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鮑時華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 上一期文章我們分享到Y(jié)U（化名）的案例，她5次妊娠均失敗，終被我找到了背后的“兇手”之一——PC缺乏，通過用藥方案的調(diào)整，按計劃備孕后，于2022年8月3日喜迎小寶貝。本期文章將詳細(xì)講解“什么是PC？”、“PC缺乏是遺傳性的嗎？”、“檢測蛋白C活性有要求嗎？”我們一起來看一下吧~什么是蛋白C（PC）？蛋白C是血液中的一種抗凝蛋白，可以減緩血栓形成，如果蛋白C的濃度過低或活性不足，就可能會導(dǎo)致凝血過度，因此蛋白C缺乏癥患者有血栓形成的傾向，而妊娠狀態(tài)會導(dǎo)致血栓發(fā)生風(fēng)險進(jìn)一步增高！PC缺乏是遺傳性的嗎？PC缺乏分遺傳性及獲得性兩類：1.遺傳性PC缺乏屬于常染色體顯性遺傳，它的發(fā)生率約為0.1~0.3%，在血栓栓塞患者中占2~8%。大多在15歲后發(fā)病，40歲前發(fā)病的占50%。遺傳性蛋白C缺乏可分為純合子和雜合子兩類。雜合子型十分常見，表現(xiàn)為無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)血栓形成，約有半數(shù)40歲以前有過深部靜脈形成和（或）肺栓塞。血栓性靜脈炎、肋靜脈或皮膚微血管栓塞，出現(xiàn)皮膚壞死是該病特有表現(xiàn)。純合子型少見，常見于嬰兒，出生后即有內(nèi)臟靜脈血栓廣泛形成，導(dǎo)致皮膚及指趾壞死；組織學(xué)檢查可見小血管及毛細(xì)血管內(nèi)有微血栓形成和纖維蛋白沉著?；純憾嘣谠缙谒劳?，其蛋白C的活性僅為正常值1%以下；而蛋白C水平在5%~20%的純合子中，血栓形成的發(fā)病年齡在11~45歲。2.獲得性PC缺乏多見于嚴(yán)重的肝病、肝硬化患者；口服避孕藥、妊娠狀態(tài)；制動、創(chuàng)傷；感染狀態(tài)；VitK缺乏或應(yīng)用VitK拮抗劑如：華法林等。檢測蛋白C活性有要求嗎？1.不能以一次檢測結(jié)果下結(jié)論，至少有二次的復(fù)核，所以YU的蛋白C活性：47.9%-32%；2.不能在妊娠狀態(tài)或口服雌激素類藥物狀態(tài)下測PC，所以YU的蛋白C活性檢測是在孕前，沒有服用相關(guān)藥物狀態(tài)下進(jìn)行；3.需要在抗凝治療終止時，比如停用華法林至少2周后才是檢測的時機(jī)；4.需要避開急性血栓時期，至少在血栓發(fā)作后10天檢測蛋白C。特別強(qiáng)調(diào)，發(fā)現(xiàn)PC活性低同時還要明確是否遺傳性，這對她以后血栓疾病的預(yù)防有積極指導(dǎo)作用，YU是蛋白C基因的第9號外顯子發(fā)生p.Thr337Ile雜合突變，即使不去懷孕，中老年時期就要注意血栓風(fēng)險的預(yù)防。除了生育時需要對癥治療，更重要的還有今后進(jìn)行相應(yīng)的健康管理，降低血栓風(fēng)險。2022年09月14日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 CPS1D是因編碼氨甲酰磷酸合成酶基因發(fā)生突變導(dǎo)致CPS1活性降低或喪失，致使尿素循環(huán)發(fā)生障礙，人體內(nèi)NH3的主要代謝途徑受阻，出現(xiàn)高氨血癥，因此該病又稱“高氨血癥1型”。氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）是人體尿素循環(huán)過程中的限速酶，催化尿素循環(huán)過程中的第一步反應(yīng)。尿素循環(huán)在肝臟中進(jìn)行，這些含氮代謝物在CPS1的催化下轉(zhuǎn)化為氨甲酰磷酸，最終化為尿素，隨尿液排出體外。CPS1缺陷將會出現(xiàn)血氨蓄積。尿素循環(huán)障礙是指尿素循環(huán)過程中所需的酶活性降低或缺乏，導(dǎo)致氨的代謝受阻，血氨增高，引起的疾病，共涉及7種酶，引起7種相應(yīng)疾病，包括CPS1D、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、瓜氨酸血癥Ⅰ型、精氨酸琥珀酰尿癥、精氨酸血癥、鳥氨酸血癥及N-乙酰谷氨酸血癥。CPS的致病基因CPS1基因位于2q35，基因全長約120kb，包含38個外顯子和37個內(nèi)含子。目前國際上已經(jīng)報道200余種CPS1基因突變類型，多數(shù)為單個堿基置換的錯義突變，其他為無義突變、剪輯點突變和樞移突變等，亦有小片段及大片段缺失的相關(guān)報道。CPS1基因突變具高度遺傳異質(zhì)性。臨床表現(xiàn)患者可于任何年齡發(fā)病，臨床表現(xiàn)極為多變，主要表現(xiàn)為高氨血癥的相關(guān)癥狀，嚴(yán)重程度與血氨水平、患兒的發(fā)病年齡及CPS1缺陷的程度有關(guān)。新生兒期發(fā)病的患兒病情兇險，可從喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡煩躁易怒和呼吸急促，肌張力增高或降低，可迅速發(fā)展為痙攣、昏迷和呼吸衰竭，甚至死亡，幸存者多遺留嚴(yán)重的智力損害。嬰兒期發(fā)病的患兒癥狀相對較輕，表現(xiàn)更為多變，生長發(fā)育障礙、行為異常、肝大和胃腸道癥狀多見。兒童和成人期發(fā)病者通常有慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，以各種行為異常、精神錯亂、煩躁易怒和發(fā)作性嘔吐為特征，常因高蛋白飲食、感染等誘發(fā)急性發(fā)作。實驗室檢查血氨水平檢測，CPS1D患者急性發(fā)病時血氨濃度可超過150μmol/L甚至更高(正常值不超過50μmol/L)。血氨基酸測定可發(fā)現(xiàn)患者血谷氨酸濃度增高，瓜氨酸和精氨酸濃度降低，而尿乳清酸濃度可正?；蚪档汀ＱD(zhuǎn)氨酶水平可升高，且伴有肝大，因此可治誤診為肝炎。肝細(xì)胞活檢酶學(xué)測定可發(fā)現(xiàn)患者CPS1活性降低或喪失，但并不能以此確定診斷，還需與N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥鑒別。明確診斷可通過CPS1基因突變檢測。診斷：CPS1D的診斷主要依靠實驗室，血氨測定是早期診斷的關(guān)鍵。血氨濃度升高，血甘氨酸及谷氨酸濃度亦升高，瓜氨酸濃度降低，尿乳清酸濃度可正?