假肥大型肌營養(yǎng)不良(抗肌萎縮蛋白病)的遺傳方式為X-連鎖隱性遺傳，先證者的同胞是否患病由母親的DMD基因致病性變異攜帶狀態(tài)決定，女性致病性變異攜帶者有50%的概率將致病性變異傳遞給子代胎兒，男性胎兒遺傳致病性變異后會成為患者，女性胎兒遺傳致病性變異后會成為新的攜帶者，但也有可能因X染色體非隨機失活等機制而成為患者。已生育過一個抗肌萎縮蛋白病患者的母親，無論是否為DMD基因致病性變異攜帶者，再次妊娠后均推薦進行產(chǎn)前診斷，因為存在生殖細胞嵌合體的可能。推薦在妊娠11~12周取胎盤絨毛或15~17周取羊水進行產(chǎn)前診斷，明確胎兒是否攜帶有與先證者相同的DMD基因致病性變異。

1.什么表現(xiàn)？包括四種臨床不希望，主要表型為Miyoshi肌營養(yǎng)不良和肢帶肌營養(yǎng)不良2B型；次要表型為無癥狀性皮膚增生癥和脛前肌遠端肌病。Miyoshi肌病，發(fā)病年齡中位數(shù)19歲，以肌肉無力和萎縮為特征，最顯著的是腿部遠端，尤其是腓腸肌和比目魚肌受累。經(jīng)過多年的時間，無力和萎縮蔓延到大腿和臀肌。伴隨握力的降低，前臂會輕度萎縮；手上的小肌肉得以保留。肢帶型肌營養(yǎng)不良2B，在青春期或青年期骨盆和肩帶肌肉的早期無力和萎縮，進展緩慢。其他表型包括肩胛腓骨綜合征和先天性肌營養(yǎng)不良。無癥狀性高血肌酸激酶血癥的特征是血清CK濃度顯著升高。脛前肌遠端肌病的特點是早期主要出現(xiàn)遠端肌肉無力，尤其是腿部前室的肌肉。2.是什么?。渴莇ysferlin基因突變導致的一組常染色體隱性遺傳性肌肉病。肌肉病理改變酷似免疫性壞死性肌肉病，但肌纖維膜缺乏dysferlin。導致肌纖維出現(xiàn)線粒體功能障礙以及大量補體在肌纖維膜的沉積。3.怎樣確診？先證者的診斷具有提示性發(fā)現(xiàn)，通過分子遺傳學檢測確定DYSF中的雙等位基因致病性突變，在意義不明確的患者進行肌肉活檢，確定存在dysferlin缺乏夜可以診斷。4.怎么治療？疾病管理：應該針對個人和特定的亞型。個體化管理可能包括物理治療、機械輔助的使用、矯形外科并發(fā)癥的手術(shù)干預、呼吸輔助以及社會和情感支持。藥物治療：和心爽和維生素D3有治療作用，和心爽一日二次，一次一片。維生素D3一周一次，一次16000單位，一個月后改為32000單位。利妥昔單抗有一定治療作用，半年一次，一次按照每平方米體表面積375毫克靜脈點滴。該病存在線粒體異常，可以使用線粒體藥物，包括艾迪苯醌、維生素B2、?；撬岷妥笮鈮A。半乳糖凝集素-1可以導致NF-κB炎癥標記物的下調(diào)、肌肉脂肪沉積的減少、抗炎細胞因子的上調(diào)、膜修復的增加和功能運動的增加，也可以使用。臨床監(jiān)測：每年監(jiān)測肌力、身體功能、日常生活活動、關(guān)節(jié)活動范圍、平衡和呼吸功能，以及心臟受累個體的心肌病證據(jù)。5.如何就診？看到這里，請不要對號入座，自作主張進行治療，要找大夫看病?？梢缘絻嚎苹虺赡耆松窠?jīng)內(nèi)科看病，我院成人神經(jīng)內(nèi)科包括俞萌（周三下午）、張?。ㄖ苋挛纾⑼醭迹ㄖ芩南挛纾?、袁云（周四下午），為了合理安排檢查，最好周一看病。通過以下方式預約：①“北京大學第一醫(yī)院服務號”微信公眾號；②支付寶生活號關(guān)注“北京大學第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡預約請登錄北京市預約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com，實名注冊后預約；④電話預約：(010)114。

