1、前言說起Dystrophinopathy（DMD或者BMD），相信每一位神經科或者兒科醫(yī)生都有很多感觸，特別是做神經肌肉病的醫(yī)生。人事間悲苦的事，一幕又一幕的在眼前重復，時間久了，不僅僅導致人變得麻木，也會讓人變得堅強，希望竭盡全力的幫助這幫苦難的孩子，也希望幫助那些可憐的媽媽們。今年上半年，劉媽媽給我發(fā)來微信，她生下了一個健康漂亮的男寶寶，在微信了她們一家都非常謝我。這是一個Dystrophinopathy家系，她的第一個男孩在3歲時被發(fā)現高CK血癥，隨后被確診為Duchenne肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）。網絡時代，知識變得隨意可得，當她初步了解DMD這個惡魔時，頓時陷入了巨大的恐懼和絕望當中。當她找到我時，小男孩已經獲得基因確診，但是兒科醫(yī)生仍然建議進行肌肉活檢。我當時非常困惑，為什么要做這么不合倫理的決定。原來劉媽媽受到了丈夫家里人的責難，而她自己也無法接受這個事實，幾乎強迫癥般的想要證明孩子的DMD診斷可能是錯誤的，故她選擇了進行肌肉活檢。當然在我的解釋下，劉媽媽最后放棄了進行肌肉活檢的決定。我給孩子啟動了激素治療，同時我告訴她：通過科學的產前診斷有極大機會獲得一個健康的寶寶。就是這個消息彌合了她們家庭的裂痕，在家屬的配合下，在北京張博士的幫助下，才有了前面那個感謝微信。古語：救人一命勝造七級浮屠；其實，造一健康生命勝造七級浮屠。2、Dystrophinopathy的歷史1852年Meryon首先描述了對該種疾病[1]。1868年Duchenne系統(tǒng)地對該病進行了總結，并提出診斷標準[2]。1955年Becker描述了一些和Duchenne型肌營養(yǎng)不良具有類似特點的病例，但癥狀較輕，這種疾病在后來被命名為Becker型肌營養(yǎng)不良（Becker muscular dystrophy,BMD）[3]。1979年Lindenbaum偶然發(fā)現DMD的致病基因位于X染色體短臂上[4]。1986年Monaco最終確定DMD/BMD的基因為dystrophin[5]。國內關于Dystrophinopathy研究，哪家單位最早開先河，已經很難考證[哪位大俠如果知道，請不吝指正]，但是廣州中山一院關于該病的研究一直很有沉淀，1988年中山大學謝冰醫(yī)生的碩士論文就涉及到Dystrophinopathy的基因診斷。目前國內多家單位均有大宗的病例報道，2016年鄭大一附院報道了433個家系的DMD/BMD總結。此外，廣州張成教授、上海李西華教授、北京吳世文教授分別建立了Dystrophinopathy臨床數據庫。3、Dystrophinopathy的臨床Dystrophin又稱為肌萎縮蛋白，定位于Xp21，是一個編碼427kDa的大蛋白。其C端與肌聚糖蛋白結合，N端與actin結合，中間是一個巨大的桿狀結構，在保護肌細胞收縮時的肌膜完整性方面起著重要作用。Dystrophinopathy患者的致病突變約65-70%是Dystrophin基因單個或者多個外顯子的缺失，約30%為點突變，約6%為外顯子的重復突變。在外顯子缺失突變中，外顯子44-55和2-19兩個區(qū)間是熱點突變區(qū)域。Dystrophinopathy是最常見的一種肌營養(yǎng)不良癥，DMD在男性新生嬰兒中的發(fā)病率為1/3500到1/5618，BMD相對少見，在男性新生兒中發(fā)病率為1/12000到1/18518。2009年法國一項基于基因診斷的DMD數據庫的研究發(fā)現，BMD的發(fā)病率接近DMD的一半（43%），提示可能有大量癥狀輕微的BMD患者尚未被診斷。但由于BMD患者存活時間較長，所以在整個人群中這兩種疾病的患病率近似。根據Dystrophinopathy的臨床表現[6]，可以分為：DMD、BMD、IMD（Intermediate Muscular Dystrophy）、無癥狀的高CK血癥、肌痙攣伴肌痛綜合征、孤立的股四頭肌肌病、X-連鎖性擴張型心肌病、精神發(fā)育遲滯、女性攜帶者、X染色體微缺失綜合征等類型。Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患兒5歲內起病，幼年出現生長里程碑延遲，由患兒家長發(fā)現的第一個癥狀依次為：運動發(fā)育遲滯（42%）、步態(tài)異常（30%）、學步晚（20%）、學習困難（5%）、語言功能異常（3%）。近端力弱導致了鴨步和攀爬困難以及Gower征陽性。腓腸肌假性肥大見于90％以上患兒，偶爾有腓腸肌痛。膝腱反射常在病程早期即減弱或消失，相反跟腱反射可存在多年。肌無力自軀干和四肢近端開始緩慢進展，下肢重于上肢，四肢近端肌萎縮明顯。脊柱側凸和關節(jié)攣縮逐漸出現。多在12歲前逐漸失去獨立行走能力而需依靠輪椅。伸頸肌力喪失使頭進行性前屈，晚期面肌亦受累。DMD患者10余歲時出現心肌病變，18歲以后幾乎所有患者均出現心肌病。DMD相關擴張型心肌病以左心室擴張和充血性心力衰竭為特點，由心臟纖維化和心肌纖維節(jié)律性及傳導性的損壞所引起。1/4的患兒在6歲以前可出現亞臨床心臟表現，即頑固的心動過速。男性患兒在10余歲時病情迅速進展，診斷后1-2年內死于心力衰竭?；颊叽婊詈苌俪^20歲，常死于呼吸道并發(fā)癥和心肌病。少量幸存者壽命可超過30歲，此時呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和心肌病仍為主要死因。此外，DMD患者可以出現胃腸平滑肌受累、非進展性認知障礙、非進展性紅綠色盲、血小板功能異常等多系統(tǒng)受累表現。Becker型肌營養(yǎng)不良癥（BMD）骨骼肌力弱發(fā)生較晚，多于12歲左右出現癥狀，患者20歲后仍可保留行走能力，但其肌無力分布和受累模式和DMD相似。有以運動耐力下降和反復肌紅蛋白尿為唯一表現的BMD病例報道。雖然BMD骨骼肌受累較輕，心肌病變引起的心衰發(fā)病率很高，且成為該病的主要死因，平均死亡年齡約45歲。心臟受累在病程的早期常無癥狀，但有時可出現竇性心動過速或其他類型的心電圖異常。超聲心動正?；虺霈F區(qū)域性異常。盡管90%的DMD/BMD患兒可出現臨床下或臨床心肌受累，但是在DMD患兒中僅20%，在BMD中50%死于心臟疾病。智能損害同樣見于BMD患者，但并不如在DMD患者中常見。IMD臨床介于DMD和BMD之間，Dystrophinopathy的臨床譜系從重型到輕型是一個連續(xù)的分布，因而IMD在臨床中并不少見。此外，一定比例女性攜帶者出現骨骼肌癥狀，甚至典型DMD表現，可能的原因包括：(1)X染色體失活的傾斜，使得超過半數的X染色體表達突變基因；(2)X染色體與常染色體發(fā)生易位，截斷或干擾了DMD基因(3)X染色體單倍體或Turner syndrome合并DMD基因突變；(4)攜帶DMD突變的X染色體單親二體。