-
賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 摘要嗜酸性粒細(xì)胞增多癥包括一組非血液系統(tǒng)（繼發(fā)或反應(yīng)性）和血液系統(tǒng)（原發(fā)或克隆性）疾病，該組疾病可能伴有器官受損?；谛碌呐R床研究數(shù)據(jù)和對(duì)疾病分子遺傳學(xué)解析結(jié)果，2022年世界衛(wèi)生組織（WHO）和國(guó)際共識(shí)分型（ICC）對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多性疾病的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新。本指南是在《嗜酸性粒細(xì)胞增多癥診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)（2017年版）》基礎(chǔ)上的更新，旨在為我國(guó)血液學(xué)工作者提供一個(gè)規(guī)范的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的診斷程序、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則。自嗜酸性粒細(xì)胞增多癥診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)（2017年版）?[?1?]頒布以來(lái)，對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多癥基于分子學(xué)的診斷分型和治療有了許多新的認(rèn)知，為了規(guī)范我國(guó)嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的臨床診治，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組牽頭,參考國(guó)際最新診治指南?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?]，在廣泛征求國(guó)內(nèi)專家意見基礎(chǔ)上，最終達(dá)成了嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的診斷程序、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則等方面的共識(shí)，特制定了本指南。一、定義和分類?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?]1．嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（Eosinophilia）：外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>0.5×10?9/L。2．高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（Hypereosinophilia,HE）：外周血2次檢查（間隔時(shí)間>1個(gè)月）嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>1.5×10?9/L和（或）骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞比例≥20%和（或）病理證實(shí)組織嗜酸性粒細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)和（或）發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白顯著沉積（在有或沒有較明顯的組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)情況下）。3．HE的分類：分為遺傳性（家族性）HE（HE?FA）、繼發(fā)性（反應(yīng)性）HE（HE?R）、原發(fā)性（克隆性/腫瘤性）HE（HE?N）和意義未定（特發(fā)性）HE（HE?US）四大類。（1）HE?FA：發(fā)病機(jī)制不明，常見于兒童，有些患者同時(shí)伴有免疫缺陷，無(wú)HE?R和HE?N證據(jù)。（2）HE?R：主要可能原因有：①感染性疾?。杭纳x、病毒（如HIV、單純皰疹病毒、HTLV-2）、真菌、細(xì)菌、分枝桿菌感染等；②過敏/變態(tài)反應(yīng)性疾?。喝缦?、特應(yīng)性皮炎、花粉癥、過敏性胃腸炎等；③呼吸道疾?。篖ǒeffler綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病等；④心臟?。簾釒膬?nèi)膜纖維化、嗜酸性粒細(xì)胞性心內(nèi)膜心肌纖維化或心肌炎等；⑤皮膚?。禾貞?yīng)性皮炎、蕁麻疹、濕疹、大皰性類天皰瘡、皰疹樣皮炎、Gleich綜合征等；⑥結(jié)締組織/自身免疫性疾?。貉装Y性腸病、乳糜瀉、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、大皰性類天皰瘡、IgG4相關(guān)疾病、嗜酸性粒細(xì)胞性筋膜炎等；⑦藥物：阿司匹林、非甾體抗炎藥、抗生素、藥物反應(yīng)伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀綜合征（DRESS）等；⑧腫瘤：實(shí)體瘤、淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血?。ㄊ人嵝粤＜?xì)胞為非克隆性）、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（嗜酸性粒細(xì)胞為非克隆性）等；⑨免疫系統(tǒng)疾病：高IgE綜合征、Omenn綜合征、Wiskott-Aldrich綜合征、IgA缺乏癥等；⑩其他：急性/慢性移植物抗宿主病、實(shí)體器官排斥反應(yīng)、木村病等。（3）HE?N：是指嗜酸性粒細(xì)胞起源于血液腫瘤克隆，定名為髓系和淋系腫瘤伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和酪氨酸激酶基因融合（Myeloid/lymphoidneoplasmswitheosinophiliaandtyrosinekinasegenefusions,M/LN-eo-TK）。根據(jù)受累基因不同，分為MLN伴PDGFRA重排、MLN伴PDGFRB重排、MLN伴FGFR1重排、MLN伴JAK2重排、MLN伴FLT3重排和MLN伴ETV6∷ABL1等6個(gè)亞型。（4）HE?US：查不到上述引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的原發(fā)或繼發(fā)原因。4．HE相關(guān)的器官受損?[?1?,?5?]?：器官功能受損，伴顯著的組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和（或）發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白廣泛沉積（在有或沒有較顯著的組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)情況下）且有以下1條及以上：①纖維化（肺、心臟、消化道、皮膚和其他臟器組織）；②血栓形成伴或不伴栓塞；③皮膚（包括黏膜）紅斑、水腫/血管性水腫、潰瘍、瘙癢和濕疹；④外周或中樞神經(jīng)病伴或不伴慢性或反復(fù)神經(jīng)功能障礙。5．高嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（Hypereosinophilicsyndrome，HES）：符合HE診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)有HE相關(guān)的器官受損且需除外其他可作為主因?qū)е缕鞴偈軗p的疾病。HES包括：①特發(fā)性HES，其中包括可獨(dú)立診斷的淋巴細(xì)胞變異性HES（L-HES）（流式細(xì)胞術(shù)免疫表型分型證實(shí)CD3?+、CD4?-、CD8?-或CD3?-、CD4?+或CD3?+、CD4?+、CD7?-的異常T淋巴細(xì)胞）；②原發(fā)性（腫瘤性）HES；③繼發(fā)性（反應(yīng)性）HES。二、診斷程序?[?1?,?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?,?9?]通過仔細(xì)詢問病史、查體，以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，明確導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的可能原因，并評(píng)價(jià)可能的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)終末器官受損或功能異常（?圖1?）。圖1.嗜酸粒細(xì)胞增多癥診斷與治療流程圖1．詢問病史時(shí)應(yīng)仔細(xì)尋問有無(wú)過敏性疾病、有無(wú)皮疹或淋巴結(jié)腫大史、有無(wú)心肺和胃腸道癥狀。有無(wú)發(fā)熱、盜汗、體重下降、瘙癢和酒精誘導(dǎo)的疼痛等體質(zhì)性癥狀。詳細(xì)詢問旅游史，特別是有無(wú)熱帶地區(qū)旅游史。2．所有嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者均應(yīng)進(jìn)行以下常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：①全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和外周血涂片分類計(jì)數(shù)；②常規(guī)生化檢查，包括肝、腎功能，電解質(zhì)和乳酸脫氫酶；③紅細(xì)胞沉降率和（或）C反應(yīng)蛋白；④血清VitB12。3．無(wú)癥狀且僅輕至中度嗜酸性粒細(xì)胞增多[嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)在（0.5～1.5）×10?9/L]患者，可以暫不進(jìn)行進(jìn)一步檢查。4．有全身癥狀或持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞增多（>1.5×10?9/L），伴或不伴有可疑器官受損，首先應(yīng)進(jìn)行以下檢查，確定或排除繼發(fā)原因。（1）考慮過敏原因：血清IgE，變應(yīng)原特異的IgE，特異過敏癥的皮膚針刺試驗(yàn)。（2）考慮非過敏性皮膚原因：皮膚活檢。（3）考慮感染原因：大便寄生蟲和蟲卵鏡檢，可疑感染寄生蟲的血清學(xué)試驗(yàn)，HIV和HTLV-2。（4）考慮胃腸道原因：上胃腸道內(nèi)鏡，小腸鏡或肛腸鏡檢查，血清淀粉酶，乳糜瀉相關(guān)自身抗體的血清學(xué)檢測(cè)。（5）考慮結(jié)締組織?。嚎购丝贵w（ANA）或抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）等風(fēng)濕抗體相關(guān)檢查。（6）考慮血管炎：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA），HBV、HCV、HIV、CMV和B19病毒的血清學(xué)檢測(cè)。（7）考慮呼吸疾?。河跋駲z查（如肺部CT），纖維支氣管鏡。5．無(wú)明確繼發(fā)原因且嗜酸性粒細(xì)胞增多（>1.5×10?9/L）患者，應(yīng)考慮血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴克隆性嗜酸性粒細(xì)胞增多，為確定或排除可能疾病，應(yīng)進(jìn)行以下檢查：①骨髓穿刺涂片分類計(jì)數(shù)；②骨髓活檢組織切片病理細(xì)胞學(xué)分析；③FISH或RT-PCR檢測(cè)FIP1L1::PDGFRA融合基因；④染色體核型分析；⑤血清肥大細(xì)胞類胰蛋白酶；⑥T細(xì)胞免疫表型分析±TCR基因重排；⑦如果染色體核型分析顯示累及4q12（PDGFRA）、5q31-33（PDGFRB）、8p11-12（FGFR1）、9p24（JAK2）、9q34（ABL1）、13q12（FLT3），或其他酪氨酸激酶基因位點(diǎn)的染色體易位，則應(yīng)采取RT-PCR或RNA測(cè)序方法（RNA-seq）確定相關(guān)融合基因。6．如果有可疑嗜酸性粒細(xì)胞增多所致的器官受損，應(yīng)進(jìn)行受累器官的評(píng)估。（1）心臟評(píng)估：心電圖、心肌肌鈣蛋白和（或）N-末端原腦鈉肽（NT-proBNP）測(cè)定與超聲心動(dòng)圖和（或）心臟MRI（在心肌肌鈣蛋白升高或有心臟損傷的臨床特征情況下）有助于確定是否有心臟受累和（或）器官損傷。（2）肺臟評(píng)估：肺功能檢查、肺部影像學(xué)檢查（如肺HRCT）、纖維支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗有助于確認(rèn)患者肺部受累。（3）外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估：確認(rèn)嗜酸性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變需要做肌電圖和神經(jīng)活檢。（4）有耳鼻喉癥狀的患者應(yīng)進(jìn)行鼻竇炎、鼻息肉病和感音神經(jīng)性聽力損失評(píng)估。（5）確認(rèn)組織嗜酸性粒細(xì)胞增多和嗜酸性粒細(xì)胞導(dǎo)致的器官損傷需做器官活組織檢查（皮膚、肺或肝活組織檢查）并進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢查（IHC）。胃腸道受累的患者應(yīng)做胃、腸鏡檢查和相關(guān)黏膜活組織檢查并做IHC（CD25、CD117和類胰蛋白酶）。確認(rèn)皮膚受累伴嗜酸性粒細(xì)胞性筋膜炎需做深層皮膚活檢和MRI。（6）不明原因的血栓事件應(yīng)記錄為一種嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的組織損害。（7）有終末器官受損的患者，隨訪期間器官功能的監(jiān)測(cè)頻度依據(jù)器官受損的嚴(yán)重程度和廣度和（或）嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的惡變來(lái)加以決定。三、診斷與鑒別診斷1．引起繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥原發(fā)病的診斷參考相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2．M/LN-eo-TK的診斷與分期?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?]：（1）確定疾病的程度：疾病是否累及骨髓、外周血或髓外疾?。╡xtramedullarydisease，EMD）或均有累及。（2）疾病分期：根據(jù)骨髓和外周血相關(guān)檢查，按現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)?[?10?,?11?,?12?,?13?]確定是慢性期（chronicphase）還是急變期（blastphase）。慢性期骨髓和外周血可表現(xiàn)為骨髓增殖性腫瘤（MPN）或骨髓增生異常綜合征（腫瘤）/骨髓增殖性腫瘤[MDS（N）/MPN]，伴或不伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多，骨髓中也可出現(xiàn)不典型肥大細(xì)胞增殖。急變期（原始細(xì)胞≥20%）骨髓和外周血可表現(xiàn)為急性髓系白血病（AML）、急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和混合系別急性白血?。∕PAL）。迄今尚無(wú)類似慢性髓性白血?。–ML）加速期（骨髓或外周血原始細(xì)胞10%～19%）的界定。EMD等同為急變期，EMD可表現(xiàn)為髓系肉瘤、T細(xì)胞/B細(xì)胞淋巴瘤，或髓系/T或B淋巴細(xì)胞混合系別急變期疾病。EMD可以單獨(dú)存在或與骨髓或外周血受累的慢性期或急變期疾病共存，EMD受累系別可以與骨髓或外周血受累系別不同。（3）確定骨髓或外周血和EMD受累系別：采用免疫表型分析（流式細(xì)胞術(shù)免疫表型分析和/或IHC）確定骨髓或外周血和EMD受累系別。3．特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（iHES）診斷標(biāo)準(zhǔn)?[?3?,?4?,?5?]：①除外以下情況：反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥；淋巴細(xì)胞變異型嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（產(chǎn)生細(xì)胞因子，免疫表型異常的T細(xì)胞亞群）；慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病-非特指（CEL-NOS）；WHO標(biāo)準(zhǔn)可確診的髓系腫瘤（如MDS、MPN、MDS/MPN、AML）伴嗜酸性粒細(xì)胞增多；M/LN-eo-TK。②嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>1.5×10?9/L，必須至少持續(xù)6個(gè)月，且必須有組織受損。如果沒有組織受損，則診斷特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。4．iHES與CEL-NOS的鑒別：CEL-NOS歸屬骨髓增殖性腫瘤，可有非特異性克隆細(xì)胞遺傳學(xué)或分子異?；蛟技?xì)胞增加（外周血>2%或骨髓>5%），骨髓細(xì)胞形態(tài)有明顯的巨核細(xì)胞發(fā)育異常，可同時(shí)伴有粒系和（或）紅系發(fā)育異常，MF-2或MF-3纖維化。iHES與CEL-NOS的主要鑒別要點(diǎn)見?表1?。表1.特發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征（iHES）與慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病-非特指（CEL-NOS）的鑒別診斷要點(diǎn)5．M/LN-eo-TK與Ph-likeALL的鑒別：JAK2與其他伴侶基因的融合，例如t（5；9）（q14.1；p24.1）/SSBP2::PAX5和PAX5::JAK2通常是BCR∷ABL1樣B-ALL，而不是M/LN-eo-TK，二者的主要鑒別手段是至少選一個(gè)JAK2探針采用FISH方法證實(shí)嗜酸性粒細(xì)胞是否有JAK2基因受累，如陽(yáng)性則診斷M/LN-eo-TK，陰性則診斷Ph-likeALL。四、治療?[?2?,?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?8?]繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥主要是針對(duì)原發(fā)病的治療。原發(fā)性和特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥一般以重要器官受累和功能障礙作為主要治療指征。由于外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)不一定與終末器官受損呈正比，因此，如果沒有明確的器官受累和功能障礙，尚無(wú)是否需要治療以及何時(shí)開始治療的共識(shí)。嗜酸性粒細(xì)胞增多癥治療的目的是降低嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)和減少嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的器官功能受損。1．緊急處理：當(dāng)有嚴(yán)重的或致命性器官受累，特別是心臟和肺，應(yīng)進(jìn)行緊急處理。首選靜脈輸注甲潑尼龍1mg·kg?-1·d?-1，或口服潑尼松0.5～1.0mg·kg?-1·d?-1。如果極度的嗜酸性粒細(xì)胞增多，應(yīng)同時(shí)給予別嘌呤醇。1～2周后逐漸緩慢減量，2～3個(gè)月減量至最少維持劑量。2．M/LN-eo-TK的治療：（1）PDGFRA和PDGFRB重排患者的治療：慢性期患者首選伊馬替尼，起始劑量為100mg/d，如療效不佳，可加大劑量至400mg/d，直至達(dá)完全臨床、血液學(xué)和分子生物學(xué)緩解?[?3?,?7?,?14?,?15?]。