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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肌酸缺乏綜合征(creatinedeficiencysyndromes,CDS)是一組影響肌酸合成及轉(zhuǎn)運的先天性遺傳代謝性疾病，其生化特點為腦肌酸缺乏，故也稱大腦CDS。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)育障礙、智力障礙和語言障礙，可伴多動、癲癇、孤獨癥、行為問題及骨骼肌發(fā)育障礙等，胃腸道問題也是其常見臨床特征。CDS可能是眾多原因不明精神發(fā)育遲滯兒童的致病原因，目前該病缺乏流行病學數(shù)據(jù)，早診斷早治療，可改善遠期預后。01CDS癥狀CDS臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩、癲癇、孤獨癥等特征，根據(jù)基因缺陷分以下3種類型。1、GAMT缺陷癥狀因個體存在明顯差異，表現(xiàn)為輕至重度的精神發(fā)育遲滯、藥物難治性癲癇，大部分重癥患者伴錐體外系的運動障礙和基底節(jié)異常信號，也有臨床表現(xiàn)類似Leigh樣綜合征和線粒體病，以及遲發(fā)型折刀樣肌強直和肌張力異常運動障礙。2、AGAT缺陷2001年國外首次報道了3兄妹，臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩和(或)智力障礙、語言發(fā)育延遲、孤獨癥行為，偶發(fā)癲癇和腦肌酸缺乏，通過補充肌酸治療后病情恢復。另有報道一個14月大的女孩，臨床表現(xiàn)為精神運動發(fā)育遲緩、重度語言障礙、生長發(fā)育遲滯和孤獨癥行為。2010年報道21歲和14歲的也門AGAT缺陷患者。兩例均表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，易疲勞和體重增加緩慢，分別有重度和輕度智力障礙。3、SLC6A8缺陷SLC6A8基因缺陷是常見的病因，主要臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語言發(fā)育遲緩、自閉行為和注意缺陷多動障礙。其它特征包括肌張力減退、關(guān)節(jié)過伸、運動障礙、身材矮小、腦萎縮、面部畸形和腸道癥狀。02CDS病因肌酸是一種自然存在于脊椎動物體內(nèi)的含氮有機酸，為肌肉和神經(jīng)細胞提供能量。肌酸除了具有能量儲存和傳輸功能外，還可能是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，3種影響肌酸合成、轉(zhuǎn)運的基因缺陷均可導致腦肌酸缺乏，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累導致各種病癥。3種生化缺陷，分別為常染色體隱性遺傳的精氨酸-甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶AGAT缺陷、胍基乙酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GAMT)缺陷以及X連鎖遺傳的肌酸轉(zhuǎn)運體（CRTR/SLC6A8)缺陷。[1]GAMT、GATM編碼基因分別定位于常染色體19p13.3和15q15.3,SLC6A8基因定位于Xq28。03CDS檢查1、H-MRS檢查腦氫質(zhì)子MRS(H-MRS)CDS腦H-MRS成像可顯示肌酸信號明顯降低，仍需進行代謝篩查和分子遺傳學分析。雖然MRI手段已成為臨床精神發(fā)育遲滯和神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用的檢查方法，但仍不提倡H-MRS作為CDS首選篩查手段。2、代謝篩查尿液胍基乙酸和肌酸／肌酐比值測定可用于所有類型CDS篩查。對SLC6A8基因缺陷女性雜合子肌酸/肌酐比值指標不夠靈敏,不能作為女性SLC6A8缺陷雜合子篩查依據(jù)。3、功能試驗和酶學診斷利用成纖維細胞和(或)淋巴母細胞或表達系統(tǒng)進行功能試驗和(或)酶學診斷法有助于在功能范疇內(nèi)確定診斷。4、DNA診斷對CDS相關(guān)的GAMT、GATM及SLC6A8基因突變分析可用于本病的基因診斷。對于部分缺乏靈敏生化標志性指標的AGAT和SLC6A8基因缺陷，該項技術(shù)有助于診斷出更多的患者，尤其適用于SLC6A8基因缺陷的雜合子女性。04NBCCS治療1、GAMT缺陷口服肌酸替代治療可有效補充腦肌酸，約70％患者可恢復正常。常用肌酸為300~400mg／(kg·d)，分3~6次服用。該方法單獨應用可解除錐體外系癥狀，顯著改善癲癇發(fā)作。合并限制精氨酸飲食治療可幫助減少胍基乙酸的積累，減少高濃度胍基乙酸神經(jīng)毒性作用。早期聯(lián)合治療可顯著改善遠期預后。2、AGAT缺陷口服補充肌酸300～400mg／(kg·d)可有效恢復腦肌酸庫，提高異常的發(fā)育評分，早期診斷與治療可顯著改善預后。3、SLC6A8缺陷SLOWS基因缺陷患者用肌酸治療無效，用肌酸、精氨酸和甘氨酸聯(lián)合治療可延緩男性患者病情進展，使女性雜合子癥狀改善?；純簢乐匚改c道表現(xiàn)較前發(fā)生頻繁，對癥支持治療后癥狀可暫時緩解，目前尚未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。大腦肌酸缺乏可過早出現(xiàn)智力缺陷、進展性認知減退，因此早診早治很重要。05相關(guān)藥物肌酸、鳥氨酸、苯甲酸鈉06部分診療機構(gòu)北京大學第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授擅長:遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時間：周五全天、周三全天時間變動以科室公布為準上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院顧學范主任醫(yī)師、教授、博士擅長：小兒內(nèi)分泌疾?。喊“Y、肥胖癥、性早熟、兩性畸形、甲狀腺和腎上腺病疾??；遺傳代謝?。褐悄馨l(fā)育落后和多發(fā)畸形。出診地點：兒童內(nèi)分泌科出診時間：周六上午、周一下午、周三上午時間變動以科室公布為準07日常注意事項1、日常管理中在長期服用肌酸的同時，還要根據(jù)身體情況控制精氨酸類飲食，同時補充不含精氨酸的氨基酸混合劑以滿足機體的營養(yǎng)需求。2、CDS是遺傳性疾病，患者家庭再次生育要做好產(chǎn)前診斷和相關(guān)檢測，避免患者兒出生。3、CDS需早診早治，從新生兒期開始補充肌酸治療干預，可顯著改善遠期預后。2022年07月15日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 什么是尼曼匹克?。磕崧タ瞬。∟iemann-Pickdisease，NPD）屬于溶酶體貯積癥(LSD)也被稱為鞘磷脂膽固醇脂沉積癥，它是一種常染色體隱性遺傳病，是由于神經(jīng)鞘磷脂酶缺乏，引起神經(jīng)鞘磷脂在細胞和組織中過量累積，而引起肝、腎、腦、骨髓等器官病變。該病由尼曼和匹克兩位學者分別于1914年和1922年報告、描述了該病，1934年明確為神經(jīng)磷沉積性疾病；1961年，Crocher等將其進行分型為4型，分別是：A型（NPD-A型）、B型（NPD-B型）、C型（NPD-C型）、D型（PND-D型）。1966年Brady等發(fā)現(xiàn)A型與B型為酸性神經(jīng)鞘磷脂酶（acidsphingomyelase，ASM）的溶酶體酶缺乏，C型與D型為細胞內(nèi)膽固醇運轉(zhuǎn)障礙引起，所以將此病分為：A型/B型類與C型/D型類。在亞洲人群NPD發(fā)病率低，以NPD-A型常見，其余類型好發(fā)于中東、西歐、北美等地區(qū)，根據(jù)國外數(shù)據(jù)統(tǒng)計，NPD-A/B型總發(fā)病率約在0.5/10萬~1/10萬。我國罕見病診療指南中NPD-A/B型發(fā)病率1/25萬～1/4.4萬，NPD-C型發(fā)病率1/15萬～1/10萬，國內(nèi)發(fā)病率尚無準確數(shù)據(jù)。尼曼匹克病病因?NPD-A/B的致病基因SMPD1，該基因已發(fā)現(xiàn)有180多種突變，包括錯義突變、無義突變、缺失突變及剪接突變。SMPD1基因編碼酸性鞘磷脂酶，ASM缺乏導致其降解的底物鞘磷脂在單核-吞噬細胞系統(tǒng)及腦組織貯積。NPC1已知突變超過300種；NPC2已知的突變有30個。NPD-C型分為C1型（占95%）和C2型（占5%）。由NPC1或NPC2基因突變后，導致溶酶體內(nèi)NPC1或NPC2蛋白功能缺陷引起細胞內(nèi)外源膽固醇酯化和運輸障礙。NPD-D型也是由于NPC1基因突變所導致的，所占比例少。尼曼匹克病癥?NPD-A型典型的尼曼匹克病由于SMPD1基因突變。臨床上發(fā)病嬰幼兒，病情進展迅速，3-6個月時出現(xiàn)肝、脾增大和淋巴結(jié)腫大，以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，對于嬰幼兒的智力發(fā)育有很大的影響，會導致患兒運動發(fā)育遲緩，并且肌張力下降，約半數(shù)患兒可見眼底黃斑部櫻桃斑，患者大約在3歲左右死亡。酶活性為正常的5～10%，最低＜1%。NPD-B型患者可以在各個年齡階段因肝脾大而被發(fā)現(xiàn)，與A型不同之處在于多數(shù)患者沒有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，所以通常智力沒有影響。此型病情進展較緩慢，常見肝脾增大、反復肺部感染、骨質(zhì)疏松和高脂血癥表現(xiàn)。部分患者出現(xiàn)眼底櫻桃紅斑。酶活性為正常的5～20%。NPD-C型臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在任何年齡段，從圍產(chǎn)期至成人期，甚至70歲。新生兒期最初表現(xiàn)為腹水，嚴重的肝臟病變，肺間質(zhì)病變可致呼吸功能衰竭；嬰兒期發(fā)病可以出現(xiàn)膽汁淤積性肝病，伴或不伴有呼吸衰竭、肌張力低下和運動發(fā)育延遲；兒童患者主要表現(xiàn)為肝脾大，脾大為主，緩慢進展的共濟失調(diào)，肌張力障礙，構(gòu)音障礙，癡笑猝倒和驚厥等；青少和成年患者肝脾腫大不明顯，可出現(xiàn)學習障礙、認知衰退、癡呆和精神疾病。此型還有一個明顯的臨床特征那就是患者多發(fā)垂直性核上性眼肌麻痹，對于絕大多數(shù)的青少年及成人期病患來說，該種疾病都很常見，主要表現(xiàn)在閱讀和表達交流出現(xiàn)障礙。酶活性最高為正常的50%，接近正常或正常。NPD-D型稱為Nova-scotia型，被認為是一種具有加拿大NovaScotia血統(tǒng)的患者類型，臨床進展較緩慢，有明顯黃疸、肝脾腫大和神經(jīng)癥狀，多于12～24歲死亡。尼曼匹克檢查?常規(guī)檢查①血常規(guī)：脾功能亢進患者可出現(xiàn)血小板減少，甚至出現(xiàn)全血細胞減少。②肝功能：大部分患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度至中度升高。③血脂：甘油三酯輕中度升高、高密度脂蛋白膽固醇降低、低密度脂蛋白膽固醇升高。