；蚪档停唤Y(jié)合臨床表現(xiàn)，主要為高氨血癥引起的一系列神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，如頭痛及嘔吐、煩躁易怒、昏睡、行為異常等。肝細(xì)胞活檢酶學(xué)測定CPS1活性喪失或低下；檢測出CPS1基因突變可明確診斷。鑒別診斷：CPS1D需與其他幾種類型的尿素循環(huán)障礙性疾病進(jìn)行鑒別，如鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏癥等。有條件者可行可行基因突變分析及活性測定，以排除N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥。此外還需與其他先天性代謝性疾病繼發(fā)的高氨血癥進(jìn)行鑒別，如丙酸血癥和甲基丙二酸血癥等有機(jī)酸血癥，脂肪酸代謝障礙，酮癥性甘氨酸血癥及線粒體病等。治療與預(yù)防以低蛋白飲食治療為主，并保證熱量供給，減少氨的生成。所有的治療方案都必須依據(jù)患者血氨和血氨基酸水平隨時進(jìn)行調(diào)整，尤其應(yīng)注意監(jiān)測血漿谷氨酰胺和必需氨基酸的濃度。飲食治療：低蛋白、高熱量飲食，減少氨的產(chǎn)生。急性期則需禁食蛋白質(zhì)48小時。藥物降血氨：利用旁路代謝途徑，促進(jìn)氨的排出。常用藥物有苯甲酸鈉、苯丁酸鈉、精氨酸及瓜氨酸等，口服或靜脈均可。血液透析/腹膜透析：若藥物不能有效控制患者血氨濃度，則應(yīng)考慮盡快進(jìn)行透析治療?；铙w肝移植治療：活體肝移植可糾正患者的尿素循環(huán)障礙，明顯降低血氨水平，極大改善患者的生活質(zhì)量，但不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。預(yù)防：避免近親結(jié)婚；對CPS1D高危家庭的夫婦及先證者進(jìn)行DNA分析和遺傳咨詢，并對其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷；開展新生兒篩查，及早發(fā)現(xiàn)CPS1D患兒，盡早開始治療，防止智力及運動發(fā)育遲緩的發(fā)生。2022年09月09日700
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述22號染色體的22q11.2重復(fù)導(dǎo)致了該綜合征，重復(fù)片段在1.5Mb-3.0Mb，大多數(shù)病例重復(fù)片段大小在2.5Mb左右，最大為3.0Mb；涉及到的基因有BCR、IGLL1及RGL4等20余個。22q11.2重復(fù)綜合征表型譜非常廣，從正常到全面發(fā)育發(fā)育遲緩、面部異常、心血管異常、更多的是學(xué)習(xí)困難、語言延遲等神經(jīng)系統(tǒng)的異常及其他先天性異常；部分無明顯臨床表現(xiàn)（有些自認(rèn)為是正常的）。這些表現(xiàn)是在生長發(fā)育過程中逐漸被發(fā)現(xiàn)的，在孕期無法發(fā)現(xiàn)。22q11.2微重復(fù)是非致病多態(tài)或臨床表型多變，且有不完全外顯綜合征，目前尚無統(tǒng)一意見，但出現(xiàn)癥狀的比例相對較高。約90％是由于新發(fā)變異引起的。有文獻(xiàn)報道攜帶此重復(fù)變異的孩子可以是正常的，在羊水穿刺結(jié)果中8例攜帶22q11.2重復(fù)，6例出生（均來自父母遺傳），其中1例隨訪到3歲無異常。二、臨床表現(xiàn)22q11.2重復(fù)綜合征患者（出生以后）的臨床有以下具體表現(xiàn)。1.生長遲緩63％2.頭頸部異常?小頭、小下頜、低耳位、耳發(fā)育不全、眼內(nèi)眥贅皮、眼瞼下斜、寬鼻梁、鼻梁塌陷、高腭。3.心血管異常?先天性心畸形。4.肌異常?肌張力低下。???5.呼吸道異常?腭咽閉合不全。6.神經(jīng)系統(tǒng)異常?精神運動遲緩（67%）、學(xué)習(xí)困難（97%）、語言發(fā)育障礙。三、診斷???根據(jù)臨床表現(xiàn)及基因芯片檢查結(jié)果確定。2022年09月09日2196
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述17號染色體上有大約8100萬個堿基對，占細(xì)胞中DNA總量的2.5%到3%。約有1200到1300基因，為某些蛋白質(zhì)的合成提供遺傳指令編碼，這些蛋白質(zhì)有多種功能。17q12缺失綜合征是指17號染色體17q12區(qū)域缺失了1.4-1.8Mb的DNA片段，影響了每個細(xì)胞內(nèi)17號染色體2份拷貝中的其中一份，導(dǎo)致染色體拷貝數(shù)量與結(jié)構(gòu)發(fā)生了變異，導(dǎo)致的一類綜合征，主要特征是有多種神經(jīng)發(fā)育異常及器官發(fā)育異常。這是一種罕見的遺傳病，發(fā)病率約為1/2萬。二、臨床表現(xiàn)17q12微缺失綜合征的主要癥狀包括顏面部異、泌尿系統(tǒng)異、生長發(fā)育異常、神經(jīng)行為異常、大腦結(jié)構(gòu)異常（罕見）、少年糖尿病及其他少見異常。1.顏面部異前額高而圓，弓形眉、外側(cè)眼瞼贅皮、眼瞼下垂，頭圍大，小下頜。2.腎或尿道結(jié)構(gòu)異常多囊腎（67%-90%）、腎缺如、腎功能異常，尿道異常。3.生長發(fā)育異常生長發(fā)育緩慢、語言發(fā)育落后、智力落后、學(xué)習(xí)障礙、手腳靈活度不好。4.神經(jīng)行為異常孤獨譜系障礙、少與人社交、運動協(xié)調(diào)能力差、癲癇、過度興奮、易激怒。5.少年糖尿病及其他少見異常胰腺發(fā)育不良（10%-20%）是糖尿病的主要原因。其他異常包括大腦結(jié)構(gòu)異常、眼科疾?。ㄑ坶g距過寬、小眼球、白內(nèi)障及視力異常等）、呼吸道與泌尿道易感染、脊柱側(cè)彎，女性生殖器官異常（少見），成人期肝病變。三、基因突變17號染色體長臂12區(qū)遺傳物質(zhì)微缺失區(qū)域包含15個基因，尤其是HNF1B和LHX1這兩個基因的缺失，是此染色體異常遺傳病患者出現(xiàn)某些典型癥狀的主要誘因。1.HNF1B基因研究結(jié)果表明：HNF1B基因與腎、肝及胰發(fā)育有關(guān)。每個細(xì)胞中HNF1B基因缺失一份拷貝，會導(dǎo)致胚胎腎、肝、胰和尿道發(fā)育畸形，導(dǎo)致了該綜合征的關(guān)鍵囊性腎病、腎發(fā)育異常、糖尿病及肝病變。