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2013年02月16日
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徐健主任醫(yī)師 中國福利會(huì)國際和平婦幼保健院 兒保門診 兒童睡眠障礙的病因?qū)W探討兒童睡眠障礙對(duì)兒童生長發(fā)育的不利影響已引起了廣泛關(guān)注。國外報(bào)道約有20%~25%的兒童存在各種類型的睡眠障礙，個(gè)別報(bào)道達(dá)33%~46%。目前研究發(fā)現(xiàn),遺傳與環(huán)境是兒童睡眠障礙的兩大主要發(fā)病因素,另外心理行為不良、器質(zhì)性疾病等也會(huì)誘發(fā)兒童睡眠障礙。充分認(rèn)識(shí)兒童睡眠障礙的危險(xiǎn)因素,為臨床提供一定的預(yù)防治療依據(jù),是一個(gè)重要的研究方向。本文就近年來該領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一概述。兒童睡眠障礙主要包括三種類型：①睡眠失調(diào):指各種因素導(dǎo)致睡眠的量、質(zhì)或時(shí)序方面的變化,以睡眠不安或睡眠過多為特征,前者有入睡困難、頻繁夜醒等表現(xiàn),后者常見于發(fā)作性睡病(narcolepsy,NRL)、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥(obstructive sleep apnea,OSA)、原發(fā)性白天嗜睡癥等疾病。②異態(tài)睡眠:指在睡眠中出現(xiàn)的異常發(fā)作性事件,如夢行、夢魘、夢囈、夜驚等。③病態(tài)睡眠:指由軀體、精神疾病誘發(fā)的睡眠障礙,目前認(rèn)為睡眠障礙的病因有以下幾方面。1 遺傳學(xué)因素1.1 NRL與HLA(人類白細(xì)胞抗原)及canarc-1基因(Hypocretin 2受體基因)異常 NRL是睡眠基因?qū)W研究的熱點(diǎn)。它在10~50歲任何年齡都有可能發(fā)生,常見臨床表現(xiàn)有:①白天睡眠過多(excessive daytimesleepiness,EDS)。②猝倒:由于情緒變化等原因觸發(fā)肌群緊張性突然下降,引起猝倒,需與癲癇發(fā)作相鑒別。③睡眠幻覺:入睡前幻想、恐懼、反復(fù)出現(xiàn)幻覺畫面。④睡癱:指患兒入睡后隨意肌癱瘓。其中①、②)兩點(diǎn)對(duì)NRL患兒有診斷價(jià)值。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明:有NRL家族史的兒童發(fā)病危險(xiǎn)度是普通兒童的10~40倍。家族基因研究顯示病人的一級(jí)親屬受影響的概率達(dá)10%~50%。自從1877年Wesphal首次提出此病以來,已有許多NRL家族的報(bào)道。實(shí)驗(yàn)證明NRL的發(fā)病率與HLA-DQB1×0602基因陽性率相關(guān)。在普通人群中,HLA-DQB1×0602陽性率約為25%,有猝倒表現(xiàn)的NRL患兒陽性率可達(dá)85%~95%,輕癥NRL患兒不合并猝倒表現(xiàn)其陽性率也達(dá)42%。Faraco J及Krahn LE等認(rèn)為NRL是一種常染色體隱性遺傳性疾病,遺傳與環(huán)境是NRL發(fā)生的兩大要素。最近研究認(rèn)為Hypocretin神經(jīng)調(diào)節(jié)肽系統(tǒng)在NRL的發(fā)病機(jī)制中具有重要意義。NRL的發(fā)生與Hypocretin 2受體基因失活有關(guān)。Hypocretin分1、2兩型,它們的受體廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及部分周圍神經(jīng)系統(tǒng),調(diào)節(jié)與這些區(qū)域功能相關(guān)的進(jìn)食、激素分泌、睡眠覺醒周期等。NRL患兒腦脊液中Hypocretin 1含量明顯降低。Krahn LE等曾做過實(shí)驗(yàn),以9名NRL患者為實(shí)驗(yàn)組,8名正常人為對(duì)照組,用放免法測定腦脊液中Hypocretin 1含量。結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組中7人Hypocretin 1含量低于檢測水平,對(duì)照組Hypocretin 1含量均正常。下丘腦外側(cè)區(qū)一直被認(rèn)為是腦內(nèi)Hypocretin細(xì)胞的集中區(qū),但最近發(fā)現(xiàn),下丘腦背內(nèi)側(cè)核、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、下丘腦外側(cè)結(jié)節(jié)以及藍(lán)斑、腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、視前區(qū)等是含有Hypocretin細(xì)胞的集結(jié)區(qū)并廣泛投射到整個(gè)神經(jīng)軸。