）聯(lián)合化療，治療既往經(jīng)2種以上HER2靶向治療方案的HER2陽性晚期乳腺癌。2019年ASCO會議報道了SOPHIA的研究結(jié)果，兩組患者的PFS分別為5.8個月和4.9個月，其中CD16A基因型患者（85%人群）的療效更好，PFS分別為6.9個月和5.1個月[16]。Margetuximab聯(lián)合化療有望成為HER2陽性晚期乳腺癌三線治療的新方案。Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）是由人源化的抗HER2抗體、可酶切的肽接頭和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑組成的抗體藥物偶聯(lián)物，DS-8201在HER2高表達(dá)但T-DM1耐藥和HER-2低表達(dá)的人源腫瘤異種移植模型中均表現(xiàn)出良好的療效，為HER2陽性晚期乳腺癌后線治療帶來新的選擇[17]。DESTINY-Breast01研究是一項探索DS-8201治療多線抗HER2治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。共入組184例患者，中位接受治療的線數(shù)為6線，所有患者均接受過曲妥珠單抗和T-DM1治療，65.8%的患者接受過帕妥珠單抗治療。結(jié)果提示112例（60.9%）患者達(dá)到客觀緩解，中位PFS為16.4個月，中位OS尚未達(dá)到。但間質(zhì)性肺病是其重要的不良反應(yīng)，致死性（5級）間質(zhì)性肺病的發(fā)生率為2.2%，期待未來將有更多Ⅲ期研究來進(jìn)一步驗證DS-8201的療效并探索其安全性管理的有效方法。2.3.3 抗HER2治療的新的聯(lián)合方案 MonarcHER研究是一項多中心、隨機(jī)對照Ⅱ期臨床研究，納入了237例既往至少接受2種抗HER2治療、未接受過CDK4/6抑制劑和氟維司群治療的激素受體（hormone receptor，HR）陽性和HER2陽性晚期乳腺患者，按照1∶1∶1隨機(jī)分入3組：A組，Abemaciclib＋曲妥珠單抗＋氟維司群；B組，Abemaciclib＋曲妥珠單抗；C組，曲妥珠單抗＋化療。2019年ESMO會議公布的研究結(jié)果顯示，A組患者中位PFS為8.32個月，較C組中位PFS提升了2.6個月，B組患者中位PFS為5.65個月，與C組相比無顯著PFS獲益。A組患者的ORR顯著高于其他兩組治療方案，三組患者的ORR分別為32.9%、13.9%及13.9%。Abemaciclib組無新出現(xiàn)的不良事件，耐受性良好[18]。表明HR和HER2陽性晚期乳腺癌患者在抗HER2治療失敗后采用曲妥珠單抗聯(lián)合氟維司群和Abemaciclib的治療方案顯著優(yōu)于常規(guī)抗HER2治療聯(lián)合化療。隨著晚期乳腺癌生存時間延長，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率也隨之增加。因藥物不易透過血腦屏障，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移全身治療的效果差，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后往往比較差。Tucatinib是對HER2具有高度選擇性的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑。因?qū)θ橄侔┠X轉(zhuǎn)移療效顯著，Tucatinib已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的孤兒藥。HER2 CLIMB研究是一項對比Tucatinib、曲妥珠單抗、卡培他濱聯(lián)合方案與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合方案在既往接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。結(jié)果顯示Tucatinib聯(lián)合組患者OS延長4.5個月（21.9個月∶17.4個月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低46%，對腦轉(zhuǎn)移亞組療效更顯著，其疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低52%[19]。3、晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療在雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性的晚期乳腺癌解救治療中占有重要地位。相較于化療，內(nèi)分泌治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢，其不良反應(yīng)較輕，以口服劑型為主，便于治療獲益患者長期用藥和管理。但是內(nèi)分泌治療容易出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，導(dǎo)致其應(yīng)用受到限制。內(nèi)分泌治療耐藥與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路、ER突變、ESR1突變及表觀遺傳修飾等多種作用機(jī)制相關(guān)[20]，內(nèi)分泌治療耐藥的分子機(jī)制和相關(guān)靶向藥物的研究是當(dāng)前亟待解決的問題。在繼mTOR抑制劑依維莫司和CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療取得良好療效后，2019年乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)靶向藥物的研究又取得了重大進(jìn)展。3.1 聯(lián)合CDK4/6抑制劑 Young-PEARL（KCSG-BR 15-10）研究是韓國的一項多中心、隨機(jī)Ⅱ期研究，對比了CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療與化療治療絕經(jīng)前HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的有效性和安全性。該研究共納入178例患者，按1∶1隨機(jī)分配至哌柏西利＋依西美坦＋亮丙瑞林組或卡培他濱組。2019年ASCO會議報道了該研究的PFS分析結(jié)果，中位隨訪17個月，哌柏西利組患者中位PFS延長5.7個月（20.1個月∶14.4個月），同時哌柏西利組在功能和癥狀評分方面均較顯著優(yōu)于卡培他濱單藥化療[21]。既往研究報道Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以顯著延長患者PFS[22]。MONALEESA-7研究顯示CDK4/6抑制劑Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以顯著延長絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌患者的OS。該研究共納入672例患者，按1∶1隨機(jī)分配至Ribociclib＋他莫昔芬/非甾體類芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitor，NSAI）＋戈舍瑞林組或安慰劑＋他莫昔芬/NSAI＋戈舍瑞林組。2019年ASCO會議報道了該研究的OS結(jié)果[23]，Ribociclib組和安慰劑組42個月的OS率分別為70.2%和46.0%，Ribociclib組對比安慰劑組可以顯著延長患者OS，降低了29%的相對死亡風(fēng)險，Ribociclib組的中位OS尚未達(dá)到，安慰劑組為40.9個月。既往研究報道Ribociclib聯(lián)合氟維司群可以顯著延長患者PFS[24]。