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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 線粒體是人體重要的生產能量的細胞器，是人體細胞的主要能量來源。線粒體的基本功能是氧化可利用的底物，通過呼吸鏈電子傳遞合成ATP。因此，線粒體的結構和功能異常往往導致整個能量代謝過程紊亂，從而產生一系列疾病，其中最常見累及神經系統(tǒng)的是線粒體腦病和線粒體肌病，這是一組與遺傳、代謝有關的疾病。若不累及中樞神經系統(tǒng)而僅累及肌,稱線粒體肌病;若合并有中樞神經系統(tǒng)損傷及癥候的,稱線粒體腦肌病。線粒體肌病是指因遺傳基因的缺陷導致線粒體的結構和功能異常，導致細胞呼吸鏈及能量代謝障礙的一組多系統(tǒng)疾?。话橛兄袠猩窠浵到y(tǒng)癥狀者，稱線粒體腦肌病。此類線粒體疾病也可同時累及中樞神經系統(tǒng)，引起多種線粒體腦肌病。本病為一組臨床綜合征。線粒體腦肌病常見有下列臨床綜合征。一、線粒體肌病主要表現(xiàn)為以四肢近端為主的肌無力伴運動耐受不能，兒童和青年多見。病情進展緩慢，可有緩解復發(fā)。嬰兒線粒體肌病有嬰兒致死性和良性兩種類型。致死性嬰兒肌病多發(fā)生在出生后1周，表現(xiàn)為肌力、肌張力低下、呼吸困難、乳酸中毒和腎功能不全，多于1歲內死亡。良性嬰兒肌病表現(xiàn)為嬰兒期內肌力、肌張力低下和呼吸困難，1歲以后癥狀緩解，并逐漸恢復正常。最常見的基因異常為mtDNA3250位點上的突變。二、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）線粒體遺傳病方式方式（母親遺傳）。主要臨床特征為小腦共濟失調、肌陣攣或肌陣攣癲癇。40歲以前均可發(fā)病，10歲左右起病多見。母系親屬可呈現(xiàn)部分表現(xiàn)型，如僅有耳聾或癲癇。伴隨癥狀可有身材矮小、精神運動發(fā)育遲緩、神經性耳聾、視神經萎縮、眼肌麻痹、頸部脂肪瘤、周圍神經病、心臟病和糖尿病。主要的突變基因是MT-TL1,80%患者有該基因突變；其他的線粒體基因突變還有MT-TC、MT-TK等近20個基因突變。三、慢性進行性外眼肌麻痹臨床表現(xiàn)為眼球運動障礙、眼瞼下垂、短暫復視，多伴有易疲勞和肢體近端無力。20歲以前發(fā)病者多見，任何年齡均可發(fā)病。遺傳方式可為家族性或散發(fā)性，部分為母性遺傳，也可以是常染色體顯性遺傳。研究證實mtDNA有雜合缺失，也有mtDNA10909位點產生一個新的PvuⅡ酶切位點，由單個堿基置換。 四、Leigh?。▉喖毙詨乃佬阅X脊髓病）為家族性或散發(fā)性線粒體腦肌病。于出生后6個月～2歲內發(fā)病。50%的患兒3歲前死亡。典型癥狀為喂食困難，共濟失調，肌張力低下，精神運動性癲癇發(fā)作以及腦干損傷所致的眼瞼下垂，眼肌麻痹，視力下降和耳聾。臨床上見到幼兒出現(xiàn)反復發(fā)作的共濟失調，肌張力降低，手足徐動及嘔吐癥狀應考慮此病。部分為母性遺傳，部分為常染色體隱性遺傳或X連鎖遺傳。涉及本病的線粒體基因有MT-ATP6、MT-TL1及MT-ND1等近30種。五、Leber遺傳性視神經?。↙HON）LHON是一種線粒體遺傳病。致病基因由母親遺傳給后代。該病外顯率低，男性發(fā)病率比女性高4~5倍。任何年齡均可發(fā)病，通常為20～30歲。臨床表現(xiàn)為急性或亞急性中央視野缺損。開始為單眼視物不清，數(shù)周或數(shù)月后雙眼均受累，視力損害通常較重，可致全盲。還可有中樞神經的癥狀和體征、周圍神經病和心臟傳導阻滯。能導致LHON發(fā)病基因有MT-ND1、MT-ND2、MT-ND4、MTIND5及MT-ND6;此外，MT-CYB、MT-C3及MT-ATP6的突變，也能導致LHON，但一般都是散發(fā)病例。六、Wolfram綜合征 主要臨床表現(xiàn)是青少年發(fā)病的糖尿病和耳聾。此病具有發(fā)病年齡不定，程度不一，累及多器官和母系遺傳特點。遺傳基礎為mtDNA中tRNA亮氨酸(1eu)基因的3243位點發(fā)生A→G堿基置換。此病患者與MELAS綜合征的表型突變一致。2019年08月20日3881