檢測(cè)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)，如果有器官受損應(yīng)同時(shí)評(píng)估靶器官功能，治療3個(gè)月后進(jìn)行細(xì)胞遺傳和分子學(xué)療效評(píng)估，如達(dá)到完全血液學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子學(xué)緩解，則進(jìn)入維持治療階段。維持治療方案尚無(wú)共識(shí)，可繼續(xù)維持原劑量，或改為隔日1次或每周1次給藥，以維持臨床完全緩解及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常范圍。急變期患者采用伊馬替尼（100～400mg/d）聯(lián)合原發(fā)腫瘤治療方案作為造血干細(xì)胞移植（HSCT）前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進(jìn)行HSCT。已有PDGFRA基因突變（常見突變?yōu)門674I和D842V）和DGFRB基因突變（如C843G）導(dǎo)致伊馬替尼耐藥的報(bào)道?[?3?,?7?,?16?,?17?,?18?]。（2）FGFR1重排患者的治療：首選參加臨床試驗(yàn)，如無(wú)合適臨床試驗(yàn)，慢性期患者可選擇培米替尼（pemigatinib）或米哚妥林、普納替尼、奧雷巴替尼，急變期采用培米替尼（pemigatinib）或米哚妥林、普納替尼、奧雷巴替尼聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進(jìn)行HSCT?[?3?,?7?,?19?,?20?]。（3）ABL1和FLT3重排患者的治療：首選參加臨床試驗(yàn)，如無(wú)合適臨床試驗(yàn)，ABL1重排慢性期患者可選擇達(dá)沙替尼、尼洛替尼，或阿西米尼（asciminib）、博舒替尼、伊馬替尼和普納替尼，F(xiàn)LT3重排患者可選用吉瑞替尼、米哚妥林、索拉非尼和舒尼替尼，急變期采用上述藥物聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進(jìn)行HSCT?[?3?,?7?,?21?]。（4）JAK2重排患者的治療：首選參加臨床試驗(yàn)，如無(wú)合適臨床試驗(yàn)，慢性期患者可選用蘆可替尼或菲卓替尼治療，急變期采用上述藥物聯(lián)合AML或ALL樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進(jìn)行HSCT?[?3?,?7?,?22?]。3．意義未定（特發(fā)性）嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的治療?[?3?,?4?,?5?,?6?,?7?,?23?]?：（1）一線治療首選潑尼松1mg·kg?-1·d?-1口服，1～2周后逐漸緩慢減量，2～3個(gè)月減量至最少維持劑量?[?24?]。若減量過程中病情反復(fù)，至少應(yīng)恢復(fù)至減量前用藥量。完全和部分緩解率為65%～85%。治療1個(gè)月后如果嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×10?9/L或最低維持劑量>10mg/d，應(yīng)改用二線治療。二線治療藥物選擇包括：①伊馬替尼400mg/d，4～6周后無(wú)效則停用；②干擾素?[?3?,?7?]，劑量選擇尚無(wú)共識(shí)，一般為100～500IU·m?-2·d?-1，一般需數(shù)周后方可起效；③環(huán)孢素A，劑量文獻(xiàn)報(bào)道150～500mg/d不等；④硫唑嘌呤，推薦起始劑量為1～3mg·kg?-1·d?-1，肝、腎功能不全患者應(yīng)選用較低起始劑量，依患者臨床和血液學(xué)反應(yīng)調(diào)整劑量；⑤羥基脲0.5～3.0g/d，可單用或與干擾素聯(lián)合使用；⑥單克隆抗體，如Mepolizumab、reslizumab和Alemtuzumab等。（2）支持及手術(shù)治療：對(duì)于白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較高患者，可進(jìn)行細(xì)胞單采術(shù)，抗凝或抗血小板治療具有預(yù)防血栓作用；換瓣手術(shù)可能使心臟瓣膜有損害的患者獲益。五、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)最近MLN國(guó)際工作組以培米替尼治療FGFR1重排的M/LN-eo-TK的Ⅱ期臨床試驗(yàn)FIGHT-203試驗(yàn)方案為基礎(chǔ)提出了一個(gè)M/LN-eo-TK的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)?[?24?]，但該標(biāo)準(zhǔn)尚待以后前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)加以確證。引自：中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組.中國(guó)嗜酸性粒細(xì)胞增多癥診斷和治療指南（2024版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2024,45(01)：1-7.2024年12月16日
695
0
0
-
盛景祖副主任醫(yī)師 南安市南僑醫(yī)院 皮膚科 嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils）是免疫系統(tǒng)中的重要組成部分，主要與寄生蟲感染和過敏反應(yīng)有關(guān)。然而，近年來(lái)研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞在多種變態(tài)反應(yīng)性疾病中的作用同樣不可忽視。這些疾病不僅包括常見的呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP），還涉及較少見的原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸道疾?。‥GID），以及罕見的嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）和高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（HES）。嗜酸性粒細(xì)胞的生物學(xué)特性嗜酸性粒細(xì)胞是骨髓中生成的一種白細(xì)胞，通常存在于血液和組織中。它們?cè)诩纳x感染和過敏反應(yīng)中起重要作用。嗜酸性粒細(xì)胞通過釋放多種效應(yīng)分子（如主要堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶和白三烯）來(lái)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病的多樣性嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾?。‥ADs）表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，涉及不同的器官和系統(tǒng)。根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞的病理作用，這些疾病可以分為以下幾類：1、呼吸系統(tǒng)疾病哮喘：特別是嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，與血液和組織中的嗜酸性粒細(xì)胞密切相關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞通過釋放炎癥介質(zhì)，引發(fā)氣道炎癥、粘液分泌增加和氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致哮喘癥狀的加重。慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）：這種疾病常伴有鼻腔和鼻竇的持續(xù)性炎癥，嗜酸性粒細(xì)胞在其中扮演重要角色。研究表明，CRSwNP患者的鼻息肉組織中嗜酸性粒細(xì)胞顯著增多，且這些細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)與組織損傷和纖維化有關(guān)。2、胃腸道疾病嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸道疾?。‥GID）：包括嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎和嗜酸性結(jié)腸炎等，表現(xiàn)為胃腸道的炎癥和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。EGID的癥狀因受累部位不同而異，包括腹痛、腹瀉、嘔吐和消化不良等。3、血管和結(jié)締組織疾病嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）：這種罕見的自身免疫性血管炎以嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)性血管炎為特征。EGPA患者常表現(xiàn)為哮喘、鼻竇炎和多系統(tǒng)受累，包括皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等。高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（HES）：HES的特點(diǎn)是血液中嗜酸性粒細(xì)胞顯著增多，并可能累及多個(gè)器官系統(tǒng)，如心臟、肺、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)。HES的臨床表現(xiàn)多樣，可能包括皮疹、呼吸困難、心衰和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。診斷和治療的進(jìn)展現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展使我們對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞和相關(guān)疾病的理解大大加深，尤其是在II型炎癥的機(jī)制和生物學(xué)方面。這為靶向治療的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。以下是一些重要的進(jìn)展：診斷技術(shù)的進(jìn)步血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：是診斷和監(jiān)測(cè)EADs的重要指標(biāo)。持續(xù)的高嗜酸性粒細(xì)胞（>1.5×10^9/L）需要詳細(xì)的診斷工作，包括排除繼發(fā)性原因（如感染和藥物反應(yīng)）和確定原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞性疾病。組織活檢和免疫組織化學(xué)：用于評(píng)估組織中嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)情況，這在診斷EGID和CRSwNP中尤為重要。影像學(xué)檢查：如CT和MRI，可幫助評(píng)估疾病的累及范圍和嚴(yán)重程度，特別是在CRSwNP和EGPA的診斷中具有重要意義。生物靶向療法抗IL-5療法：如美泊利單抗（mepolizumab）和貝那利單抗（benralizumab），專門針對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞，顯著減少哮喘患者的癥狀和急性發(fā)作。這些藥物通過阻斷IL-5的作用，減少嗜酸性粒細(xì)胞的生成和存活，從而減輕炎癥反應(yīng)?？笽L-4/IL-13療法：如度普利尤單抗（dupilumab），對(duì)CRSwNP和嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者有顯著療效。這類藥物通過抑制IL-4和IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)，減少炎癥介質(zhì)的釋放和嗜酸性粒細(xì)胞的活化。傳統(tǒng)治療方法糖皮質(zhì)激素：如潑尼松（prednisone）和倍氯米松（beclomethasone），仍然是EADs的主要治療手段。激素通過抑制免疫反應(yīng)和炎癥介質(zhì)的釋放，有效控制癥狀，但長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。免疫抑制劑：如硫唑嘌呤（azathioprine）和環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide），用于治療嚴(yán)重的EGPA和HES患者。這些藥物通過抑制免疫系統(tǒng)的活性，減少嗜酸性粒細(xì)胞的生成和功能。多學(xué)科協(xié)作由于EADs的異質(zhì)性，建議采用多學(xué)科協(xié)作的診療模式。變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)生、臨床免疫學(xué)家、呼吸科醫(yī)生和胃腸病學(xué)家在診斷和治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用，特別是在識(shí)別和管理II型炎癥及其相關(guān)病理方面。未來(lái)展望隨著對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞生物學(xué)和病理機(jī)制的深入研究，未來(lái)可能會(huì)開發(fā)出更多精準(zhǔn)靶向治療方法。這不僅有助于提高患者的生活質(zhì)量，還將顯著降低疾病負(fù)擔(dān)和醫(yī)療成本。以下是一些可能的發(fā)展方向：新型生物標(biāo)志物：研究新的生物標(biāo)志物，以更準(zhǔn)確地診斷和監(jiān)測(cè)EADs。例如，通過檢測(cè)血液和組織中的特定蛋白質(zhì)或基因表達(dá)模式，幫助區(qū)分不同類型的EADs。個(gè)體化治療方案：根據(jù)患者的具體情況，制定個(gè)體化的治療方案。利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等先進(jìn)技術(shù)，識(shí)別患者對(duì)不同治療的反應(yīng)，從而優(yōu)化治療效果。新型藥物開發(fā)：開發(fā)更多靶向嗜酸性粒細(xì)胞及其相關(guān)炎癥通路的新型藥物。例如，針對(duì)IL-33、TSLP等新的炎癥介質(zhì)，設(shè)計(jì)特異性抑制劑，以進(jìn)一步減少嗜酸性粒細(xì)胞的活化和炎癥反應(yīng)。結(jié)論總之，嗜酸性粒細(xì)胞在多種變態(tài)反應(yīng)性疾病中的作用不可忽視。作為過敏反應(yīng)科醫(yī)生，我們需要不斷更新知識(shí)，掌握最新的診斷和治療進(jìn)展，以更好地服務(wù)患者。通過多學(xué)科協(xié)作和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，EADs的管理將迎來(lái)更光明的未來(lái)。繼續(xù)研究嗜酸性粒細(xì)胞的病理機(jī)制和開發(fā)新的治療策略，將為患者帶來(lái)更大的希望和福祉。2024年07月25日389
0
3
-
2023年04月19日220
0
0
-
付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 1、定義嗜酸性粒細(xì)胞的正常值一般是小于＜0.45×109/L。臨床上，一般將嗜酸性粒細(xì)胞增多定義為：絕對(duì)值計(jì)數(shù)大于≥0.5×109/L。注：有些醫(yī)生可能會(huì)看到嗜酸性粒細(xì)胞的比率增高即判斷為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（正常個(gè)體一般＜5%）。但，我們不應(yīng)該采用百分比來(lái)定義嗜酸性粒細(xì)胞增多，因?yàn)榘俜直瓤呻S白細(xì)胞總數(shù)和其他白細(xì)胞成分(如，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)的比例而變化。嗜酸性粒細(xì)胞增多：大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室采用嗜酸性粒細(xì)胞≥0.5×109/L嗜酸性粒細(xì)胞增多癥：嗜酸性粒細(xì)胞≥1.5×109/L。嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilicsyndrome,HES)：嗜酸性粒細(xì)胞≥1.5×109/L（間隔至少1個(gè)月的2次檢測(cè)均如此），加上嗜酸性粒細(xì)胞增多所致器官功能障礙。2嚴(yán)重程度根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)分4度：輕度：0.5–1.5×109/L中度：1.5–5.0×109/L重度：＞5.0×109/L極重度：＞20.0×109/L3嗜酸性粒細(xì)胞增多的病因輕度嗜酸性粒細(xì)胞增多在很多即使是沒有任何癥狀的孩子也比較常見，通常是偶然發(fā)現(xiàn)的，短暫的存在，如果不是持續(xù)性存在，沒有太大的臨床意義。如果由持續(xù)性的重度及以上嗜酸性粒細(xì)胞增多癥或者出現(xiàn)了一些危險(xiǎn)信號(hào)體征情況的話，需要專科進(jìn)一步尋找病因。常見原因●過敏性疾病如：哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎。這些是輕度至中度嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的最常見原因。藥物過敏：最常見于抗生素、非甾體抗炎藥和抗癲癇藥。但可由幾乎任何處方或非處方藥物、草藥或膳食補(bǔ)充劑引起?！駛魅静〖纳x（如類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病、弓首線蟲病、血吸蟲病、鉤蟲）。寄生蟲感染中嗜酸性粒細(xì)胞增多通常從發(fā)病時(shí)就存在。體外寄生蟲(如疥瘡、蠅蛆病)患有異食癖的兒童有可能攝入動(dòng)物糞便中的弓首線蟲，那些赤腳在沙土中玩耍的兒童可能會(huì)出現(xiàn)皮膚幼蟲移行癥。包括類圓線蟲和弓首線蟲在內(nèi)的一些寄生蟲是世界范圍內(nèi)的地方病，無(wú)論旅行史如何，都應(yīng)予以考慮。但通常在細(xì)菌和病毒感染中，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)通常是被抑制的。罕見原因●腫瘤疾病原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征急性或慢性嗜酸性白血病其他髓系腫瘤(如慢性髓系白血病、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥)淋巴惡性腫瘤●免疫疾病免疫缺陷(例如，DOCK8缺陷、高IgE綜合征、Omenn綜合征)自身免疫性疾病和特發(fā)性疾病(如結(jié)節(jié)病、炎癥性腸病、IgG4疾病、其他結(jié)締組織疾病)●嗜酸性細(xì)胞疾病特發(fā)性嗜酸細(xì)胞增多綜合征伴有多血管炎的嗜酸性肉芽腫病嗜酸性胃腸疾病●其他原因輻射暴露膽固醇栓塞腎上腺功能減退白介素-2治療4嗜酸性粒細(xì)胞增多怎么辦？持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，并不常見。如果輕度嗜酸性粒細(xì)胞升高（＞0.5×109/L），持續(xù)超過3-6個(gè)月以上，需要注意尋找原發(fā)病因。若無(wú)癥狀，可每6個(gè)月左右復(fù)查一次。中度嗜酸性粒細(xì)胞升高（1.5–5.0×109/L），持續(xù)超過1個(gè)月以上，以及重度嗜酸性粒細(xì)胞增高（＞5.0×109/L），需要立刻進(jìn)行病因方面的檢查，以及轉(zhuǎn)入?？圃\治。而極重度嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，則需要住院檢查，盡快查明病因，并且監(jiān)測(cè)有無(wú)臟器損害等情況。提示需要緊急評(píng)估或轉(zhuǎn)診的危險(xiǎn)信號(hào)：包括急性發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、器官腫大或器官功能障礙。兒童期嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，通常是繼發(fā)于另一種疾病的反應(yīng)性增高，而不是原發(fā)性白細(xì)胞異常。因此只有查明原發(fā)病因之后，針對(duì)原發(fā)病因進(jìn)行治療，才會(huì)得到緩解。2022年11月10日783
