-
邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金、中國臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎三等獎、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎等 。PD-L1與PD-1不同，PD-1可以與PD-L1又可以與PD-L2結(jié)合，所以阻斷PD-1位點對免疫抑制的解除更徹底一些，但PD-L2更多的是在正常組織中表達(dá)，如果完全解除這一免疫抑制效應(yīng)，會給正常組織細(xì)胞帶來更多潛在的免疫損傷。PD-L1單抗只阻斷PD-1～PD-L1通路，并不影響PD-1～PD-L2通路，避免間質(zhì)性肺炎等副作用的發(fā)生。但最終效果與PD1類似，可以阻斷PDL1與T細(xì)胞表面的PD1結(jié)合介導(dǎo)的免疫抑制，重新激發(fā)T細(xì)胞識別殺傷腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤生長。在多項臨床大數(shù)據(jù)中，PDL1單抗比PD1使用確實更加安全、低毒。目前獲批的PD-1/PD-L1進(jìn)口藥物主要有5種（PD-1藥物：Keytruda和Opdivo，PD-L1藥物：Tecentriq，Imfinzi和Bavencio）。PD-1藥物就是我們俗稱的K藥和O藥，目前已經(jīng)在國內(nèi)上市。PD-L1藥物：Tecentriq，Imfinzi和Bavencio均已在國外上市，國內(nèi)臨床試驗階段。今天給大家?guī)韮纱驪D-L1單抗（I藥和T藥）已經(jīng)在國外上市。它們在不同的癌種都有自己的一席之地?！癐”藥篇1、I藥聯(lián)合化療給小細(xì)胞肺癌帶來最長生存期，目前FDA已經(jīng)獲批小細(xì)胞肺癌是一個惡性程度非常高的腫瘤。沒有免疫治療之前，局限期小細(xì)胞肺癌的總生存期（OS）為15-20個月，廣泛期小細(xì)胞肺癌的生存期是9-11個月。2018年隨著IMPOWER133研究結(jié)果的公布，免疫治療阿特珠單抗+EP方案徹底改變了小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀，目前國內(nèi)和國外的治療指南，一線SCLC的治療是阿特珠單抗+EP方案。今天邱醫(yī)生給大家?guī)砹肆硗庖粋€好消息：免疫治療I藥+EP方案同樣可以帶來臨床獲益及生存期延長。研究設(shè)計795位未經(jīng)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者分成三組：一組接受雙免疫（I藥 1500mg d1+ tremelimumab 75mg d1）+EP方案化療，一組接受I藥1500mg d1+EP方案化療，一組單獨使用EP方案化療結(jié)果：I藥+EP化療組，相比于單純化療組，一線治療廣泛期SCLC的中位OS有明顯延長，分別為13個月及10.3個月，具有顯著統(tǒng)計學(xué)差（HR=0.73，P=0.0047）。目前標(biāo)準(zhǔn)的一線用藥T藥+EP化療組的中位OS為12.3個月。相比于標(biāo)準(zhǔn)治療，I藥+EP化療組延長了0.7個月的生存期。2、免疫治療維持治療臨床研究---PACIFIC研究PACIFIC是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期多中心臨床試驗；旨在評估Durvalumab在經(jīng)含鉑方案同步放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中鞏固治療的療效。研究納入713例患者，2：1比例隨機分配至Durvalumab組（10 mg/kg，q2w）或安慰劑組。與安慰劑相比，durvalumab顯著延長了OS（HR，0.68; 99.73％CI，0.469-0.997; P =0 .00251）。durvalumab組未達(dá)到中位OS，安慰劑組為28.7個月。PACIFIC是第一項被證明可以給無法切除的III期非小細(xì)胞肺癌durvalumab維持治療帶來生存獲益的研究;PACIFIC臨床試驗結(jié)果顯示，無論患者PD-L1表達(dá)高低，IMFINZI治療都有效果。當(dāng)然，如果PD－L1表達(dá)高一點，效果會更好。3、I藥聯(lián)合CTLA-4抑制劑(tremelimumab)治療治療間皮瘤，疾病控制率為63%接受一線或二線治療的II期NIBIT-MESO-1 試驗的40名晚期胸膜或腹膜間皮瘤患者，接受durvalumab 20mg/KG+tremelimumab 1mg/KG，4周一次治療，共4個周期，隨后進(jìn)行9個周期的維持量durvalumab達(dá)到28％的免疫相關(guān)RECIST客觀響應(yīng)率。