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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 多種羧化酶缺乏癥(multiplecarboxylasedeficiency，MCD)是一種常染色體隱性遺傳的有機酸代謝病，根據(jù)所缺乏的酶不同可分為：生物素酶缺乏癥(biotinidasedeficiency，BTDD，MIM253260)和全羧化酶合成酶缺乏癥(holocarboxylasesynthetas，HCS，MIM253270)兩種類型。BTDD在全世界范圍的發(fā)病率約1/60000，巴西發(fā)病率最高，約1/9000。HICS缺乏癥的發(fā)病率僅在日本有報道，約1/100000。我國在MCD的篩查診斷方面起步較晚，患兒均為出現(xiàn)癥狀就診后得以診斷。迄今為止，我國仍未將MCD等遺傳代謝病列為常規(guī)新生兒篩查內(nèi)容，對于MCD的病例報道尚不足20例，對于該病的發(fā)病率也無報道。1998～2002年北京大學(xué)第一醫(yī)院率先應(yīng)用尿有機酸分析(GC-MS)及干濾紙片BT活性測定篩查診斷了6例BT缺乏癥.摘自——《多種羧化酶缺乏癥的診斷及基因突變研究進展》1981年Wolf等系統(tǒng)闡述了MCD的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、生化檢查和治療方法。1983年報道了首例BT缺乏癥。1998年首先描述了BT基因結(jié)構(gòu)：全長約23kb，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成，共編碼543個氨基酸。2001年首先描述了HCS基因結(jié)構(gòu)：全長約250kb，由14個外顯子組成，其中第6～14外顯子包含所有的編碼序列，共編碼726個氨基酸。發(fā)病機制生物素是B族水溶性維生素，游離生物素直接通過腸道進入游離生物素池，蛋白結(jié)合生物素以生物胞素形式進入人體，再經(jīng)代謝后進入游離生物素池。游離生物素是線粒體丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶和甲基巴豆酰輔酶A羧化酶的輔酶，參與碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝。全羧化酶合成酶(HCS)將生物素與上述各種脫輔基羧化酶結(jié)合，生物素的羧基通過酰胺酶與這些羧化酶特異性賴氨酸氨基結(jié)合，生成活性的全羧化酶，全羧化酶經(jīng)蛋白分解降解成生物胞素，生物素酶清除酰胺酶結(jié)合，釋放賴氨酸、賴氨酰肽及游離生物素，進入生物素再循環(huán)。BTDD是由于生物素酶活性下降，使生物胞素及食物中蛋白結(jié)合生物素裂解成生物素減少，生物胞素堆積，影響生物素的體內(nèi)再循環(huán)及腸道吸收，導(dǎo)致內(nèi)源性生物素不足。生物素生成不足或生物素與多種羧化酶結(jié)合障礙均可影響生物素依賴的丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶和甲基巴豆酰輔酶A羧化酶的輔酶的活性，使支鏈氨基酸的分解代謝、脂肪酸合成、糖原異生障礙，乳酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸櫞酸及3-羥基丙酸等異常代謝產(chǎn)物在血、尿中蓄積，導(dǎo)致一系列臨床癥狀。臨床表現(xiàn)全羧化酶合成酶缺乏型：該型又稱早發(fā)型，主要發(fā)生于嬰兒期，發(fā)病基因定位于21q22.1。多數(shù)患兒于出生后數(shù)天內(nèi)即發(fā)病，但亦可于生后數(shù)小時或出生后15個月才發(fā)病。