這些病理改變與HNF1B基因單倍劑量不足相關(guān)，導(dǎo)致HNF1B基因編碼的肝細(xì)胞核因子﹣1β對胚胎期腎、肝、腸道及胰島發(fā)育相關(guān)基因表達(dá)的組織特異性調(diào)控異常。2.LHX1基因LHX1基因在胎兒發(fā)育早期就在大腦中表達(dá)，機(jī)體內(nèi)LHX1基因若是缺失一份拷貝，會導(dǎo)致患者出現(xiàn)智力殘障、精神和行為方面的障礙。敲除該基因的小鼠沒有子宮及卵巢，這可能與17q12缺失的女性可以出現(xiàn)子宮發(fā)育異常（MRKH）綜合征（包括先天性無陰道及陰道部份缺損）有關(guān)。此染色體區(qū)域其他基因缺失也可能使得患者出現(xiàn)17號染色體12區(qū)遺傳物質(zhì)缺失癥的一些典型癥狀。四、遺傳模式此遺傳病遵循常染色體顯性遺傳模式，即每個細(xì)胞中染色體上的基因若是缺失一份拷貝即足以誘發(fā)此病。大多數(shù)患者的家族都沒有此病的患病史。少少數(shù)是遺傳自患者父親或母親。2022年09月06日2293
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、1號染色體簡述人類每個細(xì)胞中有46條染色體，分為23對。每對染色體的2個拷貝，分別來自從雙親的遺傳，形成一對。人類染色體中，1號染色體最大，大約2.49億個DNA堿基對，占細(xì)胞總DNA的約8％。識別每條染色體上的基因，是遺傳研究的一個活躍領(lǐng)域。因為使用不同的方法預(yù)測每條染色體上的基因數(shù)量，估計的基因數(shù)量會有所不同。1號染色體大約有2,000到2,100個基因，表達(dá)的蛋白質(zhì)在體內(nèi)發(fā)揮著各種不同的作用。1號染色體結(jié)構(gòu)模式圖遺傳學(xué)家使用這些條帶描述每條染色體上基因的位置。550條帶是檢查染色體的常規(guī)國際標(biāo)準(zhǔn)，850條帶的稱高分辨率染色體。二、1號染色體相關(guān)病癥1.1p36缺失綜合征由1號染色體短（p）臂特定區(qū)域的遺傳物質(zhì)缺失引起的。該疾病的癥狀和體征有智力殘疾、獨特的面部特征和幾種身體系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)異常?？赡芘c該地區(qū)多個基因的喪失有關(guān)缺失片段的大小因受影響的個體而異。2.1q21.1微缺失是在每個細(xì)胞中的1號染色體缺失一小段長（q）臂。受影響的個體在q21.1區(qū)域缺失大約135萬個DNA堿基，寫為1.35兆堿基（Mb）。缺失區(qū)域的確切大小有所不同。該區(qū)域多個基因的丟失，可能導(dǎo)致與1q21.1微缺失相關(guān)的各種體征和癥狀。相關(guān)特征可包括延遲發(fā)育、智力殘疾、身體異常以及神經(jīng)和精神問題;有些1q21.1微缺失的個體沒有明顯的體征或癥狀。3.1q21.1微重復(fù)是在每個細(xì)胞中1號染色體的兩個拷貝之一的那條染色體上，在q21.1處的位置，遺傳物有重復(fù)區(qū)段。一些有1q21.1微重復(fù)的人，有發(fā)育遲緩、智力殘疾或自閉癥譜系障礙的特征，其溝通和社交技能受損。受影響的個體也可能患有精神疾病，例如精神分裂癥、心畸形或其他神經(jīng)或身體特征。其他有1q21.1微重復(fù)的個體沒有確定的身體，智力或行為問題。1q21.1微重復(fù)在不同的個體，1q21.1區(qū)域內(nèi)重復(fù)區(qū)段有長有短。重復(fù)區(qū)段中基因的額外拷貝，可導(dǎo)致有1q21.1微重復(fù)的某些個體出現(xiàn)疾病的體征和癥狀。由于一些有1q21.1微重復(fù)的人沒有明顯的病癥特征，因此認(rèn)為，其他遺傳或環(huán)境因素與癥狀和體征的發(fā)展有關(guān)。神經(jīng)母細(xì)胞瘤：1p36區(qū)域內(nèi)的缺失也與神經(jīng)母細(xì)胞瘤有關(guān)。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種由未成熟神經(jīng)細(xì)胞（成神經(jīng)細(xì)胞）組成的癌性腫瘤。這些缺失是體細(xì)胞突變，在人的一生中發(fā)生，但僅存在于癌變的細(xì)胞中。大約25％的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者有1p36.1-1p36.3區(qū)域的缺失，與的神經(jīng)母細(xì)胞瘤嚴(yán)重程度有關(guān)。缺失區(qū)域可能含有一種基因，可以阻止細(xì)胞生長和分裂太快或以不受控制的方式分裂，稱腫瘤抑制基因。當(dāng)腫瘤抑制基因缺失時，可能發(fā)生癌癥。研究人員在1號染色體缺失區(qū)域發(fā)現(xiàn)了幾種可能的腫瘤抑制基因。（2）血小板減少癥-缺乏橈骨綜合征：1號染色體的1q21.1區(qū)域的缺失，涉及到大多數(shù)血小板減少癥-缺失半徑（TAR）綜合征。TAR綜合征的特征是每個前臂中沒有橈骨，且血小板細(xì)胞減少。TAR綜合征的1號染色體中的缺失，從染色體的長（q）臂消失了至少200,000個DNA堿基（或200kb），稱RBM8A的基因。大多數(shù)患有TAR綜合征的人，在1號染色體的一個拷貝中有缺失，其消失了RBM8A基因的一個拷貝，且每個細(xì)胞中RBM8A基因的另一個拷貝中有突變。RBM8A基因提供了RNA結(jié)合基序蛋白8A蛋白的指令。該蛋白質(zhì)涉及許多其他有重要功能蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。導(dǎo)致TAR綜合征的RBM8A基因突變，導(dǎo)致RNA結(jié)合基序蛋白8A的總量減少，使某些組織的發(fā)育出現(xiàn)問題?，F(xiàn)在還沒有個體1號染色體的兩個拷貝都有缺失病例的報道。在腦和腎的腫瘤中鑒定了1號染色體的短（p）臂中的缺失。在骨髓增生異常綜合征的疾病中報道了染色體長（q）臂的重復(fù)，這是一種血液和骨髓疾病?；加羞@種疾病的人的紅細(xì)胞數(shù)量較少（貧血）且患白血病的風(fēng)險增加。其他染色體病癥：1號染色體的數(shù)量或結(jié)構(gòu)的其他變化，可以出現(xiàn)多種影響：延遲生長和發(fā)育、獨特的面部特征、出生缺陷和其他健康問題。1號染色體還可以出現(xiàn)短（p）或長（q）臂的額外片段（部分三體性1p或1q），每個細(xì)胞中染色體短臂或長臂的缺失片段（部分單體1p或1q），或稱環(huán)1號染色體的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。當(dāng)染色體在兩個位置斷裂，且染色體臂的末端融合在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，出現(xiàn)環(huán)狀染色體。根據(jù)遺傳生育網(wǎng)資料編輯。2022年08月31日787