與HLA相關(guān)的自身免疫過程破壞了這些區(qū)域含有Hypocretin的神經(jīng)元細(xì)胞,造成一部分病人腦脊液中Hypocretin水平下降。Hypocretin能興奮藍(lán)斑的去甲腎上腺素神經(jīng)元,抑制睡眠進(jìn)入REM期, Vgontzas AN等人的研究結(jié)果證實(shí)了這一點(diǎn)。指出正常人群入睡后經(jīng)過70~90分鐘的非快速眼動(dòng)(non-rapid-eye-movement, NREM)期后進(jìn)入REM期,而NRL患者入睡后進(jìn)入REM期的時(shí)間大大縮短,約5~10分鐘內(nèi)進(jìn)入REM期。Hypocretin能在睡眠周期中調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺與乙酰膽堿的相對(duì)活性,而NRL患者的EDS癥狀可能與單胺類物質(zhì)異常有關(guān),因此NRL患者Hypocretin的缺失造成NRL的多重癥狀。Hypocretin 1對(duì)2型受體也有作用。當(dāng)Hypocretin 1含量降低時(shí),2型受體功能下降。Sutcliffe JG等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明,當(dāng)大鼠Hypocretin 2受體基因失活以后大鼠會(huì)表現(xiàn)出NRL類似的癥狀。遺尿,后者約占總病例的1/4。目前把遺尿列為一種特定的睡眠障礙，它常與兒童許多其它的睡眠問題并存。遺尿可增加其它睡眠問題的發(fā)生率,遺尿越嚴(yán)重,其它睡眠問題也越多?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)遺尿與遺傳有密切關(guān)系。Tobias NE等發(fā)現(xiàn)父母親均有原發(fā)性遺尿史,兒童發(fā)生遺尿的概率達(dá)77%,父母親中一人有原發(fā)性遺尿史,兒童發(fā)生遺尿的概率為44%,父母親均無遺尿史,兒童發(fā)生遺尿的概率僅為15%。而Robson WL等指出50%以上的繼發(fā)性遺尿患兒有遺尿家族史。Eiberg H等研究了11個(gè)原發(fā)性遺尿的家系,認(rèn)為它是一種常染色體遺傳,與13號(hào)染色體q13~q14.3上的enur1基因位點(diǎn)有關(guān)。目前研究仍在繼續(xù),預(yù)計(jì)將會(huì)有更多這方面的基因被發(fā)現(xiàn)。1.3 C-fos基因 有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪的動(dòng)物大腦皮質(zhì)區(qū)、視前內(nèi)側(cè)區(qū)、下丘腦外側(cè)區(qū)的C-fos基因表達(dá)異常升高。在睡眠剝奪3~6小時(shí)后C-fos基因表達(dá)在各腦區(qū)達(dá)高峰,動(dòng)物入睡后表達(dá)量明顯下降。提示C-fos基因表達(dá)在覺醒期被誘導(dǎo),在睡眠時(shí)被抑制,它也參與了睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制。1.4 其它 異態(tài)睡眠如夢行癥、夜驚和夢魘的發(fā)生也有一定的遺傳傾向,但目前機(jī)制不明。2 環(huán)境因素2.1 睡眠環(huán)境不良 較差的睡眠環(huán)境是引起兒童睡眠障礙的最直接原因。如:噪音、強(qiáng)光刺激等。噪音會(huì)引起兒童體內(nèi)兒茶酚胺分泌量增加,兒童長期居住在嘈雜環(huán)境中,如交通主干道、飛機(jī)場附近,其閱讀理解能力及長期記憶能力都會(huì)受損。嬰兒睡眠不安往往與身體各部不適使大腦有一定強(qiáng)度的興奮灶有關(guān),如室溫不合適、尿布變濕或太緊等。這些睡眠問題一般會(huì)在睡眠環(huán)境改善后自行消除,是一過性的功能性睡眠障礙。2.2 生活環(huán)境不良 不良的撫育模式是兒童睡眠障礙的重要原因,它常和家庭社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況低下有關(guān)。Rona RJ等分析了14 372個(gè)英格蘭與蘇格蘭兒童睡眠資料后得出結(jié)論:父親為體力勞動(dòng)者、母親嗜煙、父母文化程度低、家庭經(jīng)濟(jì)拮據(jù)、居家擁擠等均是兒童睡眠障礙的危險(xiǎn)因素。不良的教育方式如簡單粗暴的撫育模式是影響兒童睡眠質(zhì)量的重要心理社會(huì)因素。童睡眠問題的發(fā)生率明顯要比正常兒童高。