④酸性鞘磷脂酶活性檢測：外周血淋巴細胞或皮膚成纖維細胞培養(yǎng)酸性鞘磷脂酶活性低于正常下限的30％可以確診NPD-A/B型。影像學檢查①肺部：肺高分辨率CT可以發(fā)現(xiàn)小葉間隔增厚、磨玻璃密度影和鈣化等。②頭顱：NPD-A型患者頭顱MRI可以正常，也可以表現(xiàn)為腦萎縮，部分患者可以出現(xiàn)白質(zhì)T2高信號。組織病理檢查活組織檢查發(fā)現(xiàn)泡沫細胞提示尼曼匹克病可能，但陰性并不能除外此病。基因分析檢出2個等位基因已知致病變異可以確診NPD-A/B型。診斷&鑒別根據(jù)患者臨床表現(xiàn)與檢查數(shù)據(jù)以及基因檢測結(jié)果，可以明確診斷，部分患者家族中可出現(xiàn)類似患者。鑒別：NPD-A/B型主要與戈謝病、尼曼匹克病C型、血液病等相鑒別，鑒別診斷主要依檢測白細胞中的ASM活性。另外，由于尼曼匹克病患兒可以出現(xiàn)眼底櫻桃紅斑，需與Tay-Sachs病鑒別。NPD-C型的新生兒及嬰兒患者需與下述疾病鑒別：膽道閉鎖，感染，α-1-抗胰蛋白酶缺乏癥，酪氨酸血癥，惡性腫瘤，其他溶酶體貯積病（如戈謝病、尼曼匹克病A/B型）。兒童患者需與下述疾病鑒別：腦腫瘤，腦積水，GM2神經(jīng)節(jié)苷脂病，線粒體病，楓糖尿病，注意力缺陷障礙，肌張力障礙，Wilson病，神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥，亞急性硬化性全腦炎及周期性癱瘓。青春期及成人患者需要與癡呆或精神類疾病鑒別。尼曼匹克治療?一般治療以對癥治療為主，對于NPD-A/B型患者須積極控制肺部感染，緩解呼吸困難；脾功能亢進貧血的患者需補充紅細胞。對于NPD-C型患者針對睡眠障礙和驚厥，可以考慮鎮(zhèn)靜和抗驚厥治療；針對運動功能減退，給予物理治療；吞咽困難導致進食困難并因此常引起吸入性肺部感染，可以嘗試通過胃腸造瘺術(shù)給予胃腸營養(yǎng)。底物減少療法美格魯特通過抑制鞘糖脂合成進而阻止或延緩NPD-C型患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的進展，可用于4歲以上NPC1突變有神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)的NPD-C型患者。異基因造血干細胞移植異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療LSD的根本方法之一。由于NPD臨床癥狀的異質(zhì)性，allo-HSCT的療效個體差異較大。目前采用allo-HSCT著重于治療NPD-A型和NPD-B型，也有少量治療NPD-C型的報道。酶替代療法olipudasealfa一種人重組酸性神經(jīng)鞘磷脂酶替代療法，有望治療NPD-A型和NPD-B型，曾在NPD-A/B成人患者種進行Ⅱ期臨床試驗（NCT02004691[3]）。該實驗屬于賽諾菲，目前賽諾菲公司于2021年12月6日宣布，歐洲藥品管理局(EMA)已根據(jù)加速評估程序接受了研究性酶替代療法olipudasealfa的上市許可申請(MAA)進行審查。骨髓移植NPD-A/B型患者可以在一定程度上縮小肝脾體積，延緩疾病進展，但對于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀效果不佳。相關(guān)藥物重組人酸性鞘磷脂酶、維生素C、維生素E、丁羥基二苯乙烯、Miglustat、洛伐他汀等部分相關(guān)診療機構(gòu)上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院張惠文副主任醫(yī)師，醫(yī)學博士?擅長領(lǐng)域：小兒內(nèi)分泌遺傳代謝病，特別致力于溶酶體貯積病的臨床和研究工作。近3年重點放在溶酶體貯積病方面，所在科室成為全國第二個溶酶體貯積病診斷中心。【出診時間】兒童內(nèi)分泌科：周二全天（出診時間變動以當日科室公布為準）北京大學第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授，博士生導師，中華醫(yī)學會兒科分會臨床營養(yǎng)學組副組長、內(nèi)分泌遺傳代謝學組顧問;新生兒篩查學組副組長;中國醫(yī)師協(xié)會臨床遺傳學分會委員。專業(yè)擅長遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療?！境鲈\時間】小兒內(nèi)神經(jīng)科：周二下午、周四上午、周五下午（出診時間變動以當日科室公布為準）相關(guān)病友組織尼曼匹克關(guān)愛中心成立于2009年10月，是目前國內(nèi)唯一服務于尼曼匹克病患者的NGO組織，致力為國內(nèi)尼曼匹克患者提供心理關(guān)懷，醫(yī)療支持,普及社會大眾對尼曼匹克疾病的認識，推動國內(nèi)尼曼匹克疾病的醫(yī)學研究，倡導社會保障體系對尼曼匹克患者的關(guān)注和保障。聯(lián)系方式博客：中國尼曼匹克關(guān)愛中心電子郵件:chinanpd@sina.cn微信公眾號：NPD公益組織Niemann_Pick1、兒童患者應定期評估身高和生長情況、體重、營養(yǎng)狀況、查體評估脾臟大小、神經(jīng)心理評估、發(fā)育認知評估等功能評估。做相應藥物調(diào)整。2、尼曼匹克病為常染色體隱性遺傳病，患者父母再次生育再發(fā)風險為25％?；颊呒彝コ蓡T需要的做遺傳咨詢，對高風險胎兒進行產(chǎn)前遺傳診斷。3、嬰幼兒患者禁喝可樂、雪碧等刺激性飲料。禁食高糖高纖維食物。少吃富含脂肪的食物，以免減慢食物的消化。4、成年患者戒酒限煙，飲食以質(zhì)軟、易消化、少渣、定時進食、少量多餐為原則。避免損傷消化系統(tǒng)，引起疾病加重。2022年07月15日749
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥，(MediumChainAcyl-CoADehydrogenaseDeficiency，MCADD)由于線粒體中的鏈脂肪酸β氧化缺陷導致能量代謝障礙引起的一種常染色體隱性遺傳疾病，此病的患者輕重程度、發(fā)病急緩也不相同。主要危害到患者的心臟、肝臟、骨骼和大腦，若是病情嚴重的話會直接導致猝死。該病多發(fā)于嬰幼兒時期。不同國家發(fā)病率差異很大，白種人的患病率比較高。英國約9.4/10萬，美國約5.2/10萬，德國約12.3/10萬，加拿大約7.1/10萬，澳大利亞約5.2/10萬，荷蘭約21.1/10萬，奧地利約4/10萬，沙特阿拉伯約5.5/10萬。亞洲患病率較低，日本新生兒患病率約1.9/10萬。中國篩查780萬例新生兒患病率約為0.66/10萬。MCADD癥狀MCADD患者多數(shù)在出生后的3個月到3歲之間發(fā)病，有一少部分在新生兒期或成人期發(fā)病，也有無癥狀的患者。從無癥狀到猝死，急緩不同。臨床表現(xiàn)的個體差別比較大。1、早發(fā)幼兒癥狀早期發(fā)病的患兒，其首發(fā)癥狀以嗜睡和嘔吐常見，也可表現(xiàn)為抽搐、窒息等，常迅速進展為昏迷或死亡。急性發(fā)病期常有典型的低血糖表現(xiàn)。50%的患兒伴有肝臟腫大，心臟損害表現(xiàn)較為罕見。2、成人期癥狀MCADD的患者臨床表現(xiàn)多樣?？墒苟喾N器官受到損傷。包括肌肉、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)等。其中嘔吐是最常見的癥狀，由于骨骼肌脂肪累積，約1/3的患者出現(xiàn)橫紋肌溶解，血清肌酸激酶顯著增高，并伴有肌紅蛋白尿。心肌脂肪變性會導致心肌肥厚、心律失常、心功能不全，嚴重患者起病急驟，發(fā)生心源性猝死，部分患者有疲勞、肌痛和運動耐力減退等骨骼肌受損的癥狀。MCADD病因MCADD是由于中鏈酰基輔酶A脫氫酶編碼基因ACADM突變導致。ACADM基因定位于1p31.1，包含12個外顯子，編碼中鏈?；o酶A脫氫酶，中鏈酰基輔酶A脫氫酶是?；o酶A脫氫酶家族成員之一，該酶特異性作用于含6～12個碳的中鏈長度的?；o酶A，參與β氧化反應第一步。中鏈酰基輔酶A脫氫酶功能缺陷導致中鏈脂肪酸代謝受阻，乙酰輔酶A生成減少，繼而導致ATP及酮體生成受阻，MCAD蓄積，能量缺乏等引發(fā)的一系列疾病。長時間饑餓、并發(fā)感染性疾病等為常見誘發(fā)因素。MCADD檢查MCADD患兒無特異的臨床表現(xiàn)，當有低血糖、嗜睡、肌無力、抽搐等表現(xiàn)時應警惕MCADD，需要結(jié)合實驗室檢查進一步明確診斷。1.生化檢測定量檢測血漿?；鈮A和尿液有機酸。MCADD表現(xiàn)為酰基肉堿譜C6～C10升高，c8顯著升高為該病的特征性變化。2.尿氣相色譜分析在發(fā)病時表現(xiàn)為二羧酸、己二酸、辛二酸、葵二酸等的升高，但發(fā)病間歇期正常。3.酶學檢查可通過檢測患兒白細胞、成纖維細胞、肝細胞中的還原型異源二聚體電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白(ETF)以測定患者MCAD的酶活性。4.基因檢測MCAD編碼基因ACADM位于常染色體lp31．1，包含12個外顯子，已報道基因突變超過100個。診斷：MCADD無特異性的臨床表現(xiàn)。對于原因不明的肝腫大、肌無力、低酮性低血糖及運動、智力發(fā)育遲緩的患者需要懷疑脂肪酸氧化病的可能，結(jié)合血?；鈮A譜C8、C8/C10比值增高，是診斷的關(guān)鍵指標。ACADM基因突變檢測，可進一步明確診斷。MCADD治療MCAD治療原則為避免長期饑餓，急性發(fā)作對癥處理。急性期的治療主要是糾正低血糖治療和并發(fā)癥。1.飲食治療患者穩(wěn)定期飲食管理預防發(fā)病的主要方法是通過頻繁進食預防低血糖，避免長期饑餓。根據(jù)年齡控制進食時間，6～12個月不超過8小時，1～2歲期間不超過10小時，2歲后不超過12小時。幼兒夜間可接受玉米淀粉補充葡萄糖供應。2.藥物治療患者出現(xiàn)低血糖癥狀的時候，在醫(yī)生的指導下可以進行輸入葡萄糖溶液來緩解病情。并補充適量電解質(zhì)，直到患者在適當?shù)目诜z入量下恢復到正常水平。3.對癥治療出現(xiàn)合并繼發(fā)性肉堿缺乏癥的患者，可以通過補充左卡尼汀，幫助患者血液維持血液中的游離肉堿水平在正常范圍內(nèi)。相關(guān)藥物左卡尼汀、葡萄糖。患者組織：暫無部分診療機構(gòu)上海新華醫(yī)院兒童罕見病診治中心邱文娟主任醫(yī)師，教授，小兒內(nèi)分泌科（周二：下午、周三：上午特）擅長小兒遺傳代謝病：糖原累積病、智力發(fā)育落后、脂肪酸代謝異常（肉堿缺乏癥、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈脂肪酸脫氫酶缺乏癥)溶酶體?。ㄕ扯嗵遣?、尼曼匹克病和腦白質(zhì)?。?，遺傳代謝病的產(chǎn)前診斷。北京協(xié)和醫(yī)院宋紅梅教授，博士生導師，兒科（周二全天、周三下午、周五全天）擅長：兒童疑難病的診治，包括風濕免疫病特別是不明原因發(fā)熱和自身炎癥性疾病、腎臟病、感染性疾病以及部分遺傳性疾病。2022年07月14日802
