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武蘇副主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 1.什么LDLR基因？低密度脂蛋白受體(LDLR)基因在人類基因組中長度約45kb，包含18個外顯子和17個內(nèi)含子，LDLR基因編碼由839個氨基酸殘基組成、包含5個功能結(jié)構(gòu)域的36面體單鏈糖蛋白LDLR。LDLR的主要作用是降解LDL，這是一種受體介導的內(nèi)吞作用，被稱為LDLR途徑。簡而言之，LDLR基因編碼LDLR，通過LDLR可以降低循環(huán)中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。2.LDLR基因變異有什么危害？LDLR基因突變是家族性高膽固醇血癥(FH)發(fā)病的主要致病原因，LDLR基因突變占了FH基因的90%以上。該基因編碼的LDLR細胞膜蛋白通過調(diào)控LDL的胞吞作用，可特異性識別LDL顆粒上的B100脂蛋白、乳糜微粒殘體及中間密度脂蛋白上的APOE。其突變導致LDL無法進入細胞分解代謝，導致循環(huán)LDL-C水平增高，從而誘發(fā)動脈粥樣硬化等一系列脂代謝紊亂。增加動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)比如冠心病的發(fā)病風險，嚴重危害患者的健康。綜上，LDLR基因變異可能導致FH的發(fā)生，F(xiàn)H患者的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險比正常人高20倍，未經(jīng)治療的患者心血管死亡率極高。3.LDLR基因變異帶來的危害可預防嗎？在全球范圍內(nèi)，平均每分鐘誕生一個FH嬰兒。如在兒童期對FH患者進行診斷和治療，其可享受與血脂正常者相同的預期壽命。國外一項長達20年的隨訪研究表明，盡早診斷并從兒童時開始啟動降脂治療，可減緩頸動脈內(nèi)膜中層厚度的進展,降低成年期心血管病的風險，并極大改善FH患者遠期生活質(zhì)量。所以說，LDLR基因變異可能帶來的危害是可預防的。4.篩查出LDLR基因變異后該怎么辦？由于遺傳的異質(zhì)性，即使是相同的基因表型，也會有不同的表達形式，即存在表型異質(zhì)性。當孩子篩查出LDLR基因變異后，需要驗證變異來源、評估變異的致病性，進行血脂的檢測，評估當下血脂代謝情況，同時進行高危親屬的級聯(lián)檢測，并根據(jù)上述情況安排后續(xù)隨訪及診治。這個過程需要孩子、父母及相關(guān)親屬以及專業(yè)的遺傳代謝、營養(yǎng)團隊的參與。因此，當我們的孩子篩查出LDLR基因變異后，建議首先至遺傳代謝門診進行咨詢。讓我們一起來關(guān)注和守護兒童青少年FH患者，給孩子一個可期待的未來。門診時間：每周三下午遺傳代謝專家門診地址：南京市兒童醫(yī)院廣州路院區(qū)1號樓5樓內(nèi)分泌遺傳代謝科參考文獻：JournalofClinicalMedicine2021,10(21).JournalofPaediatricsandChildHealth2022,58(8),1297-1312.JournalofClinicalLipidology2011,5(3),S1-S8.NewEnglandJournalofMedicine2019,381(16),1547-15562023年12月29日
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 根據(jù)孟德爾的顯性遺傳法則，那些繼承了常染色體隱性疾病的雜合子（Aa）或純合型顯性基因型（AA）的人，由于顯性等位基因的存在，他們將展現(xiàn)出正常的生理特征。當前，人們普遍接受的觀點是，只要有一個正常功能的顯性等位基因的攜帶者（也就是雜合子），他們就能保持正常的生物學狀態(tài)。這是因為顯性等位基因能抑制隱性等位基因的效果，這樣就不會顯現(xiàn)出他們攜帶的隱性疾病的任何癥狀（如圖1A所示）。圖1雖然我們通常認為攜帶隱性疾病基因的人不會受到影響，但最新的研究結(jié)果對這一看法提出了質(zhì)疑。研究發(fā)現(xiàn)，某些攜帶隱性疾病基因的人實際上會有中度的疾病癥狀。例如，經(jīng)典型高半胱氨酸尿癥（CHCU）是一種由半胱氨酸硫酸激酶（CBS）基因突變引起的疾病，這種突變會影響人體對同型半胱氨酸的代謝。在CHCU的基因攜帶者中，他們的同型半胱氨酸水平升高，心血管疾病的風險也增加，這些都是CHCU病人也會經(jīng)歷的風險。另一種疾病，苯丙酮尿癥（PKU），是由于苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變，導致人體將氨基酸L-苯丙氨酸（Phe）轉(zhuǎn)化為L-酪氨酸（Tyr）的能力降低。盡管PKU的基因攜帶者一直被認為是“不受影響的”，但一項研究發(fā)現(xiàn)，他們的PAH酶的活性僅為正常人的7.3%-10%。這表明，在代謝水平上，基因攜帶者可能實際上會有中度的疾病癥狀，而不是完全不受影響。這篇研究從生物學的角度提出了等位基因劑量反應的概念，這是合理的。該概念揭示了同源體（純合子）和異源體（雜合子）在基因型和表現(xiàn)型差異方面的關(guān)系。具體來說，同源體（如AA基因型）通常比異源體（如AT基因型）更容易出現(xiàn)疾病、風險更高或?qū)χ委煼磻鼜娏?，而后者的表現(xiàn)型與TT基因型相比則居于中間狀態(tài)。在多基因疾病的情況下，遺傳的風險等位基因的累計效應會影響他們的風險程度或?qū)χ委煹姆磻１憩F(xiàn)型的表達變得更加復雜，需要考慮到協(xié)同雜合子性，即多個雜合子基因突變可能導致單一基因疾病的出現(xiàn)。因此，在確定疾病嚴重程度時，需要整體考慮基因組的變化。雖然遺傳疾病的攜帶者通常被認為是“不受影響的”，但根據(jù)等位基因劑量反應的概念，他們實際上可能呈現(xiàn)出中間的表現(xiàn)型，或者說是“中度受影響”。這在臨床上很重要，因為攜帶者可能會出現(xiàn)被忽略的輕微特征或癥狀。我們假設某些疾病可能存在中度表現(xiàn)型，如圖1B所示。這篇文章的主要目標是搜集和總結(jié)有關(guān)健康和代謝影響的研究，特別是那些針對PKU（苯丙酮尿癥）、CHCU（慢性肝?。?、半乳糖血癥和Usher綜合癥（一種導致聽力和視力損失的疾病）的攜帶者的研究。此外，這篇文章也希望提出一些未來可能進行的研究，以便更深入地探索那些攜帶有常染色體隱性疾病的人是否會有“較輕的影響”，而不是完全“無影響”。經(jīng)典型高半胱氨酸尿癥同型半胱氨酸尿癥（HCU）是一種由多種基因突變所致的常染色體隱性遺傳疾病，包括CBS、MTHFR、MTR、MTRR和MMADHC等。CBS基因突變導致的CHCU是其中最常見的類型。