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 戊二酸血癥Ⅱ型（glutaricacidemiatypeⅡ）是一種罕見的遺傳代謝病，屬于線粒體脂肪酸代謝病，又稱多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥，常染色體隱性遺傳病，我國發(fā)病率約為1/60000。發(fā)病機(jī)制電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白與電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白脫氫酶是線粒體脂肪酸β氧化電子傳遞過程中不可缺少的轉(zhuǎn)運體，戊二酸血癥Ⅱ型患者編碼線粒體電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白α或β亞基或電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白脫氫酶的基因異常，導(dǎo)致電子轉(zhuǎn)運體功能缺陷，引起線粒體多種酰基輔酶A脫氫酶脫氫產(chǎn)生的電子不能下傳，脂肪酸β氧化代謝障礙，能量不足，代謝紊亂，產(chǎn)生有機(jī)酸類代謝毒物，多臟器損害。臨床表現(xiàn)由于基因缺陷類型及酶缺陷程度的不同，戊二酸血癥Ⅱ型患者輕重不一，可以在新生兒到老年發(fā)病，臨床表現(xiàn)輕重不一，可分為2型，即新生兒期發(fā)病型和遲發(fā)型。1.新生兒期發(fā)病型：多為早產(chǎn)兒，表型較重，常有低血糖腦病、肌張力低下、呼吸困難或呼吸急促、嚴(yán)重酸中毒。一些患兒有類似于異戊酸血癥患者的特殊“汗腳”氣味。可伴或不伴有先天畸形（面部、臟器異常）。此型患者多對維生素B2反應(yīng)不良，由于病情危重，合并癥多，預(yù)后不良，常在出生后數(shù)日或數(shù)月內(nèi)死亡。2.遲發(fā)型：多隱匿起病，發(fā)病時間從生后數(shù)周至成期，個體差異較大?？沙霈F(xiàn)間歇發(fā)作性嘔吐、低血糖、酸中毒、昏迷，或在兒童期無任何癥狀，成人期發(fā)生發(fā)作性嘔吐、低血糖、肝大和近端肌病。還可伴有進(jìn)行性脂質(zhì)沉積性肌病、肉堿缺乏或進(jìn)行性錐體外系運動障礙等其他表現(xiàn)。發(fā)病誘因常常是發(fā)熱、感冒、腹瀉、饑餓、疲勞、飲酒、暴飲暴食或藥物。曾有患者酗酒后猝死，亦有運動中猝死（如馬拉松長跑中猝死）。實驗室檢查1.常規(guī)生化檢查：血轉(zhuǎn)氨酶及心肌酶譜增高，可伴有低酮性低血糖，急性發(fā)作期明顯，一些患者伴代謝性酸中毒、低酮癥性低血糖、高脂血癥、高尿酸血癥。2.尿有機(jī)酸分析：典型患者尿液可檢出大量的有機(jī)酸，如戊二酸、乙基丙二酸、3-羥基異戊酸、2-羥基戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷酸、異戊酰甘氨酸等二羧基酸尿，在疾病的發(fā)作期才能檢測到，輕癥或間歇期可能正常。3.血氨基酸肉堿譜分析：典型患者血液多種?；鈮A（短、中和長鏈?；鈮A，C4～C18）增高，游離肉堿可正?；蚪档?。4.影像檢查：常有脂肪肝，一些患者合并心肌病，腦損害的患者可有腦萎縮、基底節(jié)損害等異常。5.肌肉活檢：肌纖維內(nèi)大量脂滴沉積，以Ⅰ型肌纖維受累為主，改良Gomori三原色染色可見破碎肌紅細(xì)胞，電鏡下亦可見脂質(zhì)沉積性肌病的病理改變。6.基因檢測診斷依靠實驗室檢查明確診斷，對于高度懷疑的患者應(yīng)盡早和反復(fù)多次進(jìn)行尿有機(jī)酸檢測及血液氨基酸和酰基肉堿譜分析，不能輕易地肯定或否定診斷，基因分析可協(xié)助診斷。治療1.急性發(fā)作期：給予高碳水化合物飲食，靜脈滴注葡萄糖，以保證熱量。并應(yīng)限制脂肪攝入，同時可給予小劑量左卡尼汀。大劑量維生素B2對早發(fā)型患者有效，多數(shù)遲發(fā)型有效。2.穩(wěn)定期：低脂、高碳水化合物飲食，根據(jù)病情給予維生素B2、左卡尼汀。對于維生素B2無效的患者，可以口服苯扎貝特。3.生活管理：規(guī)律飲食，避免長時間饑餓，避免疲勞。4.規(guī)避誘發(fā)急性發(fā)作的危險因素：如紅霉素、阿奇霉素、阿司匹林、丙戊酸、酒，以免誘發(fā)瑞氏綜合征。預(yù)防1.避免近親結(jié)婚。2.攜帶者篩查：患者的父母及同胞應(yīng)進(jìn)行基因分析，遺傳咨詢，父母再生育時通過胎兒基因分析可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。3.新生兒篩查，早期干預(yù)，避免發(fā)病，保護(hù)臟器，減少死亡及殘障。從嬰兒到老年均可發(fā)病酒后昏迷的50歲大叔：王叔叔平素生活很規(guī)律，幾乎不沾酒。這天聚會，老同學(xué)輪番勸酒，王叔叔推辭不過，干了兩小杯。乘車回家途中就不行了，嘔吐，昏迷，幸虧熱心的司機(jī)師傅叫來救護(hù)車。醫(yī)院急診室檢查發(fā)現(xiàn)血糖幾乎低到0，轉(zhuǎn)氨酶、肌酶高的嚇人，高脂血癥。一邊輸液點滴葡萄糖和各種藥，一邊檢查，才知道王叔叔患的是戊二酸血癥Ⅱ型，成年發(fā)病，算輕型，因為抹不開面子喝酒差點送了卿卿性命。王叔叔從此滴酒不沾，長期服用維生素B2。青春期的熊孩子：洋洋小學(xué)時很乖，靦腆，品學(xué)兼優(yōu)，只是愛喊累，怕餓。12歲時開始躥個，脾氣大變，任性，不愛上學(xué)，偏食，總說腿疼、頭痛。大家都擔(dān)心洋洋出了心理問題，開始各種檢查，發(fā)現(xiàn)洋洋患脂肪肝、心肌肥厚、心電圖有室性早搏，這下家長緊張了，意識到冤枉了洋洋。后來，經(jīng)過血液、尿液、基因分析確診戊二酸血癥Ⅱ型，服用維生素B2和左卡尼汀后洋洋康復(fù)，跟以前一樣的招人喜歡。一家兩個嬰兒夭折：第1個女嬰，出生時看起來好好的，不到2天時突然臉色蒼白，不喘氣了，趕緊叫來醫(yī)生，孩子已經(jīng)猝死了。因為沒有到新生兒篩查的采血時間，沒有做代謝篩查。第2個是男嬰，35周早產(chǎn)，一出生就直接轉(zhuǎn)到了NICU，孩子精神很差，不愛吃奶，低血糖，肝大，肝損害，心肌肥厚，多囊腎，浮腫......。經(jīng)過血液、尿液、基因分析確診戊二酸血癥Ⅱ型，維生素B2、左卡尼汀無效，沒能留住這個小生命。母親懷第3胎時做了羊水細(xì)胞基因分析，沒有患戊二酸血癥Ⅱ型，出生后發(fā)育正常。一家人的生活總算撥開烏云見太陽。2022年07月21日1040