MONALEESA-3研究對比了Ribociclib和安慰劑聯(lián)合氟維司群治療絕經(jīng)后HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的有效性和安全性。該研究共納入726例患者，按2∶1隨機(jī)分配至Ribociclib＋氟維司群組或安慰劑＋氟維司群組。2019年ESMO會議報道了該研究的OS結(jié)果[25]，Ribociclib組患者的OS顯著改善，相對死亡風(fēng)險降低了28%，Ribociclib組的中位OS尚未達(dá)到，安慰劑組為40.0個月，MONALEESA-3的一線PFS和OS數(shù)據(jù)均優(yōu)于二線，說明Ribociclib聯(lián)合氟維司群將成為絕經(jīng)后HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者一線或二線治療的新選擇。MONARCH-2研究對比了Abemaciclib和安慰劑聯(lián)合氟維司群治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后、既往內(nèi)分泌治療失敗的HR陽性晚期乳腺癌的有效性和安全性[26]。該研究共納入669例患者，按2∶1隨機(jī)分配至Abemaciclib＋氟維司群組（n＝446）或安慰劑＋氟維司群組（n＝223）。2018年ASCO會議報道了Abemaciclib聯(lián)合氟維司群可以顯著延長患者PFS[27]。2019年ESMO會議報道了該研究的OS結(jié)果[28]，Abemaciclib組患者中位OS為46.7個月，安慰劑組為37.3個月。Abemaciclib聯(lián)合氟維司群將成為HR陽性晚期乳腺癌患者的二線治療新選擇。3.2 聯(lián)合PI3Kα抑制劑 PI3K通路高活化是導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥的一個因素，可由PIK3CA基因突變引起。約40%的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌攜帶PIK3CA突變。已有研究證實特異性PI3Kα抑制劑Alpelisib有抗腫瘤活性。SOLAR-1研究比較了Alpelisib和安慰劑聯(lián)合氟維司群治療芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）治療后進(jìn)展的HR陽性、HER2陰性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。該研究共納入341例PIK3CA突變患者，隨機(jī)分配至Alpelisib＋氟維司群組（n＝169）或安慰劑＋氟維司群組（n＝172）。既往已有研究報道Alpelisib聯(lián)合氟維司群可以顯著延長患者PFS[29]。2019年ASCO會議公布了基于內(nèi)分泌治療敏感（endocrine therapy sensitive，ETS）或內(nèi)分泌治療耐藥（endocrine therapy resistant，ETR）進(jìn)行的亞組分析結(jié)果[30]，其中ETS患者39例（11%），ETR患者302例（89%），Alpelisib組和安慰劑組的中位PFS在ETS患者中分別為22.1個月和19.1個月，在ETR患者中分別為9.4個月和4.2個月。對于ETR患者，一線治療（n＝138）的中位PFS分別為9.0個月和4.7個月，二線治療（n＝161）的中位PFS分別為10.9和3.7個月。表明Alpelisib聯(lián)合氟維司群在原發(fā)性和繼發(fā)性ETR患者中均能改善患者mPFS，但ETS患者入組較少，更多的是ETR患者。在未來的研究中，PI3K通路可能會是內(nèi)分泌治療的新靶點。3.3 聯(lián)合AKT抑制劑 FAKTION是探索AKT抑制劑Capivasertib聯(lián)合氟維司群治療AI治療后進(jìn)展的ER陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗。該研究共納入140例絕經(jīng)后患者，隨機(jī)分配至Capivasertib＋氟維司群組（n＝69）或安慰劑＋氟維司群組（n＝71）。2019年ASCO會議報道了該研究的結(jié)果[31]，Capivasertib組患者的中位PFS為10.3個月，安慰劑組為4.8個月，且不同通路激活狀態(tài)的PFS一致。該研究初步獲得了氟維司群聯(lián)合AKT抑制劑Capivasertib對AI耐藥乳腺癌的良好療效，實現(xiàn)了PFS的延長和OS的改善，進(jìn)一步驗證了抑制PI3K/AKT/mTOR通路聯(lián)合內(nèi)分泌治療的有效性，為進(jìn)一步開展Ⅲ期臨床研究奠定了基礎(chǔ)，為AI治療失敗的ER陽性晚期乳腺癌提供了更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。4、免疫治療乳腺癌屬于“冷”免疫腫瘤，其免疫治療的效果較淋巴瘤、肺癌、皮膚癌差。IMpassion130是第一個證實免疫治療在晚期三陰性乳腺癌一線治療有效的Ⅲ期臨床研究[32]?；贗Mpassion130的研究結(jié)果，F(xiàn)DA加速審批阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于PD-L1陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC一線治療的適應(yīng)證。2019年ASCO會議更新了最新隨訪數(shù)據(jù)，中位隨訪時間18個月，阿替利珠單抗組與對照組患者的OS無統(tǒng)計學(xué)差異，而在PD-L1陽性人群中，阿替利珠單抗組患者OS顯著延長（25.0個月∶18.0個月）。以上結(jié)果進(jìn)一步提示患者OS、PFS獲益主要來自于PD-L1陽性亞組。2019年ESMO會議公布了KEYNOTE-119研究的結(jié)果[33]，帕博利珠單抗對比單藥化療治療晚期三陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，OS、PFS、ORR在PD-L1陽性和陰性組患者中均無顯著差異。在PD-L1高度富集（陽性聯(lián)合分?jǐn)?shù)≥20）亞組中，帕博利珠單抗較單藥化療顯著改善患者OS（14.9個月∶12.5個月）。單藥免疫治療的療效沒有達(dá)到預(yù)期，但是其不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于化療組，因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥或調(diào)整藥物劑量的發(fā)生率也顯著低于化療組。這在一定程度上反映了乳腺癌屬于“冷”免疫腫瘤，臨床仍需進(jìn)一步摸索乳腺癌免疫治療的適合人群和預(yù)測免疫療效的生物標(biāo)志物。KEYNOTE-522研究是第一項前瞻性、隨機(jī)安慰劑對照的帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于T1cN1～2或T2～4N0～2分期的TNBC新輔助治療的研究。入組患者2∶1隨機(jī)入組治療組和對照組。治療組患者采取卡鉑＋紫杉序貫多柔比星/表柔比星＋環(huán)磷酰胺，同時全程聯(lián)合帕博利珠單抗新輔助治療，術(shù)后予以帕博利珠單抗輔助治療。而對照組患者則采取卡鉑＋紫杉序貫多柔比星/表柔比星＋環(huán)磷酰胺，術(shù)后采取安慰劑進(jìn)行輔助治療。帕博利珠單抗＋化療組的主要研究終點pCR（ypT0/Tis ypN0）率顯著高于安慰劑＋化療組，且無新出現(xiàn)的不良反應(yīng)[34]。KATE2研究顯示PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合T-DM1可能使PD-L1陽性、曲妥珠單抗及紫杉類藥物治療后的HER2陽性晚期乳腺癌患者OS獲益。