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 楓糖尿癥(MapleSyrupUrineDisease,簡稱MSUD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳的支鏈氨基酸代謝病，因患兒尿液中排出大量-酮-β-甲基戊酸,帶有楓糖漿的香甜氣味而得名，又稱槭糖尿病、支鏈酮酸尿癥。楓糖尿癥的發(fā)病率和種族地區(qū)的不同存在較大的差別。美國為1/18萬，澳大利亞為1/25萬，德國為1/17.8萬，日本為1/50萬，中國臺灣為1/10萬，中國大陸為1/13.9萬。01楓糖尿癥病因楓糖尿癥是由于BCKAD的缺陷導致支鏈氨基酸代謝受阻，體內(nèi)支鏈氨基酸及其酮酸衍生物蓄積，亮氨酸及α-酮異己酸干擾腦的氨基酸轉(zhuǎn)運、腦苷脂合成缺乏，髓鞘形成障礙，繼而出現(xiàn)腦萎縮、腦發(fā)育障礙等一系列的神經(jīng)系統(tǒng)毒性損害。是一種常染色體隱性遺傳代謝病。02楓糖尿癥病癥楓糖尿癥臨床可表現(xiàn)為尿液中具有香甜的楓糖氣味、生長發(fā)育落后、神經(jīng)癥狀等，可分為5種類型，可分為經(jīng)典型、中間型、間歌型、硫胺反應型和脂酰胺脫氫酶缺陷型，不同類型其癥狀可有所不同。1.?經(jīng)典型經(jīng)典型?最嚴重的一型。酶活性為正常的0%～2%，出生時正常，發(fā)病早癥狀嚴重并且發(fā)展非常迅速。通?；純撼錾?2小時后，在耵聹中即出現(xiàn)楓糖漿氣味；出生后12～24小時在尿液和汗液中有特殊的楓糖味；2～3天出現(xiàn)酮尿、易激惹和喂養(yǎng)困難；4～5天開始出現(xiàn)嚴重的代謝紊亂和腦病癥狀，表現(xiàn)為哺乳困難、陣發(fā)性嘔吐、拒食、嗜睡、呼吸暫停、驚厥發(fā)作、肌張力增高等；生后7～10天可出現(xiàn)昏迷和中樞性呼吸衰竭，若不及時治療，大多數(shù)的患兒在出生后數(shù)天死于嚴重的代謝紊亂。2.?中間型患者癥狀較經(jīng)典型輕，在任何年齡階段均可發(fā)病。酶活力為正常人的3%～30%，血中支鏈氨基酸和支鏈酮酸僅輕度增高。表現(xiàn)為生長緩慢、發(fā)育落后、喂養(yǎng)困難、易激惹、在耵聹中有楓糖漿氣味，應激情況下可以出現(xiàn)嚴重的代謝紊亂和腦病。3.?間歇型通常在嬰兒晚期或兒童期發(fā)病。酶活性為正常人的8%～16%。呈間歇發(fā)作，早期生長發(fā)育均正常，多在感染和手術(shù)等應激情況下發(fā)作，表現(xiàn)為發(fā)作性共濟失調(diào)和酮癥酸中毒，極少數(shù)的嚴重者可引起死亡。4.?硫胺反應型酶活力為正常人的30%～40%。?臨床表型類似于中間型，智力發(fā)育輕度落后，無明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，用維生素B1（硫胺素）治療后可以明顯改善臨床表現(xiàn)和生化指標。5.?脂酰胺脫氫酶缺陷型這種比較?少類似于中間型。但往往會伴有嚴重的乳酸血癥，也可有神經(jīng)系統(tǒng)受損，如生長發(fā)育延遲及肌張力低下等表現(xiàn)。03楓糖尿癥檢查/診斷楓糖尿癥患者一般需要行多種實驗室檢查，比如生化檢測、血漿氨基酸譜分析、尿支鏈α-酮酸測定、基因分析等，以幫助醫(yī)生明確診斷、判斷病情。頭顱MRI是重要的影像學診斷方法，對疾病造成的顱內(nèi)損害診斷有重要意義。維生素B1負荷試驗可以為后續(xù)的治療提供指導。1、新生兒篩查通過串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS/MS）、高效液相色譜法（HPLC）檢測血中的總亮氨酸（XLE）（leu、ile、allo-ile）及別異亮氨酸（allo-ile）可以篩查新生兒MUSD。2、生化檢測對于輔助診斷有一定幫助。楓糖尿癥患者血糖可減低或正常，血氨可增高，尿酮體陽性，代謝性酸中毒、陰離子間隙增加。血清鈉及滲透壓減低。部分患兒在急性期可有低血糖。3、血漿氨基酸譜分析串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)只能檢測血中亮氨酸（包括異亮氨酸）及纈氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。異亮氨酸及別異亮氨酸增高是楓糖尿癥診斷的金標準。3、尿支鏈α-酮酸測定一般采用氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)進行尿有機酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮異己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮異戊酸排出增加。4、支鏈酮酸脫氫酶復合體酶活性測定可采用外周血白細胞、培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞、肝細胞、羊水細胞及絨毛細胞等進行酶活性測定，方法繁瑣，臨床上很少開展。5、基因檢測對楓糖尿癥的致病基因進行Sanger或二代基因測序進行明確診斷。鑒別診斷NBS的建議性生化結(jié)果包括（亮氨酸+異亮氨酸）與丙氨酸和苯丙氨酸的全血濃度比高于特定篩選實驗室的臨界值。后續(xù)血漿氨基酸分析通常顯示BCAA和異亮氨酸濃度升高。MSUD的診斷通過鑒定BCKDHA、BCKDHB或DBT中的雙等位基因致病變異來確認。04楓糖尿癥治療1.急性期治療主要為積極處理感染等導致分解代謝的應激狀態(tài)，提供足夠能量保證患者組織蛋白合成，維持水電解質(zhì)平衡，防止腦水腫等并發(fā)癥。必要時采用血液透析迅速清除代謝毒物，快速有效改善病情。2.慢性期治療飲食治療是?MSUD?患兒治療的關(guān)鍵，需長期高能量低支鏈氨基酸飲食及定期監(jiān)測血清支鏈氨基酸水平。為維持患兒正常生長和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，MSUD?患兒需配方奶或氨基酸粉與脫支鏈氨基酸牛奶混用以滿足能量需求。3.肝移植及肝細胞移植肝移植后幾小時患兒?BCAA?代謝趨于平穩(wěn)，亮氨酸耐受量增加了近?10倍，雖然移植前后亮氨酸水平下降不明顯，但移植后血?leu?較穩(wěn)定。效果明顯。缺點是肝移植手術(shù)創(chuàng)傷大、難度高、并發(fā)癥多、供肝來源稀缺，不利于廣泛開展。肝細胞移植技術(shù)也已經(jīng)取得較大進展。相關(guān)藥物硫胺素（Thiamine）葡萄糖–胰島素滴注05相關(guān)診療機構(gòu)武漢同濟醫(yī)院羅小平主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，博士生導師擅長：兒童內(nèi)分泌疾病、遺傳代謝病及新生兒疾病。北京兒童醫(yī)院桑艷梅主任醫(yī)師，教授，博士生導師擅長:先天性高胰島素血癥，新生兒糖尿病，兒童糖尿病，身材矮小，性早熟，甲狀腺疾病，腎上腺疾病等小兒內(nèi)分泌疾病。結(jié)語糖友應謹遵醫(yī)囑。每日攝取足量碳水化合物的同時,應盡量選擇升糖指數(shù)低的食物,患兒的飲食應以補充不含亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉為主，在飲食過程中還需定期監(jiān)測血漿氨基酸水平。楓糖尿癥也是一種遺傳性疾病，再次生育需要進行產(chǎn)前咨詢。2022年07月14日585
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 曾有這么一則新聞，有一人家生了個胖小子，但這個胖小子在出生后半個多月就出現(xiàn)了吐奶、嘔吐、嗜睡等情況，精神狀況很差，并且特別奇怪的是皮膚變的越來越暗沉，家人很著急，帶孩子去醫(yī)院就診。經(jīng)過醫(yī)院一系列的檢查，最終在基因分析上診斷出了問題。檢查結(jié)果顯示孩子X染色體的NROB1基因有變異的情況，不過因為診斷與治療的及時，孩子才暫時脫離生命危險，而造成孩子這樣的病癥就是先天性腎上腺發(fā)育不良。先天性腎上腺發(fā)育不良(congenitaladrenalhypoplasia，AHC)是一種由NROB1(DAX-1)基因突變導致的X染色體連鎖的隱性遺傳病，所以也被叫做先天性X連鎖腎上腺發(fā)育不良。女性雜合子為攜帶者，在男性則會發(fā)病。通?；颊叱錾缶涂沙霈F(xiàn)明顯的腎上腺功能不全和低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)表現(xiàn)。在歐美以及日本地區(qū)其發(fā)生率為1/1.25萬，我國目前缺乏流行病學相關(guān)數(shù)據(jù)資料。01AHC病因DAX-1基因編碼細胞核受體超家族的一種孤兒蛋白——“DAX-1”蛋白，在下丘腦、垂體、腎上腺皮質(zhì)以及性腺中睪丸間質(zhì)細胞、支持細胞、卵泡膜和顆粒層細胞的發(fā)育過程中起關(guān)鍵的作用。而DAX-1基因突變導致蛋白質(zhì)合成或功能異常，以致腎上腺皮質(zhì)發(fā)育障礙，類固醇激素合成缺陷。還可能導致下丘腦GnRH細胞和垂體促性腺激素細胞發(fā)育障礙，導致性腺功能減退。02AHC病癥AHC一般在嬰兒期起病，腎上腺皮質(zhì)功能不全為典型癥狀，在青春期可表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。隨著疾病的發(fā)展，患者由單純的腎上腺功能低下發(fā)展到第二性征的障礙，也可伴隨智力發(fā)育遲緩。1、先天性腎上腺發(fā)育不全患者的高發(fā)年齡為嬰兒期，表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全，如高血鉀、低血鈉與脫水、代謝性酸中毒、低血糖、嘔吐、休克等。皮膚色素沉著，尤其在暴露處、摩擦處、瘢痕以及乳暈、腋窩、陰囊處。2、多數(shù)患者青春期表現(xiàn)為不發(fā)育或發(fā)育不全。少數(shù)患者可以表現(xiàn)為兒童早期高雄性激素癥、單純性鹽皮質(zhì)激素缺乏，青春期可出現(xiàn)假性性早熟或自發(fā)性青春發(fā)育等。在皮膚暴露處、摩擦處、乳暈、陰囊出現(xiàn)皮膚色素沉著。3、危重患者還可出現(xiàn)腎上腺危象，患者對感染、外傷等各種應激的抵抗力有不用程度的減弱，可出現(xiàn)惡心、嘔吐。腹痛或腹瀉、嚴重脫水、血壓降低、心律快、脈細弱、精神失常、常有高熱、低血糖癥、低血鈉癥，甚至危及生命。4、并發(fā)癥智力發(fā)育遲緩，AHC可表現(xiàn)為易疲勞、肌肉痙攣、乏力、體重減輕、食欲下降、情感淡漠等，同時記憶也可受影響，出現(xiàn)幻覺、妄想、昏迷、譫妄等癥狀。5、AHC可導致生育問題，先天性腎上腺發(fā)育不全導致性激素分泌障礙，從而引起患者青春期第二性征受影響。03AHC檢查1、實驗室檢查ACTH升高，血或尿皮質(zhì)醇降低或正常，腎素活性升高，醛固酮降低。還可發(fā)現(xiàn)血鉀偏高，血鈉偏低，低血糖。由于糖皮質(zhì)激素缺乏，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度或中度高血鈣。大部分患者青春期后性激素檢測符合HH，男性患者睪酮水平低下，F(xiàn)SH、LH基線水平偏低或正常，GnRH興奮試驗可呈低平曲線，也可表現(xiàn)為升高的曲線，其峰值可達到正常范圍。雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮、11-脫氧皮質(zhì)醇水平較低。2、影像學檢查CT可見腎上腺腺體體積較小或正常。有部分患者表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺缺失。