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 GA1的治療—在癥狀發(fā)生前治療GA1能大幅降低神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥風(fēng)險。GA1的具體治療包括含生長所需最少量自然蛋白質(zhì)的低蛋白膳食。與其他有機(jī)酸血癥類似，可在耐受范圍內(nèi)逐漸增加蛋白質(zhì)攝入量，具體取決于年齡、生長發(fā)育及血漿必需氨基酸水平。通常在6歲前，低蛋白膳食應(yīng)加入不含色氨酸及賴氨酸的氨基酸混合物。大多數(shù)未經(jīng)治療的GA1患者在6歲前發(fā)生急性腦病危象，其促發(fā)因素包括感染病、接種疫苗后的發(fā)熱反應(yīng)及手術(shù)。膳食治療在6歲后解除限制，且應(yīng)遵循代謝?？圃\療中心的指導(dǎo)。雖然不常規(guī)給予核黃素(100-300mg/d)，但它也是GCDH的輔因子，故可聯(lián)用左卡尼汀[100-200mg/(kg·d)靜脈給藥，或100-300mg/(kg·d)，分3次口服]。肌張力障礙的治療可能包括巴氯芬或丙戊酸。GA1小鼠模型治療成功與兩種因素直接相關(guān)：腦組織戊二酸水平的控制，以及谷氨酸鹽和γ-氨基丁酸(gammaaminobutyricacid,GABA)水平的維持。質(zhì)子磁共振波譜分析可檢測消耗的谷氨酸鹽和GABA(即將發(fā)生腦損傷的標(biāo)志物）。這些結(jié)果有助于改善GA1患者的治療及監(jiān)測策略。GA1的預(yù)后—未診斷和未治療的患兒很可能發(fā)生腦萎縮，有發(fā)育遲緩和錐體束征，例如亢進(jìn)的深腱反射、痙攣性張力及跖伸肌反應(yīng)。神經(jīng)影像學(xué)檢查常見腦外積液、額顳區(qū)萎縮及彌漫性白質(zhì)密度減低。膳食治療有望改善這些表現(xiàn)。如果最初通過NBS診斷后采用左卡尼汀和低蛋白膳食治療，并且間發(fā)疾病期間避免了代謝失代償發(fā)作，GA1兒童則可正常發(fā)育。2022年07月21日200
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 戊二酸血癥1型/GA1的臨床表現(xiàn)?—?GA1的臨床表現(xiàn)多變，似乎與生化表型和基因型無關(guān)。不同于其他有機(jī)酸血癥，GA1很少在新生兒期表現(xiàn)出來。受累兒童常在出生后1年內(nèi)或之后發(fā)生代謝失代償，特征為酮癥酸中毒、高氨血癥、低血糖和腦病，往往伴有感染和發(fā)熱。一項納入77例患者的研究顯示，失代償發(fā)生在出生后18個月內(nèi)，且?guī)缀蹩偸前l(fā)生于感染性疾病期間。這些患兒還有不可逆的肌張力障礙性運動障礙，而認(rèn)知功能不受影響，但常有口面運動障礙造成的喂養(yǎng)困難。不過，約25%的患兒僅有輕微或沒有失代償及腦病發(fā)作。這些患兒存在肌張力障礙(常誤診為腦性癱瘓)，還有運動發(fā)育遲緩和智力障礙。部分患兒表現(xiàn)為急性硬膜下出血或慢性硬膜下積液，這可能誤診為兒童虐待或搖晃嬰兒綜合征。急性出血發(fā)生機(jī)制可能為腦萎縮致使腦橋靜脈受牽拉從而增加了脆性?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為腦小型大頭畸形。若該表現(xiàn)在出生時就有，則為GA1的最初體征。部分患兒頭圍在出生時正常，但在嬰兒期迅速增大。代謝失代償與急性對稱性紋狀體壞死有關(guān)，后者的病程、影像學(xué)表現(xiàn)及不可逆性均類似于腦卒中，且可導(dǎo)致肌張力障礙。殼核受損可致發(fā)育突然停止。尸檢研究證實了腦小型大頭畸形及紋狀體萎縮的表現(xiàn)。一項尸檢研究納入了6例患者(8月齡至40歲)，神經(jīng)元缺失似乎出現(xiàn)在腦病發(fā)作后不久，且為非進(jìn)行性。此外，所有腦區(qū)(不僅僅是紋狀體)的戊二酸濃度明顯升高。這提示腦損傷可能與有機(jī)酸清除效率有關(guān)。大約20%的患兒有癲癇發(fā)作，20%-30%有硬膜下出血或積液。其他癥狀包括失眠、過熱、多汗和厭食。初始數(shù)據(jù)提示GA1患者的腎功能逐漸下降，但暫無長期研究證據(jù)。GA1的診斷?—?尿液中戊二酸和3-羥基戊二酸的濃度升高。酮癥發(fā)作時，戊烯二酸和二羧酸的排泄可能比3-羥基戊二酸的排泄更顯著。戊二酰肉堿(glutarylcarnitine,C5DC)的血漿濃度升高，而肉堿水平降低。有兩種獨特的生物化學(xué)類型。典型表現(xiàn)為血液及尿液中的戊二酸代謝物異常升高，而另一種低排泄類型表現(xiàn)為戊二酸代謝物水平正?；驑O輕微升高，且可能被NBS漏診。確診依據(jù)是測得白細(xì)胞或成纖維細(xì)胞中的GCDH活性缺乏，或者使用分子技術(shù)發(fā)現(xiàn)致病突變。2022年07月21日484
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)屬于較罕見的脂肪酸代謝障礙性疾病，屬于常染色體隱性遺傳病，多發(fā)于嬰幼兒，是嬰兒期潛在猝死性疾病之一。VLCADD的發(fā)病率在世界不同人種之間為1/10萬～1/2.5萬，據(jù)報道沙特阿拉伯為1/37000，美國為1/63481，日本為1/93000。我國暫無全國性流行病學(xué)統(tǒng)計，部分地區(qū)如湖南省約為1/188394，浙江省約為1/1236665，蘇州地區(qū)患病率約1/70424，泉州約為1/91136，患病率與地域性有差異。VLCADD病因VLCADD是線粒體內(nèi)脂肪酸β氧化中的第一步關(guān)鍵酶極長鏈?；o酶A脫氫酶(VLCAD)的基因ACADVL突變所導(dǎo)致的。ACADVL基因位于17p13.1，含20個外顯子，編碼655個氨基酸，已報道的突變?yōu)?70種。VLCAD在肝臟、心肌、骨骼肌、皮膚成纖維細(xì)胞的線粒體中均有表達(dá)，通過一系列酶催化的作用下完成長鏈脂肪酸的β氧化過程。