Dystrophinopathy表型的嚴重程度與基因突變是否破壞了開放閱讀框使蛋白合成提前停止有關。96%的DMD由框外突變引起，突變產生提前終止密碼，導致過早地停止轉錄信使RNA，這些不穩(wěn)定的RNA很快被降解，最終導致截短蛋白無法翻譯或產量極低。如果突變保持翻譯閱讀框，即框內缺失，則產生質和量均降低的dystrophin，特別是保留完整N端和C端的縮短版Dystrophin蛋白，還保留部分功能，則表現為BMD，約96%的DMD和93%的BMD患者符合這一規(guī)則。Dystrophinopathy的肌肉病理改變主要為肌營養(yǎng)不良樣改變，伴隨成小組分布的壞死再生肌纖維，較多的嗜酸性高收縮肌纖維也是其病理特點之一。免疫組化染色需要同時選擇對dystrophin的N端、R部、C端的三種抗體進行分析，肌膜上可見dystrophin不同程度的缺失：DMD患者出現陰性或少數陽性纖維；BMD患者外觀正?；虻?，也可出現部分消失，呈補丁樣；而女性攜帶者則可能出現鑲嵌陽性。BMD患者由于突變保留了閱讀框，dystrophin C端區(qū)域可正常表達，故大多數BMD病例可見C端保留，而在DMD中缺失。皮膚活檢觀察平滑肌細胞的dystrophin的表達，因其創(chuàng)傷小、已操作、可重復等優(yōu)點，在治療隨訪中發(fā)揮著重要的作用。4、結束語Dystrophinopathy的治療目前已經有了較大的進步，其中激素治療已經是指南性建議。糖皮質激素可以保護DMD患者肌力、推遲心肺功能不全的出現時間，進而延緩病程的作用。但母親啊關于激素劑量、療程及合適開始治療能夠達到最好療效，尚無統(tǒng)一標準。激素的給予方法也有不同[7]：（1）每日法，強的松的劑量在0.5-0.75mg/kg/d劑量，Deflazocort的劑量在0.8mg/kg/d（該藥其他副作用較小，但易并發(fā)白內障）；（2）10天間隔法，強的松0.75mg/kg/d，連用10天，停10天，然后用10天，停10天，如此反復；（3）周末法，強的松2-2.5mg/kg/d（僅周五和周六，2天）。糖皮質激素目前國內已經廣泛使用，但是非常遺憾還沒有中國自己的數據，畢竟中國孩子和國外孩子的個體特性不同，照搬國外的劑量是否合適，需要驗證觀察?；蛑委熞苍谌招略庐?，其中最明星的是反義寡核酸鏈（antisense oligonucleotides,AONs），2016年FDA批準了Eteplirsen用于治療51號外顯子缺失的DMD患者。腺病毒介導的小dystrophin轉基因治療在小樣本DMD患者中也取得成功。CRISPR/Cas9介導的基因編輯治療、Utrophin表達調控、肌母細胞移植治療等都在進行中。除了特異性的治療之外，定期的心肺功能監(jiān)測，各種對癥支持治療，對Dystrophinopathy患者也意義重大。當然還有產前診斷這個意義非凡的干預，但是不知道反墮胎的國家是如何處理這個問題的，知道的同僚請多賜教。在寫這篇小札記之前，我一直很猶豫，擔心寫不好這個病，不是因為沒有診斷過這個病，反而是遇到過很多這種病，知道這個病博大精深，變化多端，怕掌控不住它。不管怎樣，國內學者在Dystrophinopathy的研究方面已經百花齊放，比如：最近吸引我研究的是中山大學張成教授團隊關于血肌酐水平對DMD和BMD預判的研究[8]，非常的有臨床深度，也非常的有價值，由此可以看出國內學者在該病方面的研究是真真地接地氣，實實在在地觀察患者的每一個數據。我們大家都會說，我國有10多億人口，病源數量巨大，但是這么多年過去了，我們仍然沒有拿出我們自己的數據。其實國外大部分關于激素治療DMD的RCT研究，病例數一般都沒有超過100例，看到這里，我們是不是應該多思考一下呢？參考文獻1.Meryon E.On granular and fatty degeneration of the voluntary muscles.Med Chir Trans.1852;35:73-4.2.Duchenne G.Recherches sur la paralysie musculaire pseudo-hypertrophique ou paralysie myo-sclerosique.Arch Gen Med.1868;11:5-25.3.Becker PE,Kiener F.Eine neue X-chromosomale Muskeldystrophie.Arch Psychiatr Nervenkr.1955;193:427-48.4.Lindenbaum RH,Clarke G,Patel C,et al.Muscular dystrophy in an X;1 translocation female suggests that Duchenne locus is on X chromosome short arm.J Med Genet.1979;16:389-92.5.Monaco AP,Neve RL,Colletti-Feener C,et al.Isolation of candidate cDNAs for portions of the Duchenne muscular dystrophy gene.Nature.1986;323:646-50.6.Brandsema JF,Darras BT.Dystrophinopathies.Semin Neurol.2015;35:369-84.7.Matthews E,Brassington R,Kuntzer T,et al.Corticosteroids for the treatment of Duchenne muscular dystrophy.Cochrane Database Syst Rev.2016;(5):CD003725.8.Wang L,Chen M,He R,et al.Serum Creatinine Distinguishes Duchenne Muscular Dystrophy from Becker Muscular Dystrophy in Patients Aged≤3 Years:A Retrospective Study.Front Neurol.2017;8:196.本文系洪道俊醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。