0
0
-
徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 血液病科 正常人外周血液中嗜酸性粒細(xì)胞占白細(xì)胞分類的3%~5%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值(AEC)為(0.35~0.5)×10/L,如外周血AEC超過正常值上限時(shí)，則稱為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(eosinophilia)。嗜酸性粒細(xì)胞增多癥分輕度(AEC超過正常，且<1.5×10/L)、中度(AEC1.5~5×10°/L)和重度(AEC>5×10°/L)。嗜酸性粒細(xì)胞增多癥一般分反應(yīng)性或繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和非經(jīng)典型骨髓增殖性腫瘤(MPN)中高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征(hypereosinophilicsyndrome,HES)與慢性嗜酸性粒細(xì)胞性白血病(chroniceosinophilicleukemia,CEL)兩類。臨床上嗜酸性粒細(xì)胞增多癥大多為反應(yīng)性所致。CEL與HES年發(fā)病率為0.036/10萬(wàn)人，屬于較少見的克隆性血液病，它們以不明原因的外周血嗜酸性粒細(xì)胞>1.5×10°L和骨髓嗜酸性粒細(xì)胞增多持續(xù)半年以上并伴有靶器官損傷為特征。反應(yīng)性和繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的常見病因1.過敏性疾病最常見，如哮喘、藥物（如抗生素、NSAIDs類藥物和抗精神病類藥物）》過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎等。如為藥物過敏所致，停藥后嗜酸細(xì)胞數(shù)可恢復(fù)正常。2.感染性疾病次常見，如腸道寄生蟲（鉤蟲、蛔蟲、絳蟲、絲蟲）病、分枝桿菌感染、球孢子菌病等侵襲性真菌感染、皰瘡病毒與ⅢV感染等，其中以寄生蟲病最常見。3.皮膚病如蕁麻疹、大皰性天皰瘡、濕疹、皰疹樣皮炎和血管性水腫等，以蕁麻疹最為常見。4.消化系統(tǒng)疾病如嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、過敏性胃腸炎、炎癥性腸病等。5.呼吸系統(tǒng)疾病如嗜酸細(xì)胞性肺炎、Churg-Strauss綜合征等。6.腫瘤如B或T細(xì)胞淋巴瘤、實(shí)體腫瘤、CML、AMLM4Eo、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM)和朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥等。7.免疫性疾病如膠原性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嗜酸性筋膜炎等?！驹\斷】外周血嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值增高即可診斷嗜酸粒細(xì)胞增多癥，關(guān)鍵在于病因診斷。必須詳細(xì)全面檢查，以確定原發(fā)病，對(duì)診斷不肯定者應(yīng)定期隨訪。【治療】嗜酸粒細(xì)胞增多癥治療的目的是降低嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和減少嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的器官功能受損。繼發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多癥主要是針對(duì)原發(fā)病的治療。原發(fā)性和特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多癥一般以重要器官受累和功能障礙作為主要治療指征?！静v】2022.6.16患者，女，59歲，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多一月余?；颊咭粋€(gè)月前因皮膚瘙癢就診于省省皮膚醫(yī)院，完善血常規(guī)顯示嗜酸性粒細(xì)胞增高，皮膚病理顯示復(fù)合濕疹樣皮炎，皮膚醫(yī)院建議行激素治療?；颊哂笾形麽t(yī)結(jié)合治療，來(lái)我院診就診?，F(xiàn)皮膚斑疹色素沉著，瘙癢，體力可，納眠可，二便調(diào)?！局兴帯堪胂?、黃連9、黃芩9、干姜6、甘草6、紅參6、陳皮10、徐長(zhǎng)卿15、苦參15、地膚子15、白鮮皮15、柴胡10、桂枝10、丹皮10、內(nèi)金10、元胡10、川楝子10、砂仁10、薏苡仁30。6.28病史同前，血常規(guī)顯示W(wǎng)BC:7.43×10^9/L、RBC:4.68×10^12/L、HGB:14g/L、PLT:285×10^9/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比13%上方調(diào)南沙參10、金銀花30、柏子仁10。患者中年女性，結(jié)合相關(guān)檢查跟臨床表現(xiàn)，診斷為嗜酸性粒細(xì)胞增多。治療當(dāng)以清熱燥濕、祛風(fēng)止癢為治療原則。給予中藥黃連、黃芩、苦參、白鮮皮清熱燥濕，紅參補(bǔ)益肺氣，陳皮、半夏燥濕化痰，徐長(zhǎng)卿祛風(fēng)除濕，柴胡、桂枝解表和營(yíng)衛(wèi)，川楝子燥濕殺蟲，砂仁化濕開胃。通過中藥整體調(diào)理，以期達(dá)到改善生活質(zhì)量、改善血象，控制疾病進(jìn)展的目的。2022年07月20日1104
0
0
-
蔣雨彤副主任醫(yī)師 中山三院 風(fēng)濕免疫科 在血常規(guī)報(bào)告單，我們可能會(huì)發(fā)現(xiàn)其中一項(xiàng)叫做嗜酸性粒細(xì)胞，有人會(huì)出現(xiàn)這個(gè)項(xiàng)目升高的情況。詢問醫(yī)生有時(shí)會(huì)說不用管，有時(shí)會(huì)仔細(xì)詢問相關(guān)情況。有時(shí)醫(yī)生會(huì)說沒事，有時(shí)醫(yī)生會(huì)進(jìn)一步做其他檢查，讓過段時(shí)間復(fù)查血常規(guī)、甚至還會(huì)進(jìn)行CT、抽血等其他檢查。那到底什么時(shí)候不用處理，什么時(shí)候要擔(dān)心呢？1.嗜酸性粒細(xì)胞是什么？有什么用？嗜酸性粒細(xì)胞是白細(xì)胞一種，在骨髓制造，運(yùn)輸?shù)窖汉徒M織中，組織中的數(shù)量要遠(yuǎn)大于血液，主要位于胃腸道黏膜固有層、脾臟、淋巴結(jié)等。嗜酸性粒細(xì)胞明確的作用現(xiàn)在還沒有搞清楚，但目前認(rèn)為其在機(jī)體免疫中起到不少作用，免疫包括抗感染和過敏，所以該細(xì)胞在這兩方面起作用。在抗感染中，其主要能限制寄生蟲的感染，還具有抗菌和抗病毒活性（但大多數(shù)細(xì)菌和病毒感染和該細(xì)胞無(wú)關(guān)）；能釋放炎性介質(zhì)，可促進(jìn)炎癥，也有抑制炎癥的效果。在過敏中，嗜酸性粒細(xì)胞可能限制嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺，減輕過敏反應(yīng)，也可能有直接參與、導(dǎo)致過敏反應(yīng)更強(qiáng)的作用；還可能是因?yàn)檫^敏反應(yīng)而增高、在組織部位導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增加。嗜酸性粒細(xì)胞的主要作用部位是皮膚、呼吸（肺）、消化系統(tǒng)（食管、胃腸道），心臟和神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)受累，所以嗜酸性粒細(xì)胞增高導(dǎo)致癥狀時(shí)，多會(huì)累及這些部位。2.怎么樣算嗜酸性粒細(xì)胞增多？正常情況下，在血液里面的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量為0~0.5×10^9/L(500/uL)，如果大于這個(gè)數(shù)目，就稱為嗜酸性粒細(xì)胞增多。如果數(shù)量在0.5~1.5×10^9/L，屬于輕度增多；如果數(shù)量在1.5~5×10^9/L，屬于中度增多；如果數(shù)量大于5×10^9/L，屬于重度增多。中度以上的嗜酸性粒細(xì)胞增多，即數(shù)量大于1.5×10^9/L，不管有沒有器官損傷，都稱為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。如果明確大于這個(gè)數(shù)值（間隔1個(gè)月的2次檢查都升高），并且因?yàn)槭人嵝粤＜?xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致（多個(gè)）器官功能障礙，稱為嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilicsyndrome,HES)。3.什么原因?qū)е率人嵝粤＜?xì)胞增多？導(dǎo)致該問題的原因非常多。當(dāng)人體內(nèi)有感染（特別是寄生蟲感染）、特應(yīng)性疾病、腫瘤等情況的時(shí)候，都有可能會(huì)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞的升高，但是我們同時(shí)需要明確一點(diǎn)——在完全健康的狀態(tài)下，也同樣可能出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞升高，所以僅憑這一項(xiàng)結(jié)果，不能作為診斷疾病的憑據(jù)。還需注意有無(wú)環(huán)境變化的因素，或者近期服用的藥物，可能引起嗜酸性粒細(xì)胞增多，比如生活環(huán)境、工作的變化，有無(wú)接觸動(dòng)物、霉菌等情況。回顧自己以前有無(wú)鼻炎、哮喘、濕疹、蕁麻疹等過敏性疾病，或者鼻竇炎、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化等既往疾病，或者有無(wú)風(fēng)濕性疾病，腫瘤治療等情況。詢問有無(wú)家族性過敏性疾病、風(fēng)濕病、腫瘤或嗜酸性粒細(xì)胞增多的病史?？傮w來(lái)說，病因可分為繼發(fā)性原因和原發(fā)性原因兩大類。（1）繼發(fā)性原因包括：1）感染相關(guān):如寄生蟲、病毒、細(xì)菌、結(jié)核、真菌感染等；2）變態(tài)反應(yīng)性疾病多見成人重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病等；3）風(fēng)濕性疾病包括嗜酸性肉芽腫性多血管炎、IgG4相關(guān)性疾病、木村病、嗜酸粒細(xì)胞增多-肌痛綜合征和嗜酸性筋膜炎等；4）腫瘤性疾病多見于血液腫瘤、實(shí)體腫瘤；5）其他病因如嗜酸粒細(xì)胞性細(xì)支氣管炎、支氣管中心性肉芽腫病、間質(zhì)性肺病、藥物、放療、肺移植和造血干細(xì)胞移植等（2）原發(fā)性病因需要排除繼發(fā)性病因才能診斷。4.血常規(guī)發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多怎么辦？看到這種情況，應(yīng)該怎么評(píng)估，既能不過度診斷和治療，又能不漏掉嚴(yán)重情況呢？如果嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量在?0.5~1.5×10^9/L，也就是輕度增多時(shí)，我們要確認(rèn)是否進(jìn)食過生食（生魚片之類的），是否外出去過腸道寄生蟲高發(fā)地區(qū)；看血常規(guī)里面是否有嚴(yán)重貧血、血小板減少，查體是否有淋巴結(jié)腫大和脾腫大等表現(xiàn)。如果以上這些情況都沒有，我們需要觀察隨訪，可以1個(gè)月后復(fù)查下血常規(guī)，看嗜酸性粒細(xì)胞的情況。如果降低到正常水平了，就不用管了。如果復(fù)查結(jié)果還在這個(gè)水平，沒有其他不適，那就可以過1-3個(gè)月再檢查；如果繼續(xù)增高，就要開始評(píng)估。如果嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量在?1.5~5×10^9/L，即中度增多時(shí)，可以在2周后復(fù)查血常規(guī)，如果仍大于1.5×10^9/L，需要進(jìn)行評(píng)估，判斷是否有嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征。這時(shí)需要查的項(xiàng)目很多，包括寄生蟲檢查、血液、心臟、胸腹CT，甚至組織活檢等等，明確哪些器官受損，這需要轉(zhuǎn)專科醫(yī)生檢查了。如果嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量大于5.0×10^9/L，即重度增多時(shí)，需要立即開始評(píng)估是否有嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征。給大家提醒哦，嗜酸性粒細(xì)胞越高，出現(xiàn)器官受累癥狀的可能性是越大，癥狀可能越重，所以對(duì)于沒有癥狀的增多，也要及早檢查。但是嗜酸性粒細(xì)胞增多程度與是否有器官損傷或器官損傷嚴(yán)重程度并不呈正相關(guān)，有時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞輕度增多，也會(huì)有明顯的器官受累，一切以臨床表現(xiàn)為主。那如果有癥狀呢？如果這時(shí)有濕疹、有過敏問題（過敏性鼻炎、蕁麻疹）、有哮喘問題，反而更好辦了。那能解釋為什么嗜酸性粒細(xì)胞增多這個(gè)問題。但這些時(shí)候，其數(shù)目大多會(huì)低于1.5×10^9/L，如果超過這個(gè)值，得想到可能有其他原因，2周后需要復(fù)查血常規(guī)，仍高就需要考慮進(jìn)行嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征的檢查。5.有哪些癥狀提示有問題，需要哪些檢查？如果除了嗜酸性粒細(xì)胞增多外，還出現(xiàn)了一些特殊癥狀，這些癥狀是嗜酸性粒細(xì)胞增多導(dǎo)致的器官損傷，或者提示嚴(yán)重問題，需要注意，具體如下：呼吸道表現(xiàn)：咳嗽、咳痰、喘息、發(fā)作性呼吸困難，這些表現(xiàn)提示可能有肺部受累，需要完善呼吸相關(guān)進(jìn)一步檢查，如肺功能檢測(cè)、胸部CT、纖支鏡檢查等。胃腸道表現(xiàn)：體重減輕、吞咽困難、惡心、反酸、嘔吐、腹瀉、腹痛等問題，這些可能會(huì)提示嗜酸細(xì)胞性食管炎、腸胃炎。這些可能和濕疹、食物過敏、哮喘等同時(shí)存在。對(duì)于這些情況，即使嗜酸性粒細(xì)胞不高，也要進(jìn)行食管或消化道的內(nèi)鏡、活檢加以診斷。寄生蟲感染：尤其是出現(xiàn)發(fā)熱、去外地游玩、去過牧區(qū)的情況，如果有這些情況，需要進(jìn)行大便查寄生蟲蟲卵、幼蟲，相關(guān)的血清學(xué)抗體檢查，比如類圓線蟲，蛔蟲，鉤蟲，血吸蟲等。腫瘤表現(xiàn)：查體發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)或肝脾明顯腫大，或者已經(jīng)引起了癥狀(比如新發(fā)胸腹部不適、早飽)，體重減輕，血常規(guī)提示嚴(yán)重貧血、血小板減少/增多、白細(xì)胞增多，這些問題要考慮血液腫瘤問題，轉(zhuǎn)?？茩z查。其他還可能的癥狀：有反復(fù)皮疹、手足麻木、腹痛、腹瀉、血尿等其他表現(xiàn)，需要排查有無(wú)風(fēng)濕免疫性疾病所致，及時(shí)至?？苹蚨鄬W(xué)科聯(lián)合診治。除風(fēng)濕免疫科外，感染科、血液科、呼吸科也可接診嗜酸性粒細(xì)胞升高的患者?；緳z查：血常規(guī)、動(dòng)脈血?dú)夥治?、胸部CT檢查、肺功能檢測(cè)、評(píng)估氣道炎癥類型和程度的檢查、以及常規(guī)重要器官功能評(píng)估，包括血尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、凝血功能、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、心電圖、鼻竇CT、肝膽脾胰彩超、泌尿系彩超及心臟彩超檢查等。如有進(jìn)一步懷疑的病因，還需要增加相關(guān)的檢查項(xiàng)目?？偨Y(jié)1.嗜酸性粒細(xì)胞是不是真的升高，不能看比例，而是要看絕對(duì)計(jì)數(shù)。比例是從該細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的比例計(jì)算而來(lái)的，如果其他白細(xì)胞成分變化（中性粒、淋巴細(xì)胞等），這個(gè)值也會(huì)變化。2.計(jì)數(shù)輕度增高，但沒有任何不適癥狀，不需要急于做很多檢查，可以定期復(fù)查血常規(guī)，觀察是否持續(xù)增高；3.如果嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增多，或者有相應(yīng)的癥狀，則需要進(jìn)一步檢查，明確病因以及有無(wú)器官受損。有時(shí)確診某一類疾病不是一件容易的事情，需要多學(xué)科評(píng)估。參考文獻(xiàn)：廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心,國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.嗜酸粒細(xì)胞增多相關(guān)性肺疾病診療中國(guó)專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2022,102(1):21-35.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210929-02187.2022年07月17日1783
0
10
-