CBS基因負責編碼CBS酶，它在轉(zhuǎn)硫途徑中將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚赘拾彼帷．斶@個過程被打亂，同型半胱氨酸和蛋氨酸的血漿水平會升高，因為它們的轉(zhuǎn)化依賴于CBS酶。CHCU（慢性肝?。┑闹饕Y狀在兒童時期出現(xiàn)，包括動脈硬化、血栓形成和眼球晶狀體脫位等，孕婦可能會出現(xiàn)胎兒發(fā)育缺陷。此外，血漿同型半胱氨酸水平升高被認為是心血管疾病的獨立風險因素。全球約有30萬人受CHCU影響，但由于其為常染色體隱性遺傳疾病，攜帶者的比例更高，估計每300人中就有一個攜帶CBS基因突變。了解CHCU（慢性肝?。┰跀y帶者中的表現(xiàn)形式尤為重要，這不僅是由于CHCU（慢性肝?。┑膰乐夭l(fā)癥，也涉及到等位基因劑量反應的概念。研究者認為，CHCU（慢性肝病）攜帶者的空腹同型半胱氨酸水平可能比非攜帶者高，但這在文獻中有爭議，部分研究發(fā)現(xiàn)攜帶者的同型半胱氨酸水平與非攜帶者相當。飲食攝入可能是這些不一致結(jié)果的原因。一項早期的臨床試驗給CHCU（慢性肝?。y帶者和對照組提供了大劑量的蛋氨酸（100mg/kg），結(jié)果顯示，由于蛋氨酸向同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)化依賴于CBS酶，CHCU（慢性肝?。y帶者的血漿同型半胱氨酸水平顯著升高。然而，這個劑量遠超過了西方飲食中的常規(guī)攝入量，因此，我們還不清楚日常蛋氨酸攝入量是否會影響CHCU（慢性肝?。y帶者的同型半胱氨酸水平?？紤]到CHCU（慢性肝?。Υx的影響，有研究者提出CHCU（慢性肝?。y帶者可能更容易受到葉酸和維生素B12缺乏的影響，這可能會進一步導致他們血漿中的同型半胱氨酸水平上升。這是因為同型半胱氨酸向蛋氨酸的轉(zhuǎn)化依賴于葉酸和維生素B12，因此，缺乏這些維生素可能會導致同型半胱氨酸的進一步積聚。實際上，有研究發(fā)現(xiàn)，補充葉酸可以消除CHCU（慢性肝病）攜帶者與非攜帶者之間的同型半胱氨酸水平差異。盡管理解CHCU（慢性肝病）攜帶者可能存在的代謝紊亂對我們有一定的意義，但更重要的是要明確這些代謝變化是否會導致疾病風險的增加。一些初步的研究結(jié)果表明，血漿同型半胱氨酸水平升高被認為是冠狀動脈疾?。–AD）的一個獨立危險因素。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，39%的早期冠狀動脈疾?。–AD）患者存在空腹同型氨酸水平升高或蛋氨酸負荷引起的高同型氨酸血癥。值得注意的是，這些早發(fā)冠狀動脈疾?。–AD）患者中有1%是CHCU（慢性肝?。y帶者，這一比例顯著高于總?cè)丝谥蠧HCU（慢性肝?。y帶者的比例（0.33%），這似乎暗示了CHCU（慢性肝?。┗驍y帶狀態(tài)與冠狀動脈疾?。–AD）風險之間存在關(guān)聯(lián)。然而，這個領(lǐng)域的研究結(jié)果并非一直一致。例如，一項基于調(diào)查的研究中，與CHCU（慢性肝?。﹥和母改负妥娓改赶啾?，對照組的心臟病發(fā)作和中風頻率并無顯著差異。然而，這項研究存在一定的局限性，因為它并未進行基因檢測以確認CHCU（慢性肝?。┑臄y帶狀態(tài)?？偟膩碚f，初步研究顯示，CHCU（慢性肝?。y帶者可能會呈現(xiàn)一種同型染色體代謝受損的中間表型，這可能會增加他們患有心血管疾病的風險。然而，對于攜帶該突變的影響，我們?nèi)孕韪嗟难芯?。未來的研究應評估葉酸和維生素B12缺乏對CHCU（慢性肝?。y帶者心血管疾病風險及其他相關(guān)結(jié)果的影響，以及單獨補充這些維生素是否能夠有效降低這些風險。此外，我們還應使用反映日常飲食蛋氨酸攝入量的劑量，以確定CHCU（慢性肝?。y帶者是否存在高同型半胱氨酸血癥的風險。苯丙酮尿癥研究表明，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者可能有更高的惡性黑色素瘤風險。這是因為苯丙氨酸羥化酶（PAH）途徑是黑色素生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而酪氨酸是黑色素的主要前體。此外，高濃度的苯丙酮酸可以抑制黑色素生成并增加細胞分裂活化蛋白激酶途徑的活性，這在惡性黑色素瘤的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。因此，從生物學角度來看，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者狀態(tài)可能與惡性黑色素瘤風險有關(guān)。然而，還需要考慮苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變的影響，因為這些突變會影響苯丙酮尿癥（PKU）癥狀的嚴重程度。苯丙酮尿癥（PKU）有多種類型，嚴重程度各不相同。例如，非苯丙酮尿癥（PKU）輕度高苯丙酮血癥的特點是血漿苯丙酮酸水平在120和600μmol/L之間，但并不一定建議限制飲食中的苯丙酮酸。事實上，是否需要通過飲食和藥物治療輕度高苯丙酮血癥的問題由于癥狀表現(xiàn)的多樣性，一直飽受爭議。因此，未來研究必須全面考慮影響癥狀嚴重程度的苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因變異。總的來說，現(xiàn)有文獻表明，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者可能存在苯丙酮尿癥（PKU）的中間型表現(xiàn)。早期研究（主要是40-50年前的研究）發(fā)現(xiàn)，苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者的苯丙酮酸代謝和丙氨酸羥化酶（PAH）酶功能相比普通人群或非苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者有所降低。在臨床上，攜帶者狀態(tài)與認知、心理健康以及其他健康風險之間可能存在關(guān)聯(lián)，這需要進一步研究。未來針對這一群體的研究需要確定苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者是否存在可以治療的心理癥狀或其他程度的苯丙酮尿癥（PKU）癥狀。如果有，應該探討通過降低飲食中苯丙酮酸攝入量來緩解這些風險的可能性。經(jīng)典型半乳糖血癥半乳糖血癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，其特征是由于半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）基因的突變，使得患者無法將半乳糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖。在全球范圍內(nèi)，大約有1/60000的新生兒和1/47000的高加索人口受到這種疾病的影響。