2019年ESMO會議報道了KATE2研究的結(jié)果[35]，阿替利珠單抗＋T-DM1組與安慰劑＋T-DM1組患者的中位隨訪時間分別是19.5個月和18.2個月，兩組均未達(dá)到中位OS，在ITT人群中，兩組患者的1年OS率相似，但在PD-L1陽性亞組中，阿替利珠單抗組患者的1年OS率更好（94.3%∶87.9%）。由于該研究中的OS事件數(shù)較少和隨訪時間較短，其遠(yuǎn)期療效仍有待驗證。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療在晚期三陰性乳腺癌中的療效已經(jīng)得到證實，但是單藥免疫治療的療效尚不明確。在早期三陰性乳腺癌的新輔助治療中免疫治療的療效也初步得到肯定。在HER-2擴(kuò)增及其他分子分型的乳腺癌中相關(guān)臨床試驗也在相繼開展，期待更多陽性結(jié)果為更多乳腺癌患者的生存帶來獲益。5、挑戰(zhàn)與展望乳腺癌的五年生存率高達(dá)90%，目前已到達(dá)一個瓶頸期，要進(jìn)一步改善乳腺癌患者的預(yù)后，需要醫(yī)藥和臨床工作者的共同努力。阿替珠單抗和帕博利珠單抗等PD-1和PD-L1抑制劑的陽性結(jié)果打開了乳腺癌免疫治療的新大門。為進(jìn)一步提高晚期三陰性乳腺癌患者的預(yù)后，后續(xù)將開展更多免疫治療聯(lián)合靶向治療及內(nèi)分泌治療的臨床試驗，并將發(fā)現(xiàn)更多更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物以預(yù)測免疫治療的療效和安全性、更好的指導(dǎo)免疫治療的臨床實踐。CDK4/6抑制劑、PI3Kα抑制劑及AKT抑制劑可延緩乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥，顯著增加內(nèi)分泌治療的療效及延長患者的生存時間。隨著越來越多靶向藥物的研發(fā)，吡咯替尼、Margetuximab、Trastuzumab deruxtecan等新的靶向藥物的相繼出現(xiàn)，為HER-2陽性晚期乳腺癌患者提供了新的選擇，未來多種靶向藥物聯(lián)合治療會是一個趨勢。隨著更多治療方案和新藥的出現(xiàn)，乳腺癌治療過程中也出現(xiàn)很多藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，降低了乳腺癌患者的生活質(zhì)量。節(jié)拍化療具有多靶點抗腫瘤的機(jī)制，同時可減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，卡培他濱、長春瑞濱、環(huán)磷酰胺等口服化療制劑節(jié)拍化療的療效和安全性均已得到驗證，特別是在老年乳腺癌患者中，因此節(jié)拍化療也會是未來乳腺癌內(nèi)科治療發(fā)展的一個重要方向。乳腺癌藥物治療在不斷發(fā)展，越來越多的臨床試驗在不斷開展，期待有更多的陽性結(jié)果為乳腺癌患者帶來獲益，在延長乳腺癌患者生存時間的同時，也能提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量。2020年02月23日9720
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邵彬主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 乳腺腫瘤內(nèi)科 盤點2019展望2020HR+HER2-復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌_CDK4/6抑制劑：百尺竿頭,更進(jìn)一步_CDK4/6抑制劑，不論是Palbociclib、Ribociclib或Abemaciclib，在晚期激素受體陽性乳腺癌的一線和二線治療中均可顯著改善PFS， 隨著隨訪時間的延長，各項研究也觀察到了OS的結(jié)果。MONALEESA-7研究[1]比較了既往未接受針對晚期的內(nèi)分泌治療或接受過≤1線化療，絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期的女性乳腺癌患者，Ribociclib或安慰劑聯(lián)合非甾體AI/他莫昔芬+戈舍瑞林， 2019年ASCO上公布[2]，Ribociclib vs 安慰劑組：未達(dá)到 vs 40.9個月，HR = 0.712，p = 0.00973，p值跨過了預(yù)設(shè)的邊界值，具有顯著性差異。MONALEESA-3研究[3]探索氟維司群±Ribociclib二線內(nèi)分泌治療的研究，繼 2018年ASCO大會報道Ribociclib和氟維司群聯(lián)合組的PFS從12.8個月提高到了20.5個月（p=0.00000041），首次隨訪時OS的結(jié)果尚未成熟。在2019年的ESMO大會上報道了隨訪39.4個月后OS結(jié)果安慰劑組OS為40個月，Ribociclib組OS尚未達(dá)到，HR = 0.724，p=0.00455，p值跨過了預(yù)設(shè)優(yōu)效邊界(p<0.01129)[4]。MONARCH-2研究[5]比較了 Abemaciclib聯(lián)合氟維司群或安慰劑聯(lián)合氟維司群進(jìn)行二線內(nèi)分泌治療，2017ASCO大會報道了 Abemaciclib聯(lián)合氟維司群對比氟維司群可以顯著延長PFS（16.4個月 vs 9.3個月，p < 0.0000001）。2019年ESMO大會上公布了OS的結(jié)果[6]，Abemaciclib聯(lián)合氟維司群的OS為46.7個月顯著高于安慰劑組37.3個月，HR = 0.757，p=0.0137。多項臨床研究的一致結(jié)果表明，充分證明了CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療的療效在晚期HR+HER2-顯著優(yōu)于單獨(dú)內(nèi)分泌治療。CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療的療效顯著，有非常好的有效率和生存獲益，與化療相比又如何？Young-PEARL（KCSG BR 1510）研究[7] 是一項前瞻性多中心開放性II期研究，HR+/HER2-的絕經(jīng)前MBC患者中，對比了哌柏西利＋GnRH激動劑＋依西美坦與卡培他濱單藥的療效。2019年的ESMO大會公布了最新的結(jié)果，中位隨訪17個月，Palbocilib＋依西美坦（exemestane，EXE）組為20.1個月顯著高于卡培他濱組14.4個月，HR = 0.469，p=0.0469。而且客觀緩解率Palbocilib＋EXE組37％也與卡培他濱組35％無顯著差異。2019年SABCS大會上報告了結(jié)果GEICAM/2013-02研究[8]的結(jié)果，該研究對比了HR＋HER2陰性AI治療復(fù)發(fā)的患者，氟維司群聯(lián)合Palbocilib治療（FUL+PAL）或者卡培他濱單藥治療（X）的PFS。中位隨訪13.47個月，F(xiàn)UL+PAL組的PFS是7.5個月與比卡培他濱組10.0個月無顯著差異p=0.537?？陀^緩解率二者也無顯著差異（FUL+PAL組27% vs 卡培他濱組33%）。CDK4/6抑制劑聯(lián)合治療在HR＋HER2－復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療效果的顯著進(jìn)步，是首選內(nèi)分泌治療的患者進(jìn)一步擴(kuò)大，但目前對于如何進(jìn)一步明確CDK4/6抑制劑的敏感人群和預(yù)測生物標(biāo)志物對于患者的選擇具有重要的意義。_HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌_曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶向治療：欲窮千里目，更上一層樓_曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎(chǔ)上聯(lián)合帕妥珠單抗一線治療晚期乳腺癌能夠顯著延長患者PFS和OS。