結(jié)果顯示，免疫相關(guān)疾病控制率（irDCR）為63%，療效持續(xù)的中位時間為16.1個月。中位irPFS為8個月，中位OS為16.6個月。亞組分析發(fā)現(xiàn)患者的PDL1表達(dá)與預(yù)后無關(guān)。4、I藥對EGFR突變NSCLC患者有效接受一線或二線治療的II期NIBIT-MESO-1 試驗的40名晚期胸膜或腹膜間皮瘤患者，接受durvalumab20mg/KG+tremelimumab 1mg/KG，4周一次治療，共4個周期，隨后進(jìn)行9個周期的維持量durvalumab達(dá)到28％的免疫相關(guān)RECIST客觀響應(yīng)率。結(jié)果顯示，免疫相關(guān)疾病控制率（irDCR）為63%，療效持續(xù)的中位時間為16.1個月。中位irPFS為8個月，中位OS為16.6個月。亞組分析發(fā)現(xiàn)患者的PDL1表達(dá)與預(yù)后無關(guān)。5、I藥聯(lián)合聯(lián)合雷莫蘆單抗后線治療非小細(xì)胞肺癌、肝癌及胃/胃食管癌一項1期臨床試驗納入了經(jīng)治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用I藥聯(lián)合雷莫盧單抗治療。共納入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。肺癌患者中，有50%既往接受過一線治療，25%接受過2線治療，25%接受3-4線治療。結(jié)果顯示，NSCLC組的總ORR為11%，DCR為57%，中位PFS為2.7個月，中位OS為11個月。PDL1高表達(dá)(TC≥25%)人群的療效更佳，中位OS達(dá)到16.4個月。肝癌患者大部分為1線進(jìn)展后（93%）。肝癌的總ORR為11%，中位PFS為4.4個月，中位OS為10.7個月。PDL1高表達(dá)人群的療效顯著，中位OS為16.5個月。胃/胃食管癌患者72%接受過1線治療。胃/胃食管癌的總ORR為21%，DCR為55%，中位PFS為2.6個月，中位OS為12.4個月。PDL1高表達(dá)人群的療效顯著，中位OS為14.8個月。6、I藥在女性腫瘤治療中的優(yōu)勢1）奧拉帕利+I藥治療BRCA突變晚期乳腺癌客觀有效率63%！MEDIOLA 的II期臨床研究的乳腺癌隊列中，探討了奧拉帕利聯(lián)合I藥治療BRCA1/2胚系突變的患者既往接受過鉑類化療，但是沒有用過任何一款PARP抑制劑或PD1/PDL1單抗。結(jié)果顯示，有30名患者可進(jìn)行療效評估，12周的時候，控制率為80%，28周時，客觀有效率為63%；起效的患者，療效維持的中位時間為9.2個月，28周時疾病控制率為50%。總?cè)巳旱闹形籓S為20.5個月，初治患者為21.3個月，既往接受過1線治療為22.7個月，既往2線治療患者為16.9個月。2）I藥聯(lián)合奧拉帕尼治療BRCA突變鉑敏感卵巢癌，晚期控制率81%！MEDIOLA的II期臨床研究的卵巢癌隊列中，探討了奧拉帕利聯(lián)合I藥治療BRCA1/2胚系突變鉑類敏感性（既往至少接受過一線含鉑化療）晚期卵巢癌的療效。總共入組了32名三期或四期卵巢癌患者，這些患者是鉑類化療曾經(jīng)敏感，后又復(fù)發(fā)的患者。既往必須至少接受過2種治療方案，其中22名患者為BRCA1突變，10名患者為BRCA2突變。結(jié)果顯示，23名患者（72%）有效，其中6名患者腫瘤完全消失，17名患者腫瘤明顯縮小，還有3名患者腫瘤穩(wěn)定，總體的控制率達(dá)到了81%。3）I藥聯(lián)合CTLA-4抑制劑(tremelimumab)治療三陰乳腺癌的ORR為47%;18名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受I藥+tremelimumab治療，其中11例為ER（雌激素受體）陽性，7例為三陰性乳腺癌（TNBC）。結(jié)果顯示，總的客觀緩解率（ORR）為17%，其中ER+的ORR為0%，三陰乳腺的ORR為47%，其中4例患者療效持續(xù)超過10個月。7、I藥在男性腫瘤治療中的優(yōu)勢I藥聯(lián)合奧拉帕尼治療去勢抵抗型前列腺癌，1年的PFS率為51.5%！2016.05-2017.05期間，17名既往接受過恩雜魯胺和/或阿比特龍的去勢抵抗型前列腺癌（mCRPC）患者入組，17名患者中，16名之前接受過恩雜魯胺治療，11名之前接受了阿比特龍治療。10名患者之前曾接受過恩雜魯胺和阿比特龍。結(jié)果顯示，17名患者中9名PSA下降≥50%，按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估，4名患者為放射學(xué)反應(yīng)。對于所有患者，12個月的PFS率為51.5%?！