1.前言風濕科的主任給我打電話：“一個13歲的男孩，體檢發(fā)現肌酸激酶（CK）高達1萬多，家人著急的不得了，當地醫(yī)生把孩子介紹到他們風濕科住院，風濕科的醫(yī)生也沒多考慮，直接擬肌炎收進了病房，今天查房發(fā)現孩子沒有任何臨床癥狀，肌炎可能性小，所以請幫忙做個肌肉活檢明確診斷?！惫适碌闹魅斯⊥跬瑢W就是這么來到了我的面前，看完小王同學后，我一直納悶：怎么那么多肌肉病變的患者首診在風濕科、骨科、肝病科、心臟科呢？看來我的科普工作做的不夠好呀[流汗]。流程化的工作很快完成了：（1）CK，18763 IU/L相當的高；（2）心臟檢查正常；（3）大小腿肌肉MRI顯示股直肌、脛前肌、腓腸肌水腫，肌肉形態(tài)正常；（4）肌肉活檢顯示散在的肌纖維壞死再生，伴隨巨噬細胞浸潤壞死肌纖維，MHC-I在壞死和部分肌纖維深染，dysferlin蛋白陰性；（5）基因檢查發(fā)現dysferlin存在兩個雜合突變，分別來自父母。到此為止，小王同學被確診為dysferlinopathy。那么dysferlinopathy是個什么病呢？小王同學的臨床表現典型嗎？又該如何治療呢？2.Dysferlinoapthy的歷史1967年Miyoshi報道4例青少年發(fā)病的常染色體隱性遺傳的遠端肌病患者，故被稱為Miyoshi肌病[1]。1994年Bashir將一種常染色體隱性遺傳的肢帶型肌營養(yǎng)不良癥定位于2p16-p13，因而命名為肢帶型肌營養(yǎng)不良癥2B（limb-girdle muscular dystrophy 2B,LGMD2B）[2]。1996年Weiler發(fā)現Miyoshi肌病和LGMD2B是同一等位基因病。1998年，Bashir[3]和Liu[4]等的研究組分別成功的克隆出LGMD2B和Miyoshi肌病的致病基因，并將該基因產物命名為dysferlin，認為這兩種疾病是同一基因導致的不同的臨床表型，并首次提出了dysferlinopathy的概念。2004年臺灣學者報道4例罹患Miyoshi肌病的中國患者[5]。2004年瑞金醫(yī)院報道了1個家系。2007年齊魯醫(yī)院報道依據病理診斷的LGMD2B和Miyoshi肌病患者。2013和2014河北三院和華山醫(yī)院隨后也進行了報道。2016年北大醫(yī)院團隊報道了89例基因確診的dysferlinopathy患者[6]。3.Dysferlinoapthy的臨床Dysferlin蛋白為II型單跨膜蛋白，由2080個氨基酸組成，屬于Ferlin蛋白家族的成員。Dysferlin蛋白的結構包括了7個C2結構域（C2A-C2G）及一個單跨膜結構域。Dysferlin在肌纖維膜修復、囊泡運輸以及肌動蛋白的調節(jié)中發(fā)揮著重要作用。Dysferlin蛋白在骨骼肌及心肌中高表達，且骨骼肌表達量高于心肌，但在單核細胞和血管內皮中也有表達。目前已報道的DYSF的致病突變超過500個。這些突變分布在DYSF基因的全長。雖然在韓國人群中有熱點突變報道，在大多數國家和地區(qū)尚未發(fā)現熱點突變。我國患者有dysferlin N端分布聚集的傾向，特別是C2B和C2C結構域中。Dyferlinopathy患者通常在青少年或者成年早期發(fā)?。?5-27歲），早期多表現為無癥狀高CK血癥（多達正常的10-100倍）。臨床表型主要分為[7]：（1）LGMD2B，常見類型，受累肌肉主要為四肢近端，下肢為臀肌、闊筋膜張肌、大收肌、腘繩肌，病情發(fā)展進展到肩胛肌和肱二頭肌，手部肌肉、面肌、頸肌通常不受累；（2）Miyoshi肌病，常見類型，主要為小腿后部肌群受累，早期可以表現為痛性腫脹，但迅速萎縮無力，病情發(fā)展累及小腿前部，以及前臂肌肉；（3）近端-遠端肢帶型（proximal–distal limb-girdle），主要為近端和遠同時同等受累患者，或者Miyoshi肌病患者早期出現近端肌受累患者；（4）遠端脛前肌?。╠istal anterior-tibial compartment myopathy,DACM），起病即為小腿前部肌肉無力萎縮，表現為足下垂、跟腱攣縮、高CK血癥；（5）無癥狀高CK血癥，少部分患者在確診時，或者確診后相當長一段時間內無肌肉不適的任何癥狀，僅僅表現為高CK血癥，少部分患者甚至出現橫紋肌溶解癥表現，少部分患者出現下肢肌肉腫痛、活動后肌痛、運動不耐受等假性代謝性肌病表現。上文的小王同學病情就是屬于這種情況；（6）肩腓肌病（scapulo-peroneal myopathy），主要在日本患者中發(fā)現，表現為肩胛區(qū)肌萎縮盒跨閾步態(tài)；（7）中軸肌病伴脊柱強直（axial myopathy with rigid spine），主要累及中軸肌，表現為背痛、脊柱強直、脊柱側彎、豎脊肌脂肪化，可以累及大腿和小腿后部肌群；（8）先天性及營養(yǎng)不良癥，在西班牙和土耳其的家系中被報道，都是c.2779delC純合突變導致，表現為發(fā)育里程碑遲滯、不能抬頭、肌張力低下、后期CK升高。Dysferlinopathy患者的肌萎縮可以出現一些特殊的體征，有助于臨床診斷。（1）股四頭肌“鉆石征（Diamond Sign）”，站立位時，股四頭肌的前外側肌肉鼓起，呈鉆石形狀，多不對稱，64%的LGMD2B患者，75%的Miyoshi肌病患者可以出現此征；（2）小牛頭征（Calf-Head Sign），是由于斜方肌和肩胛下肌萎縮，導致上背部和肩胛萎縮隆起，66%的Miyoshi肌病患者出現此征；（3）肱二頭肌碗征（bowl-shaped），主要由于選擇性的肱二頭肌萎縮，而三角肌受累輕，上臂屈曲時肱二頭肌肌腹上移呈碗狀，約40%的LGMD2B患者出現此征。Dyferlinopathy的骨骼肌病理檢查結果因活檢時病程及疾病嚴重程度不同而有差異。其病理改變譜系可以從輕微肌病樣到嚴重的肌營養(yǎng)不良樣病理改變。典型病理改變?yōu)槌霈F程度不一的肌纖維壞死、再生，部分患者出現肌纖維直徑大小不一及纖維結締組織增生等肌營養(yǎng)不良樣改變。另外其他組織病理改變還包括炎細胞浸潤、I型肌纖維占優(yōu)勢、脂滴沉積增加、線粒體異常、分葉肌纖維、鑲邊空泡等。炎性改變是該病病理突出的特點，包括炎細胞浸潤、人組織相容性復合物I（majorhistocompatibility complex，MHC-1）表達升高及補體的沉積，但依據筆者經驗，dysferlinopathy的炎性改變以肌纖維散在壞死，伴隨吞噬細胞浸潤為主。炎細胞浸潤在主要分布在肌內衣、壞死肌纖維處以及小血管周圍，通過免疫組化的方法對浸潤的炎細胞分類發(fā)現浸潤的炎細胞以巨噬細胞和個別CD4陽性T淋巴細胞為主。MHC-1在肌纖維上表達升高，可以成簇分布和臨近炎細胞分布，也可以輕微或者無升高。膜攻擊復合體（membrane attack complex,MAC）主要是在壞死肌纖維上沉積，也可以見到非壞死肌纖維膜MAC沉積，甚至選擇性累及肌束衣周邊肌纖維（圖C）。在正常人dysferlin染色表現為肌纖維膜深染。Dysferlinopathy患者dysferlin免疫組化染色異常，主要有以下幾種模式：①陰性：肌纖維膜及胞漿不著色；②顯著減弱：肌纖維膜染色較正常肌纖維顯著減弱；③異常：表現為細胞膜著色減弱或呈馬賽克樣表達，同時胞漿內出現dysferlin蛋白的沉積。Dysferlin免疫組織化學染色對該病診斷具有重要意義。骨骼肌病理檢查在該病的診斷中具有重要作用，特別是dysferlin蛋白的檢測（包括免疫組織化學方法和western blot方法）對于診斷該病具有良好的敏感性和特異性。