王文生主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征（Hypereosinophilicsyndrome，HES）【定義】嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(HES)是一組以嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)過度生成為特征的疾病，嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)及相關(guān)介質(zhì)釋放可導(dǎo)致多個(gè)器官損傷。2012年，一個(gè)專家小組就嗜酸粒細(xì)胞增多癥的有關(guān)術(shù)語(yǔ)達(dá)成共識(shí)：嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HE)是指外周血中絕對(duì)嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(AEC)＞1.5x109/L。兩次檢查間隔至少一個(gè)月及/或病理證實(shí)存在“組織HE”。組織HE定義為:（1）在骨髓切片上，嗜酸粒細(xì)胞百分比，超過所有有核細(xì)胞的20%，或（2）病理專家認(rèn)為存在嗜酸粒細(xì)胞廣泛的組織浸潤(rùn)，或（3）嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白在組織中明顯沉積。嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(HES)即HE伴有嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的器官損害和/或功能障礙，同時(shí)排除了其他潛在病因?！癏ES”涵蓋了任何以嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴相關(guān)合并癥的情況如寄生蟲感染導(dǎo)致的限制性心臟病(Loffler‘sendocarditis)?！痉诸悺縃ES根據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為（1）原發(fā)性（腫瘤性）HES：嗜酸粒細(xì)胞的克隆性增生，源于造血干細(xì)胞、髓系或嗜酸粒細(xì)胞腫瘤。（2）繼發(fā)性（反應(yīng)性）HES：嗜酸粒細(xì)胞增生是反應(yīng)性（多克隆）的，是由過度產(chǎn)生的嗜酸粒細(xì)胞生長(zhǎng)因子驅(qū)動(dòng)的。寄生蟲感染、某些實(shí)體腫瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、淋巴細(xì)胞變異型HES(L-HES)等均屬于此型。（3）特發(fā)性HES(IHES)：是指盡管進(jìn)行了徹底的病因篩查，但HES潛在病因仍不清楚。但相關(guān)的器官損害需要干預(yù)治療?！玖餍胁W(xué)】嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(HES)罕見，估計(jì)患病率為每10萬(wàn)人中0.36~6.3人。盡管兒童也可發(fā)生，但大多數(shù)患者的診斷年齡在20~50歲之間。與成人相比，克隆性HES在兒童中比例更高。伴PDGFRA或PDGFRB重排的HES幾乎均發(fā)生于男性，而淋巴細(xì)胞變異型（L-HES）以及“特發(fā)性HES”則男女比例相似?！静±砩韺W(xué)】在HES中，嗜酸粒細(xì)胞會(huì)浸潤(rùn)并破壞組織。常見的靶器官包括皮膚、肺和胃腸道。也可對(duì)心血管系統(tǒng)和大腦造成損害而危及生命。激活的嗜酸粒細(xì)胞造成組織損傷涉及多種機(jī)制。嗜酸粒細(xì)胞來(lái)源于骨髓中的髓系祖細(xì)胞。其增殖分化依賴于三種造血細(xì)胞因子即GM-CSF、IL-3和IL-5。其中只有IL-5對(duì)嗜酸粒細(xì)胞的分化具有特異性。嗜酸粒細(xì)胞生成過多的機(jī)制包括（1）克隆性嗜酸粒細(xì)胞增殖是由造血干細(xì)胞的分子缺陷和/或介導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞生成的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷所致（如FIP1L1-PDGFRA相關(guān)HES）。（2）嗜酸粒細(xì)胞生長(zhǎng)因子（如IL-5）的過度生成（如L-HES）。HES也可能由于抑制嗜酸粒細(xì)胞存活和活化的機(jī)制缺陷、趨化性異常，或與嗜酸粒細(xì)胞生長(zhǎng)因子的活性增強(qiáng)或作用時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。臨床實(shí)踐中，仍有70%~80%患者的機(jī)制未明。根據(jù)病理生理學(xué)機(jī)制的不同，HES可分為諸多亞型包括：（1）髓性變異性（MyeloidvariantsofHES，M-HES）（2）T淋巴細(xì)胞變異性(L-HES)（3）家族性HES（4）特發(fā)性HES(IHES)（5）器官限制性HE（這一術(shù)語(yǔ)適用于單一器官受累時(shí)，外周血嗜酸粒細(xì)胞≥1.5×109/L的情況）（6）與HE相關(guān)的特定綜合征（這一術(shù)語(yǔ)適用于外周血嗜酸粒細(xì)胞≥1.5×109/L的情況，與特定疾病相關(guān)，但嗜酸粒細(xì)胞在疾病中的作用仍不確定。髓性變異型（M-HES）具有典型的MPN特征，如血清VB12升高、染色體異常、貧血、血小板減少、肝脾腫大、外周血出現(xiàn)髓系前體細(xì)胞。往往對(duì)糖皮質(zhì)激素治療抵抗。但對(duì)TKI治療有反應(yīng)。最典型的染色體異常是4q12中間缺失，導(dǎo)致FIP1L1-PDGFRA融合基因形成，具有結(jié)構(gòu)性酪氨酸激酶活性。在HES患者中，F(xiàn)IP1L1-PDGFRA融合的發(fā)生率估計(jì)在10~14%。M-HES也可涉及其他染色體重排，包括PDGFRA與其他基因的融合、涉及PDGFRB的融合、PDGFRA點(diǎn)突變等。還包括JAK2基因異常如V617F點(diǎn)突變或由t(8;9)(p22;p24)形成PCM1-JAK2融合基因等?？寺⌒允人崃＜?xì)胞也可見于kitD816V（+）的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥。JAK2V617F和D816V突變對(duì)伊馬替尼均不敏感，JAK2V617F可能對(duì)JAK2抑制劑有反應(yīng)，而midostaurin對(duì)D816V突變可能有效。慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病非特指型(CEL-NOS)罕見，表現(xiàn)為骨髓中原始細(xì)胞增多，通過染色體核型分析可證實(shí)其克隆性，且不符合其他已知的淋系或髓系腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。呈侵襲性病程，一般對(duì)HES的標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)反應(yīng)。T淋巴細(xì)胞變異性HES(L-HES)的突出特征是皮膚、軟組織受累，但心臟、肺及關(guān)節(jié)受累也可存在。在該亞型中，外周血可以檢出產(chǎn)生IL-5的T細(xì)胞亞群。L-HES中最常見的異常T細(xì)胞表型為CD3-CD4+。大多數(shù)患者存在血清IgE升高、皮膚受累和淋巴結(jié)病。只有1/3患者淋巴細(xì)胞總數(shù)升高。在HES患者中，L-HES的占比并不明確。在一組60例HES患者中，16例存在異常的產(chǎn)生IL-5的T細(xì)胞亞群。該亞型可進(jìn)展為淋巴瘤。L-HES分子機(jī)制仍然未知。有研究發(fā)現(xiàn)STAT3通路上調(diào)的證據(jù)（如STAT3基因突變）。除IL-5外，異常T細(xì)胞還產(chǎn)生IL-4、IL-13等Th2細(xì)胞因子及GM-CSF。Th2細(xì)胞因子增多可以解釋L-HES的其他特征，如B細(xì)胞活化導(dǎo)致IgE合成增加和多克隆高丙種球蛋白血癥。常染色體顯性遺傳的嗜酸粒細(xì)胞增多癥已有報(bào)道。相關(guān)基因位于5q31-33。患者于出生時(shí)即出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多，雖然家族成員中大多數(shù)可無(wú)癥狀，但少數(shù)患者可發(fā)生致命的心內(nèi)膜心肌纖維化?！凹易逍訦ES”也可存在于“單一器官受累HES”亞型中，包括嗜酸粒細(xì)胞食管炎和嗜酸粒細(xì)胞筋膜炎，在臨床上與“散發(fā)性”并無(wú)差異。在對(duì)HE進(jìn)行了仔細(xì)的病因篩查情況下，仍有高達(dá)75%的病例病因不能確定。歸為特發(fā)性HES。器官限制性HES的特征為在單一器官受累情況下，血嗜酸粒細(xì)胞＞1.5x109/L。如嗜酸粒細(xì)胞胃腸炎、慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎和Well‘s綜合征等。與HE相關(guān)的臨床綜合征：嗜酸粒細(xì)胞＞1.5x109/L可在多種免疫異常情況下出現(xiàn)。如膠原血管疾病、結(jié)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性淋巴增殖綜合征、HIV感染、高IgE綜合征(細(xì)胞分裂因子8（DOCK8）缺乏)、caspase募集域包含蛋白9(CARD9)缺乏等。其嗜酸粒細(xì)胞增多的原因及對(duì)合并癥和臨床表現(xiàn)的影響尚不清楚，但與病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)。伴嗜酸粒細(xì)胞增多的周期性血管性水腫(Gleich綜合征)是一種罕見病，其特征是反復(fù)發(fā)作血管性水腫、蕁麻疹、瘙癢、發(fā)熱、體重增加、少尿、血清IgM升高，以及伴有嗜酸粒細(xì)胞明顯增多的白細(xì)胞增多癥。通常每隔3~4周發(fā)作一次，并在數(shù)天內(nèi)自行消失，癥狀緩解時(shí)伴多尿。已報(bào)告的50例患者，在血管性水腫的皮膚中可見嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白沉積。部分患者CD3-CD4+T細(xì)胞呈周期性擴(kuò)增。在嗜酸粒細(xì)胞高峰前患者血清IL-5水平先升高。按發(fā)病機(jī)制可歸為L(zhǎng)-HES。也可進(jìn)展為持續(xù)性HES。在一項(xiàng)4例患者研究中，除嗜酸粒細(xì)胞外，還發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞同樣存在周期性變化。臨床發(fā)作前，血清Th2型細(xì)胞因子(IL-5、IL-13、IL-9和IL-10)水平先升高?；颊呔嬖贑D3-CD4+T細(xì)胞，并與淋巴細(xì)胞總數(shù)一起“漲落”。在另一名患者中，還觀察到GM-CSF的周期性升高。嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫伴多血管炎（Eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA）：以前稱為Churg-Strauss。有學(xué)者將其視為一種器官限制性嗜酸粒細(xì)胞疾病，因其表現(xiàn)為單器官(血管)受累，盡管臨床表現(xiàn)可涉及鼻竇、肺、皮膚、心臟、周圍神經(jīng)等部位。其他專家將其歸為“與HE相關(guān)的特定綜合征”。在一些伴有HE和肺部疾病的患者中，確定其為慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎(器官限制性)或EGPA是困難的。兩者最初都對(duì)糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)，但治療終末器官損傷的策略不同，尤其是二線藥物的選擇上。因此，當(dāng)癥狀提示中小血管損傷時(shí)，建議進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估。意義未明的嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HEUS)：定義為病因不明的持續(xù)性嗜酸粒細(xì)胞增多，不伴有明顯的器官損傷或功能障礙。雖然一些無(wú)癥狀的HE患者可能是“正常變異（normalvariants）”，但另一些患者可能“最終發(fā)展”為有癥狀的HES，目前還無(wú)法將兩者區(qū)分?！九R床表現(xiàn)】可出現(xiàn)多種由嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的終末器官損害的癥狀和體征。許多患者癥狀并不明顯，偶然發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多。而另一些患者則由于發(fā)展迅速，開始即表現(xiàn)為嚴(yán)重的危及生命的心血管或神經(jīng)并發(fā)癥。188例患者的回顧性多中心研究顯示：皮膚表現(xiàn)(如皮疹)（37%）、肺部表現(xiàn)(咳嗽和呼吸困難)（25%）、胃腸道表現(xiàn)（14%）、心臟表現(xiàn)（5%）、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（4%）。6%的患者為偶然發(fā)現(xiàn)而無(wú)明顯臨床表現(xiàn)。（1）嗜酸粒細(xì)胞心肌炎是HES患者死亡的主要原因。如不治療，PDGFRA相關(guān)HES的心臟受累可能是致命的。心肌損傷機(jī)制包括嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量增加，以及在心臟組織中的聚集和激活。心肌損傷部位存在嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白沉積及活化證據(jù)。與嗜酸粒細(xì)胞白血病、GM-CSF等藥物反應(yīng)、寄生蟲感染等相似。心肌損傷是不可預(yù)測(cè)的。一些持續(xù)性嗜酸粒細(xì)胞增多患者從未發(fā)生心臟受累，心肌損傷嚴(yán)重程度也與嗜酸粒細(xì)胞增多程度沒有明顯相關(guān)性。心肌受累在FIP1L1-PDGFRA融合患者中更為常見。嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的心臟損傷可分為三個(gè)階段:（1）急性壞死期。（2）中期:心內(nèi)膜損傷伴血栓形成。（3）纖維化期：限制性心肌病及腱索病變導(dǎo)致二尖瓣和三尖瓣返流而最終導(dǎo)致心功能不全?；颊咴谘ㄐ纬珊屠w維化階段常出現(xiàn)心肺癥狀和體征。急性壞死期的病理特征是心內(nèi)膜損傷、嗜酸粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞心肌浸潤(rùn)、嗜酸粒細(xì)胞脫顆粒、心肌壞死和無(wú)菌微膿腫形成。此階段患者通常無(wú)癥狀、體征。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)結(jié)膜及指甲下片狀出血(心內(nèi)膜表面的小栓子脫落所致)。血清肌鈣蛋白水平升高可作為心肌損傷的敏感指標(biāo)。在急性壞死期，超聲心動(dòng)圖是正常的。多項(xiàng)研究表明，心臟增強(qiáng)MRI能夠可靠檢測(cè)嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的心臟損傷的所有（包括早期）階段。心內(nèi)膜心肌活檢可以提供心臟受累的確切證據(jù)。用嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白抗體(包括主要堿性蛋白1(MBP1))對(duì)活檢標(biāo)本進(jìn)行染色，可以顯示嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)組織損傷。心臟受累第二階段的主要特征是受損心內(nèi)膜血栓形成。其機(jī)制可能是嗜酸粒細(xì)胞過氧化物酶形成的亞硫氰酸擴(kuò)散至內(nèi)皮細(xì)胞，強(qiáng)烈誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子所致。組織因子也可直接由嗜酸粒細(xì)胞表達(dá)。心內(nèi)血栓形成的主要合并癥是血栓脫落和遠(yuǎn)端栓塞，導(dǎo)致栓塞性卒中、肢體缺血等栓塞事件。在第三階段（纖維化期），瓣膜結(jié)構(gòu)的“纖維炎癥性重建”可導(dǎo)致瓣膜包封（entrapment）、腱索斷裂或融合。這一階段患者可出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、心功能不全。超聲心動(dòng)圖可見二尖瓣及三尖瓣返流、心臟擴(kuò)大、限制性心肌病征象。心電圖可見T波倒置。超聲心動(dòng)圖和心臟MRI可顯示心內(nèi)血栓或纖維化證據(jù)。嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)疾病的心臟受累也可通過其他機(jī)制。在嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫伴多血管炎（EGPA）中，心肌和心包受累是由小血管炎所致，而沒有明顯的心內(nèi)膜血栓和纖維化。（2）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：HES可并發(fā)腦血栓栓塞、腦病、周圍神經(jīng)病或靜脈竇血栓形成。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，特別是腦血栓栓塞表現(xiàn)，可能是HES的初發(fā)表現(xiàn)。腦血栓栓塞：可由心內(nèi)血栓導(dǎo)致，表現(xiàn)為栓塞性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作。MRI可顯示多發(fā)梗死灶。腦病可表現(xiàn)為行為改變、思維混亂、共濟(jì)失調(diào)和失憶?；颊呖捎猩线\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的表現(xiàn)，如肌張力增加、腱反射增強(qiáng)和Babinski征陽(yáng)性反應(yīng)。腦病與白細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞明顯升高有關(guān)，也可因微血管閉塞所致。周圍神經(jīng)病在神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)中約占1/2。病變可對(duì)稱或不對(duì)稱，可累及感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，形成多發(fā)性單神經(jīng)炎、神經(jīng)根病伴失神經(jīng)性肌肉萎縮等。受累神經(jīng)活檢通常顯示軸索病變?nèi)缛笔?，但無(wú)血管炎或嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)的證據(jù)。（3）血栓合并癥：在HES中，血管可能受到損傷?？杀憩F(xiàn)為進(jìn)展性雷諾現(xiàn)象、股動(dòng)脈閉塞、顱內(nèi)靜脈竇血栓形成及手指壞疽。其機(jī)制為嗜酸粒細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮，活化凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致微血管血栓形成和閉塞。（4）眼部表現(xiàn)：特別是視物模糊，可能與微栓子栓塞或局部血栓形成有關(guān)，葡萄膜炎也有描述。（5）皮膚粘膜：常見的皮膚表現(xiàn)包括濕疹、紅皮病、皮膚廣泛增厚(苔蘚化)、皮膚劃痕、復(fù)發(fā)性蕁麻疹和血管性水腫。丘疹及結(jié)節(jié)性病變活檢可顯示血管周圍嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，無(wú)血管炎表現(xiàn)。粘膜潰瘍不很常見，可發(fā)生在口、鼻、咽部、食道、胃、陰莖或肛門處?；顧z顯示非特異性混合細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫熒光可見嗜酸性粒細(xì)胞沉積。還有合并淋巴瘤樣丘疹病(一種T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性皮膚病)的報(bào)道。皮膚病變及其類型有一定預(yù)后價(jià)值。L-HES可出現(xiàn)明顯的皮膚表現(xiàn)。因此，有皮膚表現(xiàn)患者應(yīng)檢測(cè)是否存在異常T細(xì)胞，排除皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。表現(xiàn)為血管性水腫和蕁麻疹的患者，預(yù)后較好，通常無(wú)心臟或神經(jīng)合并癥。其中一些患者可能為Gleich綜合征。粘膜潰瘍患者更可能存在FIP1L1-PDGFRA融合基因?！傲馨土鰳忧鹫畈 碧崾緫?yīng)檢測(cè)FIP1L1-PDGFRA融合基因。（6）肺部：嗜酸粒細(xì)胞肺浸潤(rùn)可導(dǎo)致纖維化、心力衰竭或肺栓塞。因此肺損害在HES中很常見。梅奧2011年49例患者的回顧性研究顯示，63%有呼吸道癥狀：呼吸困難(45%)、咳嗽(39%)和喘息(24%)。43%有異常影像學(xué)表現(xiàn)：實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)(37%)、胸腔積液(14%)、淋巴結(jié)病(12%)和肺栓塞(4%)，最常見片狀磨玻璃浸潤(rùn)。肺活檢可顯示嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。（7）胃腸道：可表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞胃炎、小腸炎及結(jié)腸炎，可導(dǎo)致體重減輕、腹痛、嘔吐及嚴(yán)重腹瀉。肝臟受累可表現(xiàn)為慢性活動(dòng)性肝炎、局灶性肝臟病變、嗜酸粒細(xì)胞膽管炎或Budd-Chiari綜合征?！緦?shí)驗(yàn)室特征】根據(jù)定義，患者必須存在外周血嗜酸粒細(xì)胞增多（HE）(＞1.5x109/L)或組織HE。在外周血中，嗜酸粒細(xì)胞通常是成熟的，髓系前體細(xì)胞也可能出現(xiàn)。白細(xì)胞總數(shù)超過90×109/L與預(yù)后不良有關(guān)?？纱嬖谪氀绕涫荕-HES，也可出現(xiàn)血小板減少或血小板增多。HES患者骨髓嗜酸粒細(xì)胞及其前體細(xì)胞增多。嗜酸粒細(xì)胞組織/器官浸潤(rùn)可導(dǎo)致肝酶升高、血清肌鈣蛋白升高等生化表現(xiàn)。M-HES可出現(xiàn)血清維生素B12水平升高；L-HES可出現(xiàn)血清IgE升高。