在2019年ASCO大會上公布了CLEOPATRA長期隨訪的結(jié)果[9]，帕妥珠單抗單抗組中位生存達(dá)到57.1個月，顯著高于曲妥珠單抗組 40.8個月(HR=0.69) 。而針對中國人群PUFFIN研究[10]，顯示帕妥珠單抗在中國人群的獲益與全球人群一致，能夠降低31%的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險。因此帕妥珠單抗在2019年12月正式獲批中國晚期HER2陽性乳腺癌一線治療適應(yīng)癥。ADC藥物：山重水復(fù)疑無路,柳暗花明又一村_靶向與化療的偶聯(lián)物，秉承兩方優(yōu)勢，既能靶向HER2靶點，又能進(jìn)行化療殺傷。T-DM1晚期乳腺癌中獲得HER2+后線治療中取得PFS和OS獲益。于2013年2月獲得FDA批準(zhǔn)T-DM1用于治療之前接受過曲妥珠單抗和紫杉類化療失敗的HER2陽性乳腺癌患者。Margetuximab是一個新的抗HER2抗體藥物，對曲妥珠單抗的Fc段進(jìn)行基因工程修飾，具有更強(qiáng)的免疫增強(qiáng)單克隆抗體。SOPHIA研究[11]比較了Margetuximab聯(lián)合化療對比曲妥珠單抗聯(lián)合化療，入組患者既往接受過≥2次既往接受過抗HER2治療的患者。主要終點是為PFS和OS。其中91%的患者接受過T-DM1。既2019年ASCO上公布的結(jié)果顯示Margetuximab相對曲妥珠單抗能夠顯著延長PFS（5.8個月vs 4.9個月，HR = 0.76，p=0.033）。在2019年的SABCS上公布其第二次分期結(jié)果[12]，OS成熟度為70%，21.6個月 vs 19.8個月，HR = 0.89，p=0.326，仍需要更長的隨訪時間。Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）在曲妥珠單抗上耦聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。II期研究DESTINY-Breast01 [13]探索了DS-8201在既往T-DM1經(jīng)治患者的安全性和療效。入組了184例HER2陽性晚期乳腺癌患者，中位接受治療的線數(shù)為6線（2-27線），均接受過曲妥珠單抗和T-DM1治療，65.8%的患者接受過帕妥珠單抗治療。結(jié)果提示112例（60.9%）患者達(dá)到客觀緩解，中位PFS為16.4個月，中位OS尚未達(dá)到。但間質(zhì)性肺部疾病是重要的潛在風(fēng)險，致死性（5級）間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生率為2.2%，未來DESTINY-Breast系列研究將探索其在后線治療的療效及安全性。小分子TKI藥物：千淘萬漉雖辛苦，吹盡狂沙始到金_PHENIX研究[14]是在中國開展的一項多中心III期研究，比較了既往接受過曲妥珠單抗治療的患者吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱或安慰劑聯(lián)合卡培他濱的療效。在2019年ASCO大會上公布的PFS主要終點數(shù)據(jù)顯示吡咯替尼相對于安慰劑可以顯著延長患者PFS（11.1 vs 4.1個月，HR 0.18，p<0.001）。在安慰劑+卡培他濱組中，有71例患者在進(jìn)展后接受吡咯替尼單藥治療，這些患者仍獲得了38%的ORR和中位PFS 5.5個月的延長，提示吡咯替尼單藥亦表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性。無論有無腦轉(zhuǎn)移患者PFS均顯著獲益。III期國際多中心NALA研究[15]比較了既往≥2線治療的HER2陽性MBC患者奈拉替尼聯(lián)合卡培他濱或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療。首次在2019年ASCO上公布的結(jié)果顯示奈拉替尼對比拉帕替尼能夠顯著延長PFS（HR 0.76，p=0.0059）,預(yù)先設(shè)定的限制均值分析，PFS分別為8.8個月vs 6.6個月，p=0.0003，OS結(jié)果24.0個月 vs 22.2個月，HR =0.88，p=0.2086，尚未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。2019年SABCS上公布國際多中心III期研究HER2Climb的結(jié)果[16]，410例既往接受過帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和T-DM1治療的患者，同時納入了47%的腦轉(zhuǎn)移患者，2：1隨機(jī)接受Tucatinib或安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱，主要終點PFS。Tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱能夠顯著延長中位PFS，從安慰劑組5.6個月延長到7.8個月（HR = 0.54，p<0.00001）；OS獲得顯著延長從17.4個個月延長到21.9個月（HR = 0.66，p=0.00480（優(yōu)效性邊界p=0.0074））。腦轉(zhuǎn)移患者的PFS也獲得顯著延長（7.6個月 vs 5.4個月，HR = 0.48，p<0.00001）。HER2靶向治療聯(lián)合其他療法：路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索_KATE2研究比較了既往接受過曲妥珠單抗治療的患者中二線應(yīng)用T-DM1+Atezolizumab與T-DM1進(jìn)行比較[17]。結(jié)果顯示T-DM1+Atezolizumab治療在PD-L1陽性亞組OS未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異，但有獲益趨勢(HR = 0.60)。而II期MONARCHER研究 [18]探討了CDK4/6抑制劑+曲妥珠單抗+氟維司群用于曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌患者進(jìn)行治療，Abemaciclib+曲妥珠單抗+氟維司群中位PFS為8.32個月，對比C組曲妥珠單抗+化療的中位PFS 5.69個月，顯著提升了2.6個月。B組Abemaciclib+曲妥珠單抗組相比C組曲妥珠單抗+化療，中位PFS分別為5.65個月和5.69個月，兩者無顯著PFS獲益。Abemaciclib+曲妥珠單抗+氟維司群治療方案ORR 顯著高于其他兩組治療方案，三組ORR分別為32.9%，13.9%和13.9%。對于三陽性患者，采用CDK4/6抑制劑聯(lián)合抗HER2治療具有取代傳統(tǒng)抗HER2+化療方案的潛力，值得進(jìn)一步探索。目前，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療仍是目前證據(jù)最為充足的晚期一線HER2陽性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療，二線治療中T-DM1有OS獲益，認(rèn)為是當(dāng)前二線方案的優(yōu)選，而后線TKI的發(fā)展，可選的藥物包括吡咯替尼，拉帕替尼，奈拉替尼，Tucatinib等藥物，尤其是對于腦轉(zhuǎn)移的患者，有更好的療效。而新的藥物包括Margetuximab，DS8201再后線治療中顯示出良好的臨床療效，但仍需進(jìn)一步的隨訪提供生存獲益；抗HER2聯(lián)合免疫和CDK4/6抑制劑仍需III期研究的驗證。