通常認為dysferlin蛋白下降到正常值的20%以下時可以診斷原發(fā)性的dysferlinopathy。雖然其他類型的肌營養(yǎng)不良，如LGMD2A、LGMD1C等也可以出現繼發(fā)的dysferlin蛋白表達下降，但通常不能達到20%以下。但依靠western blot的方法檢測診斷該病時最好聯合免疫組化觀察dysferlin蛋白在肌纖維膜的分布情況。對于出現肌纖維胞漿內dysferlin聚集的患者，western blot可能出現假陽性的結果。所以盡管DYSF基因檢測比較昂貴，但基因檢查對于診斷及遺傳咨詢非常必要。并且，罕見的情況下，病理組織dysferlin可能出現胞漿內聚集，出現與western blot結果不一致的情況；癥狀性攜帶者其dysferlin表達出現部分下降。這些病人的診斷更加需要基因檢查來支持。4.結束語Dysferlinopathy的治療目前尚沒有特異性的治療，所謂的基因治療、干細胞治療，目前都還是浮云，但將來怎樣，還不好說，夢想總還是要有的，萬一實現了呢?。?！小王同學被叮囑不要再參加劇烈的運動，當然正常的起居生活是沒有問題的。小王同學的肌肉活檢提示肌細胞壞死，是不是可以使用激素治療呢？文獻報道認為Dysferlinopathy應該避免激素運用，甚至小劑量的激素就可能加重病情。然而立妥昔單抗似乎在兩例炎性壞死較嚴重的患者中取得一定的療效[8]。小王同學及家屬非常配合治療，也非常有治療的心理需要，所以接受了2mg/kg/周末兩次的治療方案，現在隨訪半年，肌肉MRI顯示水腫有所消退，CK下降，似乎一切還好，希望他一直很好……參考文獻1.Miyoshi K,Saijo K,Kuryu T,et al.Four cases of distal myopathy in two families.Jpn J Hum Genet.1967;12:113.2.Bashir R,Strachan T,Keers S,et al.A gene for autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy maps to chromosome 2p.Hum Mol Genet.1994;3:455-7.3.Bashir R,Britton 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DMD(假肥大型肌營養(yǎng)不良癥)的患者，涉及其診斷與治療的各種事項有諸多，關鍵的是要有一個基本的規(guī)則和要求，讓患者(大部分都是幼兒)的家長盡量少跑彎路少化錢少些疾病之外的痛苦過程。譬如對于DMD的診斷，我認為做為醫(yī)生的詳細問診和體檢，再加上肌酶譜丶肌紅蛋白和肌電圖檢查，基本上已經對該疾病做出診斷了。如果涉及到家族遺傳病史和患兒父母再次孕育孩子的問題，須做基因測序檢查，是有很大幫助的。至于說到治療，現在對DMD患兒的治療方法也是層出不窮花樣翻新，提出的＂新創(chuàng)意＂也是很是誘人，其結果卻是一句俗語:雷聲大，雨點小，害的患兒吃了許多藥，害的患兒家長花了一大筆錢，實在是害人不淺。正確的做法是醫(yī)生丶患兒家長都應該客觀面對，立足現實醫(yī)學科學的真實情況，采取切實可行又有效的治療措施對待患兒的病情和癥狀，同時大家都緊密關注著世界各國先進醫(yī)學對DMD治療的最新方法，及時讓患兒能使用上新藥物新治療手段。

1.目前肌營養(yǎng)不良與基因學的研究成果肌營養(yǎng)不良是一組遺傳性疾病，基因診斷是非常重要的確診依據。目前，針對最常見的肌營養(yǎng)不良類型如DMD、BMD、強直性肌營養(yǎng)不良等、肢帶型肌營養(yǎng)不良的基因檢測已經商品化，常用的基因檢查方法包括多重連接探針擴增技術 (MLPA)、變性高效液相色譜（DHPLC）、片段分析（FA）、Sanger測序及新一代高通量測序技術等。不同的技術適用于檢測不同類型的基因突變，根據患者的臨床表現、血生化改變、骨骼肌病理改變等信心判斷可能的肌營養(yǎng)不良類型、選用適當的檢測方法，可以提高檢測效率、節(jié)省人力物力，也為患者家屬節(jié)省檢測費用。MLPA和DHPLC適合檢測大片段重復/缺失突變，臨床用于DMD和BMD的基因檢測，在60%-70%的DMD/BMD患者，致病突變?yōu)?個或多個外顯子的缺失或重復突變，所以當臨床診斷為DMD/BMD時，MLPA或DHPLC是首選的基因檢測方法；如果經過檢測未發(fā)現缺失或重復突變，可考慮通過測序方法進行點突變檢測，或進行病理、免疫組織化學染色幫助確定下一步基因檢測的方向。片段分析方法用于檢測三核苷酸重復序列動態(tài)突變，適用于強直性肌營養(yǎng)不良1型和2型的基因診斷。肢帶型肌營養(yǎng)不良的情況比較復雜，目前基于致病基因的分型已經分到1A-1H、2A-2S共20余個亞型，其中最常見的是Calpain3(CAPN3)基因突變導致的2A型和Dysferlin(DYSF)基因突變導致的2B型，每個亞型的致病基因都包含很多個外顯子，而突變類型主要為點突變，適合采用新一代高通量測序方法篩選致病突變。應用高通量測序方法進行突變篩查時?？傻玫胶芏鄠€基因突變，這時需要密切結合臨床表現，并進行家系分析，慎重判斷突變?yōu)橹虏⊥蛔冞€是正常多態(tài)性，切勿把人群中的基因多態(tài)性誤判為致病突變。面肩肱型肌營養(yǎng)不良（FSHD）的基因突變最為特殊，為4號染色體上的多態(tài)性大衛(wèi)星重復序列異常，正常人兩條4號染色體上3.3kb的重復單位（D4Z4）的拷貝數為11-100，而絕大多數FSHD患者一條染色體拷貝數減少至1-10，呈常染色體顯性遺傳，致病機制尚不明確；FSHD的基因檢測就是測量這段D4Z4重復序列的長度，需采用脈沖場凝膠電泳（PFGE）基礎上的多位點Southern雜交方法，目前國內僅極少數研究單位可以進行檢測。2.基因定位對于臨床診治肌營養(yǎng)不良的作用臨床工作中，當我們通過臨床表現、病史詢問及體格檢查、化驗檢查（有時包括肌肉活檢）考慮肌營養(yǎng)不良的診斷，就會建議患者做基因檢查確定診斷，這時患者最常問道的問題就是：“做了基因檢查之后我的病就可以治好嗎？”基因檢查首先是一種診斷方法而不是治療方法，而目前國內的現狀是絕大多數肌營養(yǎng)不良的患者及時明確了致病基因突變也無法根治。但是，基因診斷對于肌營養(yǎng)不良的臨床診治還是具有無可取代的重要意義。仍以DMD為例，患者如果有明確的X連鎖隱性遺傳家族史，家族中既往有20歲前死亡的患者，又有典型的臨床癥狀、體征和生物化學、電生理改變，高度提示DMD診斷，通常我們不做有創(chuàng)的肌肉活檢，而直接建議行基因檢查。