BMD患者的發(fā)病年齡相對較晚并且疾病進展也相對緩慢，可于學齡期到成年期之間出現(xiàn)骨骼肌和/或心肌受損的癥狀，患者在16歲后仍可獨立行走，部分患者的生命可以持續(xù)到50~70歲不等。BMD的臨床表現(xiàn)具有高度的異質(zhì)性，包括最輕的無癥狀高CK，較輕的孤立的痙攣疼痛綜合征、運動誘發(fā)的肌紅蛋白尿或股四頭肌肌病，以及經(jīng)典的肢帶型肌營養(yǎng)不良，病情進展相對緩慢，病程長短不一，可達數(shù)十年之久。BMD容易出現(xiàn)心肌病并且是導致患者死亡的最常見原因，BMD患者出現(xiàn)心臟受累的平均年齡是14.6歲，約70%的BMD患者存在心臟受累。當BMD患者骨骼肌受累不嚴重而出現(xiàn)嚴重的心肌病時，表型上與性連鎖心肌?。╔LDCM）存在一定的重疊。BMD患者也會出現(xiàn)不同程度的認知功能受損，但不如DMD患者常見和嚴重。

1.什么表現(xiàn)？常在青少年發(fā)病。首發(fā)癥狀是肩胛骨翼狀突起或閉眼困難。隨疾病發(fā)展出現(xiàn)不對稱手臂外展到肩肱關(guān)節(jié)困難。而后出現(xiàn)下肢遠端無力。由于軀干和脊旁的肌肉無力，出現(xiàn)腰椎前凸。肌肉攣縮明顯。面部肌肉受累包括眼瞼下垂、眉毛皺褶減少、微笑變平或不對稱以及不能拉緊頭和頸部的淺表肌。三角肌常被保留。50%的患者還表現(xiàn)為亞臨床高頻聽力損失和視網(wǎng)膜血管病。北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科袁云2.是什么病？面肩肱型肌營養(yǎng)不良是一種常染色體顯性遺傳病，患病率為3.2-4.6/10萬，主要影響面部、肩帶和下肢不對稱受累的肌肉群。發(fā)病涉及DUX4基因的蛋白產(chǎn)物和D4Z4大衛(wèi)星的染色體位置和重復數(shù)。大約95%的FSHD病例是D4Z4重復丟失的1型。其余5%的FSHD病例歸類為2型。3.怎樣確診？診斷標準是結(jié)合臨床癥狀和實驗室檢查結(jié)果提出臨床診斷?；驒z測是目前評估患者的金標準，通過在一個或多個等位基因的4q35基因位點存在8個或更少的D4Z4重復來進行基因診斷。4.怎么治療？治療的主要方法是支持性護理，包括物理治療和康復訓練，有氧和力量聯(lián)合訓練計劃可以改善肌肉力量。嚴重的患者需要輔助設備，聯(lián)合使用踝足矯形器或與膝踝足矯形器，可以部分矯正足部下垂。嚴重的肩胛翼可以糾正肩胛骨固定通過骨科手術(shù)，肩外展、疼痛和日常生活活動都有所改善。慢性疼痛可以通過鎮(zhèn)痛和抗抑郁治療來控制。5.如何就診？可以到神經(jīng)內(nèi)科和兒科找專家看病，北大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的專家包括俞萌、鄭藝明、張巍、王朝霞、袁云；兒科專家是熊暉和常杏芝。通過以下方式預約門診：①“北京大學第一醫(yī)院服務號”微信公眾號；②支付寶生活號關(guān)注“北京大學第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡預約請登錄北京市預約掛號統(tǒng)一平臺114網(wǎng)上預約掛號-北京市預約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com，實名注冊后預約。