癟”藥篇1、T藥在NSCLC新輔助治療領(lǐng)域樣本量最大的研究試驗總共入組了101名分期在IB-IIIB期，可以進(jìn)行根治手術(shù)的NSCLC患者，患者,Atezolizumab 1200 mg，每3周靜脈給藥1次，兩次注射后進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)有效的患者將繼續(xù)第二部分的探索性研究，接受Atezolizumab 12個月的輔助治療。結(jié)果顯示，在接受手術(shù)的90例患者中，7%為部分緩解（PR），89%為疾病穩(wěn)定（SD），40%-50%的EGFR/ALK陽性患者出現(xiàn)病理緩解。同時，Atezolizumab作為新輔助治療的安全性和耐受性也較好，≥3級的與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為6%。2、單藥一線治療晚期NSCLC取得OS延長IMpower110研究是一項III期、開放性、隨機對照、全球多中心臨床試驗，比較阿特利珠單抗單藥相比鉑類（順鉑或卡鉑）聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱用于經(jīng)PD-L1篩選的IV期非小細(xì)胞肺癌初治患者。該研究總共納入572例患者，其中555例患者無EGFR/ALK突變（WT）。按1：1隨機分成兩組，分別接受：免疫治療組：阿特利珠單抗1200mg靜脈輸注，每三周一次，直至疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或臨床獲益消失。標(biāo)準(zhǔn)化療組：順鉑或卡鉑（研究者決定）聯(lián)合培美曲塞（非鱗癌）或吉西他濱（鱗癌），4至6個周期后可采用培美曲塞單藥維持（非鱗癌）或最佳支持治療（鱗癌）直至疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或死亡。研究結(jié)果中位隨訪時間15.7月。與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，阿特利珠單抗顯著改善PD-L1高表達(dá)（TC3/IC3-WT）IV期非小細(xì)胞肺癌初治患者的中位OS：20.2月vs13.1月，HR=0.59(95%CI：0.40,0.89)，P=0.0106；兩組的12個月OS率分別為64.9%vs50.6%；中位PFS分別為8.1月vs5.0月，HR=0.63(95%CI：0.45,0.88)，P=0.007；兩組的12個月PFS率分別為36.9%vs21.6%。從公布的數(shù)據(jù)來看，相較化療，阿特珠單抗一線治療PD-L1高表達(dá)患者延長生存獲益明顯。3. FDA批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合化療一線治療PD-L1陽性的三陰乳腺癌IMpassion130試驗，該試驗納入了902名轉(zhuǎn)移性或局部晚期三陰性乳腺癌患者，這些患者無法通過手術(shù)切除。隨機分配接受atezolizumab+nab-paclitaxel（白蛋白紫杉醇）或安慰劑+nab-paclitaxel。在整個患者群體中，接受atezolizumab+nab-paclitaxel與僅接受化療的患者相比患者的無進(jìn)展生存期明顯增加，分別為7.2 VS 5.5個月。在PD-L1 ≥1％亞組中，atezolizumab顯著降低了疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險（中位PFS = 7.5對5.0個月; P<.0001）。免疫療法也顯著改善了中位OS（25.0對15.5個月），延長近一倍。安全性方面與研究藥物的安全性一致。更多文章點擊這里晚期腫瘤長期生存，維持治療是關(guān)鍵！ALK靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MET靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究BRAF靶點介紹、相關(guān)治療藥物及臨床研究MSI相關(guān)介紹、治療藥物及臨床研究免疫治療的十萬個為什么非小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼小細(xì)胞肺癌國內(nèi)外治療方案大比拼2019年11月23日
23653
0
1
-