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蔣海山主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 神經內科 線粒體病分為廣義和狹義兩種概念：狹義的線粒體病是指由于線粒體DNA (mitochondrial DNA, mtDNA)或核DNA缺陷引起線粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能障礙為特點的一組遺傳性疾病，不包括其他因素導致的繼發(fā)性線粒體功能障礙性疾病。廣義的線粒體病是指由于各種原因導致線粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能障礙，繼而出現(xiàn)機體能量供給障礙繼發(fā)的一組臨床綜合征。簡單的打個比方，如果人體是一臺機器，線粒體就是其中給機器供能的電池，這些電池組存在基因編碼，也容易受到外界環(huán)境的影響，無論是基因編碼錯誤，或者外界的不利影響都可能導致線粒體功能障礙，繼而導致人體沒有足夠的能量來從事日?；顒?，從而導致人體多系統(tǒng)功能障礙。線粒體病的診斷分為四個層次：1、臨床診斷：根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，比如眼外肌麻痹、上瞼下垂、復視、視力減退、聽力下降、耳聾、運動不耐受、肌無力、肌電圖提示肌源性病變、發(fā)育遲滯、難治性癲癇、卒中樣發(fā)作、錐體系及錐體外系體征、脂肪發(fā)育異常、家族性糖尿病、身材矮小、多毛，以及心血管系統(tǒng)（心律失常、心肌病、心臟傳導阻滯）、腎臟系統(tǒng)（腎小管酸中毒、氨基酸尿癥、腎病綜合征）、消化系統(tǒng)（不明原因嘔吐、腹瀉、腹痛，假性腸梗阻），尤其是多系統(tǒng)病變，而且有相關的家族史，可以考慮線粒體病的臨床診斷；2、生化診斷：根據(jù)實驗室檢查結果，包括簡易乳酸運動試驗、最小運動量試驗、血乳酸、丙酮酸、丙氨酸，腦脊液乳酸、丙氨酸，尿液三羧酸循環(huán)中間產物、尿有機酸代謝譜，頭顱MRI、MRS、MRA、ASL，有條件可進行呼吸鏈復合物功能檢測。如果有上述異常指標，可考慮線粒體病的生化診斷；3、病理診斷：根據(jù)肌肉活檢結果做出病理診斷，通常取肱二頭肌。評估有無破碎紅纖維、破碎藍纖維、SDH強反應性血管、COX染色降低或COX陰性、深染肌纖維、COX陽性血管、電鏡異常線粒體。4、基因診斷：由于線粒體病是由線粒體基因和核基因兩套基因病變所致，通常需要進行線粒體全長測序及相關核基因檢測，以免造成假陰性結果。如果家族史調研，屬于母系遺傳模式，可考慮僅檢測線粒體基因，屬于孟德爾遺傳模式，可考慮檢測核基因。一旦考慮疑似線粒體病診斷，建議盡快到專業(yè)機構就診，如南方醫(yī)院神經內科，及廣東省神經系統(tǒng)線粒體病協(xié)作聯(lián)盟成員單位。按醫(yī)生要求盡快入院，完善上述需要的檢查項目幫助診斷，同時根據(jù)檢查結果制定合理的治療方案，同時會納入相關患者病例管理系統(tǒng)，方便今后患者的隨訪及跟進。確診或考慮線粒體病診斷可能大的患者首先要規(guī)范用藥。目前常用的線粒體病治療藥物可采用雞尾酒療法。常用的藥物有輔酶Q10、艾地苯醌、維生素E、硫辛酸、維生素B1、維生素B2、精氨酸、左旋肉堿、亞葉酸、瓜氨酸。