部分患者可見雙側(cè)腎上腺發(fā)育欠佳。垂體影像多無明顯異常。3、基因檢查DAX-1基因突變類型包括無義突變、移碼突變、錯義突變。無義突變可發(fā)生于整個基因區(qū)域內(nèi)，如發(fā)生在靠近C端通常疾病程度較重，而發(fā)生在N端則較輕，如遲發(fā)性AHC；移碼突變可發(fā)生于整個基因區(qū)域，對基因和蛋白功能影響大；錯義突變集中在DAX-1的配體結(jié)合區(qū)，參與蛋白疏水核心的幾個氨基酸為熱點突變位點。此外，還有部分AHC還可合并鄰近基因缺失而出現(xiàn)相應的臨床表現(xiàn)，如甘油激酶缺陷癥(GKD)、杜興肌營養(yǎng)不良、生長發(fā)育遲緩(ILRAPL1基因)等的臨床癥狀。通過基因檢測等檢查與自身免疫性艾迪生病、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、家族性促腎上腺皮質(zhì)激素抵抗綜合征等疾病進行鑒別。04AHC治療1、腎上腺皮質(zhì)功能不全治療表現(xiàn)出急性腎上腺功能不全的嬰幼兒和兒童需要及時接受治療，包括心肺復蘇、液體替代治療和靜脈氫化可的松治療。密切監(jiān)測血壓、心率、血糖、電解質(zhì)等，積極尋找并去除應激因素。一旦患兒病情穩(wěn)定，建議終生補充氫化可的松，大部分患者需同時聯(lián)用氟氫可的松替代。2、HH的治療對于男性患者，睪酮替代療法能夠促進第二性征的發(fā)育。對于有生育需求的患者，可選擇GnRH脈沖治療或人絨毛膜促性腺激素(hCG)與尿促性腺激素(HMG)聯(lián)合間斷肌內(nèi)注射治療。該類患者誘導精子產(chǎn)生成功率低，可能是因為DAX-1基因缺陷致使睪丸功能受損。但曾報道過DAX-1基因突變的患者通過輔助生殖技術(shù)應用睪丸精子提取物進行胞漿內(nèi)注射(TESE-ICSI)，成功生育后代的病例。3、腎上腺危象治療腎上腺危象為內(nèi)科急癥，應積極搶救。①補充液體：典型的危象患者液體損失量約達細胞外液的1/5，于初治的第1、2天內(nèi)應迅速補充生理鹽水。對于以糖皮質(zhì)激素缺乏為主、脫水不甚嚴重者補充鹽水量適當減少。應補充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮質(zhì)激素：立即靜注大劑量氫化可的松，此后如病情好轉(zhuǎn)可逐漸減量，并過渡至口服。③積極治療感染及其他誘因。相關(guān)治療藥物根據(jù)患者情況補充糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素。1、糖皮質(zhì)激素氫化可的松（Hydrocortisone）氫化可的松是人工合成也是天然存在的糖皮質(zhì)激素。2、鹽皮質(zhì)激素氟氫可的松（Fludrocortisone）氟氫可的松是唯一的藥學上可用的鹽皮質(zhì)激素，通常以每天0.05至2毫克的劑量使用。在疾病和壓力期間糖皮質(zhì)激素需求增加，所有服用替代糖皮質(zhì)激素的人都需要在疾病，手術(shù)，嚴重受傷或嚴重疲勞的情況下增加劑量。3、性激素睪酮（Testosterone）睪酮(又稱睪丸素、睪丸酮或睪甾酮)是一種類固醇荷爾蒙，由男性的睪丸或女性的卵巢分泌，腎上腺亦分泌少量睪酮，具有維持肌肉強度及質(zhì)量、維持骨質(zhì)密度及強度、提神及提升體能等作用。對低促性腺激素性性腺功能減退者，從青春期或青春期后開始，需終身進行睪酮替代治療。促性腺激素（Gonadotropin,Gn;gonadotropinhormone,GTH）簡稱促性素,包括由腺垂體分泌的LH、FS泌的hCG和eCG。助產(chǎn)和試管嬰兒等領(lǐng)域適用，有報道使用促性腺激素治療后患者生育成功。部分相關(guān)診療醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院伍學焱??醫(yī)學博士、教授、博士研究生導師、北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、北京協(xié)和醫(yī)院垂體-性腺學組負責人專注于生長發(fā)育、生殖、激素與衰老及下丘腦-垂體-性腺疾病的基礎和臨床研究；擅長各類內(nèi)分泌及代謝疾病的診治復旦大學附屬中山醫(yī)院卞華?博士生導師、醫(yī)學博士、現(xiàn)任復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任擅長糖尿病及各種內(nèi)分泌疾病如甲狀腺、腎上腺、垂體疾病的診治工作，尤其擅長代謝內(nèi)分泌疾病、糖尿病、脂肪肝及骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺疾病的診治。先天性腎上腺發(fā)育不良是一種遺傳性罕見病，為了更好的避免家族后代出現(xiàn)患兒，要做好生育前的基因檢測。除了要注意觀察患者治療中的身體狀況，治療外還要患者養(yǎng)成一個規(guī)律生活習慣，良好的飲食和適量的運動，可以幫助患者恢復到健康的身體。2022年07月14日269
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 精氨酸酶缺乏癥(Arginasedeficiency)，又稱精氨酸血癥(Argininemia),是一種常染色體隱性遺傳的代謝疾病，是先天性尿素循環(huán)障礙中比較少見的類型。1969年由Terheggen等首次報道。精氨酸酶(EC3.5.3.1)有兩種同工酶，I型存在于肝臟，為精氨酸酶的主要類型；II型存在于肝外組織，含量較少。精氨酸酶缺乏導致精氨酸不能順利轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，血液及尿液中精氨酸濃度增高，尿素生成障礙，引起神經(jīng)、肝臟等多臟器損害。國內(nèi)外關(guān)于精氨酸酶缺乏癥發(fā)病率的研究資料較少，在美國的新生兒發(fā)病率為1/1000000～1/300000。在日本該病的發(fā)生率大約是1/350000。目前國內(nèi)外報道較多的是散發(fā)的病例報告。隨著液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的應用與普及，精氨酸酶缺乏癥患者的檢出率明顯增加。精氨酸酶缺乏癥的癥狀1.癥狀：精氨酸酶缺乏癥患者的臨床表現(xiàn)復雜，因人而異。典型的臨床表現(xiàn)為進行性痙攣和癱瘓(肌肉僵硬，肌張力增加，反射能力增強)，認知功能下降，體型縮小。高氨血癥很少或通常很輕微，通常很少發(fā)生在新生兒身上。大多數(shù)患者從3個月到4歲開始出現(xiàn)精神活動惡化的癥狀。2.特征性癥狀：高血氨癥，由于應激，如高蛋白飲食或感染，或禁食，嬰兒會出現(xiàn)嚴重的高氨血癥，導致易怒、嗜睡、拒食、呼吸困難、嘔吐，甚至昏迷。兒童可出現(xiàn)惡心、吞咽困難、笨拙、易摔倒等癥狀。3.進行性神經(jīng)損傷：在嚴重的情況下，這種疾病可能發(fā)生在新生兒早期，出生后幾天可能會發(fā)生驚厥，導致高死亡率。智力低下、痙攣性麻木和共濟失調(diào)是兒童從嬰兒期到學齡的主要表現(xiàn)。4.癲癇：半數(shù)以上的兒童有癲癇發(fā)作，常為強直陣攣性發(fā)作，但也可能有單純局灶性癲癇、復雜局灶性癲癇、全身強直、精神障礙甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)。5.其他：神經(jīng)外科病變罕見，主要影響肝臟。肝損傷可表現(xiàn)為輕度肝細胞損傷，甚至凝血障礙和急性肝衰竭。在新生兒期，肝內(nèi)膽汁淤積引起黃疸、肝腫大、肝纖維化等；肌肉痙攣會導致脊柱側(cè)凸或脊柱前凸。精氨酸酶缺乏癥如何診斷1.血氨測定患者血氨不同程度增高。2.血液氨基酸檢測精氨酸增高，精氨酸與鳥氨酸比值增高（大于0.8）。3.尿液有機酸檢測急性發(fā)作期尿液乳清酸濃度升高，但病情穩(wěn)定或低蛋白飲食狀態(tài)下尿液乳清酸呈正常狀態(tài)。4.精氨酸酶活性測定肝組織或紅細胞精氨酸酶活性降低。5.基因檢測ARG1基因分析是確診精氨酸酶缺乏癥的主要技術(shù)，發(fā)現(xiàn)致病突變有助于指導遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。關(guān)于精氨酸酶缺乏癥的治療方案可以通過飲食干預、藥物及肝移植治療，可減低血氨濃度，緩解病情。1.飲食：限制天然蛋白質(zhì)，低精氨酸飲食，飲食以高碳水化合物和脂肪為主，注意補充其他必需氨基酸和營養(yǎng)素。2.藥物治療：苯甲酸鈉或苯丁酸鈉可促進氨的排泄，控制高氨血癥。3.酶替代治療：采用重組人精氨酸酶可降低體內(nèi)精氨酸水平。4.紅細胞替換療法：靜脈滴注紅細胞懸液可改善重癥精氨酸酶缺乏癥患者的生化代謝狀況，緩解癥狀。5.肝移植：可以顯著提高患者精氨酸酶水平，是確切有效的治療方法。6.對癥治療：針對合并癥對癥治療，如抗癲癇藥物、物理治療等。治療精氨酸酶缺乏癥的藥物對精氨酸酶缺乏癥的嬰兒(個體)的治療包括藥物：1、苯甲酸鈉(Sodiumbenzoate):苯甲酸鈉是天然防腐劑，也是一種廣泛使用的食品防腐劑，和藥用輔料。在許多食品中，苯甲酸鈉與苯甲酸及其酯類一起天然存在。2、苯丁酸鈉(Sodiumphenylbutyrate):苯丁酸鈉(又名苯基丁酸鈉）該化合物用于治療尿素循環(huán)障礙，因為其代謝物提供了尿素循環(huán)的替代途徑，以允許排出過量的氮。苯基丁酸鈉代謝物可使腎臟排出過量的氮氣代替尿素，加上透析，氨基酸補充劑和蛋白質(zhì)限制飲食，出生時尿素循環(huán)障礙的兒童通?？梢源婊畛^12個月?；颊呖赡芤簧夹枰邮苤委?。3、卡谷氨酸(Carglumicacid):卡谷氨酸是用于乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血癥的輔助治療及慢性高氨血癥的維持治療?？ü劝彼崞瑒┛勺儤?gòu)活化性線粒體內(nèi)的氨甲酰磷酸合酶，在酶促作用下將氨轉(zhuǎn)化化為尿素排出體外，給藥24小時內(nèi)能有效降低體內(nèi)氨水平。4、苯丁酸甘油酯(Glycerolphenylbutyrate):苯丁酸甘油酯,是用于治療某些先天性尿素循環(huán)障礙的藥物。該藥物通過防止體內(nèi)氨的有害累積起作用。它是美國FDA批準的處方藥。適用于2個月以上的任何人。5、聚乙二醇精氨酸酶(Pegzilarginase)：聚乙二醇精氨酸酶，是一種酶替代療法，用增強型人體精氨酸酶，促進體內(nèi)精氨酸代謝，降低患者血液中升高的精氨酸水平。聚乙二醇精氨酸酶相對于安慰劑治療24周的療效和安全性，主要終點是血漿精氨酸相對基線水平的降低。目前國內(nèi)相關(guān)診療機構(gòu)中國兒童遺傳代謝病研究中心2014年11月21日，由首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院與中國初級衛(wèi)生保健基金會合作建立的“中國兒童遺傳代謝病研究中心”成立暨揭牌儀式在北京兒童醫(yī)院舉行。中心將在兒童遺傳代謝病的篩查、診斷、治療、干預、救助以及宣傳、培訓和研究等方面全方位開展工作，努力減少我國出生缺陷，提高人口素質(zhì)。全國人大常委會副委員長、農(nóng)工黨中央主席陳竺出席儀式并指出，這是貫徹落實11月19日李克強總理主持召開的國務院常務會議精神的重大舉措，是社會公益組織和醫(yī)療機構(gòu)開展合作，關(guān)注我國兒童健康事業(yè)發(fā)展，預防和控制兒童罕見病的創(chuàng)新之舉。