經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）是這個疾病中最常見的類型，表現(xiàn)為患者的半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）酶活性極低或全無，因此無法有效地代謝半乳糖和乳糖，可能導致嚴重的器官損傷。雖然經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）的攜帶者通常無癥狀，但他們的半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶（GALT）活性仍然低于正常人，可能會導致他們的半乳糖耐受性降低和半乳糖-1-磷酸的短暫積累，進而可能增加他們患上老年性白內(nèi)障的風險。盡管過去的幾十年里對經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者的研究較為有限，但現(xiàn)在我們需要利用新的科技手段，進行更多的研究來深入理解經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者的病理機制，確認他們是否存在更高的疾病風險，以及飲食攝入是否可能與他們的遺傳風險互動，從而影響他們的健康狀況。Usher綜合征Usher綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，約占所有遺傳性聾盲病例的50%，主要通過視網(wǎng)膜色素變性發(fā)展。盡管這種綜合征本身罕見，但攜帶者的人口比例可能高達1/70。Usher綜合征有三種類型，分別是USH1、USH2和USH3，根據(jù)發(fā)病時間和癥狀嚴重程度進行分類。目前已知與Usher綜合征發(fā)展有關(guān)的基因有8種，這些基因會產(chǎn)生在視網(wǎng)膜感光細胞和內(nèi)耳毛細胞中的蛋白質(zhì)復合物。對于Usher綜合征攜帶者的研究非常有限。一些研究表明，攜帶者可能會出現(xiàn)中等程度的耳科和視力表型。耳科檢查研究發(fā)現(xiàn)，一些攜帶者有明顯的感音神經(jīng)性聽力損失，尤其在高頻聲音下更為明顯。眼科檢查結(jié)果顯示，攜帶者的眼電圖值明顯低于對照組，表明存在視力障礙。其他研究還發(fā)現(xiàn)，老年攜帶者的聽力損失往往比一般人群更嚴重。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，攜帶者可能有黑暗適應障礙、近視和眼電圖異常。Usher綜合征的基因突變和亞型多樣性可能會影響攜帶者的病情表現(xiàn)。USH1攜帶者可能表現(xiàn)出更嚴重的臨床癥狀，而不同的Usher綜合征亞型也可能導致不同的病情表現(xiàn)。未來的研究應該進一步探討攜帶者對噪音創(chuàng)傷或早期視力損害等臨床干擾的易感性。結(jié)論常染色體隱性遺傳病是一種由基因突變引起的罕見遺傳疾病?；颊咄ǔ霈F(xiàn)一系列癥狀和健康問題。然而，即使一個人只是基因攜帶者，也可能存在一定的健康風險。本文介紹了三種常染色體隱性遺傳病攜帶者可能面臨的健康風險。首先是苯丙酮尿癥（PKU）攜帶者，他們可能有更高的惡性黑色素瘤的風險。這是因為他們體內(nèi)缺乏一種重要的酶，導致黑色素的生成受到抑制。此外，他們體內(nèi)可能積累過多的苯丙酮酸，這也會增加惡性黑色素瘤的發(fā)展風險。雖然苯丙酮尿癥攜帶者的癥狀嚴重程度各不相同，但他們都可能存在一定的健康風險。因此，對于這些人來說，控制飲食中的苯丙酮酸攝入可能是降低風險的一種方法。其次是經(jīng)典型半乳糖血癥（CG）攜帶者，他們可能存在老年性白內(nèi)障的風險。半乳糖血癥是由于一種特定基因的突變，導致身體無法有效代謝半乳糖。盡管攜帶者通常沒有明顯的癥狀，但他們的半乳糖代謝能力仍然低于正常人。這可能會導致半乳糖的積累，增加白內(nèi)障的風險。因此，對于半乳糖血癥攜帶者來說，限制飲食中的半乳糖攝入可能有助于降低風險。最后是Usher綜合征的攜帶者，他們可能面臨耳科和視力表型的風險。Usher綜合征是一種導致聾盲的遺傳疾病。攜帶者可能表現(xiàn)出中等程度的聽力損失和視力障礙。這可能會對他們的生活產(chǎn)生一定的影響。因此，對于Usher綜合征攜帶者來說，定期的耳科和眼科檢查非常重要，以及避免噪音創(chuàng)傷和注意保護視力?？偟膩碚f，常染色體隱性遺傳病的攜帶者可能面臨一定的健康風險。了解這些風險對于他們的健康管理非常重要。通過限制飲食中相關(guān)物質(zhì)的攝入，進行定期檢查和保護視力和聽力，可以降低這些風險。然而，我們?nèi)匀恍枰M一步的研究來更好地了解這些風險，并提供更有效的治療方法。小龍女基因檢測與解讀2023-11-2907:00發(fā)表于上海2023年11月29日261
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陳立主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 消化內(nèi)科 什么是希特林蛋白缺乏癥？希特林蛋白缺乏癥是一種遺傳性代謝遺傳病，也是一種繼發(fā)性尿素循環(huán)障礙。病人通常不喜歡含有大量碳水化合物的食物，如米飯、面條或蛋糕、面包。相反，他們喜歡含有脂肪和蛋白質(zhì)的食物，如肉類、牛奶、乳制品、油炸食品和堅果?；颊咄ǔ？梢酝ㄟ^適當?shù)娘嬍彻芾砗歪t(yī)生的監(jiān)測過正常的生活。病因我們的身體里大約有3萬個基因。每個基因產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)構(gòu)建了我們身體的藍圖。其中一個基因被命名為SLC25A13。這種基因產(chǎn)生一種叫做“希特林”的蛋白質(zhì)?！跋Ｌ亓帧钡鞍椎淖饔檬菐椭纸馐澄?，為細胞產(chǎn)生能量，從而為我們的身體提供能量。希特林蛋白在細胞中起作用。在細胞內(nèi)，希特林蛋白帶著一種叫做谷氨酰胺的氨基酸從細胞質(zhì)進入線粒體，在返回的途中，它從線粒體中獲取另一種叫做天冬氨酸的氨基酸，并將其帶到細胞質(zhì)。在希特林蛋白缺乏時，SLC25A13基因發(fā)生了一些變異。SLC25A13基因突變要么不產(chǎn)生希特林蛋白，要么產(chǎn)生不完整或功能失調(diào)的希特林蛋白。因此，本應由希特林蛋白發(fā)揮的功能無法發(fā)揮，導致身體某些部位的代謝功能出現(xiàn)障礙，并誘發(fā)一些癥狀。據(jù)估計，在亞洲的一些地區(qū)，每40個人中就有1個人攜帶SLC25A13基因突變。需要2個變體才能成為患者，因此在亞洲一些地區(qū)，希特林蛋白缺乏癥的發(fā)生頻率假定為1/40x1/40x1/4=1/6400臨床表現(xiàn)希特林蛋白缺乏引起的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（NICCD）發(fā)病時期：出生后到1歲常見癥狀：黃疸延長，肝內(nèi)膽汁淤積，大便發(fā)白，體重停滯，半乳糖血癥，瓜氨酸血癥，低血糖。