認識DMD杜氏型肌營養(yǎng)不良（Duchenne muscular dystrophy,簡稱DMD），因法國醫(yī)生Duchenne而命名，是最常見的肌營養(yǎng)不良之一。由于最初表現(xiàn)下肢和腰部肌肉無力，伴隨著腓腸肌（小腿肚）肥大，又叫假肥大性肌營養(yǎng)不良。DMD患兒一般3-4歲開始走路姿勢、10-12歲起逐漸喪失行走能力、20-30歲間死于心肺功能衰竭，根據(jù)發(fā)病率每3500~5000個新生男嬰中就會有一個患者，而全球每年新診斷的DMD患兒高達20000名。DMD是一種遺傳性疾病1986年美國科學家發(fā)現(xiàn)了DMD的致病原因，指出它是人類所有疾病中最大最復雜的基因，dystrophin基因的缺陷所導致。由于這個DMD基因位于X染色體上，故DMD絕大多數(shù)僅發(fā)生于男孩（男孩染色體核型為46，XY），而女孩因為另一個染色體上的DMD基因仍能發(fā)揮作用，往往不發(fā)?。ㄅ⑷旧w為46，XX），僅在少數(shù)特殊情況下可表現(xiàn)為女性患者。需要注意的是，DMD基因突變導致的疾病不僅DMD一種，還包括其他三種表型：相對較輕的BMD（Becker muscular dystrophy），中間程度的IMD(Intermediate muscular dystrophy)，以及肌肉無力癥狀相對較輕而心臟受累明顯的心肌病。圖左：人類正常肌肉組織為蜂窩狀，每個肌細胞呈現(xiàn)多角形，排列整齊，圖中的紅線即是用特殊方法勾勒出的存在于肌膜上的正常dystrophin蛋白。圖中：DMD患者蛋白完全缺失。圖右：BMD患者則殘留少數(shù)蛋白。（圖片來源：復旦大學附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)肌病分子病理診斷中心）如何發(fā)現(xiàn)DMD？上圖為DMD患兒最常見的Gower征，但需注意非DMD特有。DMD患兒的7個早期表現(xiàn)走得晚，易摔跤如18月或更晚才會獨走，容易搖晃，跌倒。起不來，躺不倒坐位或臥位起來費勁，往往需要翻轉(zhuǎn)身體，用手支撐膝蓋，慢慢起來（Gower征）。躺下時無法用腿的力量直接躺倒，也需要翻身后慢慢躺下。跑不快，跳不高下肢力量的減弱導致他們跑步慢，跳得不高，和同齡孩子一起運動或游戲時跟不上。走路怪，像鴨子孩子會獨走以后，家長可能會發(fā)現(xiàn)走路搖擺（鴨步），或者掂著腳尖走路。小腿粗，硬梆梆由于肌肉的變性萎縮，結(jié)締組織增生，導致小腿肚子肥大，摸上去發(fā)硬（但肌肉卻是缺乏力量的，故稱假性肥大）。肌肉痛，老抽筋由于肌肉無力，部分孩子會感覺肌肉疼痛，僵硬，或者抽筋（運動后更明顯）。學習差，脾氣犟1/3的DMD孩子存在學習障礙，同時可能伴隨性格乖戾，不聽話等行為問題。如何診斷DMD？Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Apkon SD, Blackwell A, Brumbaugh D, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol 2018;17(3):251-267.如何治療DMD？基因治療的唯一的根治辦法，但目前還處于研究階段或臨床試驗階段。DMD的治療需要多學科的團隊合作，主要包括:1）每日小劑量激素口服（4歲起，0.75mg/kg/天），同時服用護胃藥、維生素D、鈣片等，監(jiān)測副反應。2）激素有助于保留肌肉的力量和功能，延緩脊柱側(cè)彎，延長走路的時間，而非治愈疾??！3）定期心肺功能的監(jiān)護（6歲起，每年至少1次），必要時心內(nèi)科進行心臟保護干預，呼吸科輔助通氣4）康復護理干預治療5）骨科的畸形矯正處理6）營養(yǎng)科飲食指導和體重管理7）家庭關(guān)愛及社會的心理支持遺傳相關(guān)的問題DMD患兒的突變基因可能來自母親，也可能自身突變導致。DMD患兒一般無法生育，但BMD患兒生育后的兒子均不發(fā)病，女兒均攜帶該突變位點。攜帶突變的女性（包括患兒母親和同胞姐妹，以及攜帶突變的姨母等），生育需要進行產(chǎn)前診斷。