【評(píng)估與診斷】當(dāng)外周血嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)性＞1.5x109/L（至少兩次化驗(yàn)）應(yīng)懷疑嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HES)，即使患者沒有癥狀，也應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。要排除嗜酸粒細(xì)胞增多(HE)的常見病因，需要進(jìn)行徹底的病史詢問和體格檢查。建議進(jìn)行如下檢查，以評(píng)估終末器官受累情況:（1）血生化，包括肝酶、肌酸激酶、腎功能和肌鈣蛋白（2）心電圖（3）超聲心動(dòng)圖（4）肺功能（5）胸片和胸部CT（6）腹部CT（7）組織活檢等。目前正在研究如下幾種標(biāo)志物，以確定其對(duì)HES亞型的預(yù)測(cè)價(jià)值：（1）血清胰酶（在M-HES中持續(xù)升高）（2）血清維生素B12（在M-HES中升高）（3）血清Ig，特別是IgE常在L-HES中升高。血液學(xué)評(píng)估包括骨髓穿刺及活檢，可以判斷骨髓增生情況，CD34表達(dá)是否增加，有無(wú)異常增生。確定是否存在纖維化和肥大細(xì)胞。骨髓標(biāo)本應(yīng)檢測(cè)常規(guī)染色體核型分析、FISH及檢測(cè)FIP1L1-PDGFRA融合基因、涉及PDGFRB和FGFR1的融合基因、bcr/abl1、JAK2V617F、KITD816V、T細(xì)胞受體基因重排等。染色體核型分析在M-HES診斷中發(fā)揮重要作用，是唯一可以確定PDGFRB和FGFR1易位的診斷技術(shù)。但不能識(shí)別FIP1L1-PDGFRA融合（因“中間缺失”很小，只有800kb）或點(diǎn)突變(如PDGFRA點(diǎn)突變)。對(duì)于血清胰蛋白酶升高或骨髓活檢中非典型肥大細(xì)胞增多患者應(yīng)篩查c-kitD816V突變以除外系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥。還應(yīng)通過流式細(xì)胞術(shù)分析外周血T淋巴細(xì)胞表型，包括CD3、CD4和CD8(至少分析CD3-CD4+亞群)；結(jié)合外周血或骨髓T細(xì)胞受體重排，以排除L-HES。M-HES的診斷：M-HES的特征是血清VitB12水平升高、染色體異常、貧血和/或血小板減少、血清胰酶升高、肝脾腫大和循環(huán)中出現(xiàn)髓系前體細(xì)胞。在一項(xiàng)大型、回顧性、多中心研究中發(fā)現(xiàn)，血清VitB12高水平(＞2000pg/mL)是FIP1L1-PDGFRA融合基因的標(biāo)志。FIP1L1-PDGFRA融合基因陽(yáng)性的M-HES患者血清胰酶升高更常見(82%)，平均值更高(31pg/mL)。一項(xiàng)44例FIP1L1-PDGFRA融合基因陽(yáng)性HES患者的回顧性分析顯示，診斷時(shí)中位年齡為41歲，除1例患者外，其余均為成年男性，其他特征包括VitB12升高(82%)、胰蛋白酶升高(78%)、貧血(37%)、血小板減少(37%)和糖皮質(zhì)激素抵抗等。2016年WHO造血與淋巴組織疾病分類中包含了一組特殊類型的疾病，其特征是嗜酸粒細(xì)胞增多伴PDGFRA、PDGFRB、FGFR1或PCM1-JAK2異常:包括（1）血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α異常(如FIP1L1-PDGFRA融合基因陽(yáng)性)（2）血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β(PDGFRB)異常，如t(5;12)(q31-35;p13)（3）成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(FGFR1)異常（4）JAK2基因異常，如由t(8;9)(p22;p24)形成的PCM1-JAK2融合基因。血清胰酶升高是FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）M-HES患者的特征。此類患者骨髓肥大細(xì)胞數(shù)量增加，類似于系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥。也可出現(xiàn)肥大細(xì)胞的形態(tài)異常(紡錘狀)，但骨小梁周圍肥大細(xì)胞聚集現(xiàn)象不常見。此類患者與c-kit突變（+）系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的鑒別非常重要，因系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥最常見的c-kitD816V突變對(duì)FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）HES的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物伊馬替尼耐藥。其他類型c-kit突變可能對(duì)伊馬替尼敏感。c-kit突變與FIP1L1-PDGFRA融合基因可能共存。L-HES的診斷：L-HES通常存在皮膚表現(xiàn)，也可出現(xiàn)心臟、肺或神經(jīng)事件。實(shí)驗(yàn)室檢查有如下特點(diǎn):T細(xì)胞表型異常最常見CD3-CD4+，但也有CD3+CD4-CD8–及CD4+CD7-的報(bào)道。CD3-CD4+患者的皮膚表現(xiàn)頻率尤其高。流式細(xì)胞術(shù)不足以檢測(cè)所有表型，無(wú)表型異常患者，可通過PCR鑒定T細(xì)胞克隆。通過分析T細(xì)胞受體基因重排，已在許多病例中證實(shí)了T細(xì)胞的克隆性。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查顯示染色體核型一般正常，罕見病例有16q斷裂、部分6q或10p缺失以及三體7的報(bào)道。異常T細(xì)胞產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，可致IgE合成增多及多克隆免疫球蛋白升高。因此檢測(cè)血清IgE和免疫球蛋白定量可協(xié)助診斷。L-HES的發(fā)生也可能受到慢性活動(dòng)性EBV感染的驅(qū)動(dòng)，受感染的T細(xì)胞克隆可產(chǎn)生嗜酸粒細(xì)胞生長(zhǎng)因子。因此可用定量PCR方法常規(guī)檢測(cè)患者血液或血漿EBVDNA水平。L-HES患者還可出現(xiàn)血清“胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子”(TARC)升高以及“T細(xì)胞在體外異常產(chǎn)生大量IL-5”的特征。家族性HES的診斷：所有患者都應(yīng)詢問其家族成員中是否存在嗜酸粒細(xì)胞增多及心內(nèi)膜心肌纖維化史?！耙饬x未明的嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HEUS)”是排除性診斷。通常因其他原因就診時(shí)被檢測(cè)出來(lái)，患者無(wú)明顯相關(guān)器官損傷或功能障礙的表現(xiàn)。一項(xiàng)40例單中心HEUS患者的回顧性研究顯示，診斷時(shí)中位年齡61歲(17~85歲)，中位隨訪時(shí)間為55個(gè)月(6個(gè)月~19年)。嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（AEC）為4.2×109/L(1.5~55.4×109/L)。1/2患者在診斷時(shí)即出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多(平均11.2x109/L)，65%患者血清IgE水平升高(平均528IU/mL，12~4089IU/mL)。1例血清VitB12水平升高。1例在11年后出現(xiàn)了心臟合并癥。8例HEUS患者隨訪至少5年未接受任何治療，HEUS與有癥狀的HES患者比較平均AEC峰值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨時(shí)間推移，6例患者AEC下降，8年后恢復(fù)正常。HEUS與HES之間唯一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的是血清IgE水平(98：625U/mL)，表明IgE升高可能是嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)合并癥發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)?！捐b別診斷】多種情況可繼發(fā)外周血或組織嗜酸粒細(xì)胞增多，臨床表現(xiàn)類似HES，需要鑒別，如白血病、淋巴瘤、副腫瘤綜合征、KIT突變相關(guān)系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、藥物過敏反應(yīng)和寄生蟲感染。HES、急性白血病、慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(CEL)和骨髓增生異常綜合征（MDS）之間的關(guān)系仍在不斷完善。HES可能進(jìn)展為T細(xì)胞淋巴瘤或急性淋巴母細(xì)胞白血病。急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者，尤其是preB-ALL，可在臨床上出現(xiàn)類似于HES的表現(xiàn)。急性嗜酸粒細(xì)胞白血?。罕憩F(xiàn)為不成熟嗜酸粒細(xì)胞在血液及骨髓中顯著增加，骨髓中原始細(xì)胞超過10%，可伴不成熟嗜酸粒細(xì)胞的組織(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨)浸潤(rùn)，臨床過程類似于其他類型急性白血病，如顯著貧血、血小板減少、易感染等。急性嗜酸粒細(xì)胞白血病可發(fā)生心臟和神經(jīng)并發(fā)癥。慢性髓系白血病(CML)及慢性粒單核細(xì)胞性白血病(CMML)可出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多，但臨床合并癥相對(duì)少見。CML可以通過檢測(cè)BCR/ABL融合基因及Ph染色體來(lái)識(shí)別。CMML有外周血單核細(xì)胞增多及骨髓象的特征性表現(xiàn)。其他MDS/MPN可能涉及t(5,12)，導(dǎo)致PDGFRB的自主酪氨酸激酶活性增強(qiáng)。系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥需與伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES鑒別。系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥通常與KITD816V突變有關(guān)。且性別分布大致相同，其典型皮疹(色素性蕁麻疹)進(jìn)展更緩慢，常伴明顯的胃腸道癥狀。而伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES主要累及男性，以心力衰竭和限制性肺疾患為特征。除了基因分析，兩者最可靠的鑒別指標(biāo)是AEC與血清總胰蛋白酶的比值(AEC/tryptase)，伴FIP1L1-PDGFRA融合基因的HES中該值＞100，而伴嗜酸粒細(xì)胞增多的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥中該值＜100。【治療】一些HES患者需要立即治療，而另一些患者則可以隨診觀察。HES的治療目標(biāo)是減少絕對(duì)嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(AEC)，改善癥狀和體征，預(yù)防疾病進(jìn)展?；颊呤欠裥枰R上治療取決于是否存在癥狀和體征以及嚴(yán)重程度。在極少數(shù)情況下，患者可能出現(xiàn)AEC極度升高（如＞100x109/L）及相關(guān)癥狀和體征。此時(shí)，應(yīng)迅速降低AEC。而大多數(shù)患者雖有癥狀，但AEC升高程度較輕，此時(shí)治療目標(biāo)是減少癥狀和體征，并將AEC維持在1.5x109/L以下，以預(yù)防終末器官損傷?？呻S訪觀察的患者：（1）無(wú)癥狀的家族性嗜酸粒細(xì)胞增多癥（常染色體顯性遺傳）:若沒有臨床表現(xiàn)或器官受累證據(jù)，可以觀察和監(jiān)測(cè)。（2）意義未明的嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HEus)。以上這些患者雖然不需要治療，但應(yīng)定期監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展。初始治療選擇：M-HES如FIP1L1-PDGFRA（+）患者初始可應(yīng)用伊馬替尼治療，而其他類型的HES可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。1.緊急治療緊急治療的指征：（1）AEC＞100x109/L（2）出現(xiàn)白細(xì)胞淤滯的癥狀和體征(當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50x109/L時(shí)出現(xiàn)肺或神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn))（3）出現(xiàn)可能危及生命的HE合并癥如急性心力衰竭、血栓栓塞事件。血清肌鈣蛋白水平升高可作為心臟損害的證據(jù)。血栓通常起源于心臟和動(dòng)脈，可發(fā)生彌漫性或局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)梗塞或血栓栓塞。肺部受累患者，如果胸部CT顯示大量嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)病變，并伴有臨床癥狀，需要立即治療。需要在緊急治療前進(jìn)行的檢測(cè)包括血常規(guī)及白細(xì)胞分類、肝腎功能、血清肌鈣蛋白、血清維生素B12、血清胰酶、ANCA（用于嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫合并多血管炎(Churg-Strauss)），流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)淋巴細(xì)胞表型，以及應(yīng)用PCR檢測(cè)FIP1L1-PDGFRA、BCR-ABL、TCR基因重排等。在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素之前進(jìn)行骨髓穿刺、活檢及細(xì)胞遺傳學(xué)分析。進(jìn)行高分辨率胸部CT等。糖皮質(zhì)激素在HES中的作用機(jī)制尚不完全清楚。推測(cè)與干擾嗜酸性粒細(xì)胞生成，加速嗜酸粒細(xì)胞凋亡及抑制其釋放有關(guān)。據(jù)觀察用藥后最早4小時(shí)就會(huì)出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞減少。對(duì)于大多數(shù)患者，可選擇潑尼松起始劑量1mg/kg；而對(duì)于危及生命的急癥患者，可選擇甲潑尼龍1g/日沖擊治療1~2日。糖皮質(zhì)激素治療后，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)通常在24小時(shí)內(nèi)急劇下降超過50%，并在一周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定水平。如果初始反應(yīng)“很小”，糖皮質(zhì)激素單藥可能無(wú)效，需要增加第二種藥物。糖皮質(zhì)激素耐藥機(jī)制尚未明確，已發(fā)現(xiàn)少數(shù)無(wú)反應(yīng)患者糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)呈下降趨勢(shì)。其他干預(yù)措施包括:伊馬替尼（每日劑量為400mg），可能對(duì)某些激素耐藥者有效，可能因?yàn)檫@些患者存在FIP1L1-PDGFRA融合基因或存在其他對(duì)伊馬替尼敏感的基因突變。存在心臟受累證據(jù)的患者，伊馬替尼必須與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。在FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者中，通常1至數(shù)日內(nèi)起效，但FIP1L1-PDGFRA（-）患者中，可能要在數(shù)周后才起效。在緊急治療中對(duì)于激素?zé)o效患者，除伊馬替尼外還可以選擇（1）長(zhǎng)春新堿：1~2mg/m2靜脈應(yīng)用，每周至每月一次。糖皮質(zhì)激素仍應(yīng)同時(shí)繼續(xù)使用。治療有效患者，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可在在數(shù)小時(shí)內(nèi)開始下降。（2）羥基脲：糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效患者，可口服羥基脲，初始劑量為500~1000mg/日，如果反應(yīng)不佳，可在耐受范圍內(nèi)迅速增加至2000mg/日。療效可能需要1~2周才明顯。高劑量羥基脲(單劑50~100mg/kg，最大劑量6g)可用于激素治療無(wú)效的AEC＞100x109/L患者，以快速降低AEC計(jì)數(shù)。（3）環(huán)磷酰胺：激素?zé)o效的EGPA(如哮喘、鼻竇疾病、肺浸潤(rùn))和嚴(yán)重臟器(如心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng))累及患者，環(huán)磷酰胺是首選的二線藥物。2.非緊急治療：非緊急治療的適應(yīng)證：有癥狀患者和有終末器官損傷證據(jù)患者應(yīng)開始治療。（1）初始治療：對(duì)于已知或疑似M-HES，首選伊馬替尼（心臟受累患者應(yīng)同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素）；對(duì)于L-HES或特發(fā)性HES等其他類型，首選糖皮質(zhì)激素。1）M-HES患者：FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者若不治療，往往會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥和高死亡率。所有FIP1L1-PDGFRA融合基因（+）患者的一線治療是伊馬替尼。一旦確診M-HES，應(yīng)立即開始治療，以防心臟病變及其他終末器官損害進(jìn)展。如果無(wú)法進(jìn)行基因分析且需要治療，則血清VitB12＞2000pg/mL或血清胰蛋白酶＞11.5ng/mL可作為存在FIP1L1-PDGFRA融合基因的標(biāo)志。伊馬替尼是ABL、KIT、PDGFRA和PDGFRB等TKI激酶的有效抑制劑。可誘導(dǎo)M-HES緩解并阻止疾病進(jìn)展。可疑心臟受累患者在開始應(yīng)用伊馬替尼治療時(shí)，應(yīng)同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。FIP1L1-PDGFRA融合基因編碼蛋白對(duì)伊馬替尼非常敏感，誘導(dǎo)緩解所需劑量低于治療CML劑量。伊馬替尼可使大多數(shù)患者的臨床、血液學(xué)和分子學(xué)得到緩解。臨床表現(xiàn)及嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)一般在1~2周內(nèi)恢復(fù)正常。但心內(nèi)膜心肌纖維化的相關(guān)癥狀以及嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷可能無(wú)法恢復(fù)。由于治療劑量較低，相關(guān)副作用如肌痛、水腫和腹瀉不常見。需要立即中斷治療的嚴(yán)重合并癥包括中性粒細(xì)胞減少癥、危及生命的心肌炎和肝壞死。合并癥緩解后，伊馬替尼治療可以重新啟動(dòng)。在一項(xiàng)特發(fā)性HES患者的前瞻性多中心研究中，63例患者接受了伊馬替尼治療，100~400mg/日。其中27例FIP1L1-PDGFRA（+），均獲CR。平均隨訪25個(gè)月，仍處于緩解狀態(tài)，并繼續(xù)維持治療。在另一項(xiàng)15例HES患者研究中。6例胰蛋白酶升高的患者接受伊馬替尼治療，均獲得持續(xù)的臨床和血液學(xué)反應(yīng)?；仡櫺苑治?88例患者，其中FIP1L1-PDGFRA（+）17例，均采用伊馬替尼治療。15例CR。所有FIP1L1-PDGFRA（+）者血清VitB12均顯著升高(＞2000pg/mL)，提示血清VitB12水平可能是更敏感指標(biāo)。