有些患者沒有經(jīng)歷NICCD階段。許多NICCD病例在1歲時自然消退，但一些嚴重病例可能需要治療，包括肝移植。2.適應期/代償期發(fā)病時期：1歲后或自NICCD恢復后常見癥狀：發(fā)育不良，低血糖，疲勞，腹痛，脂肪肝。請注意，每個患者可能會出現(xiàn)不同的癥狀，有些患者沒有任何癥狀。從1歲開始，患者的食物偏好偏向高蛋白、高脂肪和低碳水化合物的飲食，這種食物偏好在大多數(shù)希特林蛋白缺乏癥患者中都有體現(xiàn)。這種特殊的營養(yǎng)平衡在抑制癥狀方面起著非常重要的作用，是健康生活的關(guān)鍵。3.瓜氨酸血癥II型(CTLN2)發(fā)病時期：主要發(fā)生在成年期，但也可以在青少年中見到常見癥狀：復發(fā)性高氨血癥(血氨水平升高)神經(jīng)精神癥狀:譫妄、攻擊性、易怒、多動、定向障礙、躁動、嗜睡、記憶喪失、震顫、抽搐和昏迷在某些情況下，如果沒有適當?shù)膹娭浦委煟颊呖赡軙霈F(xiàn)腦水腫，從而導致死亡大多數(shù)患者能夠通過維持適當?shù)娘嬍硜肀苊釩TLN2的發(fā)作希特林蛋白缺乏癥的治療目前，希特林蛋白缺乏癥的主要治療方法是飲食管理和MCT（中鏈脂肪）的攝入飲食管理保持低碳水化合物，高蛋白，高脂肪的飲食保持低碳水化合物、高蛋白和高脂肪的飲食是很重要的。當嬰兒開始吃更多的固體食物，從食物而不是牛奶中獲得更多的能量時，這種趨勢就會變得明顯。這是一個非常重要的功能，以“食物偏好”的形式補償希特林蛋白缺乏的代謝問題?；颊邇A向于自然地保持他們喜歡吃的食物對他們來說舒適的PFC比例。換句話說，病人可以通過自己選擇食物來保持健康。請注意不要攝入過多的碳水化合物。一次性攝入大量碳水化合物(糖)和長時間過量攝入碳水化合物(糖)可導致CTLN2發(fā)病。根據(jù)日本遺傳代謝紊亂學會發(fā)布的2019年希特林蛋白缺乏指南，希特林蛋白缺乏患者的推薦蛋白質(zhì)-脂肪-碳水化合物比例為蛋白質(zhì):15%-25%，脂肪:40%-50%，碳水化合物:30%-40%。盡量攝取多種脂肪來源，避免依賴動物脂肪，積極使用更健康的脂肪，如植物油等。強烈建議父母從兒童早期開始監(jiān)督和教育他們的孩子，讓他們意識到自己的狀況，讓他們自己管理飲食，幫助他們?yōu)槲磥淼莫毩⒆龊脺蕚?。建議患者通過自己準備食物或在青春期找到準備食物的方法來獨立管理自己的飲食。由于代謝問題，希特林蛋白缺乏癥患者的能量往往不足。對于任何年齡的患者來說，通過吃早餐、午餐、晚餐以及在兩者之間吃零食來頻繁地補充能量是非常重要的。MCT（中鏈脂肪）飲食為什么希特林蛋白缺乏癥患者需要服用MCT飲食?希特林蛋白缺乏癥患者不能消耗太多的碳水化合物，這就是為什么他們對碳水化合物含量高的食物產(chǎn)生天然的厭惡。相反，他們會吃很多高脂肪和高蛋白質(zhì)的食物來獲得能量，但普通的脂肪(如長鏈脂肪)可能會在以后增加健康問題。蛋白質(zhì)產(chǎn)生能量的效率不高。MCT(中鏈脂肪)與普通脂肪的不同之處在于它直接向肝臟提供能量。這對希特林蛋白缺乏癥患者很重要，因為他們的肝臟能量不足。由于MCT不常存在于食物中希特林蛋白缺乏癥患者建議服用MCT油作為補充。MCT已被用于NICCD和CTLN2的治療。此外，據(jù)報道，MCT油也對處于代償期的希特林蛋白缺乏癥患者有效。MCT飲食的推薦劑量為1克/公斤/天，如患者因胃部不適不能耐受該劑量，請相應調(diào)整劑量。關(guān)于如何攝入MCT的提示：1.NICCD患兒建議使用MCT濃縮配方奶粉/MCT補充母乳2.最好在用餐時服用MCT油，并在一天中分次服用3.建議食用MCT油的方法如下:（1）把它混合到飲料中（2）把它混合在沙拉里，或者加到煮熟的蔬菜里（3）把它加到湯里或者攪拌均勻蘸面包吃希特林蛋白缺乏癥患者的建議忌酒即使少量的酒精也會對希特林蛋白缺乏癥患者造成傷害，有時甚至可能危及生命。記住千萬不要喝酒！定期檢查嬰兒患者建議每隔幾個月就診一次，飲食咨詢一次;處于適應/代償期的患者應每6-12個月就診一次，飲食咨詢一次。希特林蛋白缺乏癥主要影響肝臟的健康，它可以在沒有任何癥狀的情況下無聲地惡化。定期的門診檢查對保持病情進展非常重要。不要輸注高濃度葡萄糖和甘油在緊急情況下，輸注高濃度葡萄糖或甘油治療腦水腫可能會加重希特林蛋白缺乏癥患者的病情。請告知醫(yī)生，病人有希特林蛋白缺乏癥。一般臨時輸注葡萄糖治療低血糖和一般輸注治療腹瀉或嘔吐是沒問題的。食欲恢復后，讓患者吃高蛋白、高脂肪的食物，會恢復得更快。2023年11月22日759
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)缺乏癥是一組罕見的代謝障礙性疾病,是肉堿和線粒體脂肪酸代謝障礙疾病之一，是常染色體隱性遺傳性代謝病。肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶與乙酰輔酶A一起在線粒體膜內(nèi)、外起轉(zhuǎn)運乙?；饔?。由于線粒體膜外側(cè)的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏，肉毒堿作為載體將長鏈脂肪酸向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運的機制出現(xiàn)障礙，中、長鏈?；鵆oA不能順利進人線粒體內(nèi)進行β氧化，導致乙酰CoA生成減少，同時影響肝的生酮作用，長鏈?；鵆oA等大量堆積，導致人體骨骼肌無法利用長鏈脂肪酸，可能引起血液中脂肪累積和肌痙攣，還可出現(xiàn)肌壞死、肌蛋白尿癥、貯脂性肌病、低糖血癥、脂肪肝和伴肌疼痛、疲倦及意識模糊的高氨血癥等并發(fā)癥。當葡萄糖攝人不足或其他疾病導致能量需求增高時，可出現(xiàn)肝損害及大腦功能障礙。一旦確診，要盡早治療，是預防及處理并發(fā)癥的關(guān)鍵；補充肉毒堿，可改善預后。本病預后不佳；特別是并發(fā)癥較多，且易死于嚴重并發(fā)癥。二、臨床表通常在禁食或疾病后發(fā)生，多于嬰兒期或幼兒期發(fā)病。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏癥患者臨床表現(xiàn)多樣，分為遲發(fā)型、嬰兒型、致死性新生兒型及急性腦病型。大多在出生后數(shù)小時至30個月發(fā)病。誘發(fā)因素常為饑餓、感染、腹瀉等，起病急驟，類似Reve綜合征發(fā)作，常復發(fā)，死亡率較高。腦部遠期預后取決于低血糖的嚴重程度。新生兒型病情嚴重，患兒于出生數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)發(fā)病，低體溫、呼吸窘迫、驚厥、喂養(yǎng)困難、昏迷、肝大、肝功能衰竭、心臟擴大，死亡率很高。遲發(fā)型患者常在兒童期發(fā)病，男性多見。