北京大學第一醫(yī)院兒科楊艷玲研究員、教授、主任醫(yī)師，博士生導師。1984年獲得北京醫(yī)科大學臨床醫(yī)學專業(yè)學士學位。1996年獲得日本東京醫(yī)科齒科大學醫(yī)學部兒科學博士學位。中華醫(yī)學會兒科分會臨床營養(yǎng)學組副組長、內(nèi)分泌遺傳代謝學組顧問;中華預防醫(yī)學會出生缺陷預防與控制專委會常委、殘疾預防與控制專委會常委、新生兒篩查學組副組長;中國醫(yī)師協(xié)會臨床遺傳學分會委員、青春期醫(yī)學專業(yè)委員會臨床生化學組副組長、兒科分會神經(jīng)修復學組副組長、檢驗醫(yī)師分會線粒體疾病檢驗醫(yī)學專家委員會副主任委員;北京醫(yī)學會罕見病分會遺傳代謝病學組組長、兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組副組長;亞洲遺傳代謝病學會理事?！吨腥A兒科雜志》、《中華實用兒科臨床雜志》、《中國當代兒科雜志》、《臨床兒科雜志》編委，北京醫(yī)學會鑒定專家。上海交通大學附屬兒童醫(yī)院呂擁芬中國醫(yī)師協(xié)會青春期醫(yī)學青年工作委員會委員，上海市罕見病防治基金會專家。主持、參與多項市局級、國家級科研課題。主要研究方向為性早熟、矮小癥、甲狀腺疾病、性發(fā)育異常、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、兒童低血糖癥等小兒內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及包括氨基酸、有機酸、脂肪酸氧化代謝障礙、尿素循環(huán)障礙、溶酶體貯積病等在內(nèi)的遺傳代謝性疾病的篩查、診治及隨訪。2015年赴澳大利亞Women‘s＆children‘sHospitalAdelaide進修。目前，精氨酸酶缺乏癥雖然可治療緩解，但是費用比較高，希望未來都可以用的起這些治療藥物，還有展望一下基因治罕見病療方面的進展。2022年07月14日1176
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 同型半胱胺酸血癥（homocysteinemia,HCY）是含硫氨基酸蛋氨酸（甲硫氨酸）代謝過程中由于某種酶缺乏導致血漿同型半胱氨酸（Hcy）濃度增高，而Hcy是動脈粥樣硬化，急性心肌梗死、腦卒中、冠狀動脈病變以及與外周血管病變等發(fā)病的獨立危險因子。該病屬于常染色體隱性遺傳性疾病。臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為晶狀體脫落、血管病變、骨骼異常和智力低下。同型胱氨酸血癥可因胱硫醚β合成酶（cystathioninebeta-synthase,CBS）缺乏（MIM236200）、甲鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷導致甲硫氨酸合酶（methioninesynthase,MS）缺乏（MIM250940）（包括甲基丙二酸血癥合并同型胱氨酸尿癥）及亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR）(MIM236250)缺乏所致，前兩者較多見。?什么是同型半胱氨酸同型半胱氨酸，即Hcy，它是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，而蛋氨酸廣泛存在于我們?nèi)粘z入的蛋白質(zhì)（如肉類、蛋類等）中。在理想狀態(tài)下，血液中同型半胱氨酸的含量很低，對人體并沒有什么害處，而且人體可以通過一定途徑把它轉(zhuǎn)化為對人體有益的谷胱甘肽（抗氧化劑）和S-腺苷蛋氨酸（有益于大腦和身體）。但是，在基因遺傳缺陷、營養(yǎng)素缺乏（尤其是葉酸、維生素B6、B12的缺乏）、增齡、飲食不當、吸煙酗酒、疾?。I衰竭、甲狀腺功能低下、肝病、牛皮癬、腸內(nèi)炎癥等）和藥物等因素的影響下，往往會使身體無法處于最佳營養(yǎng)狀態(tài)，這樣引發(fā)的后果就是血液中的同型半胱氨酸將會蓄積，進而上升到危險的水平，產(chǎn)生毒性，增加冠心病、中風、某些癌癥、糖尿病、抑郁質(zhì)、早老性癡呆等50多種疾病的患病風險。?血同型半胱氨酸相關(guān)參考指標●正常范圍：5-15μmol/L●相對安全范圍：6.3-10μmol/L●目標安全范圍<6.3μmol/L●高同型半胱氨酸血癥：＞15μmol/L●輕度高同型半胱氨酸血癥：15-30μmol/●中度高同型半胱氨酸血癥：30-100μmol/L●重度高同型半胱氨酸血癥：＞100μmol/L。?同型半胱氨酸升高對人的危害有多大？?同型半胱氨酸可通過多種途徑引起血管內(nèi)皮細胞損傷，尤其是患者合并高血壓時血管內(nèi)皮細胞更易受損，同時還會破壞血管壁彈力層和膠原纖維、促進氧化低密度脂蛋白形成和血小板聚集等，進而促發(fā)動脈粥樣硬化和血栓形成的發(fā)生，是引起冠心病、腦卒中、心肌梗死以及高血壓并發(fā)癥等心腦血管事件的重要獨立危險因素。據(jù)臨床研究統(tǒng)計，高同型半胱氨酸血癥的人群患腦卒中的風險較一般人增加了87%，腦卒中復發(fā)率增加31%。此外，據(jù)近些年來的研究結(jié)果表明，血液中同型半胱氨酸濃度升高還可與心腦血管病以外的多種疾病存在密切關(guān)系，比如骨質(zhì)疏松、骨折、糖尿病、某些癌癥、早老性老年癡呆、抑郁癥、妊娠期高血壓整合征等50多種疾病。據(jù)統(tǒng)計，同型半胱氨酸水平每升高5個單位，將會使全因死亡風險增加49%，死于心血管疾病的風險增加50%，死于癌癥的風險增加26%，死于非癌癥或心臟病等其他疾病的風險增加104%。因此，同型半胱氨酸是對人體非常重要的健康指標，而延長健康壽命的最佳方法之一是降低同型半胱氨酸的水平。?降低高血壓患者腦卒中的風險大量研究表明，血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平升高是心腦血管疾病的一個獨立危險因素，與發(fā)生心腦血管疾病呈正相關(guān)，Hcy每升高5個單位，腦卒中增加59%，而Hcy每降低3個單位，可降低腦卒中風險約24%。對于高血壓患者來說，如果Hcy升高猶如“火上澆油”，在導致腦卒中發(fā)生上有協(xié)同作用，兩者同時存在可使腦卒中發(fā)生風險增至近12倍！可見降低Hcy的重要性是不言而喻的。不僅如此，眾多引起高血壓的因素中，血液黏稠度高是其中之一，而同型半胱氨酸水平過高本身就會增加血黏度。更為不利的是它還與纖維蛋白原有著密切聯(lián)系，往往會使血漿中纖維蛋白原含量上升，從而導致血小板和紅細胞聚集，引起血黏度升高。難怪有的高血壓患者，當同型半胱氨酸水平下降時會使血壓也隨之下降。把患心臟病的可能性降低75%《美國醫(yī)學雜志》刊載了戴維·沃德主持研究的大型研究報告。研究發(fā)現(xiàn)，血液中同型半胱氨酸水平每增加5個單位，HTNFR基因變異的人患心臟病的可能性就上升42%，患中風的可能性就上升65%，MTHFR基因正常的人，患心臟病的可能性上升32%，患中風的可能性上升59%。研究者的結(jié)論是，“高度顯著性的結(jié)果表明，體內(nèi)同型半胱氨酸水平與患心血管疾病的可能性之間呈因果關(guān)系?！币簿褪钦f，同型半胱氨酸水平較高不只是和患心臟病有關(guān)聯(lián)，而且它還是誘發(fā)心臟病的原因之一。由此可見，如果降低體內(nèi)同型半胱氨酸水平，也就去除了心臟病的誘因，從而降低了患病風險。另一項研究結(jié)果表明，如果把同型半胱氨酸水平從16個單位降到6個單位，就可以把患病風險降低75%！這種方法不僅比控制膽固醇降低患病的方法更有效，而且更可行，因為不需服藥治療，僅需補充營養(yǎng)素。有效降低患糖尿病的可能性肥胖可使患糖尿病的風險增加77倍！糖尿病患者常存在同型半胱氨酸水平過高的危險，因為大多數(shù)糖尿病患者體內(nèi)胰島素會反常地升高，這使得人體無法控制和保持健康的同型半胱氨酸水平。采用降低同型半胱氨酸的飲食，并服用營養(yǎng)補充劑，可降低患糖尿病的風險。對于糖尿病患者，這種措施也能幫助你控制病情，并降低并發(fā)癥出現(xiàn)的可能性。把患癌癥的可能性降低1/3癌癥是DNA受損引發(fā)的，而同型半胱氨酸水平高易使DNA極大受損，且一旦受損就很難修復。一些癌癥與同型半胱氨酸水平的相關(guān)性很明顯，如皮膚癌、結(jié)腸癌、血癌和乳腺癌。降低同型半胱氨酸水平可以把患癌癥的風險降低1/3。如果在降低同型半胱氨酸的同時對飲食做出相應的調(diào)整，并補充必要的營養(yǎng)補充劑(如硒、維生素A、維生素E和維生素C等抗氧化劑組合)，可以把患癌癥的風險降低一半以上。將早老性癡呆癥患病風險降低50%《新英格蘭醫(yī)學雜志》的一篇研究報告稱，血液中同型半胱氨酸高的老人（以14個單位為界）患早老性癡呆癥的可能性幾乎加倍。之前，日本東北大學的松俊文博士等為153位老人做了腦掃描，并檢測了他們的同型半胱氨酸水平，結(jié)果十分明顯，同型半胱氨酸水平越高，腦損傷越嚴重。為出生一個健康寶寶保駕護航現(xiàn)今社會的育齡青年處于亞健康狀況者不在少數(shù)，這部分人群往往在分娩過程中會遇到許多困擾。在小寶寶出生前，準媽媽們總是懷著一顆忐忑不安的心，生怕流產(chǎn)甚至生出個有缺陷的嬰兒。然而，醫(yī)院所做的唐氏篩查對準媽媽們也起不了多少安慰作用，因為篩查報告后面明白的寫著“即使篩查結(jié)果陰性，也不能保證杜絕出生缺陷的可能”。其實，流產(chǎn)、早產(chǎn)和出生缺陷的影響因素是很多的，諸如缺鋅和黃體酮不足（通常是雌激素過高）都會造成流產(chǎn)。而缺乏葉酸會使胎兒神經(jīng)管發(fā)育不良，產(chǎn)生脊柱裂，但問題不止于此，還有一個更重要的原因，那就是你體內(nèi)過高的同型半胱氨酸水平。一項研究發(fā)現(xiàn)，近6000名婦女中，同型半胱氨酸水平較高的人，更有可能遇到妊娠期問題，或生育有先天缺陷的孩子。為什么會這樣？道理很簡單，因為妳是在孕育著一個新的生命，在這個過程中少不了DNA的復制、編碼，需要大量的甲基化反應。而衡量你身體甲基化反應是否正常的唯一標準就是同型半胱氨酸水平，這個水平越低，你體內(nèi)的甲基化反應越活躍。如果你妳發(fā)現(xiàn)自己的這項指標過高，應該爭取在妊娠3個月以前補充葉酸、維生素B12、維生素B6以及TMG（三甲基甘氨酸）等營養(yǎng)素，力爭將同型半胱氨酸降至6個單位以下，為出生一個健康的寶寶保駕護航。延緩衰老益壽延年衰老不僅取決于氧化對細胞的破壞，還取決于體內(nèi)甲基化反應的狀況。甲基化反應對于修復細胞中DNA有著重要的作用，你的同型半胱氨酸水平能最好的反應出你身體的甲基化狀況，而這也是決定你壽命長短的重要因素之一。2001年來自挪威卑爾根大學的一份研究報告表明，從對4766名年齡在65～67歲老人血液中同型半胱氨酸水平的檢測發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸水平和所有因素引起的死亡都有很強的相關(guān)性。換句話說，不管什么原因的死亡，同型半胱氨酸水平都是死亡的一個準確預兆。在這些老人當中，每增加5個單位的同型半胱氨酸，他們的死亡率就增加50%！這就極明確的反應出，同型半胱氨酸和甲基化反應在造成人們過早死亡的普通疾病中起了重大的作用。這幾乎就暗示著如果把同型半胱氨酸從15個單位減至6個單位或是更少，然后保持這個低水平，那么你將把自己的壽命延長10年，而且是富有活力的10年。如上所述，既然同型半胱氨酸水平過高對人體如此不利，那么有沒有降低體內(nèi)同型半胱氨酸水平的有效方法呢？答案是有。那就是改變不良生活方式、調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)并補充相應的維生素和礦物質(zhì)。現(xiàn)將這一方法簡述如下：●限制精制碳水化合物（如精米、精面），拒絕糖，吃血糖生成指數(shù)低的食物；●少吃含飽和脂肪的紅肉（每周最多吃400克瘦肉），多吃魚（每周最少吃3次魚）和植物蛋白（每周至少吃5次豆制品或豆類），多吃富含Ω一3脂肪的食物（如亞麻籽油、多脂魚，或魚油補充劑）；●多吃蔬菜、水果（每天至少5份），同時吃一瓣大蒜或服用大蒜油膠囊；●戒煙、限酒、少茶，拒絕咖啡和含糖飲料，限鹽、拒絕油炸食品；●每周至少5次有氧運動（如快走、慢跑），每次30～60分鐘。為自己減壓（如太極、瑜伽、冥想）；●如果你是女性，有月經(jīng)不調(diào)問題，或是已絕經(jīng)的女性，有絕經(jīng)期癥狀，應該測一下妳的雌激素和黃體酮水平。2022年07月14日2429