通過基因檢查明確患者的基因突變部位，首先是當針對性的基因治療方法進入臨床應用時，致病基因明確的患者可以最先獲益；其次是可以診斷出家族中的攜帶者，DMD患者的女性一級親屬及母親家族中的女性成員都可能是攜帶者，包括其母親、姐妹、姨媽、姨表姐妹等，如果這些可能是攜帶者的家庭成員正處于生育年齡，攜帶者身份的判斷就更為重要，按照X連鎖隱性遺傳的規(guī)律，DMD女性攜帶者與正常男性結合，可能生出正常男性、正常女性、女性攜帶者或男性患者，幾率各占25%，攜帶者懷孕后若確定胎兒為男性，必須行產前診斷，而明確患者基因突變是進行攜帶者產前診斷的基礎；BMD患者的女兒一定是攜帶者，明確患者基因突變類型后，就可以指導以后的產前診斷。在某些常染色體顯性遺傳的肌營養(yǎng)不良亞型，如強直性肌營養(yǎng)不良、常染色體顯性肢帶型肌營養(yǎng)不良，患者子女的患病幾率高達50%，明確基因診斷從而進行產前診斷也非常重要。即使是在常染色體隱性遺傳的亞型，明確基因診斷也是必要的，在分子生物學水平明確診斷，避免患者再盲目四處求醫(yī)，嘗試那些沒有科學依據的“治療方法”；某些類型可以在基因診斷基礎上進行相應的干預治療，使患者提高生活質量，延長壽命，為將來接受基因治療打下基礎、爭取時間；通過明確患者的基因突變，可以進行產前診斷，防止家族中再有患者出生，避免悲劇重演。在對肌營養(yǎng)不良進行診療處理時，醫(yī)生面對的不僅僅是一個個患者，而是一個個的家庭，從這個角度去看，就不難理解基因診斷對于臨床診治肌營養(yǎng)不良的重要意義。南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院神經內科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》

1、現行的治療手段肌營養(yǎng)不良目前是不可治愈的一大類疾病，但并非是不可治療的?，F有的針對肌營養(yǎng)不良的治療手段可以分為對癥支持治療和對因治療兩個方面。對癥支持治療：主要是支持性治療及對癥處理各種并發(fā)損害，不同肌營養(yǎng)不良的對癥支持治療既有共性，針對不同并發(fā)癥有各有相應的治療措施。確診是否及時、干預的時機、能否在疾病不同階段進行適宜的康復鍛煉、重要并發(fā)癥的處理等可影響對癥支持治療的效果。以DMD為例，目前理想的對癥支持治療是采取定期隨訪、采取多學科聯合門診的模式，由神經內科、康復理療科、心內科、呼吸科、營養(yǎng)科、骨科醫(yī)生組成醫(yī)療團隊，為患者及家屬提供多方位、個性化的治療和指導。對于早期確診的患兒，目前多主張接受基礎劑量（潑尼松每日0.75mg/kg）的激素治療，潑尼松治療有助于改善患者肌力、延長獨立行走時間、改善生活質量，另一種糖皮質激素地夫可特（Deflazacort）的副作用較潑尼松小，也推薦用于DMD的長期治療。激素治療起始的時間多主張在疫苗接種完成以后、運動功能開始下降時，一般3-5歲后，同時要關注激素長期治療的副作用，如體重增加、情緒行為改變、白內障、骨質疏松等，可常規(guī)補充維生素D；停用糖皮質激素的時間目前尚無一致標準。沙丁胺醇、肌苷等藥物對骨骼肌有一定營養(yǎng)保護作用，也建議長期服用。心臟受累和慢性呼吸衰竭是DMD的常見死因，建議在病程早期開始每年進行肺通氣功能測定，脊柱側彎明顯的患兒，行手術糾正有助于維持其呼吸功能；無創(chuàng)輔助通氣、咳嗽輔助裝置可緩解通氣不足的癥狀及幫助清除氣道分泌物，晚期有些患者行氣管切開、呼吸機輔助呼吸；10歲以上的患者每年應進行超聲心動圖、心電圖檢查，針對心動過速心室肥大等可應用血管緊張素轉換酶抑制劑和 受體阻滯劑。在其他類型的肌營養(yǎng)不良中糖皮質激素治療的作用并未得到證實，在對癥支持治療方面與DMD有共同之處，但有些肌營養(yǎng)不良類型易出現特征性合并癥狀，需要針對性處理，如Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良可出現致命的心臟傳導障礙，有時需置入起搏器，強直性肌營養(yǎng)不良1型可合并白內障，需要手術治療等。對因治療：針對由基因突變引起的肌營養(yǎng)不良的對因治療只能是基因治療?；蛑委煱ɑ蛱娲突蛐揎椫委焹煞N策略。仍以DMD為例，基因替代治療的策略將Dystrophin基因通過適當的載體轉入患者體內，使其翻譯蛋白、表達功能，從而彌補患者的基因缺陷。載體可以是干細胞、成肌細胞或腺相關病毒（AAV）等，其中干細胞、成肌細胞移植的療效和安全性并未得到公認，AAV是最有希望、最受矚目的DNA載體?；蛱娲委煂唧w突變類型沒有要求，可用于不同突變類型的DMD患者。基因修飾治療的代表性方法是外顯子跳躍治療（exon skipping），其原理是利用針對具體突變位置設計的反義寡核苷酸，使得翻譯過程中跳過突變部位，保留讀碼框，生成較正常Dystrophin縮短、但保留大部分功能的蛋白，結果使DMD表型轉換為較輕BMD表型。目前，針對多個具體突變部位的外顯子跳躍治療在國外已完成早期臨床試驗。2、目前的治療難題與對策對于國內的肌營養(yǎng)不良患者來講，不能及時確診是導致治療延誤、治療錯誤的常見原因，也是患者得到有效治療的最大障礙。由于肌營養(yǎng)不良相關知識知曉率低，很多患者在確診之前都經過長時間的誤診，有的受某些媒體廣告的誤導，診斷都沒弄清楚就去接受所謂的“生物免疫治療”、“干細胞治療”、“納米高科技治療”等，浪費了大量人力物力，增加了家庭的經濟負擔，給患兒的心理也造成傷害。解決這個問題需要醫(yī)生、基礎研究人員、患者及家庭和全社會的共同努力。還有很多肌營養(yǎng)不良的類型尚未明確致病基因，對這些類型的患者來說，通向有效的基因治療的道路更加漫長?；蛑委煼矫?，目前也還存在諸多待解決的問題。仍以DMD為例，DMD的致病基因Dyistrophin是人體最大的基因，含有79個外顯子，現有的AAV無法將全長的Dyistrophin cDNA導入體內，只能導入縮短的、具有部分功能的Dyistrophin基因；AAV治療存在免疫排斥的問題，而應用免疫抑制劑又會增加感染機會，給DMD患者帶來新的風險，因此需要篩選出免疫原性更小的AAV以及尋找副作用更小的抗排斥藥物，這方面還有很多工作要做。外顯子跳躍治療的安全性較AAV高，但針對性太強，不同的缺失突變需要不同的藥物，而每一個藥物都需要經過研發(fā)制作、動物試驗、臨床試驗等大量的前期工作后才可以真正用于患者的治療，目前只有少部分突變位點的突變可實現外顯子跳躍治療。基于成簇的規(guī)律間隔短回文序列（CRISPR）及CRISPR相關蛋白系統(tǒng)（Cas）的基因編輯技術為DMD及其他類型肌營養(yǎng)不良的基因治療帶來新的曙光。CRISPR/Cas技術可對特定DNA序列進行定點切割、插入及修飾，實現基因的定向編輯，可能成為遺傳性疾病的最終解決方案。針對DMD的CRISPR/Cas治療已經在動物模型中得到確定療效，接受治療的模型小鼠肌力改善、肌酶恢復正常，組織病理學也看到Dystrophin的表達。但CRISPR/Cas治療也有潛在風險，有可能出現脫靶突變，甚至在基因斷裂端發(fā)生重組；同時對生殖細胞的基因編輯面臨倫理學問題，此項技術用于臨床之前還有諸多障礙需要克服。南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院神經內科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》