_三陰性乳腺癌_免疫治療：長風(fēng)破浪會有時,直掛云帆濟(jì)滄海_三陰性乳腺癌缺乏明確的治療靶點，治療效果差。而三陰性乳腺免疫原性較強(qiáng)，為免疫治療的發(fā)展帶來更多的可能。IMpassion 130研究[19]首次報道了晚期三陰性乳腺癌，一線阿替利珠單抗組對比安慰劑組能顯著延長患者的PFS，尤其是PD-L1+亞組PFS獲益更加顯著，而且OS獲益顯著。因此FDA加速審批了阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于PD-L1+三陰性乳腺癌的一線治療。而進(jìn)一步分子標(biāo)志物探索性分析，對TILs、CD8+、gBRCA1/2突變、以及采用不同的抗體平臺檢測的分子標(biāo)志物進(jìn)行評估，結(jié)果顯示僅有通過SP142評估免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)是唯一被驗證過的生物標(biāo)志物，其他生物標(biāo)志物均無法獨(dú)立預(yù)測阿替利珠單抗的獲益或與SP142的預(yù)測結(jié)果不一致[20]。2019年SABCS大會上公布了SAFIR02-IMMUNO研究結(jié)果[21]，HER2陰性MBC化療后CR/PR/SD序貫Duvalumab或化療的維持治療。Duvalumab對比化療的維持治療OS未達(dá)到顯著性差異（21.7個月vs 17.9個月， p=0.42），進(jìn)一步亞組分析顯示，TNBC亞組（21個月 vs 14個月，HR= 0.54，p=0.0377）和PD-L1亞組（26個月vs12個月，HR = 0.42，p=0.0552）獲益更明顯。另一項一項免疫治療聯(lián)合抗血管生成的NEWBEAT研究探索了Nivolumab聯(lián)合紫杉醇和貝伐珠單抗一線治療HER2陰性晚期乳腺癌，三陰性亞組PFS 8.1個月。2019年ESMO上公布的KEYNOTE-119結(jié)果。一二線治療進(jìn)展后的三陰性晚期乳腺癌患者，帕博利珠單抗不優(yōu)于醫(yī)生選擇的方案[22]。免疫治療盡管顯示出了很好的前景，但目前的治療仍不盡人意，晚期一線的三陰性乳腺癌患者，應(yīng)進(jìn)行PD-L1（SP142）檢測，PD-L1陽性的患者應(yīng)接受阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇的治療。但對于其他的聯(lián)合治療或方式仍沒有明確的臨床證據(jù)。ADC藥物：曲徑通幽處，禪房花木深_Sacituzumab Govitecan-hziy屬于ADC，是由靶向人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（Trop-2）的單抗，通過可裂解的連接物與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SN-38S偶聯(lián)。2019年發(fā)表于NEJM的一項研究[23]對于至少接受過2種治療的難治性的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，sacituzumab Govitecan-hziy治療的緩解率可為33.3%，中位緩解持續(xù)時間為7.7個月，通過獨(dú)立評審委員會判定的相應(yīng)數(shù)值分別為34.3%和9.1個月。臨床獲益率為45.4%。中位PFS期為5.5個月，OS期為13.0個月。目前，ASCENT III期研究正在進(jìn)一步探索sacituzumab Govitecan-hziy對于難治復(fù)發(fā)TNBC的療效，結(jié)果值得期待?；仡?019年晚期乳腺癌領(lǐng)域診療進(jìn)展，相比早期乳腺癌以追求治愈為目標(biāo)的治療體系，晚期乳腺癌仍在不斷探索延長生存的手段，新藥尤其是新的靶向藥物為晚期乳腺的治療帶來了新的希望。尤其是在HR+/HER2-、HER2+人群中，三陰性乳腺癌的治療雖然進(jìn)步較少，但免疫治療也帶來了新的曙光，這些新的治療進(jìn)展也令廣大乳腺癌領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者更有信心。期待更多的新藥能夠獲批進(jìn)入我國臨床實踐，更多的臨床研究能在中國開展，為我國廣大乳腺癌患者造福。總結(jié)參考文獻(xiàn)：1. Tripathy et al at. 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium (Abstract GS2-05).2. Hurvitz SA, et al. Phase III MONALEESA-7 trial of premenopausal patients with HR+/HER2- advanced breast cancer treated with endocrine therapy with and without ribociclib: Overall survival results. 2019 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA1008.3. Slamon DJ, et al. Ribociclib (RIB) + fulvestrant (FUL) in postmenopausal women with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC): Results from MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018; 36(suppl-15): 1000.4. Dennis S, et al. ESMO 2019 Congress LBA7_PR. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934.5. George W, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2 Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine. J Clin Oncol. 2017 Sep 1; 35(25):2875-2884.6. George Sledge, et al. ESMO 2019 Congress Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934.7. Yeon HP, et al. ASCO 2019. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 1007) .8. M. Martin, et al. SABCS 2019 GS2-06.9. Swain SM, et al. End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled CLEOPATRA study of first-line pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. 2019 ASCO.10. Xu BH, et al. ASCO 2019. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 1026-1026.11. H. S. Rugo, et al. ASCO 2019. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 1000-1000.12. H.S. Rugo, et al. SABCS 2019 GS1-02.13. Ian E Krop, et al. SABCS 2019 GS1-03. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) in subjects with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with T-DM1: A phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast01).14. Jiang ZF, et al. ASCO 2019. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 1001-1001.15. Cristina S, et al. ASCO 2019. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 1002-1002.16. Rashmi Murthy, et al. SABCS 2019 GS1-01. Tucatinib vs. placebo, both combined with capecitabine and trastuzumab, for patients with pretreated HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB).17. Leisha Emens, et al. ESMO 2019 Congress. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v104-v142.18. Sara Tolaney, et al. ESMO 2019 Congress. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934.19. Schmid P, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2108-2121.20. H. S. Rugo, et al. ESMO 2019. Performance of PD-L1 immunohistochemistry assays in unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer.21. Dalenc F, et al. 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徐運(yùn)清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 HER2陽性早期乳腺癌全面進(jìn)入靶向時代曲妥珠單抗的成功，將HER2陽性早期乳腺癌原本最高的復(fù)發(fā)風(fēng)險降到了普通乳腺癌的水平，讓我們不再談HER2而色變，但HER2陽性早期乳腺癌的預(yù)后仍有待提高。乳腺癌的新輔助治療相對于傳統(tǒng)術(shù)后輔助治療，手術(shù)前的全身輔助治療即新輔助治療是一種新模式。其優(yōu)點包括更早的全身治療、使腫瘤降期、提供長期預(yù)后的預(yù)估指標(biāo)、獲得體內(nèi)藥敏信息指導(dǎo)用藥。HER2陽性乳腺癌新輔助治療的目的一是提高保乳保腋窩的機(jī)會；二是科學(xué)算命：預(yù)知患者的長期預(yù)后信息；三是精準(zhǔn)治療：了解患者個體對于治療方案的敏感性，以制定個體化的治療策略。精準(zhǔn)扶貧：篩選高?；颊呒訌?qiáng)治療未取得PCR的HER2陽性患者復(fù)發(fā)率高，輔助治療選擇T-DM1可明顯改善預(yù)后。對于HER2陽性早期乳腺癌，新輔助治療后未達(dá)到pCR患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險明顯高于新輔助治療實現(xiàn)pCR的患者。KATHERINE研究顯示：中位隨訪41個月時，T-DM1對比曲妥珠單抗顯著降低了50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險，T-DM1顯著增加了11.3%的IDFS絕對獲益。2019年EMSO ASIA大會上公布了KATHERINE研究中國人群數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示，新輔助治療non-pCR的HER2陽性乳腺癌患者中使用強(qiáng)化T-DM1輔助治療，3年iDFS絕對獲益達(dá)到13.4%（HR 0.57）。HER2陽性乳腺癌優(yōu)選新輔助治療優(yōu)選新輔助治療的原因有三：PCR率高，提高保乳保腋窩的機(jī)會；可預(yù)知患者的預(yù)后信息；了解患者的個體對于治療方案的敏感性，以制定個體化的治療策略。HER2陽性早期乳腺癌：新輔助 vs 輔助治療低危HER2陽性早期乳腺癌無需過強(qiáng)的輔助治療，亦無需新輔助治療。如果沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤小于2cm，預(yù)計復(fù)發(fā)風(fēng)險低，術(shù)后輔助治療只需wPH或4TcH，應(yīng)優(yōu)選手術(shù)，再術(shù)后輔助治療。如果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤大于2-3cm，預(yù)計復(fù)發(fā)風(fēng)險中到高危，術(shù)后輔助治療需要6TCH(P)或4EC-4TH(P)，應(yīng)優(yōu)選新輔助治療，之后手術(shù)治療，在根據(jù)腫瘤殘留情況決定術(shù)后輔助治療方案。ATEMPT研究旨在評估T-DM1對比TH（紫杉醇+曲妥珠單抗）輔助治療是否具有更低的毒性，以及是否與I期HER2 +乳腺癌臨床可接受的無病生存期（DFS）相關(guān)。2019年SABCS大會上的結(jié)果顯示，中位隨訪3年時，T-DM1組和TH組分別有11例和6例 DFS事件發(fā)生，3年DFS率分別為97.7%和92.8%。本研究首次報道了T-DM1單藥用于I期HER2+乳腺癌的輔助治療。在研究的人群中，T-DM1的復(fù)發(fā)率很低，T-DM1組的CRT顯著少于TH組，但未達(dá)到預(yù)設(shè)的毒性能相對降低40%。PCR是否應(yīng)是新輔助的主要追求目標(biāo)仍存在爭議認(rèn)為PCR是目標(biāo)的原因主要有三方面：一是最大程度地縮小腫瘤，最大化保乳保腋窩率，減少手術(shù)創(chuàng)傷；二是未來得到一個可預(yù)知的良好預(yù)后；三是指導(dǎo)術(shù)后輔助治療的依據(jù)。反之，不同意PCR是主要目標(biāo)的原因有：提高生存率才是治療的主要目的；PCR不代表不會復(fù)發(fā)；見好就收，適可而止，減少系統(tǒng)治療帶來的副作用。但矛盾是對立統(tǒng)一的，應(yīng)盡量使用既定的標(biāo)準(zhǔn)治療，不同患者有不一樣的臨床目的，對于中?；颊撸瑧?yīng)盡量完成標(biāo)準(zhǔn)治療，不輕易縮短標(biāo)準(zhǔn)治療。HER2陽性乳腺癌新輔助雙靶的選擇III期NeoALTTO旨在探索pCR和非pCR的HER2陽性乳腺癌患者的RFS和OS的結(jié)果。最終結(jié)果顯示，拉帕替尼、曲妥珠單抗、和聯(lián)合組的3年RFS分別為78%、76%和84%。拉帕替尼和曲妥珠單抗組的RFS無差異（HR =1.06，P =0.81），聯(lián)合治療組與曲妥珠單抗組也無差異（HR =0.78，P =0.33）。雖然不同單藥或聯(lián)合治療組間的RFS和OS無差異，但研究證實，新輔助治療獲pCR患者的RFS和OS較非pCR者有所改善，與未獲pCR的患者相比，pCR患者的3年RFS改善（HR=0.38，P=0.0003），OS也明顯改善（HR=0.35，P=0.005）。