過度運動、禁食和感染是常見的誘發(fā)因素，寒冷、睡眠不足、藥物及全身麻醉可誘導發(fā)病。主要表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無力、肌強直及橫紋肌溶解，嚴重者可引起腎衰竭、心肌病，甚至死亡。三、致病基因現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1有3種同工酶：肝型(CPTIA)、肌型(CPT1B)和腦型(CPT1C)，均有組織特異性。1.肝型CPTIA除在肝中含量豐富外，還在腎、成纖維細胞及胰島中表達，在心臟中也有表達。編碼肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的基因是CPTIA，定位于染色體11q13.3。CPTIA突變導致了肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1活性缺乏。2.肌型CPT1B主要表達于骨骼肌、心臟及棕色脂肪等組織。CPTIC僅在大腦中表達。CPT1A和CPT1B位干線粒體外膜上，催化長鏈酰基CoA與肉堿合成?；鈮A。3.腦型CPT1C位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝，可能與攝食行為和整體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)有關(guān)。四、實驗室檢查1.血氨基酸及肉堿譜分析游離肉堿(CO)水平顯著增高(＞100μmol/L)，多種中、長鏈?；鈮A水平升高，尤其是棕櫚酰肉堿(C16)、十八碳酰肉堿(C18)和十八碳烯酰肉堿(C18:1)、CO/(C16+C18)升高。2.常規(guī)檢驗急性期可見低酮性低血糖、代謝性酸中毒、血清肌酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血脂、肝性腦病。某些患兒伴腎小管性酸中毒。3.基因檢查CPTIA基因檢出純合或復合雜合變異，有確診價值。五、診斷標準1.無特異性癥狀臨床表現(xiàn)患者臨床缺乏特異性癥狀與體征，臨床診斷困難，死亡率高，對疑似患者應及早檢查。2.血游離肉堿(CO)顯著增高CO/(C16+C18)升高是必要條件。3.CPTIA基因檢測陽性者，有助于確診。六、治療與預后1.基本原則避免饑餓，低脂高碳水化合物飲食，以減少低血糖的發(fā)生、減少脂肪動員的供能途徑并增加糖原儲備。2.左卡尼汀原發(fā)性肉堿缺乏癥患者僅需補充左卡尼汀，療效良好。3.禁用或慎用藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、丙戊酸鈉、水楊酸類藥物具有潛在的肝毒性，可能誘發(fā)Reye綜合征，避免使用。4.女性患者或攜帶者女性患者或攜帶者孕期時容易發(fā)生急性脂肪肝、HELLP綜合征；避免饑餓，堅持低脂高碳水化合物飲食，避免低血糖的風險，保護胎兒。5.新生兒篩查可以檢出肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1缺乏癥患者，在無癥狀時期或疾病早期開始治療，避免器官損害，顯著改善預后。七、遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷為常染色體隱性遺傳病，按照常染色體隱性模式咨詢。1.患者父母致病基因攜帶者，每次生育時胎兒有25%的概率為患者，50%的概率為無癥狀攜帶者，25%的概率不攜帶父母來源的致病變異。2.生育過原發(fā)性肉堿缺乏癥患者的夫婦再次妊娠前要做遺傳風險評估和咨詢。3.患者的健康同胞應進行基因分析及血游離肉堿和?；鈮A譜分析，如為攜帶者，則需對配偶進行基因檢測。4.基因診斷明確的家系在母親再次妊娠11~13周采取絨毛或在16~22周抽取羊水，通過基因檢查進行胎兒產(chǎn)前診斷。也可以選擇植入前遺傳學檢測，規(guī)避患兒出生。5.攜帶者攜帶者常有輕度肉堿缺乏，需要在生育前、妊娠期、哺乳期補充左卡尼汀。6.孕婦患者原發(fā)性肉堿缺乏癥患者懷孕后，僅需補充左卡尼汀，療效良好。有人主張不建議進行產(chǎn)前診斷及不建議醫(yī)學引產(chǎn)。2023年03月10日1427
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述白質(zhì)消融性白質(zhì)腦病(VWM)是近期才為人們所認識的腦白質(zhì)病,，又稱兒童共濟失調(diào)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化不良(CACH)，是一種常染色體隱性遺傳性白質(zhì)腦病，是兒童遺傳性白質(zhì)腦病中常見的類型之一。這種以白質(zhì)病變是由細胞的蛋白質(zhì)翻譯所必需的基因發(fā)生突變所導致。eIF2B在細胞蛋白質(zhì)翻譯啟動過程中起重要作用，其作用通過細胞翻譯啟動因子2(eIF2)實現(xiàn)。其病因是ElF2B基因突變導致蛋白質(zhì)翻譯啟動異常而致病。EIF2B廣泛分布千各種組織。各年齡段均可起病，兒童早期起病多見，主要表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)，在高熱和跌倒后出現(xiàn)失代償反應，表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變、急性癱瘓或肌張力障礙，甚至死亡，病情可有階段性的部分緩解，但仍反復加重。有些患者早期無癥狀，成年期逐漸起病，出現(xiàn)進展性的痙攣性截癱、認知障礙或卵巢衰竭，還可有偏頭痛、精神異常、小腦癥狀，癲癇發(fā)作和球麻痹等。磁共振檢查中T2可見彌漫性白質(zhì)高信號，隨著病程進展腦白質(zhì)進行性變稀薄并出現(xiàn)囊性變，直至腦白質(zhì)全部消失被腦脊液。該病的腦脊液典型特征為甘氨酸明顯升高。目前，共發(fā)現(xiàn)ElF2B1~ElF2B5基因的突變。二、臨床表現(xiàn)及分型以運動障礙起病、運動障礙重于智力障礙、神經(jīng)影像學改變顯著重于臨床表現(xiàn)，是本病的臨床特點。多表現(xiàn)為進行性運動、智力倒退，以運動為主，可表現(xiàn)為共濟失調(diào)、痙攣雙癱等，可伴視神經(jīng)萎縮，癲癇發(fā)作，卵巢早衰等。病程中遇有感染、外傷或其它身體壓力劇增等應激事件后，可誘發(fā)惡化趨勢。1.臨床癥狀的獨特性VWM有其他遺傳性白質(zhì)腦病臨床的共同特點:以進行性運動智力倒退為主要表現(xiàn)，伴共濟失調(diào)、視神經(jīng)萎縮及癲癇發(fā)作。本病有其獨特的臨床癥狀特點：（1）運動倒退顯著重于智力倒退。（2）病程中常伴有發(fā)作性加重的特點，加重多見于感染所致發(fā)熱、輕微頭部外傷或驚嚇后，上述誘因可引起病情顯著加重，發(fā)作嚴重時甚至可以導致死亡，癥狀輕微者可逐漸恢復，但不會恢復到加重前水平；病情的反復，呈階梯式進展，多數(shù)在起病后2-5年內(nèi)死亡。