目前對肌營養(yǎng)不良的臨床診斷病史和體格檢查是肌營養(yǎng)不良診斷的重要依據。肌營養(yǎng)不良患者多隱襲起病，病史詢問除包括肌無力、萎縮癥狀的發(fā)生發(fā)展過程，還應包括患者的運動發(fā)展里程碑是否延遲、運動耐力、體育成績等，此外還需要詢問家族史，筆者診治過不止一例DMD患兒，其母親有兄弟與有類似癥狀，于20歲前死亡，但是患兒的父親并不知情，這時家族史的詢問要掌握技巧，既要得到所需的真實信息，有要注意隱私保護，避免制造患兒家庭的矛盾。肌營養(yǎng)不良患者的體格檢查要細致、全面，同時重點觀察對特定亞型有診斷意義的典型體征。運動系統(tǒng)的體格檢查包括肌容積、肌力、肌張力、共濟運動、不自主運動和步態(tài)這6個方面，可以為肌營養(yǎng)不良的臨床診斷提供重要依據。檢查時需充分暴露肢體觀察軀干、四肢肌容積，注意肌萎縮的分布特點，有無舌肌、腓腸肌的肥大，有無翼狀肩胛、有無脊柱側彎、脊旁肌萎縮等等，肌力檢查要涵蓋眼外肌、眼輪匝肌、口輪匝肌、頸屈、頸伸肌、肢帶肌、四肢近端、遠端各肌群，要觸摸肌肉硬度，叩擊肌腹觀察有無“肌球”，觀察步態(tài)、蹲位站立及能否足跟、足尖行走，還需要注意有無關節(jié)攣縮及關節(jié)過伸展，當然也要進行常規(guī)的感覺檢查及腱反射、病理征檢查以作為鑒別診斷依據。對于某些有特征性臨床表現的肌營養(yǎng)不良類型，有經驗的醫(yī)生可以通過體格檢查快速確診，有的甚至可以達到“秒診”，例如面肩肱型肌營養(yǎng)不良、強直性肌營養(yǎng)不良1型等具有特征性外觀，典型患者很容易做出臨床診斷。針對性的輔助檢查也是肌營養(yǎng)不良臨床診斷的重要依據。肌酸磷酸激酶（CK）是反映骨骼肌破壞的敏感、特異的指標，絕大多數肌營養(yǎng)不良患者CK增高，不同類型、疾病不同階段增高幅度不同，需注意的一點是CK增高的程度與病情并不一致，例如3歲DMD患兒尚無明顯肌無力癥狀時CK可升高至正常的數十倍，伴有ALT、AST、LDH的升高，而肌萎縮嚴重、功能明顯障礙的面肩肱型肌營養(yǎng)不良患者CK可以僅輕度升高甚至正常。肌電圖/神經傳導檢查主要用于病變定位，對肌營養(yǎng)不良與其他肌肉病變的鑒別價值有限；有些特征性電生理改變可支持診斷，如肌強直放電對強直性肌營養(yǎng)不良有診斷價值，但要注意肌強直放電并非僅見于DM，還可見于某些離子通道病、代謝性肌病和炎性肌病；對于肌營養(yǎng)不良患者，肌電圖可以客觀地反映肌源性損害的分布范圍，以及不同肌群病變的嚴重程度，針極肌電圖看到纖顫電位、正銳波等失神經電位，是病變活動的標志?；驒z查是診斷肌營養(yǎng)不良的重要方法，目前高通量測序技術的日益普及，很多公司推出了針對肌營養(yǎng)不良的基因檢測“套餐”，有些臨床醫(yī)生對初步診斷肌營養(yǎng)不良的患者直接做基因篩查，其實不同的檢測方法適用于不同類型的突變，如一個涵蓋上百種肌營養(yǎng)不良突變基因的套餐，只是適合檢測致病基因的外顯子內的點突變及小片段插入、缺失突變，對于導致DM1、FSHD的突變檢測并不適用。所以基因檢查具體方案的選擇需要以臨床、病理資料為依據，對結果的解釋更應慎重。肌營養(yǎng)不良的鑒別診斷肌營養(yǎng)不良的鑒別診斷包括肌營養(yǎng)不良與其他導致肌無力、肌萎縮癥狀的疾病的鑒別以及肌營養(yǎng)不良各具體類型之間的鑒別。篇幅所限，這里重點介紹前者。我們知道肌無力、肌萎縮的癥狀是由于運動傳導通路的一個或多個環(huán)節(jié)的病變導致的，上運動神經元病變多表現為腱反射亢進、病理征陽性，與肌營養(yǎng)不良不易混淆，肌營養(yǎng)不良主要需要與下運動神經元、運動神經、神經肌肉接頭病變及其他肌病相鑒別。累及下運動神經元的疾病包括脊髓性肌萎縮癥、肯尼迪病、進行性肌萎縮（ALS的亞型）、脊髓灰質炎后綜合征等；可以主要累及運動功能的周圍神經病有多灶性運動神經病（MMN）、慢性炎性脫髓鞘性神經根神經?。–IDP）、腓骨肌萎縮癥（CMT）等；神經肌肉接頭疾病包括重癥肌無力、Lambert-Eaton綜合征等；需要與肌營養(yǎng)不良鑒別的肌病包括代謝性肌病、內分泌性肌病、慢性炎性肌病等。蛋白表達對診斷的影響對于已經明確致病基因和相關蛋白的肌營養(yǎng)不良亞型，蛋白表達對診斷有重要價值。以DMD為例，致病基因編碼的抗肌萎縮蛋白（Dystrophin）不同區(qū)域（N、R、C）的抗體已經商品化，使得DMD的診斷和鑒別診斷得到質的飛躍。DMD患者肌活檢免疫組織化學染色示Dystrophin-C缺失，而BMD患者肌膜下可有斑片樣表達。肌肉組織的蛋白印跡檢查（Western blot）也可顯示DMD患者Dystrophin的缺失。表達于肌纖維膜、核膜的多種蛋白如Dysferlin、Sarcoglycan、Emerin等目前都可以進行免疫組織化學染色，而有些蛋白（如鈣蛋白酶3）則只能通過Western blot檢測。南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院神經內科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》

什么是肌營養(yǎng)不良：肌營養(yǎng)不良，又稱進行性肌營養(yǎng)不良，是一組遺傳因素所致的肌肉變性疾病?！凹I養(yǎng)不良”這個名稱容易給非專業(yè)人員造成誤解，認為這組疾病跟營養(yǎng)有關，其實肌營養(yǎng)不良的發(fā)病跟營養(yǎng)沒有關系，也不是可以通過補充營養(yǎng)來根治的。要對這一組疾病建立正確的認識，我們來看一下它的英文名稱：progressive muscular dystrophy，這里關鍵的一個詞是dystrophy，我們知道dys-這個詞根是不良、異常的意思，而-trophy是增生、生長的意思，所以muscular dystrophy指的是肌肉生長不良，與營養(yǎng)（nutrition）并無直接關系。那么，骨骼肌細胞為什么會“生長不良”呢？我們知道，骨骼肌是人體內最勞苦功高的一個群體，人體內有600余塊骨骼肌，占體重的40%，其功能是按運動神經元的指令進行收縮、舒張，產生骨骼運動。人體不同部位的骨骼肌形態(tài)、大小各異，與其功能相適應。在骨骼肌細胞的表面、細胞膜、細胞質中、細胞核上有多種蛋白成分，他們在結構和功能上都緊密聯系、互相協(xié)作，從而維持骨骼肌細胞的穩(wěn)定性，使其在反復的收縮舒張活動中不會遭到破壞。