曹文蘭主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 乳腺癌是世界上女性最常見的癌癥，在2012年乳腺癌發(fā)病率占女性癌癥的1/4。乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)出人口的差異，相比于發(fā)達(dá)國家，發(fā)展中國家有更高的發(fā)病率，三陰性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌的20%，多見于絕經(jīng)前女士和肥胖人群。TNBC高復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移、難治療，成為乳腺界一大難題，本文對TNBC治療進(jìn)展做一綜述，目的為更多學(xué)者提供理論依據(jù)以便于其研究有效的治療方法。01外科治療迄今為止手術(shù)治療仍是局部控制TNBC的最佳方法。針對T1-2N0期的早期TNBC患者的研究顯示，選擇保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療、改良手術(shù)不聯(lián)合放射治療及改良手術(shù)聯(lián)合放射治療不同方案，患者的5年無復(fù)發(fā)生存率分別為94%、85%和87%，證實早期TNBC提倡創(chuàng)傷較少的保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療，而切緣陽性或不明的高風(fēng)險患者提倡乳腺癌根治術(shù)。雷雨等研究保乳術(shù)治療年輕TNBC女性，局部復(fù)發(fā)率較高，但其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存狀況與非TNBC患者無明顯差別，提示TNBC年輕患者可接受保乳治療。02化學(xué)治療2.1蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物可以破壞DNA的穩(wěn)定性，是乳腺癌最常用的化療藥物之一，但最近有專家學(xué)者提出質(zhì)疑，稱腫瘤間質(zhì)干細(xì)胞內(nèi)的白介素8(IL-8)可以使TNBC對蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生抵抗，從而產(chǎn)生耐藥。李萌對TNBC患者靜脈滴注175mg/m2的紫杉醇聯(lián)合70mg/m2的表阿霉素，觀察組在化療之前的早上六點與晚上十點均使TNBC患者服用5片地塞米松片，治療3周為一個療程，共對患者進(jìn)行3個療程的治療，觀察組TNBC患者的治療總有效率更高，達(dá)78.95%。2.2紫杉類藥物紫杉類藥物是從紅豆杉屬植物中分離提純后得到的天然抗腫瘤藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，抑制細(xì)胞有絲分裂，抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞。Rouzier等發(fā)現(xiàn)TN-BC和HER-2陽性的乳腺癌對紫杉醇更敏感。同時最近研究表明，與其他亞型相比，TNBC對蒽環(huán)類藥物敏感性欠佳，紫杉類藥物對TNBC的療效卻更為顯著。2.3鉑類藥物鉑類藥物是細(xì)胞周期非特異藥物，可抑制癌細(xì)胞DNA的復(fù)制過程。Huzarski等對乳腺癌易感基因BRCA1發(fā)生變異的67例乳腺癌患者進(jìn)行試驗，經(jīng)過4個周期的藥物治療發(fā)現(xiàn):接受順羧酸鉑藥物進(jìn)行輔助化療的患者病理完全反應(yīng)率為67%。有研究顯示:在鼠科BRCA突變的TNBC腦轉(zhuǎn)移模型中，系統(tǒng)應(yīng)用卡鉑治療后證實有一個顯著的生存優(yōu)勢。2.4卡培他濱卡培他濱是一種新型的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，該藥可以阻止腫瘤組織DNA的合成，從而促使RNA及蛋白質(zhì)的合成過程，起到抗腫瘤的作用。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移TNBC患者進(jìn)行一線聯(lián)合化療獲得良好療效后，繼續(xù)使用卡培他濱維持治療，可明顯延長疾病無進(jìn)展時間，降低化療的毒副反應(yīng)?？ㄅ嗨麨I亦為研究中可能有效的細(xì)胞毒性藥物，李俏等采用卡培他濱+順鉑方案治療蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的晚期TNBC，治療有效率為62%。03放射治療Abdulkarim等在JCO上發(fā)表了關(guān)于TNBC局部治療選擇的隊列研究，平均隨訪768例早期TNBC患者7.2年，結(jié)果顯示，保乳手術(shù)聯(lián)合放療、不行輔助放療的改良根治術(shù)和行輔助放療的改良根治術(shù)患者的5年無復(fù)發(fā)生存率分別為94%、85%和87%，術(shù)后聯(lián)合放射治療能最大程度地降低TNBC局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險，強調(diào)了放射治療在TNBC局控中的地位。