NeoSphere研究早期結(jié)果證實化療聯(lián)合曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗方案優(yōu)于化療聯(lián)合曲妥珠單抗方案，前者可以更好的提高pCR，基于此，曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗聯(lián)合方案獲批用于高風(fēng)險HER2陽性乳腺癌的新輔助治療，NeoSphere研究的五年隨訪顯示，無論是否達(dá)到pCR，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗均能改善患者PFS和DFS。APHINITY研究旨在評估曲妥珠單抗+化療±帕妥珠單抗用于HER2陽性可手術(shù)乳腺癌患者的療效。初次分析時（截止日期2016年12月19日），中位隨訪時間為45.4個月，在意向治療(ITT)人群中，帕妥珠單抗組預(yù)計3年無浸潤性疾病生存率（iDFS)為94.1%，安慰劑組為93.2%(HR= 0.81，P = 0.045)，而這種獲益在淋巴結(jié)陽性（HR=0.77）和激素受體（HR）陽性患者（HR=0.76）中更明顯，2019年SABCS大會上公布了6年隨訪數(shù)據(jù)，中位隨訪時間為74.1個月(截止日期2019年6月19日)，ITT人群中，兩組的6年iDFS率分別為90.6%和87.8%，淋巴結(jié)陽性患者還是能從聯(lián)合組中繼續(xù)獲益（HR=0.72），6年IDFS率為4.5%。而淋巴結(jié)陰性患者IDFS的HR為1.02。同樣，HR陽性患者繼續(xù)能從聯(lián)合組中獲益（HR=0.73）。HR陰性患者的IDFS HR為0.83。如何根據(jù)新輔助反應(yīng)選擇升級或降級治療KATHERINE研究：非PCR患者輔助升級到T-DM1顯著降低復(fù)發(fā)率，該方案已獲NMPA和FDA批準(zhǔn)，但該治療的腦轉(zhuǎn)移比例未降低，高達(dá)5.9%。降級需謹(jǐn)慎：即使pCR，仍有相當(dāng)一部分患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。HER2陽性乳腺癌靶向治療時代的展望單克隆抗體：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、margetuximab、Patritumumab雙特異性抗體：ZW25、MCLA 128、GBR1302小分子抑制劑：拉帕替尼、來那替尼、pyrotinb、tucatinib、Poziotinib、阿法替尼、TAS 0728抗體偶聯(lián)藥物：T-DM1、MM302X、Pf06804103、A166總結(jié)HER2陽性早期乳腺癌治療方案的困惑：是否所有HER2陽性均應(yīng)優(yōu)選新輔助？中高危PCR是否應(yīng)是新輔助的主要追求目標(biāo)？是，也不是雙靶的選擇？曲妥珠單抗+帕妥珠單抗目前最優(yōu)如何根據(jù)新輔助反應(yīng)選擇升級或降級治療？升級T-DM1，降級需謹(jǐn)慎2020年01月13日4028
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 吡咯替尼片（艾瑞妮）--HER2陽性乳腺癌患者治療新選擇（2）乳腺癌是全球女性癌癥中發(fā)病率較高的惡性腫瘤。HER2分子是乳腺癌預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)測因子，在靶向抗HRE2的藥物問世以前，HER2陽性患者的生存期僅為HER2陰性患者的一半，可見抗HER2治療對HER2陽性乳腺癌患者的重要性。在很長一段時間里抗HER2治療的藥物一直是從國外進(jìn)口的，直至恒瑞公司的馬來酸吡咯替尼片（艾瑞妮）2018年8月上市，中國才有了自己的抗HER2藥物，這將為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供新的治療手段。吡咯替尼的首個III期臨床研究，在2019年6月份榮登 2019 ASCO 口頭報告，該研究是一項隨機(jī)、雙盲研究，納入279例既往曲妥和紫杉經(jīng)治的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，2:1隨機(jī)分組并接受吡咯替尼+卡培他濱或卡培他濱單藥治療。在雙盲期中位PFS達(dá)到后，予以揭盲。屬于對照組的患者在發(fā)生進(jìn)展后，可由研究者決定是否給予其序貫吡咯替尼單藥治療。研究的主要終點是PFS，吡咯替尼組PFS達(dá)到11.1個月，幾乎是對照組（卡培他濱）的3倍，該研究還入組了31例腦轉(zhuǎn)移患者，研究結(jié)果顯示吡咯替尼方案可延長腦轉(zhuǎn)移患者PFS近3月，該研究也提示吡咯替尼單藥對乳腺癌患者是有效的。作為一個新型國產(chǎn)抗癌藥物，今年國家已經(jīng)將吡咯替尼正式納入全國乙類醫(yī)保，并已經(jīng)在2020年1月1號正式開始實行醫(yī)保報銷，報銷前足量月治療費(fèi)用已經(jīng)降到10595.2元（2大盒2小盒），這將大大降低乳腺癌患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。吡咯替尼進(jìn)入醫(yī)保是HER2陽性乳腺癌患者的福音，期待吡咯替尼惠及更多患者。2020年01月11日4095
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介陸元志教授單位：暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科。學(xué)歷+導(dǎo)師：博士、美國俄亥俄州立 大學(xué)博士后、高級研究員。博士研究生及博士后導(dǎo)師。職 務(wù)：病理科副主任，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心副主任。專業(yè)特長：從事病理學(xué)醫(yī)、教、研工作30年，從事腫瘤病理及分子病理診斷，擅長腫瘤用藥NGS檢測報告解讀，指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)診療。為暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤多學(xué)科診療（MDT）專家組成員；廣東省“揚(yáng)帆計劃”引進(jìn)緊缺拔尖人才、暨南大學(xué)第四層次人才。長期從事分子病理學(xué)與分子腫瘤學(xué)前沿研究及腫瘤診斷新技術(shù)應(yīng)用與推廣，近年來在The Journal of clinical investigation（JCI）和Developmental Cell，Cancer Res等國際著名專業(yè)期刊發(fā)表研究成果。目前承擔(dān)國家自然基金面上項目兩項，主要研究領(lǐng)域是乳腺癌基因組變異及其微環(huán)境共進(jìn)化分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、臨床新藥靶點及新抗原篩選。學(xué)術(shù)任職：中國抗癌協(xié)會腫瘤標(biāo)志物委員會委員；中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會乳腺腫瘤病理學(xué)組委員；中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會分子診斷專業(yè)學(xué)組委員；中國中西醫(yī)結(jié)合協(xié)會分子診斷專業(yè)委員會委員；中國民族醫(yī)藥學(xué)會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會委員；廣東省醫(yī)師協(xié)會病理科醫(yī)師分會委員；廣東省抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員；廣東省免疫學(xué)會第五屆理事會理事；廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會乳腺腫瘤分會委員，廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會免疫治療分會常委。