Owens JA等研究了495個(gè)學(xué)齡兒童的睡眠資料后發(fā)現(xiàn),兒童白天看電視時(shí)間過長,正常就寢時(shí)間仍然看電視的習(xí)慣會(huì)給兒童睡眠帶來不利影響,尤其是臥室里放有電視機(jī)的兒童睡眠問題更多。主要表現(xiàn)為抵抗睡眠、入睡困難、睡眠時(shí)焦慮等。3.3 生理心理發(fā)育不成熟 兒童處在體格不斷發(fā)育,心理逐漸成熟的階段。中小學(xué)生失眠等睡眠行為異常目前并不少見。這一方面是源于青少年神經(jīng)、內(nèi)分泌發(fā)育不健全的生理基礎(chǔ),另一方面是因?yàn)閷W(xué)業(yè)負(fù)擔(dān)重,擇業(yè)就業(yè)壓力提前影響,青少年還沒有足夠成熟的心理承受力去面對(duì)這些。盡管大多數(shù)患失眠癥的青少年都能說出他們?cè)诔醮问邥r(shí)是由于經(jīng)歷了某些生活事件,引起患者的應(yīng)激反應(yīng),但是在轉(zhuǎn)變成失眠癥的過程中患者自身的人格弱點(diǎn)及較差的心理素質(zhì)都起了重要作用,由此產(chǎn)生焦慮情緒,導(dǎo)致情緒障礙而影響睡眠。睡眠障礙又可影響和加重情緒障礙,形成惡性循環(huán)。4 器質(zhì)性疾病因素4.1 學(xué)齡及學(xué)齡前兒童疾病因素 ①兒童注意缺陷多動(dòng)障礙(attention-deficit hyperactivity disorder,ADHD)ADHD是學(xué)齡兒童常見的行為異常。這類兒童智力正?；蚧菊?但注意力易分散,活動(dòng)過多,易沖動(dòng),學(xué)習(xí)困難。ADHD患兒常有入睡困難、睡眠時(shí)間減少,夜醒等一系列睡眠異常,并因此又加重ADHD本身病情。因而ADHD治療用藥需考慮到是否有影響兒童睡眠的副作用,否則會(huì)加重兒童睡眠障礙,使治療結(jié)果不盡人意。②哮喘:哮喘患兒睡眠質(zhì)量明顯比正常兒童低。頻繁夜醒是其重要表現(xiàn),這進(jìn)一步會(huì)影響患兒白天的情緒、行為能力,引起患兒白天煩燥、嗜睡、學(xué)習(xí)記憶能力減退及注意力渙散。不良的睡眠狀況又會(huì)進(jìn)一步加重哮喘病情。隨著哮喘病情得到控制患兒睡眠質(zhì)量也隨之提高。③其它扁桃體、腺樣增殖體肥大妨礙呼吸,是兒童時(shí)期OSA發(fā)病的一個(gè)機(jī)制。高血壓、應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑、反復(fù)上呼吸道感染也會(huì)誘發(fā)OSA。生物化學(xué)研究指出腫瘤壞死因子((TNF()及白介素6(IL-6)參與了OSA的發(fā)病機(jī)理。蟯蟲病肛周奇癢可影響兒童睡眠,患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、異位性濕疹、纖維肌痛綜合癥、AIDS等疾病的兒童也有睡眠障礙的報(bào)道。4.2 嬰兒期疾病因素 嬰兒喘息常并發(fā)嚴(yán)重的睡眠問題,有驚厥、中耳炎、濕疹病史的嬰兒也常發(fā)生睡眠節(jié)律及睡眠總時(shí)間異常。早產(chǎn)兒睡眠問題較足月兒更多,提示大腦發(fā)育延遲可導(dǎo)致嬰兒期睡眠障礙,這些睡眠問題大多會(huì)隨著兒童生長發(fā)育而好轉(zhuǎn)、消失。但WolkeD認(rèn)為6月前的嬰兒頻繁夜醒是獲得增加喂養(yǎng)的機(jī)會(huì),因此只能對(duì)6月以后的嬰兒進(jìn)行睡眠障礙的評(píng)估與治療。5 其 它 肥胖兒易發(fā)生睡眠障礙。打鼾、夜間呼吸困難、出汗、夜尿等是肥胖兒童常見的睡眠問題。藥物如Felba-mate、Gabapentin等治療癲癇效果良好,但易出現(xiàn)睡眠障礙的副反應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)食欲差的兒童更容易出現(xiàn)睡眠問題,這可能是由于兒童的飲食習(xí)慣導(dǎo)致他們生長發(fā)育相對(duì)遲緩,包括夜間睡眠模式形成也遲緩,容易產(chǎn)生睡眠問題。此外,精神病家族史、出生時(shí)異常、母孕期疾病、母焦慮情緒、經(jīng)常更換撫養(yǎng)人等均是兒童睡眠障礙的高危因素。Rona RJ指出種族差異(印第安人比白人有更多的睡眠問題)、家庭遷移是兒童睡眠障礙的因素之一。兒童睡眠障礙會(huì)引起兒童身心發(fā)育障礙及學(xué)習(xí)交往能力下降,對(duì)其進(jìn)行防治的重要性不言而喻。兒童睡眠障礙的因素很多,且往往多因素共同作用。遺傳、環(huán)境、心理行為不健全及器質(zhì)性疾病是兒童睡眠障礙的幾大重要原因。因此建立良好的撫育模式,培養(yǎng)兒童積極樂觀的個(gè)性,提供溫馨安靜的睡眠環(huán)境,提高對(duì)NRL、遺尿、ADHD、哮喘等疾病認(rèn)識(shí),是改善兒童睡眠狀況降低兒童睡眠障礙發(fā)生率的重要措施。2010年12月14日7821
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