（3）大腦白質(zhì)的病變顯著重于其他遺傳性白質(zhì)腦病，表現(xiàn)為大腦白質(zhì)進行性液化，最終全部大腦白質(zhì)被腦脊液所代替，即“白質(zhì)消融”。2.臨床分型本病依不同起病年齡,可分為5型。（1）先天型:少見的類型，僅占約2%。在妊娠后期即出現(xiàn)臨慶癥狀，表現(xiàn)為羊水少或胎動減少，生后很快出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、肌張力異常、嘔吐、白內(nèi)障。臨床進展很快，多數(shù)病例數(shù)月內(nèi)死亡。（2）嬰兒型:約占20%。第3-9個月發(fā)病，表現(xiàn)為肌張力低，隨之出現(xiàn)驚厥、肢體痙攣、視力喪失、嗜睡及頭圍增長停滯，多于2歲前死亡。（3）早期兒童型:又稱經(jīng)典型,是最多見的類型,占40%以上。1-5歲出現(xiàn)癥狀，多數(shù)患兒發(fā)病前智力運動發(fā)育正常。多以運動功能倒退為主的形式起病，智力受累相對較輕。輕微頭部外傷或發(fā)熱性疾病，常會導致發(fā)作性病情加重，甚至出現(xiàn)昏迷。病程長短個體差異大，于起病后1-5年死亡，也可存活數(shù)十年。（4）晚期兒童型/少年型:于5-15歲出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為慢性進行性痙攣性雙癱，智力相對正常，進展很慢，可存活多年。約占20%-30%。（5）成人型:最晚發(fā)病年齡為42歲。成人型通常進展緩慢，極少數(shù)可出現(xiàn)發(fā)作性加重甚至數(shù)月內(nèi)死亡。約占20%-30%。VWM的病情嚴重程度與起病年齡相關(guān)，起病年齡越早，病情越重，進展越快，存活時間越短。三、影像學改變MRI表現(xiàn)有較高特異性，表現(xiàn)為腦組織輕度腫脹，腦回略增寬，側(cè)腦室無擴張或呈輕到中度擴張。大腦半球白質(zhì)改變明顯。頭部MRI表現(xiàn)有特征性。起病時MRI表現(xiàn)明顯重于臨床癥狀。VMW是一個動態(tài)講展的過程，不同時期MRI表現(xiàn)不同。典型表現(xiàn):大腦戶質(zhì)彌漫對稱的異常信號，始干側(cè)腦室周圍白質(zhì)及其邊緣的深層白質(zhì)→逐漸擴展至外周的深層白質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)，最終全部大腦白質(zhì)受累。由于不同部位白質(zhì)病變出現(xiàn)的時間不同，因此病理改變不同，F(xiàn)LAIR像表現(xiàn)也不同。1.中央白質(zhì)病變早，白質(zhì)結(jié)構(gòu)稀疏，F(xiàn)LAIR像為低信號。2.中央白質(zhì)外緣和皮質(zhì)下白質(zhì)病變較晚，多數(shù)發(fā)生白質(zhì)結(jié)構(gòu)稀疏，F(xiàn)LAIR像為高信號。隨病程進展，腦白質(zhì)逐漸被腦脊液代替，出現(xiàn)囊性變(多在VMW晚期)：DWI、FLAIR像均為低信號。四、遺傳學特點本病為常染色體隱性遺傳。該病的致病基因編碼真核細胞翻譯啟動因子2B(eIF2B)。eIF2B由5個亞單位eIF2Bα、eIF2Bβ、elF2Bγ、eIF2Bδ、eIF2Bε組成,這5個亞單位相應編碼基因EIF2B1、EIF2B2、EIF2B3、EIF2B4.EIF2B5。5個基因任一突變均可導致發(fā)病,95%臨床診斷的VWM患者可發(fā)現(xiàn)EIF2B1-5基因突變，但每個基因的突變率不同。詳見如下。1.EIF2B5位于3號染色體q27，突變率占65%。2..EIF2B2位于14號染色體q24，突變率占20%。3EIF2B4位于2號染色體p23.3，突變率占10%。4.EIF2B3位于1號染色體p34.20，突變率占4%。5.EIF2B1位于12號染色體q24.3，突變率占1%。五、遺傳咨詢按照常染色體隱性遺傳規(guī)律進行遺傳咨詢。六、治療目前尚無有效治療方法。2022年12月07日906
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變(HDLS)，也稱成人起病的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良合并軸索球樣變，是一種罕見的疾病，為常染色體顯性遺傳。集落刺激因子1受體基因(CSFIR)是HDLS的致病基因。由CSF1R功能缺失突變造成小神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能障礙而致病。臨床最早表現(xiàn)為精神行為異常，逐漸出現(xiàn)類帕金森樣錐體外系癥狀，進展性癡呆突出，可有癲癇發(fā)作和錐體束征。磁共振檢查中腦白質(zhì)病變主要集中在中央前回、中央后回或前頭部白質(zhì)，病變?yōu)槠瑺?，多不對稱，可延伸到內(nèi)囊后肢和腦干錐體束，疾病后期腦白質(zhì)病變?nèi)诤蠟閺浡?，伴有囊變，可見額葉萎縮、胼胝體變薄。病理檢查可見彌漫的神經(jīng)軸索球樣變性以及含有色素顆粒的巨噬細胞和膠質(zhì)細胞。診斷需結(jié)合病理和基因檢測結(jié)果。目前尚缺乏有效的治療手段，以對癥治療為主。二、臨床表現(xiàn)HDLS的特征性表現(xiàn)主要有執(zhí)行功能下降、記憶力下降、人格改變、運動障礙、癲癇樣發(fā)作及額葉癥狀(如判斷喪失、社會行為自制力缺乏及洞察力下降等)。隨著疾病進展，臨床癥狀有明顯的個體化差異,甚至同一個家系，攜帶相同突變個體之間都有顯著差異。HDLS發(fā)病年齡20~80歲，平均40歲，病程2~11年，平均約6年。癥狀和體征如下：1.高級皮層功能損害?人格改變、記憶力下降,如運動性失語、失寫、失算、失用，視空間障礙、抑郁、原始反射(抓握反射、吸吮反射)亢進，視野缺損、廢用性弱視等。2.運動和感覺障礙?步態(tài)不穩(wěn)，錐體束征陽性，偏癱或四肢癱；感覺異常(振動覺、位置覺、觸覺、痛覺閾值減低、立體覺受損)。3.帕金森和肌張力障礙癥狀?強直、運動遲緩、震顫(靜止性或運動性)、姿態(tài)異常、曳行步態(tài),對左旋多巴制劑反應差;可有肌張力障礙、陣攣樣發(fā)作、表情減少，常有聲音單調(diào)。4.小腦和腦干癥狀?球麻痹癥狀(吞咽困難、構(gòu)音障礙、言語不清、腭肌陣攣、小腦共濟失調(diào)(辨距不良、意向性震顫等)。最終HDLS患者多因痙攣、肌強直而長期臥床，完全失語，直至植物狀態(tài)。最常見的死亡原因是肺炎及其他繼發(fā)性感染。由于HDLS臨床表現(xiàn)的復雜性，易被誤診為癡呆、帕金森病綜合征(皮質(zhì)基底節(jié)變性，多系統(tǒng)萎縮)；原發(fā)進展型多發(fā)性硬化，腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等。