建議伊馬替尼的初始劑量為每日400mg。對(duì)于在2~4周內(nèi)無(wú)反應(yīng)者，應(yīng)該停止使用，并換用其他治療方法。治療有效者，可以減量維持。初始劑量低至100mg/日(甚至100mg/周)的伊馬替尼已被證明對(duì)大多數(shù)FIP1L1-PDGFRA（+）患者仍然有效，但低劑量治療可能會(huì)導(dǎo)致FIP1L1-PDGFRA（+）持續(xù)存在。伊馬替尼治療CML的經(jīng)驗(yàn)表明，能夠檢測(cè)到“殘留病”者臨床復(fù)發(fā)更為常見，因此以較高劑量開始治療更合適。當(dāng)伊馬替尼治療起始時(shí)，心臟受累的HES患者可能有發(fā)生左室功能不全及心源性休克的風(fēng)險(xiǎn)?？赡芘c嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白大量釋放損傷心肌有關(guān)。迅速應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、積極支持治療及停用伊馬替尼，可使心臟衰竭逆轉(zhuǎn)。因此，當(dāng)存在任何心臟受累證據(jù)時(shí)(甚至僅限于血清肌鈣蛋白水平升高)，建議在開始伊馬替尼治療的1~2周內(nèi)同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(潑尼松每日1~2mg/kg或“同等劑量強(qiáng)度”其他類型激素)。伊馬替尼的維持治療：通常在伊馬替尼起始治療的1~2周內(nèi)，癥狀改善，AEC恢復(fù)正常，此時(shí)劑量應(yīng)減少至最低有效劑量（抑制FIP1L1-PDGFRA轉(zhuǎn)錄本至最低可檢測(cè)水平）。維持治療數(shù)年。研究表明達(dá)到完全分子學(xué)緩解后繼續(xù)應(yīng)用伊馬替尼治療≥7年，不太可能出現(xiàn)伊馬替尼停藥后復(fù)發(fā)。最佳治療時(shí)長(zhǎng)尚未確定，但建議繼續(xù)伊馬替尼治療至少7年。獲得性伊馬替尼耐藥：已報(bào)道了數(shù)例FIP1L1-PDGFRA（+）患者對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生了獲得性耐藥?？赏ㄟ^血液或骨髓檢測(cè)是否存在耐藥基因突變?nèi)鏣674I及D842V等。治療措施包括增加伊馬替尼劑量、換用其他TKI(如達(dá)沙替尼或尼洛替尼)及異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HCT）等。據(jù)報(bào)道達(dá)沙替尼、索拉非尼和尼洛替尼等對(duì)PDGFR也具有抑制活性。一些FIP1L1-PDGFRA（-）的M-HES患者對(duì)伊馬替尼治療也有反應(yīng)。這類患者的特征是具有侵襲性臨床過程，外周血嗜酸粒細(xì)胞發(fā)育不良，骨髓表現(xiàn)與MPN一致。有些病例存在PDGFRA或PDGFRB與其他伙伴基因融合。絕大多數(shù)PDGFRB（+）者涉及5q31-33易位，包括t(5;12)。研究顯示，具有≥4種MPN特征的患者反應(yīng)率為54%。與FIP1L1-PDGFRA（+）患者相比，伊馬替尼起效較慢，對(duì)于療效不滿意患者，可加量至每日800mg。如果1~3個(gè)月內(nèi)無(wú)治療反應(yīng)，應(yīng)停用伊馬替尼并換用其他藥物，如羥基脲或α干擾素。對(duì)難治性病例體能狀況較好者可考慮異基因HCT。對(duì)26例接受伊馬替尼（100~400mg/日）治療的PDGFRB（+）相關(guān)髓系腫瘤患者中位隨訪10.2年，總有效率為96%。大多數(shù)患者在2個(gè)月內(nèi)達(dá)到血液學(xué)反應(yīng)。13例細(xì)胞遺傳學(xué)和8例分子學(xué)完全緩解患者均未復(fù)發(fā)。6年P(guān)FS為88%。PDGFRB（+）相關(guān)MDS/MPN臨床特征類似于慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）。雖然外周血嗜酸粒細(xì)胞增多很明顯，但其終末器官損傷的表現(xiàn)并不顯著。2）無(wú)MPN特征的HES：包括T淋巴細(xì)胞變異型(L-HES)和特發(fā)性HES，應(yīng)選擇糖皮質(zhì)激素治療。如果對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o治療反應(yīng)可換用二線藥物。治療指證包括：①有癥狀患者或有終末器官損傷證據(jù)的患者。②存在間歇性癥狀如血管性水腫、蕁麻疹、胃腸道癥狀等，如發(fā)作間隔時(shí)間較長(zhǎng)，可根據(jù)需要短期給予糖皮質(zhì)激素治療。③無(wú)癥狀患者(HEUS及家族性HE)或癥狀非常輕微或復(fù)發(fā)間隔時(shí)間很長(zhǎng)的患者應(yīng)予以監(jiān)測(cè)，每3~6個(gè)月評(píng)估器官受累的進(jìn)展情況及心血管和血栓合并癥。糖皮質(zhì)激素：潑尼松是主要初始治療藥物，起始劑量為20~60mg/日，視臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度和嗜酸粒細(xì)胞升高程度而定。起效后，應(yīng)調(diào)整劑量。如果AEC在1周內(nèi)對(duì)初始劑量無(wú)反應(yīng)，應(yīng)增加劑量。大劑量甲潑尼龍（1g/d或15mg/kg/d）可以應(yīng)用數(shù)日，一些患者可能需要非常大的初始劑量。但這種劑量的副作用太大，不宜長(zhǎng)期應(yīng)用。在188例HES患者中，75%僅接受糖皮質(zhì)激素作為初始治療，85%的患者在1個(gè)月后達(dá)到部分或完全緩解。164例FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者的研究中，90%的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)。特發(fā)性HES、單器官受累HES、嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫伴多血管炎（EGPA）比M-HES及L-HES反應(yīng)更好。一旦血嗜酸粒細(xì)胞和癥狀得到控制，應(yīng)將糖皮質(zhì)激素逐漸減少到最低維持劑量。潑尼松10mg/日是中位最低維持劑量。但40%的患者因糖皮質(zhì)激素耐藥或副作用而終止治療。糖皮質(zhì)激素逐漸減量時(shí)應(yīng)以臨床合并癥的嚴(yán)重程度和嗜酸粒細(xì)胞的降低程度為依據(jù)。對(duì)于治療后嗜酸粒細(xì)胞急劇下降的患者，可以更快地減量。糖皮質(zhì)激素治療開始時(shí)，應(yīng)每周監(jiān)測(cè)嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和臨床表現(xiàn)，以后可根據(jù)治療反應(yīng)逐漸延長(zhǎng)隨訪時(shí)間間隔。如果潑尼松維持劑量超過10mg/d或激素治療時(shí)出現(xiàn)明顯副作用，可加用“第二種藥物”以進(jìn)一步減少激素用量。這類藥物包括羥基脲、α干擾素、甲氨蝶呤、或其他研究中的藥物如美波利珠單抗（mepolizumab）。（2）難治復(fù)發(fā)患者的治療（二線治療）：二線治療包括羥基脲和其他細(xì)胞毒藥物、α干擾素以及研究中的藥物。異基因造血干細(xì)胞移植也是藥物治療失敗患者的一種選擇。最常用的二線藥物是羥基脲和α干擾素。在FIP1L1-PDGFRA（-）的一些患者中，伊馬替尼已被用作二線藥物。伊馬替尼作為二線藥物的療效為9~60%。二線治療藥物的選擇主要基于疾病特征:對(duì)于L-HES患者，建議在糖皮質(zhì)激素治療的同時(shí)加入α干擾素。對(duì)于M-HES但伊馬替尼治療無(wú)效患者，可以選擇其他TKI、羥基脲或α干擾素，通常應(yīng)與糖皮質(zhì)激素一起應(yīng)用。對(duì)于其他類型HES患者，建議羥基脲或α干擾素作為二線藥物。α干擾素治療反應(yīng)率略高，但羥基脲耐受性更好。羥基脲可抑制嗜酸粒細(xì)胞生成，可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素以減少激素用量，或在激素治療失敗時(shí)單藥治療。初始劑量為500~1000mg/d，在可耐受情況下增加至2000mg/d。與其他細(xì)胞毒藥物相比，羥基脲的副作用相對(duì)較小。羥基脲可致畸，治療時(shí)應(yīng)采取避孕措施。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，給予羥基脲(2000mg/d)和潑尼松(1mg/kg/d)聯(lián)合治療。起效后，逐漸減量，在大多數(shù)患者中，可以低劑量羥基脲(500~1000mg/d)單藥控制病情。9/15CR，6/15PR。另一項(xiàng)研究顯示，36例患者接受羥基脲和激素聯(lián)合治療，25例(69%)治療有效。僅用羥基脲治療的18例患者中，13例PR或CR。α干擾素的作用機(jī)制可能涉及抑制嗜酸粒細(xì)胞分化和增殖，抑制Th2細(xì)胞分化。對(duì)于糖皮質(zhì)激素療效不滿意的L-HES，可將α干擾素作為二線藥物。通常與低劑量激素聯(lián)用，因?yàn)槔碚撋夕粮蓴_素單用可能導(dǎo)致異常T細(xì)胞克隆擴(kuò)增。一項(xiàng)研究顯示，46例患者接受α干擾素治療，大多與激素聯(lián)用。聯(lián)合治療和單藥治療的有效率分別為75%和50%。劑量從每次100萬(wàn)~800萬(wàn)單位不等，每周3~7次皮下注射。大多數(shù)患者對(duì)每周700萬(wàn)~1400萬(wàn)單位的治療劑量有反應(yīng)。起始時(shí)可每次100萬(wàn)~200萬(wàn)單位，每隔數(shù)日一次。如果能夠耐受，每次劑量可以增加50萬(wàn)~100萬(wàn)單位，逐漸增加到300萬(wàn)~400萬(wàn)單位，每周3次。聚乙二醇干擾素(1.5μg/kg，每周一次)已用于少數(shù)病例，其療效和副作用與標(biāo)準(zhǔn)干擾素相當(dāng)。6例患者中有4例注射間隔可延長(zhǎng)至10~15天?？捎糜跇?biāo)準(zhǔn)干擾素治療后病情穩(wěn)定患者。α干擾素的副作用呈劑量依賴性，常見流感樣癥狀、抑郁、周圍神經(jīng)病變、疲勞、甲狀腺功能障礙、誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生和肝酶增加等。若發(fā)生血細(xì)胞減少應(yīng)減低劑量。伊馬替尼：盡管FIP1L1-PDGFRA呈陰性，但一些具有MPN特征的HES患者對(duì)伊馬替尼治療有應(yīng)答。上述患者如果糖皮質(zhì)激素治療效差，可進(jìn)行2~4周的伊馬替尼治療試驗(yàn)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者具有≥4個(gè)MPN特征時(shí)，有效率為54%。在伊馬替尼治療期間，糖皮質(zhì)激素應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用于可疑心臟受累（可通過cTNI及UCG評(píng)估）患者。伊馬替尼在治療L-HES或c-kitD816V（+）的伴嗜酸粒細(xì)胞增多的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥方面無(wú)效，不應(yīng)用于這類患者。細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑：較少應(yīng)用，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺(常用于嗜酸粒細(xì)胞血管炎)、環(huán)孢素、阿侖單抗、Jak抑制劑和硫唑嘌呤等?；熕幬镞€包括克拉屈濱、苯丁酸氮芥、依托泊苷和長(zhǎng)春新堿等。大多數(shù)情況下，細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑的治療目標(biāo)主要是控制器官損害，而不是根除嗜酸粒細(xì)胞，用于維持治療更有效。阿侖單抗（Alemtuzumab）：抗CD52單抗對(duì)某些HES患者有效。但也達(dá)不到治愈效果，治療中斷后會(huì)復(fù)發(fā)，嚴(yán)重免疫抑制限制其長(zhǎng)期使用。一項(xiàng)FIP1L1-PDGFRA（-）難治性HES患者的研究顯示，10/11患者的AEC在中位時(shí)間2周(0.5~5周)內(nèi)恢復(fù)正常。中位緩解持續(xù)時(shí)間為3個(gè)月。7/10的患者復(fù)發(fā)，5例停藥后復(fù)發(fā)。2例患者再次接受阿侖單抗治療后獲得第二次緩解。長(zhǎng)期隨訪中，92%復(fù)發(fā)，部分患者再次治療成功，但需長(zhǎng)期用藥。JAK抑制劑：托法替尼（Tofacitinib）和蘆可替尼（ruxolitinib）,可抑制JAK-STAT通路，5例L-HES或特發(fā)性HES患者接受了上述藥物治療，所有患者均出現(xiàn)血液學(xué)和臨床療效，4/5患者停用了激素治療。曾報(bào)道從一例L-HES患者中分離出的CD3-CD4+克隆T細(xì)胞存在STAT3的“功能獲得性突變”，導(dǎo)致促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞增殖的Th2細(xì)胞因子過度產(chǎn)生。此類藥物的不良反應(yīng)是輕微感染。其他HES變異型：（1）家族性HE：如果無(wú)終末器官損害的證據(jù)，不需要治療。（2）重疊綜合征(OverlapHES)：是指其定義與HES相重疊的嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征。包括單器官限制性疾病，如嗜酸粒細(xì)胞胃腸疾病(EGID)、慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎、嗜酸粒細(xì)胞筋膜炎、嗜酸粒細(xì)胞蜂窩織炎(Wells綜合征)、嗜酸粒細(xì)胞膀胱炎；以及多系統(tǒng)疾病，如EGPA。糖皮質(zhì)激素是治療基礎(chǔ)，但不同疾病治療有所不同，如口服激素或飲食療法通常用于EGID。（3）伴嗜酸粒細(xì)胞增多的發(fā)作性血管性水腫(Gleich綜合征)：其特征是血管性水腫反復(fù)發(fā)作，大約每月發(fā)生一次。伴隨癥狀包括蕁麻疹、發(fā)熱、體重增加和淋巴結(jié)病。血清IgM及CD3-CD4+克隆性淋巴細(xì)胞升高為典型表現(xiàn)?？砷g斷應(yīng)用激素治療，少數(shù)患者需要每日服用激素和/或二線藥物。很少有患者進(jìn)展至持續(xù)性HES及終末器官損害。研究中的藥物：（1）抗IL-5單抗(mepolizumab，美波利珠單抗)：在85例FIP1L1-PDGFRA（-）HES隨機(jī)多中心試驗(yàn)中，均應(yīng)用潑尼松單藥20-60mg/d治療。患者被隨機(jī)分配接受mepolizumab(靜脈注射750mg，每4周1次)或安慰劑。同時(shí)激素逐漸減量，要求AEC保持＜750/μL，且無(wú)新的或惡化癥狀出現(xiàn)。主要終點(diǎn)是潑尼松可減少至≤10mg/d，至少連續(xù)8周。在mepolizumab組和安慰劑組中，分別有84%和43%的患者達(dá)到了主要終點(diǎn)，受試者接受了中位251周(4~302周)的治療且沒有發(fā)生安全問題。另一項(xiàng)回顧性分析比較了35例接受mepolizumab治療的難治性HES患者與221例接受傳統(tǒng)治療患者的療效。mepolizumab組CR57%、PR20%。接受mepolizumab治療患者其治療相關(guān)合并癥更少、疾病復(fù)發(fā)更少、控制病情所需額外藥物更少。需要進(jìn)一步研究確定最有可能從mepolizumab獲益的人群。同時(shí)，Mepolizumab已被證明在EGPA中與激素聯(lián)用可以減少激素用量。（2）抗IL-5受體單抗：Benralizumab(苯那利珠單抗)已在治療嗜酸粒細(xì)胞哮喘中顯示出臨床療效。一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)隨機(jī)將20例有癥狀的FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者分為皮下注射Benralizumab和安慰劑組。90%的接受Benralizumab患者AEC減少≥50%，而接受安慰劑治療患者減少30%。治療組17/19例出現(xiàn)臨床和血液學(xué)反應(yīng)，14/17例療效持續(xù)48周。Benralizumab耐受良好，大約1/3患者在第一次治療后出現(xiàn)自限性發(fā)熱、頭痛和疲勞，但在隨后治療中不再出現(xiàn)。（3）Dexpramipexole可用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)，雖然在3期試驗(yàn)中未能達(dá)到療效終點(diǎn)。但該藥耐受性良好，大多數(shù)患者在2-3個(gè)月后外周血嗜酸粒細(xì)胞顯著減少，其機(jī)制可能是干擾骨髓中嗜酸粒細(xì)胞前體的成熟。一項(xiàng)對(duì)10例FIP1L1-PDGFRA（-）HES患者的非隨機(jī)研究顯示，沒有患者因?yàn)椴涣际录Ｖ怪委煟?例有效者的受累組織活檢病理顯示正常及嗜酸粒細(xì)胞減少。骨髓活檢顯示成熟嗜酸粒細(xì)胞的“選擇性”缺失。（4）特殊情況的干預(yù)措施1）心臟受累：瓣膜置換及修復(fù)、心內(nèi)膜心肌切除術(shù)及血栓切除術(shù)可使發(fā)生瓣膜損害及心內(nèi)膜心肌血栓形成或纖維化的HES患者獲益。對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性HES患者即使抗凝，機(jī)械瓣仍會(huì)發(fā)生血栓，因此，生物瓣更合適。對(duì)于FIP1L1-PDGFRA相關(guān)HES患者，伊馬替尼治療可能阻止心內(nèi)膜心肌纖維化的進(jìn)展，但需在結(jié)構(gòu)發(fā)生異常之前應(yīng)用，否則不能逆轉(zhuǎn)損傷。2）抗凝：應(yīng)用華法林和/或抗血小板藥物通常是在血栓栓塞事件后開始的。華法林通常用于心臟附壁血栓或顱內(nèi)靜脈竇血栓。但對(duì)目標(biāo)INR值還沒有達(dá)成共識(shí)。血栓一般發(fā)生于局部病變的心肌心內(nèi)膜或內(nèi)皮部位，可能不被全身抗凝所抑制。在無(wú)血栓事件時(shí)一般不啟動(dòng)抗凝措施，因?yàn)榧词钩浞挚鼓?，血栓仍可能發(fā)生，且療效也不確定。一旦HES被持續(xù)穩(wěn)定控制，是否需要繼續(xù)抗凝應(yīng)參照與無(wú)HES相同的標(biāo)準(zhǔn)。（5）關(guān)于異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HCT)治療經(jīng)驗(yàn)有限。適用于伊馬替尼耐藥的FIP1L1-PDGFRA（+）患者，以及進(jìn)展為T細(xì)胞淋巴瘤的L-HES且對(duì)經(jīng)典化療方案耐藥者。移植相關(guān)死亡率高于藥物治療，但對(duì)于現(xiàn)有藥物治療失敗的患者，提供了長(zhǎng)期緩解和治愈的可能性。據(jù)報(bào)道1例CD3-CD4+L-HES合并心室血栓患者，應(yīng)用減低強(qiáng)度HLA相合同胞異基因外周血造血干細(xì)胞移植（allo-PBSCT）治療，30個(gè)月后仍維持緩解；2例患者接受了allo-HCT治療(1例HLA相合非親屬供體，另1例HLA相合親屬供體)，并在移植后10個(gè)月仍處于緩解狀態(tài)，應(yīng)用的預(yù)處理方案為氟達(dá)拉濱和馬法蘭?！颈O(jiān)測(cè)】1.監(jiān)測(cè)內(nèi)容：治療副作用、器官受累和疾病進(jìn)展、血栓性合并癥等。常規(guī)嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，根據(jù)所用藥物及受累器官進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。2.監(jiān)測(cè)頻率：癥狀及嗜酸粒細(xì)胞升高持續(xù)存在患者每周評(píng)估一次，病情穩(wěn)定患者每6~12個(gè)月隨訪一次。3.器官受累的監(jiān)測(cè)：器官受累可能是隱匿性的，與外周血嗜酸粒細(xì)胞升高程度無(wú)關(guān)。應(yīng)在診斷后的最初1~2年內(nèi)每3個(gè)月評(píng)估一次。4.檢查項(xiàng)目：血常規(guī)+白細(xì)胞分類、血生化(包括肝酶和腎功能)、血清肌鈣蛋白等。5.如果出現(xiàn)新的癥狀或體征，也應(yīng)進(jìn)行以下檢測(cè):（1）心臟評(píng)估：心電圖和超聲心動(dòng)圖。