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（PrecisionMedicine）是以基因組信息為基礎(chǔ)，根據(jù)患者的臨床信息和人群隊列信息、應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、分子病理學(xué)及生物信息等技術(shù)，結(jié)合患者的生活環(huán)境和方式，實現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷，制定具有個性化的疾病預(yù)防和治療方案。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的主要切入口是腫瘤精準(zhǔn)診療，而二代測序技術(shù)（Nextgeneration sequencing,NGS）是目前讀取人類疾病尤其是腫瘤性疾病基因組信息的重要技術(shù)平臺，其在臨床腫瘤尤其是難治性腫瘤精準(zhǔn)診療中發(fā)揮重要作用已是不爭的事實，目前面臨的挑戰(zhàn)主要是如何使用好這個新的技術(shù)服務(wù)臨床？如何正確解讀NGS技術(shù)平臺所產(chǎn)生的結(jié)果？雖然NGS在腫瘤臨床精準(zhǔn)診療應(yīng)用中涉及很多尚未解決的問題，但最基本的問題主要是以下幾個方面，這些關(guān)鍵環(huán)節(jié)將直接影響NGS的結(jié)果及其應(yīng)用。1、檢測前的專業(yè)咨詢：主要弄清楚該不該做NGS？檢測目的是什么（是為了解決用藥或治療反應(yīng)或預(yù)后判斷）？檢測哪些基因？如何檢測？拿到結(jié)果后如何再解讀等等？所謂專業(yè)咨詢，即患者在檢測前需要尋求既了解臨床腫瘤學(xué)、病理和分子病理學(xué)、分子腫瘤學(xué)知識，又懂得分子遺傳學(xué)、基因組學(xué)和簡單生物信息學(xué)等跨學(xué)科知識的專家或?qū)＜覉F(tuán)隊（MDT）幫助。在明確腫瘤性質(zhì)、病變特點、臨床分期等基礎(chǔ)上選擇合適的樣本與檢測產(chǎn)品。產(chǎn)品選擇時需要根據(jù)患者腫瘤特征，確認(rèn)產(chǎn)品基因列表中能覆蓋熱點驅(qū)動基因或特殊變異形式（如特殊的融合），一般而言，晚期癌癥患者可以進(jìn)行NGS大panel檢測，這樣的檢測信息至少可以幫助明確藥物靶點、免疫治療相關(guān)標(biāo)志物（如目前的TMB、MSI等）、基因群及其信號網(wǎng)絡(luò)對化療的可能影響（不是簡單一對一關(guān)系）、復(fù)發(fā)與預(yù)后信息的大概預(yù)測（如癌干細(xì)胞克隆富集和表觀遺傳學(xué)改變）等等。WES或RNA-seq或全基因組（WGS）檢測一般是在大panel不能完成或驅(qū)動基因較分散且不固定的癌種如三陰性乳腺癌（TNBC）可以使用，因為WES以上的測序生信分析與臨床解讀極為困難，不是一般醫(yī)生或公司解讀人員能完成好。應(yīng)用NGS進(jìn)行腫瘤新抗原預(yù)測時，一般采用新鮮組織做WES測序及表位預(yù)測，然后經(jīng)過RNA-seq驗證。以目前的石蠟切片的大panel檢測或WES來預(yù)測一般不準(zhǔn)確。一是石蠟樣本DNA質(zhì)量上不能完全滿足精細(xì)的抗原預(yù)測，二是基因變異需要得到正確表達(dá)才可能成為抗原，同時有些抗原是來自融合蛋白，這些都需要在RNA水平確認(rèn)。2、檢測前樣本病理質(zhì)控：這是不可缺少的重要環(huán)節(jié)，在手術(shù)離體樣本正確處理前提下，做好樣本質(zhì)控主要包括：（1）組織蠟塊的正確選擇，確保蠟塊組織中至少包括20%以上的癌細(xì)胞，避開出血與壞死區(qū)域；但對于穿刺小標(biāo)本，至少要保證含200個細(xì)胞以上。為保證NGS檢測結(jié)果可靠性，切忌拿不經(jīng)過病理確認(rèn)的標(biāo)本做基因檢測，那樣會增加檢測風(fēng)險和成本。（2）切片過程中防止人為污染，使用一次性新刀片切片，貼片池的水亦需要更換新鮮水。一般而言，首次做基因檢測的患者，能用組織檢測的都優(yōu)先考慮組織檢測；實在拿不到組織情況下，可以考慮血液或其它與癌相關(guān)的體液檢測，但對于治療反應(yīng)監(jiān)測可以用血液檢測，血液檢測要以EDTA抗凝管抽血。對于胸腹水樣本，亦可以通過離心富集癌細(xì)胞做成細(xì)胞蠟塊后再切片送檢。對于特殊腫瘤組織如像本案例那樣包含很多黏液湖的黏液癌或彌漫分布的癌細(xì)胞的組織，在檢測前需要進(jìn)行癌細(xì)胞富集（人工或激光顯微捕獲等）。3、檢測中的質(zhì)控：這部分工作是患者和醫(yī)生都無法把控的環(huán)節(jié)，需要各檢測單位嚴(yán)格按照國際和國家規(guī)范進(jìn)行檢測，做好檢測全流程質(zhì)控如各種試劑質(zhì)控、樣本病理再質(zhì)控、DNA提取質(zhì)控（含量、質(zhì)量和完整性）、文庫構(gòu)建質(zhì)控、上機(jī)測序質(zhì)控、對照樣本質(zhì)控、數(shù)據(jù)下機(jī)后質(zhì)控、生信處理標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)控、報告規(guī)范性等等。這些步驟嚴(yán)格質(zhì)控的目的主要是確保真正的驅(qū)動基因不被忽略掉。報告形式與內(nèi)容上要充分體現(xiàn)重點變異信息突出、基本信息完整正確、驅(qū)動變異識別正確、用藥推薦合理等。總體上要做到重點突出、簡明易讀，并方便醫(yī)生與患者檢索信息。避免主次不分、添枝加葉干擾閱讀。4、NGS檢測報告臨床解讀：可以說，NGS檢測報告的臨床再解讀是實現(xiàn)NGS檢測臨床價值最關(guān)鍵的一步！很多人會問，檢測公司報告都寫得很清楚了，為什么還要重新解讀報告？事實上，除了簡單的癌基因如EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、MET、HER2等常見的癌基因和常見的抑癌基因如TP53、PTEN、APC、STK11、RB、CDKN2A等容易被檢測公司識別和解讀外，其他類型突變的基因群如表觀遺傳學(xué)驅(qū)動等及其相關(guān)信號網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動作用的信息，幾乎被檢測公司忽略掉，這也反映了檢測公司不能正確識別驅(qū)動基因，這樣就難以準(zhǔn)確推薦藥物了，更談不上形成可行的治療方案。另外，在已知的驅(qū)動突變基因中，備選藥物常常多種，但到底是先用哪個藥，報告里一般不能明確。再者，目前幾乎所有的NGS報告對關(guān)鍵驅(qū)動基因變異的解讀亦僅僅是羅列信息，未能提供信息之間的關(guān)聯(lián)分析和可靠結(jié)論。因此，拿到NGS報告后需要重新梳理報告中驅(qū)動基因是否判讀準(zhǔn)確？用藥推薦是否合理？意義未明的基因是否是真正的意義未明或起到關(guān)鍵驅(qū)動作用？要綜合分析基因群變異及其信號網(wǎng)絡(luò)是否對當(dāng)前常規(guī)化療方案產(chǎn)生的可能影響，是否存在耐藥復(fù)發(fā)的可能種子？用藥的先后順序如何安排等等？只有這樣的臨床再解讀，NGS檢測報告才能實現(xiàn)它的真正價值，NGS技術(shù)才能真正助力價值醫(yī)療。更多文章點擊這里晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！ALK靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個為什么非小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2019年12月15日6614
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