三、病理改變HDLS最明顯的特征是額葉和顳葉嚴重的白質(zhì)病變，也可見丘腦和尾狀核以及皮質(zhì)脊髓束和橋腦基底部出現(xiàn)萎縮（圖）。皮質(zhì)的病變可能提示由于缺乏皮質(zhì)/皮質(zhì)下投射纖維的支撐而導致神經(jīng)元死亡，或者可能因為穿過細胞核的白質(zhì)纖維束受損而引起這些神經(jīng)元死亡。中央前回和中央后回最容易累及，纖維則相對較少累及。MRI檢查可見雙側(cè)白質(zhì)異常信號，也可見胼胝體變薄及小腦退行性變，但這些MRI表現(xiàn)缺乏特異性。圖1.大腦額葉和頂葉中度萎縮，顳葉輕度萎縮。冠狀切片顯示側(cè)腦室明顯擴張，皮質(zhì)下白質(zhì)嚴重萎縮。四、分子遺傳學致病基因是CSF1R，定位于5q32。該基因編碼的蛋白是集落刺激因子受體1（CSF1R），為Ⅲ型酪氨酸激酶受體，屬于血小板衍生生長因子(PDGF)受體家族，主要影響單核-巨噬細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞的增殖和分化。CSF1R激酶結(jié)構(gòu)域的改變，二聚體和(或)其細胞的表達都可能受到影響。突變的CSF1R激酶無活性，影響下游靶點的磷酸化，引起小膠質(zhì)細胞增殖分化受阻。CSF1R突變影響酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域是HDLS的病理基礎(chǔ)。HDLS基因型與表型無直接相關(guān)性，即攜帶同一突變基因的家系個體，雖然疾病晚期都會出現(xiàn)多種神經(jīng)功能障礙，但臨床表型并不一致。HDLS與家族性顆粒樣細胞白質(zhì)腦病(POLD)的臨床表型十分相似，諸多重疊的臨床和病理特點及損傷機制表明，二者很可能屬于同一個疾病譜，有人提出二者合并后的新的疾病，應該稱成年發(fā)病白質(zhì)腦病合并軸索球樣變和顆粒樣膠質(zhì)細胞(ALSP)，二者可能均為基因突變引起。五、遺傳咨詢HDLS為常染色體顯性遺傳。1.若父母雙方之一為先證者，子代被遺傳到該突變基因的概率為50%。2.若先證者的父母雙方之一受到影響，同胞患病率為50%。3.若父母雙方無明顯的臨床表現(xiàn)，同胞的患病率則較低。4.若父母雙方不攜帶先證者致病性基因突變，由于生殖嵌合的存在,同胞的患病風險仍高于一般人群。5.先證者的子代患病率均為50%。6.家族其他成員的患病率，取決于先證者父母任一方基因型，家族成員可能處于危險之中。7.產(chǎn)前診斷,在妊娠15~18周時通過羊膜穿刺術(shù)獲得胎兒細胞進行基因測序，可以確定是否存在致病基因突變。六、治療目前臨床尚無有效的HDLS治療方法,一般以對癥治療為主。2022年12月07日1623
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2022年11月24日85
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）缺乏癥是由于CPT缺乏導致中、長鏈?；o酶A（C10～C18）轉(zhuǎn)運進入線粒體進行b氧化受阻引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳代謝病。分為CPTⅠ缺乏癥和CPTⅡ缺乏癥。CPTⅠ位于線粒體外膜上，催化長鏈脂酰輔酶A與肉堿合成脂酰肉堿，是線粒體脂肪酸氧化過程中的第一個限速反應。CPTⅡ位于線粒體內(nèi)膜，是長鏈脂肪酸進入線粒體進行b氧化的重要酶。CPTⅠ缺乏癥肝型（CPT1A）：主要在肝臟、腎臟、成纖維細胞、胰島中表達，在心臟中也略有表達；肌肉型（CPT1B）：在骨骼肌、心肌、棕色脂肪等組織表達；腦型（CPT1C）：僅在大腦中表達，位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝。CPTⅡ缺乏癥兒童型：最常見，多于6～20歲發(fā)病，且男性發(fā)病率高（約占80%）；嬰兒型：6個月至2歲發(fā)病，1歲以內(nèi)發(fā)病的居多，男女發(fā)病率相等；致死性新生兒型：出生數(shù)小時至4天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，部分于出生后一個月內(nèi)死亡；急性腦病型：以持續(xù)高熱12~48小時內(nèi)驚厥為特征，通常導致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥患病率極低。美國、澳大利亞、西班牙、希臘、奧地利以及我國北京、上海、浙江、中國香港、中國臺灣省等國家和地區(qū)的新生兒篩查中尚未發(fā)現(xiàn)該病。CPTⅡ自發(fā)現(xiàn)第一例CPTⅡ缺乏癥患者以來，國外已報道300余例遲發(fā)型，而嬰兒型和致死性新生兒型較少見，不同國家和地區(qū)的患病率不同，目前我國還沒有流行病學報道。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥為常染色體隱性遺傳病，CPT1A和CPT1B分別由CPT1A基因和CPT1B基因編碼，兩者氨基酸序列同源性達62%。CPT1A基因定位于11q13.1-13.5，包含19個外顯子，編碼773個氨基酸，目前已檢測出34種突變，多為單個堿基置換。CPT1B基因定位于22q，編碼772個氨基酸，發(fā)病率低，還未有基因突變報道。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥為常染色體隱性遺傳，其基因定位于1p32，全長20kb，含有5個外顯子和4個內(nèi)含子，編碼658個氨基酸；目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有60多種與疾病相關(guān)的基因突變類型，其中大部分為錯意突變，也包含2種內(nèi)含子與外顯子交界處的剪切點突變；S113L、P50H、Q413fs-F448L是3種常見的突變類型，其中最常見的S113L突變率約為60%。CPTⅠ的主要功能是催化中、長鏈?；鵆oA與肉堿合成?；鈮A和乙酰CoA，是進入線粒體參與b氧化反應的主要限速酶。當CPTⅠ的活性降低或缺乏時，肉堿與中、長鏈?；鵆oA合成?；鈮A過程受阻，長鏈脂肪酸不能進入線粒體進行b氧化代謝，導致乙酰CoA生成減少，同時影響肝臟的生酮作用，且長鏈?；鵆oA等大量堆積，尤其是當葡萄糖攝入不足或其他疾病導致能量需求增高時，肝臟損害嚴重，并出現(xiàn)大腦功能障礙。CPTⅡ在全身所有組織細胞中均有表達，位于線粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)，是一個同源四聚體，其主要作用是把轉(zhuǎn)入線粒體基質(zhì)的?；鈮A重新轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳孽；鵆oA及游離肉堿，是長鏈脂肪酸進入線粒體參與b氧化的重要步驟。