羅佳寧等研究TNBC放療組和未放療組的10年局部復(fù)發(fā)生存率(LRFS)分別為80.2%和76.0%，10年總生存率(OS)分別為86.0%和74.0%，均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)，多因素分析顯示放療是影響TNBC患者預(yù)后的獨立因素。研究顯示:患有T1-2N0-1期TNBC的女性患者中，輔助放療與乳腺癌的存活率沒有關(guān)系，然而，輔助放療似乎與T3-4N2-3期乳腺癌患者存活率的提高有關(guān)，此放療效果獨立于外科手術(shù)和化療。04內(nèi)分泌治療20%～40%的TNBC患者體內(nèi)表達(dá)雄激素受體。恩雜魯胺是一種抗雄激素藥物，在腫瘤細(xì)胞表達(dá)雄激素受體的TNBC晚期女性患者的治療上發(fā)揮相應(yīng)作用，該結(jié)果發(fā)表在2015年美國臨床腫瘤協(xié)會年會上，在藥物試驗的第一階段和第二階段，研究者選取了118例腫瘤細(xì)胞表達(dá)雄激素受體的TNBC女性患者，在病情惡化期間，50%的患者每天接受恩雜魯胺藥物160mg治療，16周后開始表現(xiàn)臨床獲益的主要終點，24周為次要終點，試驗中75例被評估患者，35%表現(xiàn)臨床獲益，其中2例獲得完全緩解，7例獲得部分緩解，臨床受益率＞24周的有29%，中位無進(jìn)展生存期為14.7周，該研究表明運用全新的基因表達(dá)特征含量測定方法可找到能從恩雜魯胺獲益更多的TNBC亞群。05免疫治療腫瘤免疫學(xué)治療是通過激發(fā)或調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞，且其具有特異性高，對機體正常組織損傷小，還可激發(fā)患者產(chǎn)生免疫記憶等優(yōu)勢，因此有望成為繼手術(shù)、化療、放療及分子靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一場革新。主動免疫有腫瘤疫苗、蛋白或多肽疫苗、樹突細(xì)胞疫苗、細(xì)胞因子、癌-睪丸抗原、寡聚脫氧核苷酸。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)免疫治療在乳腺癌中扮演相當(dāng)重要的角色，也許不久的將來，更多相關(guān)的疫苗將被開發(fā)并投入臨床應(yīng)用。5.1 CAR-T治療嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法是利用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個能識別腫瘤細(xì)胞，并且同時激活T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體，T細(xì)胞變身CAR-T細(xì)胞，進(jìn)而靶向殺死癌細(xì)胞。CAR-T技術(shù)在血液腫瘤中的良好效果，研究人員也逐漸嘗試將CAR-T技術(shù)應(yīng)用于實體瘤的治療中，TNBC細(xì)胞MDA-MB-231表達(dá)最高水平的絡(luò)氨酸激酶AXL。與其他類型的乳腺癌相比，TNBC患者腫瘤樣品中AXL的表達(dá)水平也較高。這些數(shù)據(jù)提示AXL可以作為CAR-T治療的理想靶點，尤其是TNBC。5.2 CIK治療細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)是對腫瘤細(xì)胞有高度殺傷能力且具有不同細(xì)胞表型的異質(zhì)細(xì)胞，增殖能力強，細(xì)胞毒作用強，具有一定的免疫特性。Pan K等對90例手術(shù)切除后的TNBC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，45例經(jīng)過CIK治療的TNBC患者的無病生存期(DFS)及OS顯著增加。多因素生存分析表明CIK輔助治療是TNBC患者OS的獨立預(yù)后因素，且在亞組分析中顯示Ⅲ期TNBC患者的DFS和OS延長更加顯著。06靶向治療6.1RTK信號通路酪氨酸激酶受體(RTK)信號通路是細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中必不可少的組成部分，在自分泌和旁分泌細(xì)胞信號交流中起著至關(guān)重要的作用，RTK參與細(xì)胞增殖和分化，調(diào)控細(xì)胞的生長和代謝，促進(jìn)細(xì)胞的存活和凋亡。有研究表明:表皮生長因子(EGF)和胰島素生長因子(IGF)受體家族的基因表達(dá)和免疫組化(IHC)分析以及與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的生物標(biāo)志物表明，該研究存在兩種新發(fā)現(xiàn)的不同的TNBC亞型。