如果VLCAD缺陷將導(dǎo)致體內(nèi)長鏈脂肪酸代謝障礙，不能氧化分解供能，積蓄在細(xì)胞內(nèi)，對肝臟、心肌、骨骼肌等產(chǎn)生毒性作用，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。VLCADD病癥VLCADD的臨床具有異質(zhì)性，表現(xiàn)為不同的發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度，可從無癥狀到致病結(jié)局，可發(fā)生在新生嬰兒期、嬰兒期、兒童期、成年期。還可因長時間的激烈運動、禁食或發(fā)熱、疾病誘發(fā)。主要可分為心肌病型(VLCAD-C)、肝型(VLCAD-H)、肌病型(VLCAD-M)。心肌病型最常見的一種嚴(yán)重早發(fā)型，患兒致死率高。通常新生兒或嬰兒早期起病，主要表現(xiàn)為低酮癥性低血糖、腦病、心包積液、肌無力、新生兒猝死、心肌酶升高、肥厚性心肌病、心律失常等，心肌肥厚和心律失?？芍滤?。肝型嬰兒晚期或幼兒期起病，主要以低酮癥性低血糖為主可伴有肝功能異常，癥狀較輕，不伴心肌損害和心肌肥厚，但未經(jīng)及時診斷和治療也會有生命危險。肌病型遲發(fā)型癥狀輕，青少年或成人期起病，表現(xiàn)為運動不耐受、橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿等，嚴(yán)重可發(fā)生腎功能衰竭，可伴有肌無力、肌肉痛性痙攣或肌痛。VLCADD相關(guān)檢查實驗室患者常有低酮性低血糖，急性期可有代謝性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶升高，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。肌病型患者可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異?；虬橛心I功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜血酯酰肉堿譜分析VLCAD缺陷最主要的代謝產(chǎn)物以肉豆蔻烯?；鈮A（C14:1）升高最為明顯，因此將此項指標(biāo)作為診斷極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥最重要的代謝指標(biāo)。尿氣相質(zhì)譜有機(jī)酸分析可發(fā)現(xiàn)二羧酸尿癥，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但輕癥患者或伴有橫紋肌溶解患者可無二羧酸尿癥。病理檢查檢查可見肝臟脂肪變性、心肌和骨骼肌脂質(zhì)沉積。酶學(xué)分析皮膚纖維細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞、心肌和骨骼肌細(xì)胞或組織進(jìn)行VLCAD活性測定明確診斷?；驒z測檢測分析出2個等位基因致病突變是確診金標(biāo)準(zhǔn)。診斷與鑒別對于有臨床表現(xiàn)的患者可懷疑此病，實驗室檢查可明確診斷，基因分析出2個等位基因致病突變?yōu)榇_診金標(biāo)準(zhǔn)。此外，對于只檢測出1個基因致病突變的患者可綜合成纖維細(xì)胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表達(dá)的免疫反應(yīng)抗原分析等特殊檢查以確診。鑒別：心肌病型VLCADD需要與系統(tǒng)性原發(fā)性肉堿缺乏癥、肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶II（CPTII）缺乏、肉堿酰基肉堿移位酶缺乏癥、嚴(yán)重的多種酰基-CoA脫氫酶缺乏癥、長鏈3-羥基?；o酶A脫氫酶/三功能蛋白缺乏癥相鑒別。相關(guān)治療VLCADD治療原則主以避免空腹、感染和疲勞，限制長鏈脂肪酸的攝入同時給予高碳水化合物、低脂補充中鏈甘油三酯（MCT）飲食，以及對癥處理和預(yù)防并發(fā)癥。避免空腹最為簡單有效的預(yù)防措施是頻繁喂養(yǎng)，可以為機(jī)體提供足夠的熱量和能量，根據(jù)年齡段選擇不同的方案。如果在夜間或緊張活動時可給予生玉米淀粉以加強(qiáng)對空腹的耐受。飲食結(jié)構(gòu)飲食主要以碳水化合物為主，減少脂肪尤其是長鏈脂肪酸攝入，但務(wù)必保證必需的脂肪酸的攝入，同時補充足夠的蛋白質(zhì)。與長鏈脂肪酸不同，中鏈脂肪酸可以被中鏈?；o酶A脫氫酶氧化，繞過VLCAD，所以MCT可以完全代謝，為此可以為機(jī)體提供所需的能量。藥物治療①左卡尼汀肉堿的使用對于治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭議。據(jù)資料了解，左卡尼?。ㄗ笮鈮A）配合飲食治療可以明顯緩解VLCADD患者的心功能異常。短期的使用可以促進(jìn)酮體生成、減少空腹低血糖發(fā)生，但如果過多則對機(jī)體產(chǎn)生毒性作用。②苯扎貝特有研究表明，過氧化物酶體增殖激活受體激動劑苯扎貝特（Bezafibrate）可通過刺激ACADVL基因表達(dá)，增強(qiáng)酶活性，從而提高遲發(fā)型患兒皮膚成纖維細(xì)胞脂肪酸氧化能力。雖然已被證實會增加VLCAD缺陷細(xì)胞中的氧化作用，但體內(nèi)有效性仍有爭議。治療藥物苯扎貝特（Bezafibrate）、左卡尼?。ㄗ笮鈮A）特殊類：中鏈甘油三酯補劑、Dojolvi（三庚酸甘油酯）、維生素B2部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院韓連書主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師擅長：小兒內(nèi)分泌和遺傳代謝病，包括苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥、楓糖尿病、瓜氨酸血癥、同型半胱氨酸血癥、甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥－I、II型及多種羧化酶缺乏癥等有機(jī)酸血癥，肉堿轉(zhuǎn)運障礙、短鏈、中鏈、極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥癥等脂肪酸代謝病等。