當其活性降低或缺乏時，?；鈮A不能分解為?；o酶A及肉堿，長鏈脂肪酸就不能進行b氧化代謝，大量酰基肉堿蓄積在線粒體基質(zhì)不能被氧化利用，能量缺乏和代謝產(chǎn)物的毒性作用最終導致一系列生化異常和臟器損傷。CPTⅠ缺乏癥臨床表現(xiàn)CPTⅠ缺乏癥患者首次出現(xiàn)癥狀大多集中在出生后數(shù)小時至30個月。饑餓和感染性疾病是常見誘因，發(fā)病急，?？蓮桶l(fā)，死亡率高。典型表現(xiàn)有低酮型低血糖或肝性腦病所致的嘔吐、意識改變、驚厥、昏迷、肝大伴轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血功能異常，以及血氨、血脂增高等?？砂橛兴嶂卸?、堿性尿、磷酸鹽排出增多，提示腎小管性酸中毒，腦部遠期損害主要取決于低血糖的嚴重程度。CPTⅡ缺乏癥臨床表現(xiàn)兒童型：長時間體育鍛煉、禁食、感染、寒冷、睡眠不足是常見的誘發(fā)因素，發(fā)作期表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無力、肌強直及橫紋肌溶解，嚴重可引起腎衰竭和死亡。嬰兒型：通常由感染、發(fā)熱或禁食誘發(fā)，典型表現(xiàn)為低酮型低血糖、嗜睡、昏迷、抽搐、肝大、肝功能衰竭等。致死性新生兒型：患兒在胎兒期即有發(fā)育異常，導致先天性畸形如多囊腎、神經(jīng)元移行異常及面部畸形等，出生數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為低體溫、呼吸窘迫、抽搐、昏迷、肝功能衰竭、心律失常、張力減退等，大部分患兒迅速死亡。急性腦病型：常由感染誘發(fā)，感染源包括流感病毒、腺病毒、人類皰疹病毒VI型、輪狀病毒、支原體等，尤以流感病毒多見。以持續(xù)高熱12~48小時內(nèi)驚厥為特征，通常導致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂增高。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著增高，多種長鏈?；鈮A降低，C16、C18、C18:1降低，C0、C0/（C16+C18）增高?；驒z測：基因突變分析可以進一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅡ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶及肝酶增高、尿肌紅蛋白升高，嚴重者出現(xiàn)腎功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜檢測：血游離肉堿顯著降低，多種長鏈?；鈮A升高，C14、C16、C18、C18:1、（C16+C18）/C2升高，C0降低?；驒z測：基因突變分析可以進一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅠ治療原則：避免饑餓。長期低脂高碳水化合物飲食，以減少脂肪動員的供能途徑并增加糖原儲備。急癥處理：急性低血糖發(fā)作時，迅速給予足量10%葡萄糖溶液靜脈輸注，血糖糾正后應繼續(xù)給予葡萄糖溶液靜滴以利肝糖原合成。飲食控制：三大營養(yǎng)素的分配一般遵循：脂肪20%-25%，碳水化合物65%-75%，蛋白質(zhì)8%-10%，其中必須脂肪酸的補充1%4%。推薦多餐制，尤其出生3個月內(nèi)的嬰兒，最好每4小時喂食一次。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥總的治療原則是避免饑餓和長時間運動，高碳水化合物和低脂飲食，對癥處理及預防和治療并發(fā)癥。飲食控制：注意補充必需脂肪酸和限制長鏈脂肪酸攝入，多餐飲食，給予富含中鏈甘油酸的食物，夜間給予生玉米淀粉減少低血糖的發(fā)生。藥物治療：左旋肉堿：繼發(fā)肉堿缺乏時應補充左旋肉堿50-100mg/kg.d，維持血中游離肉堿水平穩(wěn)定?苯扎貝特：苯扎貝特可使CPTⅡmRNA表達增加，殘余酶活性增加，用于治療較輕微的遲發(fā)型患者，改善癥狀及遠期預后。急性期治療：急性能量代謝危象時應持續(xù)高速靜脈輸注葡萄糖溶液，同時給予左旋肉堿100-200mg/kg.d靜脈滴注。對于遲發(fā)型患者，急性期最主要的治療目的是防止橫紋肌溶解所致的腎衰竭的發(fā)生發(fā)展，應充分水化治療。一旦出現(xiàn)腎衰竭跡象，應盡早進行透析治療。預防普及該病的新生兒篩查，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，防止疾病的發(fā)生。對已檢出致病突變明確殘余酶活性的家系，可進行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷?；颊咂綍r應注意避免饑餓，堅持低脂高碳水化合物飲食，限制運動時間和強度，預防感染，防止急性發(fā)病。https://mp.weixin.qq.com/s/3TMWYtf4UDOz-wa8kHF_3Q推薦醫(yī)生：楊艷玲：北京大學第一醫(yī)院兒科教授、博士生導師。研究方向：遺傳代謝與內(nèi)分泌疾病的診斷與治療。2022年11月15日2489
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 同型半胱氨酸（Homocysteine,HCY）又稱高半胱氨酸和巰基丁氨酸，它是甲硫氨酸在機體內(nèi)的代謝物。這種含硫氨基酸只是甲硫氨酸在轉(zhuǎn)化成半胱氨酸的一剎那產(chǎn)生的，在轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸的過程中，受到吡哆醇（維生素B6）、氰鈷胺（維生素B12）和葉酸酶系統(tǒng)的制約。每個人體內(nèi)都存在著一定量的同型半胱氨酸，少量的同型半胱氨酸對人體是無害的。半胱氨酸和谷胱甘肽是我們機體中兩個最強大的天然抗氧化劑。它們是由甲硫氨酸轉(zhuǎn)換成的。在這個代謝過程中，同型半胱氨酸扮演著重要的化學聯(lián)系物質(zhì)。維生素B6、維生素B12和葉酸攝入足夠的情況下，可以防止同型半胱氨酸在機體里的過量累積。同型半胱氨酸是很容易在血液中檢測的，高水平的同型半胱氨酸會增加心臟堵塞、心臟病發(fā)作、中風和許多其他疾病的風險，目前已經(jīng)將同型半胱氨酸列為關(guān)系到健康的最重要的生物指標。2022年11月06日261
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2022年11月03日944
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遺傳代謝病相關(guān)科普號
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