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 Danon病是一種伴X染色體顯性遺傳的空泡心肌病和肌病，由編碼溶酶體相關(guān)膜蛋白-2的基因LAMP2突變導致。Danon疾病主要累及心肌，也可出現(xiàn)骨骼肌受累和精神發(fā)育遲滯。肌肉中糖原貯積和溶酶體異常導致的Danon病屬于糖原貯積癥Ⅱ型的一個具有“正常酸性麥芽糖酶”的變種。其后因發(fā)現(xiàn)并非所有Danon病的患者均有糖原貯積，因此不再考慮其屬于糖原貯積癥。2005年Sugie等將Danon病歸為自噬體空泡性肌病。目前仍缺乏確切的流行病學資料。臨床表現(xiàn)主要有精神發(fā)育遲滯、擴張心肌病和近端肌無力。此病患者可患心源性栓塞性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作。受累部位病變匯總基因及致病機制LAMP2基因.位于X染色體長臂2區(qū)4帶（Xq24），基因組坐標為（GRCh38）：X:120428484-120469169,基因全長40686bp，包含9個外顯子，編碼411個氨基酸。LAMP2基因編碼的蛋白質(zhì)是膜糖蛋白家族成員，為選擇蛋白提供碳水化合物配體，可能在癌細胞轉(zhuǎn)移中起作用，還作用于溶酶體的保護、維持和黏附過程。該基因的可變剪接會導致編碼不同蛋白的轉(zhuǎn)錄本。案例分享病歷簡介入院情況：男性患者，17歲，因“活動后心悸伴乏力2年”入院，心電圖示左室高電壓伴B型預激（圖1）；心臟彩超示左房內(nèi)徑26mm，左室內(nèi)徑39/28mm，左室射血分數(shù)（EF）53%，左室壁增厚至28~32mm，不伴流出道梗阻，主動脈瓣無病變（圖2）。遂以“非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）、B型預激”收入院。?圖1心電圖示竇性心律、顯著左室高電壓伴預激?圖2心臟彩超示左房、左室內(nèi)徑正常，左室壁顯著增厚，約28~32mm，肥厚心肌回聲不均勻；靜息狀態(tài)下左室整體收縮活動稍減弱，左室流出道未見梗阻征象；右房、右室不大，右室壁增厚，右室乳頭肌水平受肥厚室間隔擠壓相對較小，彩色多普勒示該處多色鑲嵌湍流。既往史：無高血壓病史，非運動員，無類似疾病家族史。父母非近親結(jié)婚，患者為獨子，智力較同齡人差，學習成績不及格。入院查體：血壓96/60mmHg，頸靜脈充盈，雙肺未及音；心界向左下擴大，心率68次/分，律齊，未及病理性雜音，雙下肢不腫；四肢感覺正常，肢體近端肌肉萎縮伴肌力下降（Ⅳ-Ⅴ-）。實驗室檢查：肌酸激酶（CK）1163U/L（參考范圍：26~140U/L）、肌酸激酶同工酶肌型（CK-MM）1144U/L（0~164U/L）、肌酸激酶同工酶心型（CK-MB）29U/L（0~23U/L）、乳酸脫氫酶（LDH）1123U/L（109~245U/L）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）180U/L（＜75U/L）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）350U/L（＜75U/L）、肌鈣蛋白T（cTnT）0.23ng/ml（0~0.03ng/ml）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）5582pg/ml（0~100pg/ml）。甲狀腺功能正常，抗線粒體抗體陰性。診療思路圖3右下肢脛前肌活檢病理：（a）HE染色可見大小不一的空泡；（b）PAS染色可見空泡含有糖原；（c）肌營養(yǎng)不良蛋白染色免疫組化，可見空泡邊緣有染色；（d）層黏蛋白染色免疫組化，可見空泡邊緣染色。診治體會臨床上難以解釋的左室肥厚并不少見，這些患者往往并無高血壓、主動脈瓣狹窄或運動員的經(jīng)歷。HCM是左室肥厚最常見的病因。HCM是指無明顯誘因出現(xiàn)心肌肥厚（左室為主），為常染色體顯性遺傳病。HCM是由于編碼心肌肌小節(jié)收縮體系相關(guān)蛋白的基因突變導致，病理表現(xiàn)為心肌細胞肥大、細胞排列紊亂和心肌纖維化。值得注意的是，尚有其他遺傳性因素引起代謝異常導致心肌肥厚樣改變，只是由于此類心肌病發(fā)病率低，臨床醫(yī)生對它們了解少，缺乏足夠的診療經(jīng)驗，經(jīng)常會出現(xiàn)漏診甚至誤診。該患者區(qū)別于HCM的特點是存在心臟系統(tǒng)以外的異常。心肌細胞損傷時主要是肌鈣蛋白、CK升高（CK-MB比例＞5%）；肝細胞損傷則以ALT升高最為敏感。從一元論出發(fā)，患者進行骨骼肌活檢比心肌活檢存在更多優(yōu)點，前者活檢得到陽性結(jié)果的概率更高，風險更低。臨床懷疑Danon病時一定要進行肌酶譜檢測，若發(fā)現(xiàn)升高，應進一步行心肌或骨骼肌病理活檢。病理結(jié)果中空泡周圍可見肌營養(yǎng)不良蛋白和層黏蛋白等肌膜蛋白，這是Danon病區(qū)別于其他空泡性肌病的病理特點（JNeuopatholExpNeurol2005，64:513）。病理顯示心肌細胞含有空泡（糖類物質(zhì)等）沉積導致心肌肥厚的還有PRKAG2綜合征、Fabry病和Pompe’s病等。但Danon病診斷的金標準是LAMP2抗體免疫組化檢查，可見LAMP2表達缺失；行LAMP2基因測序檢查可發(fā)現(xiàn)基因突變。該患者具有典型的Danon病三聯(lián)征，病理結(jié)果也支持該診斷，故筆者并沒有極力勸說患者家屬行基因檢測。對于這樣一例尚未到弱冠之年的患者，我們或許能夠緩解他的癥狀，但更多是安慰。我們不能將不可解釋的心肌肥厚一律視為HCM，對于心肌肥厚的鑒別，分子遺傳學診斷能夠給我們帶來很大幫助，而且具有無創(chuàng)的優(yōu)點。但分子遺傳學診斷目前國內(nèi)尚難廣泛開展，主要是由于基因檢測費用昂貴，不少患者可能沒有能力支付。因此，我們不能一味地首先想到基因診斷，傳統(tǒng)的病理診斷也很有意義。2014年歐洲心臟病學會（ESC）HCM指南特別指出，在尋找左室肥厚病因時，要先評估有無提示特定疾病的特征，如果存在可以進行特殊檢查或多學科討論，必要時進行特定的基因檢測，而不是一開始就進行多基因檢測，這樣可以大大降低醫(yī)療費用支出和患者負擔。查閱文獻（NEnglJMed2005，352：362）后結(jié)合臨床經(jīng)驗，總結(jié)了對于左室肥厚的診斷思路（圖4），希望能對臨床診斷左室肥厚的病因有一定幫助。Danon病是X染色體顯性遺傳病，是由于編碼溶酶體相關(guān)膜蛋白2（LAMP2）基因突變導致LAMP2功能缺失。LAMP2在自噬體成熟過程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失引起溶酶體自噬降解功能下降，從而導致心肌和骨骼肌細胞內(nèi)自噬性物質(zhì)和糖原沉積形成空泡。Danon病表現(xiàn)為心肌明顯肥厚、近端骨骼肌乏力伴萎縮和智力發(fā)育遲緩三聯(lián)征，可伴有左室預激的心電圖圖形。此病多發(fā)于男性，青少年發(fā)病，病情重，病程短，多數(shù)男性患者在30歲以前死亡；少數(shù)發(fā)生于女性，但發(fā)病時間相對較晚，病情相對較輕。專家點評“順藤摸瓜”，診斷直擊要害（復旦大學附屬中山醫(yī)院周京敏）該病例的臨床特征主要是心肌肥厚、預激綜合征和骨骼肌病變?？傮w來看，本病例的診斷過程包含3個方面。首先，抓住了心肌肥厚和骨骼肌病變這一線索，并分別進行了進一步檢查。在心肌病變方面，伴有預激綜合征，而肌鈣蛋白沒有升高。在骨骼肌方面，血生化檢查發(fā)現(xiàn)CK-MM、LDH升高，且AST＞ALT，提示骨骼肌損害；肌電圖發(fā)現(xiàn)近端肌有不規(guī)則波、RT陡，存在肌源性損害；在此基礎上進行了右下肢脛前肌肌肉活檢，發(fā)現(xiàn)了部分肌纖維內(nèi)自噬空泡形成，PAS染色可見糖原沉積；，進一步免疫組化檢查可見空泡邊緣有肌營養(yǎng)不良蛋白和層黏蛋白，提示Danon病。其次，綜合患者的臨床表現(xiàn)，心肌肥厚、預激綜合征、骨骼肌損害、智力發(fā)育遲緩，均符合Danon病，雖然沒有進行LAMP2基因變異的檢查，診斷可以確立。再次，綜合文獻總結(jié)并提出了心肌肥厚的鑒別診斷思路，并給出了診斷流程圖（圖4）。這對臨床以心肌肥厚為主要特征的疾病的診斷提供了思路。Danon病是糖原累積病的一種（ⅡB型）。有研究對13個家族的38例通過基因檢測明確診斷的Danon病患者進行分析發(fā)現(xiàn)，全部患者均有心肌?。ㄆ渲?4%表現(xiàn)為心肌肥厚型）；90%男性患者和33%女性患者伴有骨骼肌病，主要表現(xiàn)為肌無力；70%男性患者和6%女性患者伴有智力障礙。本病男性患者常在20歲以前發(fā)病，而女性大多數(shù)在成年期發(fā)病。本病進展迅速，死亡率高，絕大多數(shù)患者在30歲前死亡，死亡原因多為心力衰竭。心臟移植是目前最為有效的治療方法。早期診斷并及時行心臟移植可改善患者預后。本病例的另一特征是心肌肥厚合并預激綜合征。臨床診斷也可從這個特征出發(fā)并尋找證據(jù)。心肌肥厚合并預激綜合征的常見原因是腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）的調(diào)節(jié)亞單位PRKAG2基因突變和LAMP2基因突變。有文獻報告，在24例心肌肥厚合并預激綜合征的患者中，7例有PRKAG2基因突變，4例有LAMP2基因突變。LAMP2基因突變的發(fā)病年齡低于PRKAG2突變（平均年齡15歲對31歲）。該病例發(fā)病年齡輕提示Danon病可能性更大，不過這一思路臨床不易想到，可將心肌肥厚和預激綜合征兩個關(guān)鍵詞進行搜索，如此則不難考慮到該病的診斷。Danon?。盒枰b別的少見心肌肥厚疾?。ㄖ袊t(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院方全）臨床常見的HCM是一種遺傳性心肌病，以室間隔非對稱性肥厚為解剖特點。根據(jù)左心室流出道有無梗阻又可分為梗阻性和非梗阻性HCM，人群患病率約為200/10萬。心臟超聲檢查是HCM的主要診斷手段。然而，部分患者心肌肥厚影像學表現(xiàn)不典型或心肌肥厚程度處在診斷邊緣而造成臨床診斷困惑。