出診科室：兒科醫(yī)學(xué)研究所出診時間：周二下午周三下午周五上午具體時間以實際掛號為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院邱文娟主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師擅長：小兒遺傳代謝病，糖原累積病、PKU、瓜氨酸血癥、高氨血癥、甲基丙二酸、脂肪酸代謝異常（肉堿缺乏癥、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈脂肪酸脫氫酶缺乏癥）、溶酶體病等，遺傳代謝病的產(chǎn)前診斷。出診科室：兒科醫(yī)學(xué)研究所出診時間：周二周三下午周四上午周五下午具體時間以實際掛號為準(zhǔn)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，擅長：遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時間：周五全天、周三上午具體時間以實際掛號為準(zhǔn)總結(jié)①對于VLCADD來說，新生兒篩查是該病早期診斷和治療最具意義的，早診斷早治療，改善患兒的預(yù)后生活。②VLCADD屬于常染色體隱性遺傳病，患者父母再次生育再發(fā)風(fēng)險為25%，所以對于所有患者以及其家人需要提供必要的遺傳咨詢和對高風(fēng)險胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2022年07月15日746
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 威廉姆斯綜合征(Williamssyndrome,WS)1961年和1962年新西蘭Williams和德國Beuren相繼報道該病，又稱Williams-Beuren綜合征(Williams-Beurensyndrome,WBS)。是一種由于7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb基因雜合微缺失所致的多系統(tǒng)異常綜合征。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬，中國大陸地區(qū)暫無相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。01癥狀威廉姆斯綜合征患者基本一致的癥狀有面部畸形100%，其次是牙齒異常90%和聽覺過敏90%。50例患兒中僅8例患有嚴(yán)重的心血管缺陷,發(fā)現(xiàn)22%的患兒患嚴(yán)重的高血壓，6%患兒患小兒性高鈣血癥。12%的患兒表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高。大多數(shù)的患兒表現(xiàn)出中度至重度的智力發(fā)育遲緩，其智商從20-85%不等。1.特殊面容眼瞼水腫、眶距增寬、鼻子上翹、星狀虹膜、人中長、闊嘴厚唇以及小下巴，被稱為小精靈面容。2.心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動脈病，可影響任何動脈。動脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動脈狹窄有關(guān)。3、智力障礙75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語言表達(dá)能力相對較好，但在視覺空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。4、心理影響性格、行為、包括過度友好、過度移情、焦慮、恐懼。注意力缺陷。5、睡眠異常?包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，睡眠問題的發(fā)生率為65％，這可能和夜間褪黑素分泌異常有關(guān)。6、眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視（67％）和斜視（50％）常見。成人也有白內(nèi)障的報道。7、耳鼻喉由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。50％的患者有慢性中耳炎，90％對聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。8、牙齒可有牙小縫大、牙齒最外層的白色半透明組織發(fā)育不良和牙齒錯位咬合。9、消化系統(tǒng)包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見，成人中復(fù)發(fā)率高。10.泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過度活動，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很多見。11.神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)年齡較大的兒童和成人有典型導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙。所有年齡段患者都有使用工具和書寫困難的表現(xiàn)。12.生長發(fā)育患者有特定生長曲線。70％的嬰兒體重增長不佳。在兒童時期線性生長不佳、青春期生長加速時間較短，最終身高低于第3百分位。13.特發(fā)性高鈣血癥15％～50％患者最常見的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14.內(nèi)分泌青少年中26％為糖耐量受損,青春期提前(50％),甲狀腺功能減退(10％)。02病因威廉姆斯綜合征是由染色體7q11.23區(qū)域包括ELN基因在內(nèi)的相鄰基因雜合性微缺失所致。該區(qū)域兩側(cè)均為低拷貝重復(fù)序列（LCR），因此易發(fā)生非等位基因的同源重組，進(jìn)而導(dǎo)致7q11.23區(qū)域缺失。在95％的WS患者中，缺失范圍約為1.55Mb，另外5％的患者，缺失約為1.84Mb。染色體7q11.23區(qū)域包含28個基因，目前尚未發(fā)現(xiàn)該區(qū)域某一單基因是威廉姆斯綜合征的致病基因。在該區(qū)域中的彈性蛋白基因（ELN基因）所編碼的彈性蛋白是各器官結(jié)締組織中的彈性纖維的重要成分，也是血管壁結(jié)構(gòu)的主要成分。該基因缺失會導(dǎo)致結(jié)締組織異常、彈性蛋白動脈病等。