但治療的個體化用藥最好通過基因篩查確定，因為不同基因突變患者使用藥物治療方案存在差異，應針對不同年齡段、不同基因突變患者，選擇合適的給藥方式和劑型。對于應用抗癲癇藥物的患者，應避免使用巴比妥類和丙戊酸鹽類藥物，以防止加重對呼吸鏈的損害；并注意觀察藥物的毒副作用，如皮疹、精神癥狀等，必要時監(jiān)測肝腎功能、血藥濃度、血氨水平、腦電圖；切忌自行停藥、換藥或減量，堅持在醫(yī)生指導下調整用藥。此外，應避免使用氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、利奈唑胺等可引起線粒體機能失調或損害的藥物。避免使用二甲雙胍等易造成酸中毒的藥物。除了正規(guī)治療外，還需要注重自己的院外護理。合理飲食：總體飲食原則少食多餐，每餐飲食量減少，增加就餐次數(shù)，避免饑餓和過食，幫助患者養(yǎng)成正確的飲食習慣。部分患者可考慮給予生酮飲食，即高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白的飲食療法，補充維生素、微量元素、膳食纖維等，做到合理膳食，營養(yǎng)均衡；可給予含金屬離子較多的堿性食物，如豆及豆制品、蔬菜水果、粗糧和多數(shù)魚類，但要減少鐵的攝入，減少自由基的形成；對于存在消化道癥狀的或者存在吞咽障礙的患者應該給予個體化飲食，根據(jù)不同病情選擇流食或半流食等，必要時給予鼻飼喂養(yǎng)或靜脈營養(yǎng)。個體化運動：評估和記錄患者對活動量的耐受水平，制定個體化的活動量。對于肌病型患者，應適當進行耐力訓練以改善運動不耐受的癥狀，如慢跑、快走、騎車、游泳等。若運動時出現(xiàn)心慌、氣短、頭暈、惡心、出汗、四肢顫抖等情況，可能為運動量超負荷所致，應立即停止運動，臥床休息。安全防護：患者通?；加胁煌潭鹊乃闹珶o力，對于有一定自主活動能力的患者，應盡量有人陪同，避免長時間的活動，以防止意外摔傷；對于無自主活動能力的患者，應嚴格臥床休息，避免受傷。對于有抽搐發(fā)作的病人，應為其提供較為安靜的環(huán)境，避免強光等刺激，加床檔避免墜床。疼痛處理：當疾病累及中樞神經系統(tǒng)時，可能會導致頭痛，發(fā)作性頭痛常常會伴有嘔吐，此時，應將患者頭偏向一側避免誤吸；胸痛癥狀以心肌供血不足導致的心絞痛多見，心絞痛發(fā)作時應立即停止活動，臥床休息，安慰患者解除緊張情緒，有條件的給予低流量吸氧2-4L／min，嚴密觀察患者心率、血壓的變化，必要時及時就診。并發(fā)癥的預防：由于患者線粒體功能障礙以及營養(yǎng)攝入不足等原因，機體抵抗力較差易發(fā)生感染，一旦感染發(fā)生，嚴重者將危及生命。因此，應嚴禁與感染患者同室，定期對室內空氣進行消毒；避免到人流量大的的公共場所活動，不可避免時應注意采取防護措施，如戴口罩等。對于長期臥床的患者，每日定時翻身，受壓部位按摩，必要時使用防褥瘡墊和防褥瘡貼，以確保患者無褥瘡的發(fā)生。心理護理：加強與患者的溝通，建立良好的親緣關系，鼓勵患者說出自己的心理感受，耐心傾聽患者的敘述，解除精神負擔，使其保持良好的心理狀態(tài)，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心；鼓勵患者積極參加集體活動，使患者認識到自身價值與存在感，從而悅納自己，珍愛生命；避免對患者產生精神刺激，調動患者積極的心理因素，遵守醫(yī)囑，堅持治療，提高自身康復能力。本文系蔣海山醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載2018年10月08日8381
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