當編碼這些蛋白成分的基因發(fā)生突變，導致相應蛋白的表達減少或缺失，骨骼肌細胞的就會失去穩(wěn)定性而逐漸變性、壞死，這就導致了肌營養(yǎng)不良。目前，很多肌營養(yǎng)不良亞型已經明確了致病基因及其編碼的蛋白成分，有些肌營養(yǎng)不良的類型是由非編碼區(qū)域的突變引起，尚未明確其相關蛋白成分，有些則尚未明確其基因突變位點。肌營養(yǎng)不良的病理：經典的肌營養(yǎng)不良病理改變包括：骨骼肌細胞大小不均，肌纖維變性、壞死、圓形化，肌間結締組織增生、脂肪增多，肌細胞吞噬、再生等。臨床具體患者肌活檢的病理改變與病變階段、程度、取材位點有關，有些肌營養(yǎng)不良類型除上述肌營養(yǎng)不良改變外還有其他特征性病理表現。目前臨床肌活檢強調取材部位的選擇及規(guī)范的冰凍切片、正規(guī)組織化學染色、酶組織化學染色，針對特定蛋白成分的免疫組織化學染色對某些肌營養(yǎng)不良亞型有確定診斷的意義。流行病學：肌營養(yǎng)不良的各具體類型都屬于罕見病，不同地區(qū)的流行病學統(tǒng)計結果有較大差異。研究較多的Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）發(fā)病率為1/3500活產男嬰。國內不同醫(yī)療機構對肌營養(yǎng)不良的診斷水平參差不齊，漏診、誤診很普遍，沒有確切的流行病學資料發(fā)表。肌營養(yǎng)不良的分類有多種體系，以最初報道者命名有的DMD、Beker肌營養(yǎng)不良（BMD）、Miyoshi肌營養(yǎng)不良、Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良（EDMD）等；按發(fā)病年齡，有1歲以內甚至胎兒期即發(fā)病、兒童少年期起病、成年早期起病、成年期起病的，各有相應亞型；按受累肌肉分布，分為假肥大型、面肩肱型、肢帶型、遠端型、眼咽型、眼咽遠端型等；按致病基因，又可分為dystrophinopathy（含DMD、BMD等）、dysferlinopathy（包括肢帶型肌營養(yǎng)不良2B型和Miyoshi遠端型肌營養(yǎng)不良）、calpainopathy（肢帶型肌營養(yǎng)不良2A型） Sarcoglyconopathy(包括肢帶型肌營養(yǎng)不良2C-2F型)等；按遺傳方式，分為X連鎖隱性遺傳（DMD、BMD、EDMD）、常染色體顯性遺傳（包括肢帶型肌營養(yǎng)不良1型、強直性肌營養(yǎng)不良、某些遠端型肌營養(yǎng)不良）、常染色體隱性遺傳（包括肢帶型肌營養(yǎng)不良2型、先天性肌營養(yǎng)不良等）。不同的分類系統(tǒng)之間有交叉重疊，易造成混亂，隨著基因診斷的日益普及，越來越多的患者可以在分子生物學水平得到確診，按致病基因分類是將來的趨勢。肌營養(yǎng)不良的臨床表現：共同表現為緩慢起病、逐漸進展的肌無力和肌萎縮。不同的具體類型各有其特點，有些亞型存在特征性的受累肌群分布模式（如面肩肱型、眼咽型、遠端型肌營養(yǎng)不良等），有些有特征性的伴隨癥狀，如DMD、BMD和某些類型的肢帶型肌營養(yǎng)不良伴有腓腸肌假性肥大，強直性肌營養(yǎng)不良伴有肌強直，EDMD早期出現關節(jié)攣縮，某些先天性肌營養(yǎng)不良伴有中樞神經系統(tǒng)異常，有些肌營養(yǎng)不良亞型可伴有早期心臟和呼吸肌受累。值得注意的是同一亞型中不同患者的臨床表現可以有較大差異，甚至在同一個家系中，不同患者的受累程度也可不同。肌營養(yǎng)不良的危險因素：作為一組遺傳性疾病，肌營養(yǎng)不良的危險因素主要有家族中近親結婚史、親屬中有肌營養(yǎng)不良患者等，需結合具體致病基因及遺傳方式進行分析。同時，不管何種遺傳方式的疾病，都可以出現新發(fā)突變而導致的散發(fā)病例。南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院神經內科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》

近日接受了多位杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)患兒家長的咨詢，都涉及到了“干細胞移植治療”的故事。這些孩子共同的特點是：孩子已做過DMD基因篩查，提示存在不同外顯子的缺失。此后，孩子多方求治，中藥、康復訓練均有涉及，而且在治療中，孩子家長均提及某些醫(yī)院推薦的價格不菲的“干細胞移植”，包括數萬元乃至數十萬元的“造血干細胞移植”。 更有甚者，一位患兒被推薦的所謂“干細胞移植”居然是按白血病的治療方案，先完全殺滅自身造血系統(tǒng)，再做親屬間造血干細胞移植，花費高達數十萬元。此前北京某著名醫(yī)院一位同道曾在其DMD患者群體中做過相關調查，接受過這種“干細胞移植”治療的幾十名患兒，無一有效，有的孩子病情甚至加重，錯失治療的最佳時機。 每當看到這里，我只能對這些孩子表示遺憾，也感到迫切需要科普一下DMD的致病機理。DMD是一種X染色體隱性遺傳疾病，主要是男性發(fā)病(發(fā)病率約為1/3500 活產男嬰)，女性為致病基因攜帶者（但也非絕對）。DMD由抗肌萎縮蛋白(Dys)基因突變所致，該基因定位于X 染色體短臂上，是目前已知的最大人類基因。Dys 和抗肌萎縮蛋白聚糖等蛋白裝配在一起形成抗肌萎縮蛋白的結合蛋白復合物(DAPC)。DAPC 形成了一個穿過肌膜傳遞信號，是連接細胞外基質和細胞內肌動蛋白骨架的重要結構。當DMD基因發(fā)生突變(如外顯子缺失、重復、點突變等)時，會影響Dys蛋白的表達，進而影響DAPC 的形成，使分子橋中斷，導致兩個結果：第一，肌細胞膜變得更脆弱，在肌肉收縮的時候會更容易被機械力破壞；第二，框架蛋白，尤其是對機械力敏感的離子通道將會失調，影響肌細胞間信號傳遞，從而影響其功能。這就是導致疾病的發(fā)生機制。因此，DMD是一個神經肌肉系統(tǒng)相關的單基因病，患兒的免疫系統(tǒng)并無缺陷，用治療白血病的所謂“造血干細胞移植”，并不現實。目前的干細胞移植，并不能解決肌肉中仍然是存在缺陷的DMD基因的事實，肌肉的病理學改變(肌膜破壞，肌蛋白溶解等)也仍然按原有的情況在不斷進展。這就是所謂的“干細胞移植”治療無法取得效果的根本原因。遺傳病的基因治療/干細胞治療，在世界范圍內都是一個還未解決的難題，不僅僅是DMD一種。目前，糖皮質激素治療是唯一被循證醫(yī)學證實有效，可延緩DMD病程的藥物。短期口服激素治療可增強骨骼肌力量和功能，并可能在更長時間內穩(wěn)定骨骼肌力量和功能。不規(guī)范的治療，只會耽誤孩子的病情，錯過最佳治療時機，使得病情更加嚴重和復雜化。本文系劉舒醫(yī)生授權好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。