03檢查1.生化與內(nèi)分泌檢查?可見血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能降低等。2、影像學(xué)檢查X線檢查表現(xiàn)為顱骨變薄、上頜竇發(fā)育不良、骨化延遲，以及手和脊柱畸形。3、超聲心動圖超聲心動圖是明確WS合并的心血管畸形類型的首選輔助檢查手段，可用于評估血流動力學(xué)。4、CT和MRI診斷WS合并心血管畸形敏感性、特異性高，還可明確PAS中葉段以下分支狹窄。但由于檢查費用昂貴、檢查條件要求較高，兒童需深度鎮(zhèn)靜，且CT有輻射性，故可作為超聲心動圖的必要補充檢查。5、心血管造影心血管造影可測量肺動脈壓力，通過近遠(yuǎn)端壓力評價狹窄程度，但在先天性心臟病心血管造影術(shù)中WS的病死率高達(dá)23.1％，故應(yīng)用較少。6、眼科檢查可見遠(yuǎn)視和斜視等。7、.聽力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損失。8、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺醒增加等。9、基因檢查基因檢查可見染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失。鑒別;威廉姆斯綜合征需與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征，如Noonan綜合征，DiGeorge綜合征，Kabuki綜合征等進(jìn)行鑒別診斷。04治療威廉姆斯綜合征目前尚無特效治療方法，主要根據(jù)患者的具體情況選擇藥物、手術(shù)治療等方法進(jìn)行對癥處理。1.藥物治療增加液體攝入量，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣，避免食用含有維生素D制劑，可根據(jù)醫(yī)囑口服類固醇藥物進(jìn)行治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。2.對癥治療應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問題，如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進(jìn)行對癥治療。3手術(shù)治療主動脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動脈狹窄等需要手術(shù)治療。同時還需要控制高血壓，目前研究表明鈣通道阻滯劑對威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。4.基因治療目前研究發(fā)現(xiàn)WS與多種基因微缺失有關(guān)。Borralleras等利用GTF2I基因治療改善WS小鼠認(rèn)知水平。05相關(guān)藥物相關(guān)藥物：甲狀腺素、類固醇藥物、鈣通道阻滯劑06部分診療機(jī)構(gòu)北京301醫(yī)院孟巖主任醫(yī)師，博士擅長：兒科常見病，遺傳性疾病如溶酶體?。ㄕ扯嗵遣 ⒏曛x病、法布雷病、尼曼匹克病等）、生長發(fā)育遲緩、身材矮小、神經(jīng)肌肉遺傳?。ㄈ邕M(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、脊肌萎縮癥、苯丙酮尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋?、皮膚遺傳病（先天性魚鱗病、白化病、外胚層發(fā)育不良、神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化等）、先天性骨骼發(fā)育不良（軟骨發(fā)育不良、假性軟骨發(fā)育不良、脊柱骨骺發(fā)育不良、間向性侏儒等）、罕見遺傳綜合征（早老癥、Williams綜合征、顱縫早閉、發(fā)鼻指綜合征、Noonan綜合征等）的臨床和實驗室診斷、治療、遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。出診科室：小兒內(nèi)科出診時間：周一全天、周二全天具體時間以實際掛號為準(zhǔn)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院季釵副主任醫(yī)師，兒童保健科專家特長：高危兒隨訪、免疫接種咨詢及威廉綜合征兒童的隨訪。研究領(lǐng)域：早產(chǎn)兒的營養(yǎng)及發(fā)育監(jiān)測、威廉綜合征的表型和基因的相關(guān)研究及特殊健康狀況兒童疫苗接種的安全性、有效性的研究。成果/成就：省級及科技廳項目，SCI文章10余篇。出診科室：兒童保健科07威廉寶寶關(guān)愛中心?發(fā)布罕見病威廉姆斯綜合征(或名威廉姆斯綜合癥)相關(guān)信息，為公眾以及患病孩子家長提供溝通、交流平臺。QQ群：113965630?http://blog.sina.com.cn/weilianbingyouzhijia?http://blog.sina.com.cn/u/686190610708注意事項多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見父母傳遞給子女的情況，再次生育再發(fā)風(fēng)險為50％，應(yīng)對所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢，對高風(fēng)險胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2患者日常需要保持良好的心態(tài)和健康的生活方式，這對疾病的控制具有重要意義，同時還需要遵醫(yī)囑用藥、定期復(fù)診、定期檢測血壓，觀察到有異常情況需要及時就醫(yī)。3飲食要避免食用含有維生素D制劑。多喝水、多吃新鮮的水果及蔬菜、適當(dāng)添加粗糧，促進(jìn)大便通暢。進(jìn)食時細(xì)嚼慢咽，少食多餐。規(guī)律健康飲食可以幫助控制病情發(fā)展，起到改善不良癥狀、促進(jìn)身體機(jī)能恢復(fù)的作用。4威廉姆斯綜合征預(yù)后與患者的病情有關(guān)。若患者器官損害不嚴(yán)重，癥狀可得到控制，預(yù)后相對較好。2022年07月15日5083
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