如果超聲心動(dòng)圖異常，應(yīng)進(jìn)行心臟MRI。（2）肺評(píng)估：包括胸部CT和肺功能測(cè)試。6.與特定亞型有關(guān)的問題:（1）M-HES亞型：FIP1L1-PDGFRA（+）應(yīng)用伊馬替尼患者，在穩(wěn)定緩解期，應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)一次血常規(guī)及白細(xì)胞分類、肝酶、肌鈣蛋白、FIP1L1-PDFGRA融合基因。沒有新發(fā)癥狀患者，每年做一次超聲心動(dòng)圖。（2）L-HES亞型：應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估，檢測(cè)淋巴結(jié)、血常規(guī)及白細(xì)胞分類、血清LDH、流式細(xì)胞學(xué)。CD3-CD4+異常T細(xì)胞增多患者發(fā)展為淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)重復(fù)骨髓活檢及染色體核型分析。淋巴結(jié)腫大和可疑的皮膚病變也應(yīng)進(jìn)行活檢。7.警惕血栓合并癥：約1/4的HES患者可出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥，需密切監(jiān)測(cè)?！绢A(yù)后】無(wú)心臟或神經(jīng)受累、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較低和激素治療反應(yīng)好，為預(yù)后較好的特征。L-HES通常表現(xiàn)為穩(wěn)定的淋巴增殖性疾病，但一些報(bào)道顯示其可向成熟T細(xì)胞淋巴瘤緩慢進(jìn)展。細(xì)胞遺傳學(xué)改變可能預(yù)示惡性進(jìn)展。最初報(bào)道的生存期較短，中位生存期僅為9個(gè)月，3年生存率僅為12%。隨著藥物（尤其伊馬替尼）和外科治療的進(jìn)步，許多存在終末期心功能不全及其他心臟合并癥患者的預(yù)后得到了明顯改善。1989年，在FIP1L1-PDGFRA可檢測(cè)之前，法國(guó)研究小組報(bào)告了一組40例患者(17例伴MPN特征)的5年生存率為80%，15年生存率為42%。在隨后對(duì)44例接受伊馬替尼治療的FIP1L1-PDGFRA（+）患者的回顧性研究中，平均隨訪52個(gè)月，43例患者仍存活。【小結(jié)】1.嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(HES)是以嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)過度增殖并浸潤(rùn)和釋放介質(zhì)導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)器官損傷為特征的疾病。2.嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HE)是指在兩次檢查中(至少間隔一個(gè)月)外周血嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(AEC)＞1.5x109/L和/或組織中嗜酸粒細(xì)胞增多：（1）骨髓切片中嗜酸粒細(xì)胞比例超過有核細(xì)胞的20%，（2）病理學(xué)家認(rèn)為嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)組織廣泛，（3）發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白顯著沉積。3.HES=HE+嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的器官損害和/或功能障礙，且排除了其他潛在原因。4.除了常見的可在任何年齡發(fā)生的HE潛在病因(寄生蟲感染、藥物過敏、腫瘤等)外，HES最常見于20~50歲。FIP1L1-PDGFRA相關(guān)HES主要見于男性，而其他亞型男女比例大致相同。5.HES的癥狀和體征源于嗜酸粒細(xì)胞過度增殖并浸潤(rùn)及破壞相關(guān)組織。其原因可能是克隆性嗜酸粒細(xì)胞增殖或嗜酸粒細(xì)胞生長(zhǎng)因子的過度生產(chǎn)，如IL-5。6.HES主要臨床亞型包括M-HES、L-HES和家族性HES。這些亞型與臨床表現(xiàn)和預(yù)后相關(guān)，如FIP1L1-PDGFRA相關(guān)M-HES，與特定治療的反應(yīng)相關(guān)。在20~30%的病例中可發(fā)現(xiàn)潛在的分子或免疫缺陷。還有一部分HES無(wú)法確定病因，而被歸類為“IHES”。這里包含了很大一部分HES患者，可能很難與其他嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)性疾病鑒別，如嗜酸粒細(xì)胞肉芽腫合并多血管炎(EGPA)。7.意義未明的嗜酸粒細(xì)胞增多癥(HEUS)是指不明原因的持續(xù)性嗜酸粒細(xì)胞增多，但無(wú)明顯嗜酸粒細(xì)胞組織浸潤(rùn)相關(guān)的合并癥。這個(gè)術(shù)語(yǔ)既強(qiáng)調(diào)了HE缺乏解釋，也無(wú)法預(yù)測(cè)患者是否最終會(huì)出現(xiàn)器官浸潤(rùn)相關(guān)的臨床表現(xiàn)，從而發(fā)展為HES。8.HES最常受累器官是皮膚、肺、胃腸道、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)。很多患者起病隱匿，甚至偶然發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多。但少數(shù)患者，由于進(jìn)展迅速，起始即表現(xiàn)為嚴(yán)重和危及生命的心血管或神經(jīng)合并癥。9.持續(xù)性血AEC＞1.5x109/L（至少2次），或有HE組織浸潤(rùn)證據(jù)，應(yīng)考慮HES診斷。一旦排除了如寄生蟲感染、藥物過敏和腫瘤等繼發(fā)原因，無(wú)論有無(wú)癥狀，都應(yīng)對(duì)HES患者進(jìn)行評(píng)估。包括對(duì)終末器官受累情況的評(píng)估，以及進(jìn)行鑒別M-HES及L-HES等亞型的相關(guān)檢測(cè)。10.HES的治療策略由很多因素決定，包括病人癥狀和體征的嚴(yán)重程度，臨床表現(xiàn)是否具有MPN特征以及FIP1L1-PDGFRA的檢測(cè)結(jié)果。治療的目標(biāo)是減少AEC，改善癥狀和體征，預(yù)防疾病進(jìn)展。11.對(duì)于極少數(shù)出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞極度升高、白細(xì)胞淤滯癥狀或潛在危及生命合并癥(如急性心力衰竭、血栓栓塞事件)的患者，應(yīng)立即開始靜脈應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(2C級(jí))治療以迅速減少AEC。在激素應(yīng)用前，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)以排除其他需要鑒別的疾病。12.所有患者都需要“基線”檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，其中一些應(yīng)在糖皮質(zhì)激素治療前進(jìn)行。治療開始后，所有患者都應(yīng)定期監(jiān)測(cè)器官受累情況。呈侵襲性特征患者應(yīng)進(jìn)行HLA分型，為可能的異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HCT）做準(zhǔn)備。13.對(duì)于所有FIP1L1-PDGFRA（+）患者(即使沒有癥狀)，建議初始治療時(shí)應(yīng)用伊馬替尼(1B級(jí))。14.對(duì)于FIP1L1-PDGFRA（-）但存在MPN特征患者，建議在起始應(yīng)用激素或激素合并其他藥物治療失敗時(shí)應(yīng)用伊馬替尼(2C級(jí))。15.伊馬替尼的起始劑量為400mg/d。心臟受累患者應(yīng)在開始應(yīng)用伊馬替尼時(shí)加用激素(1–2mg/kg，持續(xù)1~4周)以預(yù)防急性心臟損傷。16.當(dāng)癥狀改善及AEC恢復(fù)正常時(shí)，伊馬替尼應(yīng)減量到維持分子緩解的最低有效劑量并無(wú)限期持續(xù)應(yīng)用。17.對(duì)于FIP1L1-PDGFRA（+）但對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥或不耐受患者，建議換用另一種TKI，如達(dá)沙替尼、尼洛替尼或索拉非尼(2C級(jí))。18.對(duì)于有癥狀但無(wú)MPN特征的HES，包括L-HES和特發(fā)性HES，推薦應(yīng)用糖皮質(zhì)激素作為初始治療(1B級(jí))。潑尼松20~60mg/d，持續(xù)1到2周。如果血AEC被抑制，激素可逐漸減量至最低劑量隔日應(yīng)用，以維持療效。19.如果血AEC控制不滿意，或維持治療所需激素劑量過高(如潑尼松＞10mg/d)或耐受性差者，應(yīng)添加第二種藥物。二線藥物的選擇取決于臨床特點(diǎn)和潛在原因。最常用的藥物是羥基脲和α干擾素。20.必要時(shí)可予特殊干預(yù)措施，如瓣膜置換或修復(fù)，心內(nèi)膜心肌切除及血栓切除。如發(fā)生血栓栓塞事件需要抗凝治療。對(duì)于藥物治療失敗的HES患者，異基因HCT提供了一個(gè)長(zhǎng)期緩解的機(jī)會(huì)。2022年06月15日4675
0
9
-
金瑩瑩副主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 風(fēng)濕/免疫科 1.?什么是嗜酸性粒細(xì)胞？人體中正常成熟的白細(xì)胞可以分為五類：中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞是白細(xì)胞的組成部分，與其他粒細(xì)胞一樣來(lái)源于骨髓的造血干細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞具有殺傷細(xì)菌、寄生蟲的功能，也是免疫反應(yīng)和過敏反應(yīng)過程中極為重要的細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞可以釋放顆粒中的內(nèi)容物，引起組織損傷，促進(jìn)炎癥進(jìn)展。2.?嗜酸性粒細(xì)胞增多一定是過敏么？嗜酸性粒細(xì)胞增多與過敏密切相關(guān)，但是，并不是嗜酸性粒細(xì)胞增多就一定是過敏。當(dāng)外周血嗜酸性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的5-15%時(shí)，提示過敏反應(yīng)；占16-40%時(shí)，提示存在過敏反應(yīng)或其他情況（如藥物超敏反應(yīng)、白血病、自身免疫性疾病或寄生蟲感染）；占50-90%時(shí)，多見于嗜酸性粒細(xì)胞增多癥或內(nèi)臟幼蟲移行癥。因此，在判定時(shí)，需結(jié)合寶寶的臨床表現(xiàn)，有時(shí)候甚至需要做些檢查排除其他情況。3.?常見的導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多的原因有哪些？（1）過敏性疾?。喝鐫裾睢⑹n麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、哮喘、食物過敏以及藥物過敏等；（2）感染性疾病，如寄生蟲感染和隱球菌感染；（3）腫瘤性疾病，如嗜酸性粒細(xì)胞白血病和淋巴瘤；（4）某些基因突變所導(dǎo)致的嗜酸性粒細(xì)胞增高；（5）特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。4.?哪些檢查可幫助鑒別嗜酸性粒細(xì)胞增多的原因？（1）外周血涂片：在做血常規(guī)的同時(shí)可加做外周血涂片，一方面可了解外周血中是否有原始的幼稚的細(xì)胞，排除嗜酸性粒細(xì)胞白血病，另外可了解異常淋巴細(xì)胞的比例，排除藥物過敏（藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀異常淋巴細(xì)胞>5%）；（2）血、糞寄生蟲檢查：排除寄生蟲感染；（3）骨髓穿刺及活檢：若高度懷疑嗜酸性粒細(xì)胞白血病時(shí)，或者外周血涂片發(fā)現(xiàn)幼稚的嗜酸性粒細(xì)胞時(shí)，需行骨髓穿刺或者活檢明確疾病類型。（4）基因檢測(cè)：很多嗜酸性粒細(xì)胞增多的寶寶，可能存在基因異常，尤其是那些持續(xù)增高超過半年，又找不到其它原因的寶寶，需要做個(gè)基因，看看是不是存在基因突變。2022年06月05日960
0
3
-
徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 血液病科 嗜酸粒細(xì)胞增多癥（hypereosinophilia，HE）是指外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多 （≥1.5×109/L）或有組織損害的一組疾病。 根據(jù) WHO 分型標(biāo)準(zhǔn)，嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）大于 5×109/L 為重度嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。 HE 根據(jù)病因主要分四類：反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（克隆性 HE），特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，家族遺傳型嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。 嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥（hypereosinophilic syndrome，HES）是在 HE 的基礎(chǔ)上，伴有組 織型 HE 導(dǎo)致的器官損傷或功能障礙（需除外其他疾 病導(dǎo)致的器官損傷）。 嗜酸性粒細(xì)胞增多癥病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，下面將對(duì)此疾病的病因進(jìn)行簡(jiǎn)單的分析。嗜酸性粒細(xì)胞為人體的五種成熟白細(xì)胞之一，具有殺傷細(xì)菌、寄生蟲的功能，也是免疫反應(yīng)和過敏反應(yīng)過程中極為重要的細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞可以釋放顆粒中的內(nèi)容物，引起組織損傷，促進(jìn)炎癥進(jìn)展。血液中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量表現(xiàn)為晝夜周期性波動(dòng)。清晨細(xì)胞數(shù)減少，午夜時(shí)細(xì)胞數(shù)增多。這種細(xì)胞數(shù)的周期性變化是與腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素量的晝夜波動(dòng)有關(guān)的。當(dāng)血液中皮質(zhì)激素濃度增高時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)減少；而當(dāng)皮質(zhì)激素濃度降低時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)增加。換言之，當(dāng)人體遭受外在寄生蟲感染，以及患有自身免疫病如蕁麻疹，支氣管哮喘等疾病時(shí)，此類細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)為增多。根據(jù)調(diào)查研究顯示，除先天因素及自身免疫病之外，寄生蟲是導(dǎo)致HE的主要原因之一。HE患者分布有地域特點(diǎn)，根據(jù)重慶、四川一帶調(diào)查研究顯示，此疾病患者男性多于女性，多分布于較偏遠(yuǎn)、落后地區(qū)，由于當(dāng)?shù)赜盟|(zhì)量較低，且居民多有生吃、烤吃、炸吃螃蟹、蜊 蛄、淡水蝦或有喝溪水的習(xí)慣，較易受到寄生蟲的反復(fù)感染。因誤食進(jìn)入人體的原蟲(瘧原蟲、弓形蟲、肺囊蟲)、蠕蟲(蟯蟲 蛔蟲、鉤蟲、旋毛蟲 絲蟲、肝毛細(xì)線蟲)、吸蟲(血吸蟲、肺吸蟲、中華分支睪吸蟲)、絳蟲以及疥蟲和穿皮潛蚤的感染均可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多。一般說來(lái)，腸道中成蟲并不引起明顯嗜酸性粒細(xì)胞增多，蚴蟲移行時(shí)侵入各臟器，或腸道成蟲破壞腸黏膜時(shí)或寄生于腸道外組織的成蟲會(huì)引起嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多。所以，外周血中嗜酸性粒細(xì)胞增多時(shí)，大便中不一定能找到蟲卵，這也是臨床大夫在診斷此類疾病時(shí)容易判斷錯(cuò)誤的原因之一。在日常生活中，如出現(xiàn)發(fā)熱、支氣管哮喘、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、腹痛、濕疹、剝脫性皮炎、皰疹樣皮炎、天皰瘡、銀屑病、紅糠疹、魚鱗癬、皮膚瘙癢、色素沉著、關(guān)節(jié)腫痛等表現(xiàn)，應(yīng)考慮為HE并于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。嗜酸性粒細(xì)胞增多癥還有一大特點(diǎn)即為家族遺傳性，本病呈顯性遺傳，但單純的遺傳往往不會(huì)導(dǎo)致發(fā)病，僅僅可見單純的嗜酸性粒細(xì)胞增多。但由于本病的另一大誘因?yàn)樽陨砻庖哳惣膊?，具有遺傳性支氣管哮喘，風(fēng)濕類疾病，過敏及內(nèi)分泌病的患者，若具有嗜酸性粒細(xì)胞增多的顯性基因，其發(fā)病可能性將略高，這一點(diǎn)也是值得注意的。除此之外，其他血液科常見疾病如慢粒、真紅等及部分癌癥、皮疹、感染也會(huì)導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的發(fā)生，日常生活中需注意規(guī)律作息，保持自身衛(wèi)生狀況良好，同時(shí)減少與病蟲害疫區(qū)人群的接觸，避免此類疾病的發(fā)生，對(duì)于消除HE的潛在威脅也有積極作用。近年來(lái)，有不少關(guān)于隱球菌感染伴外周血嗜酸性粒細(xì)胞異常增多的病例報(bào)道。 播散性隱球菌感染 常發(fā)生于免疫力低下、HIV 感染或器官移植后人群， 但近年來(lái)隱球菌在免疫功能正常兒童中的感染呈增高趨勢(shì)。最新研究表明，人類免疫系統(tǒng)細(xì)微缺陷是機(jī)體對(duì)隱球菌易感的可能原因，F(xiàn)CGR-2B等基因在此過程中可能起重要作用。隱球菌感染致嗜酸性粒細(xì)胞異常升高的機(jī)制尚不清楚，可能是新型隱球菌 莢膜特定成分引起變態(tài)反應(yīng)所致。因此，在發(fā)熱待查的疑難病例中，即使免疫力正?；颊?，若嗜酸性粒細(xì)胞重度升高，應(yīng)警惕隱球菌感染，建議盡快完善病原學(xué)檢測(cè)，及時(shí)明確病因指導(dǎo)治療。綜上所述，對(duì)于臨床常見的HE的病因，第一位的依舊是寄生蟲感染，血液系統(tǒng)疾病和過敏反應(yīng)性疾病次之，隱球菌、結(jié)核感 染、嗜酸性胃腸炎、免疫缺陷病等發(fā)病率低，但仍可能是臨床工作中疑難病例的病因。2019年09月17日5202
2
4
-