根據(jù)生存分析，具有RTK高和RTK低基因特征的TNBC的分化與預(yù)后相關(guān)，此外，RTK與雌激素受體(ER)之間關(guān)系的相關(guān)性分析提示，在新的治療方法中可能具有潛在意義的協(xié)同調(diào)節(jié)機制。6.2一氧化氮合成酶抑制劑有研究表明:增強內(nèi)源性一氧化氮合成酶(NOS)的表達(dá)和TNBC患者存活率之間有相關(guān)性。NOS抑制劑的靶向治療不僅能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，而且能抑制腫瘤的自我更新和遷移，抑制腫瘤的生長、減少腫瘤的發(fā)生以及肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量，認(rèn)為對轉(zhuǎn)移性事件的抑制可能是由于抑制了HIF1α、ERstress(IRE1α/splicedXBP1)和TGFβ/ATF4/ATF3軸信號，從而減少了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT)轉(zhuǎn)錄因子。最后，提出了一種有針對性的治療方案，它可以抑制腫瘤的生長，提高患者存活率;正在計劃對TNBC患者的這一途徑進(jìn)行臨床試驗。6.3 EGFR及其抑制劑表皮生長因子受體(EG-FR)是一種膜蛋白，它在TNBC中的表達(dá)明顯高于非TNBC。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，EGFR與腫瘤的增殖、侵襲和血管形成密切相關(guān)，其過度表達(dá)在基底樣型TNBC中尤為常見，與臨床預(yù)后呈明顯負(fù)相關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGF)在乳腺癌中的表達(dá)明顯高于正常的乳腺組織。VEGF的特異性抑制劑貝伐珠單抗以及與血小板衍生生長因子(PDGF)的共同抑制劑舒尼替尼均有在TNBC中的相關(guān)研究。尤其是舒尼替尼，研究發(fā)現(xiàn)它能夠通過VEGF信號通路抑制血管生成，從而減小TNBC異種移植腫瘤體積。貝伐珠單抗是VEGF的特異性抑制劑，Ⅲ期臨床試驗研究還發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療可在很大程度上延長患者的無進(jìn)展生存期(PFS)(PFS從5.9個月提高到11.8個月)及化療緩解率，但對OS沒有影響。6.4 MAPK/ERK信號通路促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)在TNBC組織中的陽性表達(dá)水平顯著性高于癌旁正常乳腺組織(P＜0.05)。MAPK信號通路調(diào)控著腫瘤增殖和生存，有研究發(fā)現(xiàn)它在TNBC的發(fā)生、發(fā)展中被異常激活，該途徑的過度激活可能使TNBC細(xì)胞獲得增殖失控及抗凋亡的能力。已有研究證實，絲裂原活化蛋白激酶表達(dá)激酶1/2(MEK1/2)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶2(ERK2)是PFS和OS的危險因素。6.5 PI3K/AKT/mTOR信號通路磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT可參與乳腺癌癌細(xì)胞的代謝、生長、凋亡，其活性異常可刺激下游信號分子細(xì)胞周期蛋白A1(Cyclin A1)、Cyclin D1、Bax及Bcl-2的持續(xù)表達(dá)，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的不可控制生長增殖。TOR基因是在酵母菌中作為雷帕霉素靶蛋白而被發(fā)現(xiàn)的，后來把哺乳動物中的雷帕霉素靶蛋白稱為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，其進(jìn)化非常緩慢保守。它是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于PI3K家族成員，其信號通路異常與惡性腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、分化、凋亡、代謝等密切相關(guān)。有研究顯示哺乳動物靶標(biāo)雷帕霉素(mTOR)抑制劑可能成為治療該型乳腺癌患者的靶向藥物。Yunokawa等發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑依維莫司在濃度為100nmol/L時，就能夠使5種TNBC細(xì)胞株生長受到抑制，且通過生物標(biāo)記檢測發(fā)現(xiàn)它們均屬于Basal-like型的TNBC。