近年來心臟影像技術(shù)質(zhì)量的提高使人們認識到，HCM除了表現(xiàn)為經(jīng)典的室間隔肥厚外，許多患者的肥厚部位和程度存在較大差別，有的表現(xiàn)為心尖肥厚，另一些可能表現(xiàn)為對稱性肥厚。此外，某些患者心肌肥厚可能只是疾病全身表現(xiàn)中的一部分。HCM的鑒別診斷還需要除外異常物質(zhì)沉積引起的心肌肥厚，包括淀粉樣變、糖原貯積癥等。其他相對少見的全身疾病如嗜鉻細胞瘤、Fabry病、血色病、心面綜合征、線粒體肌病、Danon病、遺傳性共濟失調(diào)及某些遺傳代謝性疾病也可引起心肌肥厚，患者的其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)有助鑒別。比如，這些患者的心臟超聲可以提示心肌貯積性疾病或浸潤性疾病的征象，如心肌呈毛玻璃樣或顆粒狀、房間隔增厚、房室瓣結(jié)節(jié)樣增厚等。Danon病臨床少見，容易誤診為普通HCM，尤其是在臨床癥狀相對較輕的女性病例。該病由于溶酶體相關(guān)細胞膜的蛋白合成基因缺陷導致細胞處理能力下降，形成空泡（圖）。代謝能力活躍的肌肉和神經(jīng)細胞受累嚴重，故表現(xiàn)明顯。典型病例表現(xiàn)為心肌肥厚、肌病（尤其是近端?。?、智力發(fā)育遲緩三聯(lián)征，男性多幼年發(fā)病，心肌肥厚明顯，伴預激綜合征多見。女性患者心臟受累也可表現(xiàn)為擴張，發(fā)病年齡比男性晚約十幾歲，臨床癥狀相對較輕。但不論患者性別預后都很差。若不進行心臟移植，患者最終會發(fā)展為嚴重心力衰竭或猝死。患者就診時病情輕重不一，可能造成誤診。上海中山醫(yī)院報告的病例展現(xiàn)了典型Danon病的“臉譜”，值得大家借鑒、分享和討論。2022年07月14日4241
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 概述法布里病又稱為彌漫性體血管角質(zhì)瘤或糖鞘脂類沉積癥（glycosphingolipidosis），為X連鎖隱性遺傳先天性糖鞘磷脂代謝異常病，男性半合子呈完全表現(xiàn)型，女性雜合子表現(xiàn)輕微或無癥狀。本病為α-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代謝障礙，致使?；拾彼峒禾擒赵诮M織中積聚而發(fā)病。本病最常見于白種人，也可見黃種人，而西班牙人、葡萄牙人及黑種人的發(fā)病率只有1/4萬，幾乎所有患者都為正常核型。本病男性發(fā)病及病情較女性重；發(fā)病年齡為兒童后期至青少年早期，存活年齡為50歲左右，女性攜帶者可存活至70歲。可有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)。受累部位病變匯總基因及致病機制GLA基因，位于X染色體長臂2區(qū)2帶1亞帶（Xq22.1）,基因組坐標為（GRCh38）:X:101397809-101407903，基因全長10095bp，包含7外顯子，編碼429個氨基酸。GLA基因編碼從糖脂和糖蛋白水解末端α-半乳糖基部分的同二聚糖蛋白。該蛋白主要水解神經(jīng)酰胺三己糖苷，可催化蜜二糖水解為半乳糖和葡萄糖。GLA基因中的多種突變影響了該酶的合成、加工和穩(wěn)定性，從而引起法布里病。案例分享CASE患者，男性，32歲。因“尿檢異常4年”于2002年2月19日入院?；颊呤嗄昵鞍l(fā)現(xiàn)尿色深如茶色，因無不適，未就診。四年前感頭暈、乏力，尿檢蛋白＋＋，在杭州市某醫(yī)院查尿24小時蛋白定量0.25g，予中藥治療后，尿檢轉(zhuǎn)陰，自行停藥，未再復查，4個月前又出現(xiàn)頭暈，尿檢蛋白＋＋，予“百令膠囊，保腎康”治療后尿檢無改善，而收入院。人院查體BP:120/70mmHg，全身未見皮疹，眼瞼無浮腫，心肺腹陰性，雙下股無浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見陽性體征。輔助檢查：尿沉渣：1-2個／HP。尿蛋白0.36g/24h。血常規(guī)：WBC5200/mm3,Hb147g/L,PLT25.4萬／mm3。血生化：BUN4.92mmol/L,Scr78.6μmol/L,ALB40.8g/L。乙肝三系：陰性。免疫全套：IgG17.30g/L,IgA3.92g/L,lgMl.50g/L,C30.58g/L,C40.24g/L,ANA全套陰性。內(nèi)生肌酐清除率77.02ml／min。雙腎B超大小形態(tài)正常。腎臟病理檢查：LF：腎組織內(nèi)可見14只腎小球，小球顯示：節(jié)段性系膜細胞及基質(zhì)輕度增生，PAS及PASM染色：毛細血管壁未見增厚，可見臟層上皮細胞彌漫性泡沫樣改變（即上皮細胞腫脹，胞漿呈泡沫狀），Masson染色系膜區(qū)少量桔紅色沉積物，腎小管濁腫及個別小管萎縮，腎間質(zhì)個別慢性炎細胞浸潤，腎血管未見明顯病變。IF:3只腎小球，IgA(±）、C3（士）系膜區(qū)彌漫顆粒狀沉積，余陰性。EM：基膜未增厚，系膜輕度增生，有小塊狀沉積物，足突大部分融合，臟層上皮細胞內(nèi)充滿髓樣小體。Fabry病的臨床表現(xiàn)：1.劇烈的神經(jīng)性疼痛或肢體疼痛，可能由應激、熱、冷、體力活動等誘發(fā)。有此癥狀的平均發(fā)病年齡為10歲。有時，可將疼痛誤解為「生長痛」。因為隨著年齡增長，由于進行性的神經(jīng)纖維丟失，疼痛會趨于減輕。2.毛細血管擴張和血管角皮瘤為該病的典型表現(xiàn)，后者常見于腹股溝、臀部和臍周。嘴唇增厚和蒜頭鼻也有描述。有此癥狀者的平均發(fā)病年齡為17歲。3.腎臟表現(xiàn)，如蛋白尿、多尿以及煩渴，或其他原因不能解釋的腎功能不全。蛋白尿癥狀出現(xiàn)時的平均診斷年齡為35-40歲。4.心臟受累表現(xiàn)形式：向心性左室肥厚、心力衰竭、高血壓、冠狀動脈疾病、主動脈瓣和二尖瓣異常以及傳導異常。在不典型患者中，心臟問題（尤其是左室肥厚）是Fabry病的唯一表現(xiàn)。Fabry病是很多不明原因左室肥厚的病因。5.腦血管受累：可導致短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中，可導致多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（包括失明）。此外，可能發(fā)生大顱動脈擴張（動脈延長擴張癥）。大約25%的患者會發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中，平均發(fā)病年齡為40歲。6.其他：熱、冷和運動不耐受，少汗（或多汗），淋巴結(jié)腫大以及胃腸道癥狀（如腹痛和腹瀉）。以及眼睛的角膜混濁、耳鳴等。通常在40歲之前出現(xiàn)。既往認為Fabry是一種罕見疾病。但隨著對Fabry病的深入了解，現(xiàn)在已經(jīng)清楚大多數(shù)的Fabry病患者是輕癥不典型者?！干窠?jīng)痛」、「皮膚改變」只是少數(shù)典型Fabry病人的癥狀。大多數(shù)Fabry病人無任何主觀癥狀，僅僅是蛋白尿、腦卒中、心肌肥厚——甚至僅僅是心肌肥厚。那么不典型的Fabry病的患病率呢？根據(jù)基因分析，如把不典型者囊括在內(nèi)，那么0.1%的男性、0.017%的女性罹患Fabry病。目前已經(jīng)清楚無高血壓、心臟瓣膜病變的≥40歲心肌肥厚者里約6%到12%是Fabry病患者。不過上述數(shù)據(jù)是來自國外的。中國自身的數(shù)據(jù)不多。來自上海瑞金醫(yī)院腎臟科的研究證實，該單位的終末期腎衰竭透析患者中Fabry病的患病率為0.12%。在中國，僅僅表現(xiàn)為心肌肥厚者的不典型患病率是不清楚的。這是一個經(jīng)典的Fabry病人。了解該病的醫(yī)生可以一望而知。所以，對于風濕科醫(yī)生來說，只要了解Fabry病就可以輕松得跟類風濕關(guān)節(jié)炎、痛風等風濕病疾病區(qū)分。但碰到占據(jù)Fabry病的大多數(shù)不經(jīng)典表現(xiàn)形式呢？目前的共識是：如遇到如下癥狀之一就應懷疑Fabry病可能，而無需多個癥狀組合。間歇性肢端劇烈疼痛（肢端感覺異常）皮膚血管病變（血管角皮瘤）排汗減少（少汗）青春期或成年早期即出現(xiàn)病因不明的左心室肥厚青春期或成年早期出現(xiàn)病因不明的腦卒中青春期或成年早期出現(xiàn)病因不明的慢性腎臟病偶然發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腎竇囊腫家族中有明確Fabry病史者Fabry病的誤診、漏診情況很嚴重。歐洲一項針對366例Fabry病患者的研究證實：平均延遲時間為男性13.7年、女性16.3年。一般認為，兒童、少年時期的發(fā)作性神經(jīng)痛表現(xiàn)者相對容易診斷。然而，由于不了解Fabry病而導致視而不見聽而不聞的情況仍很普遍。主樓提到的就是家族病譜系就是明證。對于占大多數(shù)的不典型患者，則更容易被醫(yī)生們漏診。雖然Fabry病并非經(jīng)典風濕疾病，但由于存在肢體疼痛、蛋白尿、慢性腎病而常請風濕科醫(yī)生會診。這說明臨床實踐對風濕科醫(yī)生有更高的要求。2022年07月14日2335
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 1概述短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，SCADD；MIM201470）是由于短鏈酰基輔酶A脫氫酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD,或ACADS)基因缺陷造成血丁酰肉堿和尿中乙基丙二酸蓄積的一種脂肪酸氧化代謝障礙疾病。由Amendt等1987年報道了首例SCADD患者，早期認為是SCADD相對嚴重的疾病，近年來隨著串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)新生兒疾病篩查的廣泛開展，多數(shù)通過新生兒篩查診斷的患者無明顯臨床癥狀。2流行病學SCADD的發(fā)病率有種族和地區(qū)的差異，以丁酰肉堿(C4)作為SCADD篩查指標的美國、德國、澳大利亞的串聯(lián)質(zhì)譜新生兒疾病篩查資料提示其發(fā)病率約為1/95000。在串聯(lián)質(zhì)譜進行擴大新生兒疾病篩查開展之前，患者一般由于發(fā)育遲緩、低血糖、癲癇和行為異常等臨床表現(xiàn)進行選擇性檢查而獲得診斷。目前我國SCADD發(fā)病率尚未明確。3發(fā)病機制短鏈?；o酶A脫氫酶(SCAD)為線粒體β氧化代謝通路?；o酶A脫氫酶家族中一個重要酶，SCAD結(jié)構(gòu)上和中鏈脂酰輔酶A脫氫酶（MCAD)以及極長鏈脂肪酸脫氫（VLCAD)的序列有高度同源性。在體內(nèi)主要可催化C4-C6的短鏈輔酶A脫氫，但其活性最強的底物為丁酰(C4)輔酶A,其輔酶為黃素腺嘌吟二核苷酸(FAD),由FAD將電子轉(zhuǎn)移至電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白(ETF)和電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白脫氫(ETFDH),進入線粒體呼吸鏈進行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP供能。