這個鏈接是有關DMD的視頻介紹。http://www.mvyxws.com/vod/disease?cid=832最佳的治療是可及的治療，請不要自己給自己畫餅充饑。我們設計的方案采納最新的理論和措施，已經使眾多患者的臨床癥狀得到改善和好轉，糖皮質激素治療一般可以讓行走的能力多維持2-5年以上，沒有治療的患者一般8-9歲癱瘓，我們欣喜發(fā)現許多患者在12歲還可以繼續(xù)走路。而采取合適的支具以及手術治療，還可以延長走路能力4年以上。這些措施均可以在Pubmed查到相關文獻報道。具體如何實施，注意哪些副作用，你還要到大夫哪里看病，掌握好分寸，并依據孩子的具體情況設計治療方案。1、首先要面對現實和充滿信心，人生苦短，一定活的快樂而有意義。治療的目的是活著，有質量活著，不癱瘓。2、保護肌肉，過度訓練加快疾病發(fā)展，該病肌肉的損害和活動有密切的關系，活動越多，損害越重。（1）在可以走路的情況下就要以車代步，減少活動，其中自行車代步可以防止肌肉費用性萎縮，越早越好。一旦躺下，肌肉迅速萎縮，永遠起不來了，所以要站一站和每天行走一下。（2）這個病的肌肉存缺血梗死改變，不要長期處于站立和行走狀態(tài)，間隔20-30分鐘適度的肢體放松和按摩可能會加以改善，休息3-5分鐘。（3）保護易于損害的肌肉，坐位采用厚海綿墊，保護臀?。蛔淮笸韧鈧燃油饬κ雇缺粍硬n，保護大收?。槐M可能少上樓或下樓，保護股四頭肌。晚上休息時把腳尖往上托一下，讓脛前肌放松一下。（4）溫水沐浴對肌肉有好處，而后加以按摩。3、不要營養(yǎng)過度，胖加速疾病發(fā)展，我們的研究已經證實，體重低于正常平均值的10%為好（標準體重的正負30%為正常范圍）。孩子的標準體重是年齡×2＋8。此外控制食鹽量，肌纖維內鈉多加重疾病發(fā)展。每天喝綠茶。盡量做到少吃多餐，早餐豐富，用健美運動員吃的保健品。含瘦素食品，乳制品、蛋、苦瓜、堅果和蘋果。4、進行適度康復，防止跟腱攣縮。建議早用護具，可以改善孩子的走路姿勢異常，研究證實沒有任何治療要好于穿矯正鞋，不能行走的孩子要加站立支具。要適度活動。5、藥物治療（1）地夫可特，0.9毫克/公斤/天，強的松為0.75毫克/公斤/天。該病是遺傳基因突變導致的肌肉炎性損害。研究證明在3-4歲開始用，加鈣和鉀，這是目前最好的藥物治療，可以大大延緩疾病的發(fā)展。肥胖的孩子采取0.3毫克/公斤/天。阿司匹林也抗炎，但劑量太大，孩子不能長期用。小于3歲半的孩子可以短期靜脈點滴地塞米松10天，國外報道有效。也可以用10天，停十天。但這只是短期過度的權宜之計。（2）沙丁胺醇，研究證明可以提高肌纖維膜上一種抗肌萎縮蛋白替代物的量，增加肌肉力量。（3）依普瑞酮，兒童劑量是25-50毫克/天，成年人為50-100毫克/天。采取這些藥物減少肌纖維內的鈉，從而減輕水腫，延緩疾病的發(fā)展，該藥國內無貨，用七葉皂苷替代。（4）適當用睪酮，發(fā)病的孩子存在性腺損害，睪酮低，可以適當補充，達到強壯肌肉的目的。12歲以后使用。（5）孩子7歲后要定期觀察心臟和肺功能，10歲以上都要加上保護心臟的藥物。(6)為對抗激素導致的肌肉萎縮，可以加支鏈氨基酸。(7)二甲雙胍和精氨酸聯合應用，增加肌肉力量。（8）4－苯基丁酸鈉口服給藥：體重小于20kg兒童，一天450mg/kg，分4～6次給藥，進餐時服用。推薦服用粉劑。體重大于20kg者，用量同成人：口服給藥：一天9.9～13g/m2，大人和兒童每天總量均低于20g。（9）改善血液循環(huán)的藥物。（10）白細胞集落刺激因子，依據情況確定是否永和使用周期?？梢源龠M肌纖維生長。6、運動食品（1）吃熟西紅柿，喝綠茶（2）乳清蛋白（3）左旋肉堿，穩(wěn)定肌纖維的脂質膜，具有保護作用（4）艾迪苯醌，研究證明大劑量使用，450毫克，在激素治療的基礎上用提高肌力8%，單獨用無效。（5）精氨酸，升高一氧化氮而發(fā)揮作用，增加肌肉力量，減輕肌肉的脂肪化和纖維化，嗎多明（1mg。bid）具有相同的作用。（6）氯沙坦治療DMD的心肌病,該藥物對先天性肌營養(yǎng)不良也有效，卡維地洛和雅施達都是首選藥物。（7）依折麥布，可以減輕肌肉的脂肪化。

首先，祝賀8月10日至11日的患者教育大會取得了圓滿成功。本次大會，DMD關愛協(xié)會的組織工作做得非常成功，從患者教育材料的準備（塑膠紙的一本大書成為大家爭搶的寶貝，連日本專家都收藏起來帶回國去了）、志愿者的安排和教育（專門組織了志愿者，而且提前進行了培訓）、會場秩序的維持和組織（將孩子放在會場之外的另一處地方安排專人看護）等方面，都較上一屆有了長足進步，取得了非常好的效果。再次感謝DMD關愛協(xié)會的辛勤工作和無私奉獻。 兩天的患者教育使我感觸良深，在會場上沒找到合適的機會講出來，寫在這里與大家分享。 今年的患者教育選擇了康復作為重點，因為這是我們治療上明顯不足的環(huán)節(jié)，也因為日常的康復鍛煉并不需要多少額外的投入，就能使所有患者獲益。需要的只是家長對患者的愛和堅持，就能改善患者的生存質量。從兩天的患者教育來看，看著來自日本的康復師認真的在臺上完成一個又一個康復動作，看著臺下的家長認真學習和錄影，我想孩子們的天空中又多了一抹亮色。 有許多患兒家長都曾向我表述過相同的想法，DMD真是一個折磨人的病，沒法根治又在不斷進展。如果得的是先天性心臟病，做手術就能治好，花再多錢，也要給孩子把手術做了。是的，和先天性心臟病這類可修補的結構缺陷性疾病相比，DMD確實很難纏。但我們沒法選擇疾病，更沒法控制疾病的性質。面對這一現實，很多家長扼腕嘆息、捶胸頓足甚至淚流滿面，然而情緒宣泄后，還是不得不面對現實，下一步怎么辦？是放棄嗎？許多人開始尋找靈丹妙藥，各種祖?zhèn)髅胤?、神奇中藥、所謂“干細胞治療”都會涌入他們的視野，經過一番“折騰”之后，最終還是會回到原點，甚至因此耽誤了寶貴的“黃金治療期”。 是的，就像日本專家所說，目前對DMD的治療還遠遠不令人滿意。但通過規(guī)范的激素治療、無創(chuàng)通氣輔助呼吸治療、堅持正確的康復治療，患者的平均壽命已從不足20歲，延長到35歲，生活質量也在不斷提高。隨著醫(yī)學水平的全面進步，對于DMD相關骨質疏松，我們已經有了新的治療方法；對心臟的早期監(jiān)測和治療也被提上日程，諸如此類?？梢灶A期，DMD患者的壽命和生活質量還會不斷提高。當然還有大家翹首以盼的基因治療。 應該說，對于DMD的整體治療絕不是“一片黑暗”。當然，要取得最佳的治療結果，也絕非易事，需要大家從點滴做起，正確面對疾病，堅持正確的隨診和治療，持之以恒。正是這些看似不起眼的“小改變”，匯聚在一起，幫助患者獲得更好的生活，為他們撐起一片天。 在目前DMD的治療現狀下，許多醫(yī)生仍在為患者的健康而奮斗，他們并沒有放棄！同樣，DMD關愛協(xié)會也沒有放棄！參會的所有家長代表以及沒能參會的許多家長也沒有放棄！我已經看到許多家長能夠正確的對待和處理這一疾病，他們在對患者微笑，對我微笑，堅強的微笑！最后借用SARS時期的宣傳語與大家共勉，Smile And Retain Smile！