楊春杰主任醫(yī)師 寧津縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 外周血嗜酸性細(xì)胞增多＞1500/μl持續(xù)6個(gè)月或以上；經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)寄生蟲,過敏或嗜酸性細(xì)胞增多的其他原因；器官系統(tǒng)受累或功能異常的臨床表現(xiàn)直接與嗜酸性細(xì)胞增多有關(guān)。特發(fā)性高嗜酸性細(xì)胞綜合征是一組原因不明的嗜酸性粒細(xì)胞增多性疾病包括嗜酸粒細(xì)胞心內(nèi)膜炎均屬此組疾病?！ぁぬ匕l(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥 - 簡(jiǎn)介特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥常人嗜酸性粒細(xì)胞為白細(xì)胞數(shù)的0～7%，直接計(jì)數(shù)為(0.05～0.45)×109/L，超過正常后稱為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。嗜酸性粒細(xì)胞在體內(nèi)有防御功能，但其增多也可對(duì)自身組織造成損傷。特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征(idiopathichypereosinophilic syndrome，IHES)是一組原因不明、嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)高度增生，并伴有多種器官損害疾病。目前認(rèn)為IHES 屬骨髓增生性疾患。但不少疾病可繼發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增多，它是一種反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多，其中比較常見的是侵襲組織的寄生蟲感染和過敏性疾病。IHES 及繼發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增多癥均可引起腎損害，這里主要介紹IHES。IHES較少見。且病因不清，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，初診時(shí)常難以確診。特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥 - 病因病因迄今未明有認(rèn)為是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病由于病變組織中有大量嗜酸性粒細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)約80%的患者周圍血中嗜酸性粒細(xì)胞增多約50%的患者有個(gè)人或家庭變態(tài)反應(yīng)史故本病可能系對(duì)內(nèi)外源性過敏原發(fā)生全身或局部性變態(tài)反應(yīng)而致血清中IgGIgA增高亦說明有免疫反應(yīng)參與。血液中嗜酸性粒細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的2%-4%，即100-350個(gè)細(xì)胞/μ1。血液中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目有明顯的晝夜周期性波動(dòng)，清晨細(xì)胞數(shù)減少，午夜時(shí)細(xì)胞數(shù)增多。這種細(xì)胞數(shù)的周期性變化是與腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素量的晝夜波動(dòng)有關(guān)的。當(dāng)血液中皮質(zhì)激素濃度增高時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)減少；而當(dāng)皮質(zhì)激素濃度降低時(shí)，細(xì)胞數(shù)增加。嗜酸性粒細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)含有較大的、橢圓形的嗜酸性顆粒。這類白細(xì)胞也具有吞噬功能。嗜酸性粒細(xì)胞在體內(nèi)的作用是：①限制嗜堿性粒細(xì)胞在速發(fā)性過敏反應(yīng)中的作用。當(dāng)嗜堿性粒細(xì)胞被激活時(shí)，釋放出趨化因子，使嗜酸性粒細(xì)胞聚集到同一局部，并從三個(gè)方面限制嗜堿性粒細(xì)胞的活性：一是嗜酸性粒細(xì)胞可產(chǎn)生前列腺素E使嗜堿性粒細(xì)胞合成釋放生物活性物質(zhì)的過程受到抑制；二是嗜酸性粒細(xì)胞可吞噬嗜堿性粒細(xì)胞所排出的顆粒，使其中含有生物活性物質(zhì)不能發(fā)揮作用；三是嗜酸性粒細(xì)胞能釋放組胺酶等酶類，破壞嗜堿性粒細(xì)胞所釋放的組胺等活性物質(zhì)。②參與對(duì)蠕蟲的免疫反應(yīng)。在對(duì)蠕蟲的免疫反應(yīng)中，嗜酸性粒細(xì)胞有重要的作用。這類粒細(xì)胞的細(xì)胞膜上分布有免疫球蛋白Fc片斷和補(bǔ)體C3的受體。在已經(jīng)對(duì)這種蠕蟲具有免疫性的動(dòng)物體內(nèi)，產(chǎn)生了特異性的免疫球蛋白IgE。蠕蟲經(jīng)過特異性IgE和C3的調(diào)理作用后，嗜酸性粒細(xì)胞可借助于細(xì)胞表現(xiàn)的Fc受體和C3受體粘著于蠕蟲上，并且利用細(xì)胞溶酶體內(nèi)所含的過多氧化物酶等酶類損傷蠕蟲體。在有寄生蟲感染、過敏反應(yīng)等情況時(shí)，常伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多。 正常范圍:嗜堿性粒細(xì)胞0～0.01(0～1%)。特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥 - 癥狀臨床表現(xiàn)多樣，可有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、心悸、氣短、神經(jīng)精神癥狀、瘙癢、皮疹、肝脾和淋巴結(jié)腫大、四肢末端水腫等。最嚴(yán)重的是心內(nèi)膜下血栓形成和纖維化，腱索纖維化，導(dǎo)致房室瓣反流，最終發(fā)生進(jìn)行性的充血性心力衰竭。超聲心動(dòng)圖探查可用于診斷和監(jiān)測(cè)。來(lái)自心臟的栓塞、彌漫性腦病、周圍神經(jīng)病，特別是多發(fā)性單神經(jīng)炎是神經(jīng)系統(tǒng)受累的主要表現(xiàn)。皮膚、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)亦常受累，主要臟器累及者預(yù)后差。表現(xiàn)為血管性水腫者，心臟常不被累及，預(yù)后較好。特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥1.全身癥狀 經(jīng)常出現(xiàn)的全身癥狀包括疲乏、無(wú)力、肌痛、發(fā)熱、皮疹、血管性水腫等。2.腎外癥狀 腎外器官受累癥狀。 (1)心肺受累癥狀：呼吸困難、充血性心力衰竭；咳嗽、胸痛、呼吸困難等。X 線檢查可見胸腔積液，約2/3 病例有彌漫性間質(zhì)浸潤(rùn)。 (2)80%患者肝脾腫大，15%出現(xiàn)肝功能異常。 (3)1/3 患者有神經(jīng)癥狀，包括中樞性與外周性，如意識(shí)模糊、幻覺、精神失常、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音不清等。進(jìn)一步發(fā)展為輕度偏癱或周圍神經(jīng)炎。 (4)25%～50%的患者有皮膚病變，常見為斑丘疹和蕁麻疹。 3.腎臟受損害癥狀 可出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)，盡管發(fā)生率很低，但可能危及生命。Choi 等報(bào)告1 例18 歲男性患者，符合IHES 診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)其他免疫性疾病證據(jù)，出現(xiàn)腎病綜合征和血尿。若明顯增高的嗜酸性粒細(xì)胞沒有造成器官的功能損害，患者可無(wú)癥狀。1.一般癥狀 常有發(fā)熱乏力盜汗貧血持續(xù)咳嗽胸痛皮膚瘙癢體重減輕氣急等癥狀2.嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)各臟器的表現(xiàn) 可累及心肺中樞神經(jīng)系統(tǒng)及造血系統(tǒng)出現(xiàn)響應(yīng)的臨床癥狀和體征二診斷標(biāo)準(zhǔn)1.持續(xù)嗜酸細(xì)胞增高>1.5×109/L超過半年;2.未發(fā)現(xiàn)引起嗜酸細(xì)胞增高的其他原因;3.有多系統(tǒng)器官受累的證據(jù)特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥 - 檢查常用診斷1975 年，Chusid 等提出的IHES 診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍為臨床常用： 1.外周血嗜酸性粒細(xì)胞明顯增加(＞1.5×109/L)，并持續(xù)6 個(gè)月以上。 2.出現(xiàn)多系統(tǒng)臟器損害，無(wú)其他原因可以解釋。 3.不能找到可誘發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增多的常見病因。 符合上述3 項(xiàng)條件者，即可診斷為IHES。確診為IHES 的病人，出現(xiàn)腎損害的臨床表現(xiàn)和病理改變，并排除了其他免疫性疾病和全身性疾病，可診斷IHES并發(fā)腎損害。本病的參考診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：外用血液中嗜酸性粒細(xì)胞的百分率超過正常值(7%)或絕對(duì)值超過正常數(shù)值(0.45×109/L)即可診斷為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞增多的程度，臨床上可分為輕、中、重三級(jí)。 (1)輕度：嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)小于1.5×109/L(1500/mm3)，在白細(xì)胞分類中占15%以下。 (2)中度：嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)為(1.5～5)×109/L(1500～5000mm3)，分類中占15%～49%。 (3)重度：嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)大于5×109/L(5000mm3)，分類中占50%～90%。實(shí)驗(yàn)室檢查：1.血象 外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，嗜酸性粒細(xì)胞的形態(tài)異常，白細(xì)胞分類中嗜酸性粒細(xì)胞＞8%，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值＞0.4×109/L。外周血涂片中可見到不成熟的髓系細(xì)胞?？捎休p度貧血、血小板數(shù)目異常。 2.骨髓象 骨髓增生活躍，粒系增生活躍，粒系早幼粒、中幼粒、晚幼粒、桿狀核、分葉核階段均可發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞。 3.寄生蟲病 糞便蟲卵檢查及寄生蟲皮膚過敏試驗(yàn)陽(yáng)性。4.痰液檢查 肺部表現(xiàn)為主者：可做痰檢嗜酸性粒細(xì)胞檢查。 5.尿檢 腎臟受損害者可出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)，尿檢可見蛋白尿和血。其他輔助檢查：由于目前積累病例數(shù)較少，尚未建立本病引起腎損害的病理特征。不過已見有報(bào)道1 例IHES 并發(fā)腎病綜合征患者。 （1）.腎活檢 光鏡下可見嗜酸性粒細(xì)胞呈廣泛或結(jié)節(jié)性在腎組織內(nèi)浸潤(rùn)，并呈現(xiàn)典型免疫復(fù)合物型腎小球疾病的病理改變——毛細(xì)血管內(nèi)增生。免疫熒光可見IgG 和C3 主要在內(nèi)皮下沉積。電鏡下沉積物呈微管狀結(jié)構(gòu)，直徑大小不等，20～80nm。（2）.骨髓活檢顯示細(xì)胞數(shù)正?；蛟龆?，可見輕度骨髓纖維化，巨核細(xì)胞數(shù)正?；驕p少；骨髓涂片上可偶見到Charcot Leyden 晶體，嗜酸性粒細(xì)胞平均占髓系細(xì)胞的30%。特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥 - 治療由于本病是嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)組織或嗜酸性細(xì)胞內(nèi)含物的釋放所致,因而治療應(yīng)試圖降低嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù).在進(jìn)行性器官系統(tǒng)功能異常發(fā)生前是不必處理的,患者每隔3~6個(gè)月作一般性檢查一次.對(duì)器官系統(tǒng)的并發(fā)癥應(yīng)積極治療。治療的基本藥物是皮質(zhì)激素和羥基脲.起始強(qiáng)的松每日(1mg/kg)口服,持續(xù)服用至臨床表現(xiàn)改善和嗜酸性細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常.確當(dāng)?shù)膹?qiáng)的松治療至少應(yīng)持續(xù)2個(gè)月.若病情緩解,劑量應(yīng)逐漸減少.在后2個(gè)月內(nèi)減少至每天0.5g/kg,以后減為以此劑量隔日治療.可進(jìn)一步緩慢減少到能控制疾病的最小的劑量.若病情和嗜酸性細(xì)胞增多不能被強(qiáng)的松控制或所需劑量增大到患者不能接受程度,應(yīng)加羥基脲口服劑量每天為0.5~1.5g,以使白細(xì)胞數(shù)維持在4000~10000/μl.偶爾在使用羥基脲誘導(dǎo)期間嗜酸性細(xì)胞數(shù)>100000/μl,應(yīng)考慮白細(xì)胞單采術(shù)。原發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征的治療不應(yīng)周旋于嗜酸性粒細(xì)胞的殺傷，應(yīng)以治療原發(fā)病為主，可用腎上腺皮質(zhì)激素治療，以減少嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。必要時(shí)加用羥基脲、長(zhǎng)春新堿或苯丁酸氮芥。對(duì)難治性或不能耐受上述治療者干擾素α 可能有效。 1.尋找病因進(jìn)行治療。 2.對(duì)特發(fā)性高嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征患者，可選用潑尼松1mg/(kg?d)，1 次/d，可試用3 個(gè)月，如2～3 周內(nèi)無(wú)效，可考慮予以羥基脲0.5g，2 次/d，使白細(xì)胞維持在(5～10)×109/L，逐步過渡到羥基脲0.5g，每周3～4 次，最后減至0.5g，每周2 次。如對(duì)上述兩藥無(wú)效時(shí)可考慮試用干擾素α 300 萬(wàn)U，每天或隔天1 次，皮下注射。特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥 - 預(yù)防預(yù)防：主要措施是針對(duì)誘發(fā)病因加強(qiáng)預(yù)防和治療，以防止本病發(fā)生和進(jìn)展。預(yù)后：各種不同原因引起的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，其預(yù)后相差懸殊，有必要鑒別出預(yù)后不良的伴有嗜酸粒細(xì)胞增多的疾病。IHES 患者未經(jīng)治療，50%于1 年內(nèi)死亡，平均存活為9 個(gè)月。20 世紀(jì)80 年代以來(lái)，使用激素、細(xì)胞毒類藥物等，5年生存率為20%～80%。特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥 - 病例近日我科收治一例男性患者，32歲，膽源性胰腺炎，結(jié)石性膽囊炎，膽總管結(jié)石，合并“特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（I H E S ）” 患者有“特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（I H E S ）” 病史8年口服“驍悉”等藥物治療。1-查體：鞏膜黃染，上腹部壓痛陽(yáng)性，肝臟未及腫大。2-腹部B超：胰腺體積增大，脾大。3-血常規(guī) 8.20 嗜酸 7.4% ，8.22 嗜酸 23% （未服藥）。4-血淀粉酶 654 。5-尿淀粉酶 1632 。6-肝功酶系均增高，TBIL148 ， DBIL 96 ，腎功 電解質(zhì) 正常。7-心電圖 提示：缺血改變。目前給于抗感染、抑酸、抑酶、補(bǔ)液治療，患者現(xiàn)在手術(shù)指征明確，需手術(shù)治療。1-患者有特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（I H E S ），目前尚未發(fā)現(xiàn)明顯臟器功能不全。還需做那些評(píng)估、檢查？ 2-此患者在多家三甲醫(yī)院就診均未選擇手術(shù) 。請(qǐng)問如果手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)如何？IHES是否為手術(shù)禁忌？ 3-如果選擇保守治療，有無(wú)靜脈藥物治療IHES（患者不能進(jìn)食水）？治療胰腺炎與治療IHES的藥物有無(wú)矛盾？收治過2例HES患者，以下僅供參考：1、HES部分患者 FIP1L1-PDGFRA融合基因陽(yáng)性，可以采用FISH或PCR檢測(cè)；2、FIP1L1-PDGFRA融合基因陽(yáng)性的HES患者，是格列衛(wèi)治療的適應(yīng)癥；雖然推薦劑量是400mg，實(shí)際上很多病人100mg-200mg就能很好控制病情，但需要長(zhǎng)期口服；3、HES屬于嗜酸性細(xì)胞白血病范疇，但病程進(jìn)展與一般意義上的急性白血病差別很多，慢很多，若患者一般情況可，并無(wú)嚴(yán)格手上禁忌，本病并非手術(shù)禁忌；此病人以前出現(xiàn)過心衰的表現(xiàn)，現(xiàn)在還在服用“地高辛，螺內(nèi)酯”等藥物。因此我們對(duì)手術(shù)比較慎重。病人現(xiàn)在稍微飲水服藥就會(huì)出現(xiàn)劇烈腹痛，因此口服藥物也成了難題。特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥 - 并發(fā)癥1.常見的并發(fā)癥是心臟病變 心肌內(nèi)膜下血栓形成和纖維化腱索纖維化導(dǎo)致房室瓣反流火罐網(wǎng)最終發(fā)生進(jìn)行性充血性心力衰竭，超聲心動(dòng)圖可用于診斷和監(jiān)測(cè)勱。神經(jīng)系統(tǒng)受累于來(lái)自心臟火罐網(wǎng)的栓子、彌漫性腦病和周圍性神經(jīng)炎(多發(fā)性單神經(jīng)炎)等。2.合并腎臟損害 嚴(yán)重者可出現(xiàn)氮質(zhì)血癥腎臟活檢勱發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腎栓塞，腎間質(zhì)嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)等勱3.浸潤(rùn)性的心肌病;4.瓣膜損害;5.心力衰竭;6.左心室二尖瓣血栓形成;7.暫時(shí)性缺血性病變.1.繼發(fā)性周圍血嗜酸性粒細(xì)胞增多癥：引起周圍血嗜酸性粒細(xì)胞增多的原因很多如過敏寄生蟲感染化學(xué)藥物因素何杰金氏病包囊蟲病囊破裂等但各有其特殊表現(xiàn)參考一定實(shí)驗(yàn)室檢查?？少Y確診2.Crohn?。罕静】捎袗盒膰I吐腹痛腹瀉尤其當(dāng)X線顯示粘膜有水腫腸壁增厚表現(xiàn)為回腸結(jié)腸炎者應(yīng)與Crohn病進(jìn)行鑒別周圍血嗜酸細(xì)胞增多則提示嗜酸性胃腸炎;腸道有瘺管狹窄的存在或腸炎性疾病的繼發(fā)表現(xiàn)(口炎關(guān)節(jié)炎等)則提示為Crohn1病3.高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征：高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征除外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高外還伴有多系統(tǒng)多器官受累如心腦腎肺及皮膚也可累及胃腸道出現(xiàn)廣泛的胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)本病病程短預(yù)后差因此如有明顯的胃腸道以外器官受累的臨床表現(xiàn)應(yīng)考慮本綜合征.2011年05月28日13313
0
4
相關(guān)科普號(hào)
賈晉松醫(yī)生的科普號(hào)
賈晉松 主任醫(yī)師
北京大學(xué)人民醫(yī)院
血液病研究所
3326粉絲37.9萬(wàn)閱讀
王西閣醫(yī)生的科普號(hào)
王西閣 主任醫(yī)師
鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院
小兒血液科
2078粉絲24.7萬(wàn)閱讀
尹俊杰醫(yī)生的科普號(hào)
尹俊杰 副主任醫(yī)師
新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院
血液科
80粉絲51萬(wàn)閱讀