SCAD是一個同型四聚體的線粒體黃素酶蛋白，每個SCAD單體包含一個FAD輔基，F(xiàn)AD與SCAD的結(jié)合，對SCAD蛋白活性，折疊修飾及穩(wěn)定性具有重要作用。SCAD首先細胞質(zhì)中形成蛋白前體，轉(zhuǎn)運入線粒體基質(zhì)中經(jīng)過修飾折疊形成活性蛋白。SCAD缺陷導致丁?；o酶A蓄積，丁酞輔酶A旁路代謝生成丁?；鈮A、丁酞基甘氨酸，丁酸鹽或通過丙酸輔酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸(EMA),因此SCAD的生化學標志性代謝物為血中丁酰肉堿和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同時也可以在另外一個線粒體呼吸鏈缺陷疾病乙基丙二酸腦病和多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥中升高。目前認為乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特異的生化指標，與SCAD酶活性的缺乏程度不相關(guān)。4遺傳學SCAD缺乏癥呈常染色體隱性遺傳，致病基因ACADS基因位于染色體12q24.31，長約13k6，含10個外顯子，編碼412個氨基酸。1989年隨著ACADS的cDNA明確，基因診斷了首個SCAD缺乏癥患者，迄今國際上已經(jīng)報道70余種ACADS基因突變類型，大部分為錯義突變。研究發(fā)現(xiàn)SCAD缺乏癥患者中常見的2個突變c.625G→A(G209S)及c.511C→T(R147W),這兩種突變的純合子或雜合子中69%伴有乙基丙二酸尿，14%為正常人。對694例美國新生兒的干血濾紙片分析這兩個常見突變顯示，c.625G→A突變占所有檢測的等位基因的22%，c.511C→T突變占3%。另一項對荷蘭1036例新生兒的研究提示5.5%為c.625G→A突變的純合子，31.3%為c.625G→A突變雜合子。多數(shù)SCAD缺乏癥患者是這兩個常見突變的純合子或復合雜合子（c.625G→A/c.625G→A，c.511C→T/c.511C→T,c.625G→A/c.511C→T)或兩者之一與其他致病突變的復合雜合子。Pedersen等報道了基于乙基丙二酸尿、丁酰肉堿升高和（或）肌肉或成纖維細胞的SCAD酶活性降低而診斷的114例SCAD缺乏癥患者，除了4例外其他均有臨床癥狀，c.625G→A和c.511C→T突變分別占所有檢查的等位基因的67%和8%，相比在對照100個丹麥等位基因分別占21%和8%。114例患者中11例的兩個等位基因攜帶罕見突變，39例為一個罕見突變和上述兩個常見突變之一的雜合子，64例為兩個常見突變的純合子或復合雜合子。SCAD缺乏癥亞洲人群的發(fā)病率明顯低于白種人，c.625G→A突變在西班牙裔中攜帶率高達30%，明顯高于非洲-美國的9%和亞洲的13%。這些常見突變在SCAD缺乏癥發(fā)病中作用和機制尚不明確，但其在正常人群中也占有相當比例，提示它們不足以單獨引起SCAD缺陷的發(fā)病，可能需要聯(lián)合其他遺傳和環(huán)境因素才能致病，例如在特殊的代謝壓力條件下（溫度升高）或與其他一個致病突變組合或有其他基因調(diào)控因素參與作用等方導致SCAD酶活性降低和發(fā)病。5臨床表現(xiàn)SCADD患者發(fā)病年齡新生兒到成人不等，多數(shù)起病于5歲以內(nèi)，Pedersen等所報道114例SCADD患者中，25%患者生后第一天發(fā)病，61%患者生后1歲內(nèi)發(fā)病，4%患者10歲以后發(fā)病。起初報道的確診患者多為新生兒起病，隨著患者增多，臨床表現(xiàn)輕型者逐漸增多，臨床過程不可預測，有的患者臨床為暫時性表現(xiàn)，隨著時間延長癥狀漸改善。臨床表現(xiàn)與基因型及SCAD酶活性缺乏程度均無明顯相關(guān)性，許多新生兒疾病篩查檢出患者可多年無癥狀。SCADD患者的臨床表現(xiàn)不同于其他脂肪酸氧化代謝（低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等），主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)方面，發(fā)育遲緩是最常見的表現(xiàn)。其他常見的癥狀有語言發(fā)育落后和肌張力低下、驚厥、肌病、生長遲緩和喂養(yǎng)困難、昏睡和行為問題。有時可見到患者有畸形、心肌病、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和呼吸抑制，偶見急性酸中毒發(fā)作報道。曾有研究提示SCADD與孕母的急性脂肪肝和HELLP綜合征（以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點的妊娠疾?。┫嚓P(guān)。2006年,VanMaldegenm等對31例荷蘭SCADD患者研究發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)主要為發(fā)育落后、癲癇、行為異常和低血糖等，且大部分臨床表現(xiàn)較重患者均攜帶c.625G→A純合突變。來自三組較大例數(shù)的患者研究顯示，20%存在生長發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難及肌張力減退，25%表現(xiàn)為發(fā)育落后和抽搐。隨著美國和澳大利亞對SCADD進行新生篩查，其新生兒臨床表現(xiàn)多變。2002年Rhead等對17例新生兒篩查診斷的SCADD患兒進行了出生后2年臨床隨訪并未發(fā)現(xiàn)任何臨床癥狀。一項由16個代謝中心發(fā)布關(guān)于44例新生兒SCADD可表現(xiàn)為反復發(fā)作短暫性酮癥低血糖，隨著疾病進展可發(fā)展為語言發(fā)育遲緩、智力低下等。大部分無臨床癥狀SCADD嬰幼兒通過新生兒篩查診斷。6實驗室檢查1.血串聯(lián)質(zhì)譜?；鈮A譜分析?血丁?；鈮A（C4)升高是SCADD患者主要的生化指標，有時也可有C5酰基肉堿升高。2.尿氣相質(zhì)譜有機酸分析?可發(fā)現(xiàn)尿中特異性的乙基丙二酸（EMA)升高，但EMA升高并非SCADD的特異性改變，EMA也可在戊二酸血癥Ⅱ型、線粒體病中出現(xiàn)。在有代謝壓力時，尿中同時可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、丁酰肉堿等升高。在不發(fā)病時，尿中可無相應有機酸檢出。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時也尿丁酰肉堿可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈?；o酶A氧化障礙疾病中檢出。3.SCAD酶活性測定檢測SCAD酶活性的方法多樣，可對患者的皮膚成纖維細胞、骨骼肌細胞等組織進行酶活性測定，其酶活性減低可明確診斷。4.基因檢測?檢測ACADS基因突變情況是確診SCADD的金標準，對于新生兒篩查出C4升高和尿EMA異常升高者，可進行基因診斷，可針對ACADS基因熱點突變c.625G→A、c.511C→T進行基因篩查，若無熱點突變可通過對ACADS基因的10個外顯子設計引物進行聚合酶鏈反應(PCR)和DNA測序?qū)ふ彝蛔円悦鞔_診斷。7診斷和鑒別診斷1.診斷?對臨床表現(xiàn)疑似脂肪酸氧化代謝障礙患者行血尿質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)尿EMA及丁?；拾彼嵘撸狢4升高者，并通過對患者成纖維細胞或者骨骼肌行SCAD酶學檢查，發(fā)現(xiàn)其酶活性降低。由于SCAD酶活性檢測復雜，可活檢患者皮膚組織培養(yǎng)后，進行?；怩ＷV分析，也可反映其SCAD酶活性高低。而臨床上對疑似SCADD患者常行基因檢測明確診斷。在基因診斷中可先對常見的熱點突變進行分析，在排除熱點突變后對ACADS基因全外顯子進行聚合酶鏈反應(PCR)及測序?qū)ふ一蛲蛔兠鞔_診斷。目前SCADD基因型及表型的相關(guān)性尚未明確，攜帶雙等位基因突變SCADD患者的生化指標及SCAD酶活性較僅攜帶多態(tài)位點患者改變更顯著。2.鑒別診斷?尿中的EMA升高不能診斷SCADD，與戊二酸血癥Ⅱ型、乙基丙二酸腦病相鑒別。尿丁酰肉堿升高需與正常人中的異丁酰肉堿相鑒別，同時也可在異丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥、乙基丙二酸腦病和支鏈酰基輔酶A氧化障礙疾病中檢出。8治療對SCADD治療資料少且對該病尚無統(tǒng)一的治療共識，目前主要處理措施是改善臨床癥狀，低脂飲食，可適當補充肉堿或維生素B2（核黃素），避免長時間禁食。1.對于反復性發(fā)作的SCADD?患者可與其他脂肪酸氧化代謝障礙疾病的治療方法類似，主要是減少分解代謝同時增加其他途徑供能來源。急性發(fā)作期，可靜脈給予10%葡萄糖溶液［速率為8-lOmg/(kg·min)]或者口服葡萄糖液抑制分解代謝，尤其對于惡心嘔吐的不能口服口服葡萄糖的患者。低血糖不是常見癥狀，但可給予類似治療。這些處理措施似不能明顯改善其臨床病程，但患者癥狀會隨年齡好轉(zhuǎn)。預防性的措施主要為避免長時間的空腹。2.左旋肉堿?對于肉堿補充治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭議。通過攝入左旋肉堿增加丁?；鈮A代謝物，減少尿中EMA排出。在SCAD（-/-）缺陷小鼠的動物研究中發(fā)現(xiàn)，增加肉堿的攝入降低血及組織中的丁酰肉堿水平，與患者的研究結(jié)果并不一致。3.維生素B2（核黃素）FAD為SCAD蛋白的輔助因子，對SCAD蛋白功能發(fā)揮重要作用，核黃素作為分子伴侶可修飾突變蛋白及穩(wěn)定突變蛋白構(gòu)象。核黃素治療有效性只有散在報道，1995年Kmoch及Dawson等對SCADD患兒使用低脂飲食、左旋肉堿【50mg/(kg·d)】及核黃素(200mg/d)進行治療，其臨床癥狀得到改善。2010年,VanMaldegem等對核黃素【1Omg/(kg·d)】治療16例SCADD患者研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量治療后尿中EMA排出減少，臨床癥狀改善，停止攝入核黃素后癥狀復現(xiàn)，提示高劑量的核黃素治療SCADD可改善臨床及生化指標。也有核黃素治療無效的報道。使用左旋肉堿和維生素B2治療SCADD的可行性及有效性仍需被證實。9預防1.遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷?對SCADD高危家庭產(chǎn)前診斷是優(yōu)生優(yōu)育，防止同一遺傳病在家庭中重現(xiàn)的重要措施。對有本病家族史的夫婦及先證者可進行DNA分析，并對其胎兒進行產(chǎn)前診斷。家族成員DNA分析也可檢出雜合子攜帶者，進行遺傳咨詢。2.新生兒篩查無癥狀患者的存在，早期診斷的益處就顯得不明確，自然病程也不太清楚，包括最佳治療方法也不明確，因此美國ACMG組織中部分專家建議將SCAD缺乏癥排除出核心篩查疾病之外，也有人建議將其作為次級篩查疾病。在英國、丹麥、荷蘭，該病均未被新生兒疾病篩查范圍。2022年07月14日1853
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