她們?nèi)绻畠阂话氲膸茁适菙y帶者，生兒子一半的幾率會發(fā)病。建議咨詢有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的中心，選擇適當?shù)姆椒?，進行產(chǎn)前診斷，有效預防DMD/BMD家庭中再次生育出患病的孩子。復旦大學附屬兒科醫(yī)院DMD專病管理和團隊我院神經(jīng)內(nèi)科設立了國內(nèi)首個兒科肌病門診和肌營養(yǎng)不良門診(每周一下午和周五下午)，以及神經(jīng)肌肉病理分子診斷實驗室。我院特別設置了DMD患兒的多學科門診（MDT門診，每月1次，預約電話：021-64932953），來自神經(jīng)、康復、心內(nèi)、重癥、營養(yǎng)、骨科等多個相關(guān)科室的專家為DMD患兒聯(lián)合坐診，制定個體化治療方案。我院肌病團隊承擔并正在開展包括全球多中心臨床試驗在內(nèi)的多個DMD相關(guān)的臨床研究。

最近在門診碰到一個家庭，父母兩個人帶著兩個肌無力的兄弟患兒前來就診，除了覺得可憐外，更多是一種惋惜。下面我簡單介紹一下這個家庭情況。 哥哥，7歲，發(fā)現(xiàn)下肢無力3年余來診；弟弟，3歲5個月，發(fā)現(xiàn)下肢無力半年左右來診。也就是說兩個孩子均在3歲左右發(fā)現(xiàn)下肢無力，開始主要是爬樓梯無力，長時間不行不耐受甚至肌痛，后逐漸加重，現(xiàn)哥哥已經(jīng)出現(xiàn)鴨步。兩個孩子均為經(jīng)過爬行的運動歷程，獨自行走也落后于同齡兒，均在一歲半以后。追問家族史：患兒舅舅在10歲時不能走路，15歲去世，具體疾病不祥。查體發(fā)現(xiàn)：兩個孩子腓腸肌都有明顯肥大，膝反射均因不出，跟腱反射可引出，哥哥GOWER征陽性，跟腱輕微攣縮，病理征陰性。行肌酸激酶檢查：哥哥18000U/L，弟弟13000U/L。初步考慮假肥大性肌營養(yǎng)不良（杜氏型，DMD），隨對患兒及其母親行Dystrophin基因檢測（MLPA），結(jié)果提示：三個人Dystrophin基因均存在3-7號外顯子缺失。兩個孩子DMD可以確診，媽媽為攜帶者。 這一結(jié)果無疑對這一家庭是一個毀滅性打擊。我們知道，DMD患兒一般在3-5歲開始出現(xiàn)下肢無力表現(xiàn)，如果治療不及時，護理不正規(guī)，12歲一般就會喪失獨立行走的能力，需要輪椅代步，20歲前死亡。而且目前尚無特效的治療辦法。 造成這一悲慘結(jié)局的原因就是普通市民對單基因遺傳病的無知和缺乏產(chǎn)前診斷重要性的認識，因此有必要在這里給普通市民針對這種遺傳性疾病進行一次科普教育。 DMD是一種X-連鎖的隱性遺傳性疾病，一般是媽媽攜帶不良基因，一般不出現(xiàn)癥狀或很輕微癥狀，而子代男性患兒50%概率出現(xiàn)DMD，而子代女性50%攜帶這種不良基因。見圖解： 而媽媽攜帶的不良基因可能來自她的媽媽，即患兒的外婆，因此其舅舅10歲不能行走，15歲去世，考慮也可能是DMD患者。如果父母意識到疾病的可能遺傳性質(zhì)，在兩個孩子出生前進行遺傳咨詢，完全可以避免這一悲劇的發(fā)生，退一步講，如果哥哥運動歷程碑的落后引起父母重視，盡早就醫(yī)，明確診斷，然后對弟弟進行產(chǎn)前診斷，也完全可以避免弟弟重蹈覆轍，悲劇重現(xiàn)。而且，以目前的技術(shù)，對這一疾病進行產(chǎn)前診斷非常簡單。 因此在這里也提醒大家，當家中有可疑遺傳性疾病的患者時，如精神運動發(fā)育遲滯、或進行性倒退、癲癇或癲癇性腦病、運動不耐受、或運動后肌痛、四肢的麻木或伴無力或伴肌肉萎縮、高CK血癥、等，都需要及時就醫(yī)，明確診斷，以便再生第二胎時進行產(chǎn)前診斷，避免悲劇重演。