6.6 DNA損傷應(yīng)答機制相關(guān)信號通路細(xì)胞識別DNA損傷可激活該通路，啟動下游通路。其中BER、NER、MMR、DSB修復(fù)、TLS等在內(nèi)的DNA損傷修復(fù)途徑在細(xì)胞受到射線照射后的DNA修復(fù)中起到關(guān)鍵作用，細(xì)胞周期中DNA誘導(dǎo)損傷的研究已成為治療的一個熱點。一些學(xué)者提出組合使用靶向盤狀結(jié)構(gòu)域受體(DDR)抑制劑提高腫瘤治療療效的策略。6.7 JAK/STAT信號通路Janus激酶和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與激活轉(zhuǎn)錄(JAK/STAT)通路同樣在各種細(xì)胞過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的監(jiān)管作用，包括增殖、存活、遷移、分化和細(xì)胞凋亡。分子形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，JAK1和JAK2在TNBC患者中過度表達(dá)，和過表達(dá)的JAK3一起充當(dāng)著腫瘤的使動因子使細(xì)胞增殖失控，血管形成。07中醫(yī)藥治療7.1槐耳顆?；倍w粒是1種單方中藥成分的抗腫瘤藥物，槐耳多糖蛋白是其抗癌成分，目前多項研究表明，槐耳顆粒具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞生長以及提高個體免疫力的作用。談?wù)饢|等選取行根治術(shù)的TNBC患者，均符合術(shù)后化療標(biāo)準(zhǔn)，共61例隨機分為對照組和試驗組，試驗組在化療基礎(chǔ)上增加槐耳顆?？诜?1例，結(jié)果顯示TNBC根治術(shù)后化療患者能從槐耳顆粒治療中獲益。7.2川楝素川楝素能呈濃度依賴性誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡(P＜0.01)，阻滯細(xì)胞在S期(P＜0.01)。以0、12.50和50.00 nmol/L川楝素處理MDA-MB-231細(xì)胞72 h，其早期凋亡率分別為8.12%、20.85%和67.21%，處于細(xì)胞周期S期的細(xì)胞占32.69%、47.90%和61.23%，凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3和PARP減少，Cleaved-PARP增多，結(jié)論:川楝素對人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞增殖具有抑制作用，其機制可能與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和引起細(xì)胞S期阻滯有關(guān)。雖然TNBC表現(xiàn)為ER(-)、孕激素受體(PR)(-)、表皮生長因子受體(HER-2)(-)，是一種高度異質(zhì)性和侵襲性的疾病，但與其他乳腺癌亞型相比，TNBC患者對新輔助治療反應(yīng)較好。TNBC具有六個亞型，具有不同的分子標(biāo)志，且預(yù)后不同，可能對治療有不同的反應(yīng)。因此，TNBC的精確分層是發(fā)展有效的標(biāo)準(zhǔn)化和靶向治療的關(guān)鍵。目前的研究集中于鑒定可作為治療靶點、預(yù)后標(biāo)志物或治療應(yīng)答的預(yù)測因子，并且在所有或特定TNBC亞型中是常見的基因。最近研究報告了幾個有前途的生物標(biāo)志物，目前正在通過臨床試驗驗證。TNBC的異質(zhì)性在其治療中也很明顯，不同的亞型在增殖活性和對常規(guī)化療的反應(yīng)上都不同，因此，經(jīng)典的治療方法應(yīng)該考慮哪個亞型是靶向的，直到個性化的選擇變得可用。故目前TNBC仍以化療為主，未來的趨勢可能要對患者進(jìn)行基因測序分型，具體分型應(yīng)用具體的藥物，而實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。作者：孫莉，趙毅單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第一乳腺外科2019年09月16日3142
1
3
乳腺癌相關(guān)科普號
黃漢源醫(yī)生的科普號
黃漢源 主任醫(yī)師
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
乳腺外科
4020粉絲8.4萬閱讀
肖鋒醫(yī)生的科普號
肖鋒 主任醫(yī)師
湖南省直中醫(yī)醫(yī)院
腫瘤科
15粉絲1841閱讀
樊英醫(yī)生的科普號
樊英 主任醫(yī)師
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
腫瘤內(nèi)科
556粉絲4.9萬閱讀