發(fā)病初期皮膚表現(xiàn)為頭部脂溢性皮炎，受累頭發(fā)變細、脫落，嚴重者可全禿，睫毛及眉毛亦可脫落。皮損亦可累及口周、鼻周及其他褶皺部位。此外還可伴有多種難治性皮損，如濕疹、全身性紅斑、脫屑以及局布皮炎等?；純撼０橛泻粑贝倩驎和?，出現(xiàn)代謝性酸中毒時癥狀更明顯。此外還可有喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩、嘔吐、骨骼肌張力減退、嗜睡及驚厥發(fā)作等．后者對抗驚厥藥反應(yīng)差，嚴重者可出現(xiàn)酮癥酸中毒性昏迷?；純貉陛p度升高，尿中有機酸聚積．包括甲基檸檬酸、乳酸、3一羥基異戊酸、3一羥基丙酸及3一甲基巴豆酰甘氨酸等均升高。此型患兒用生物素治療效果不佳。生物素酶缺乏型：該型又稱遲發(fā)型，多于青少年期發(fā)病。皮損類似于全羧化酶合成酶缺乏型，如脂溢性皮炎、腔口周圍皮炎、濕疹、過敏性皮炎等。頭發(fā)干燥、細軟、稀疏、易脫落，但發(fā)根仍完好。患兒常繼發(fā)感染，以白念珠菌感染最常見。其他表現(xiàn)有肌痙攣、肌張力減退、共濟失調(diào)、痙攣性癱瘓、神經(jīng)性耳聾、視神經(jīng)萎縮等，這些表現(xiàn)可間歇性發(fā)生或逐步加重，也可延遲發(fā)生，應(yīng)激時常引起急性發(fā)病。部分患者尚有脊髓、腦白質(zhì)、錐體外系受累。少數(shù)患者并發(fā)結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、口角炎、會陰炎等。25％。50％的患兒有呼吸困難，表現(xiàn)為喘鳴、通氣過度及窒息，給予氧氣療法及支氣管擴張劑無效?；颊叨喟橛型Y酸中毒、高血氨血癥和有機酸尿，通常以3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基丙酸、甲基檸檬酸及乳酸升高顯著。此型患者及時補充生物素預(yù)后良好。實驗室檢查串聯(lián)質(zhì)譜分析MCD患兒血3-羥基異戊酰肉堿增高，可伴有丙酰肉堿或丙酰肉堿與游離肉堿、乙酰肉堿比值增高。氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)MCD患兒尿液中3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高，并伴有乳酸、丙酮酸、3-羥基丁酸、乙酰乙酸、丙酰甘氨酸等代謝產(chǎn)物明顯增高。治療和預(yù)防MCD的治療BTD和HCSD患兒對口服生物素治療均有一定的療效。一般來說生物素10～40mg/d治療后數(shù)日至2周即可終止疾病的進展，臨床癥狀明顯改善。對于生物素治療效果欠佳的HCSD患兒可加大劑量，但是否有明確療效還不確定，有些患兒即使使用大劑量生物素，病情仍未有進展，甚至產(chǎn)生生物素抗性。MCD的預(yù)防1.新生兒篩查；2.產(chǎn)前基因診斷：隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，在孕10~11周采用絨毛膜或孕18~20周羊水BTD基因分析可進行產(chǎn)前診斷。附病例1歲大的男孩子，從幾個月開始，就經(jīng)常出現(xiàn)口周、眼周皮疹，瘙癢，潮紅，脫皮。看過很多次醫(yī)生，都說是皮炎、濕疹，給予對癥治療，會有所緩解，但是很反復(fù)。皮疹長什么樣呢？看下面幾張圖：上圖可見，患兒眼周皮膚潮紅、瘙癢，這種皮疹很有特征性，即皮膚菲薄、潮紅、脫皮、干燥，皮炎反復(fù)，好轉(zhuǎn)后像油紙一樣，平時很抗拒洗臉（皮膚菲薄，炎癥，擦拭時疼痛）。如果發(fā)生在會陰區(qū)，則為典型的彌漫性紅斑樣皮疹，容易誤診為尿布皮炎。上面2幅圖是給予特效藥治療后，患兒眼周皮炎很快緩解，但是圖片可以看到恢復(fù)后皮膚干燥、脫皮、皺褶增多，眨眼比較費勁，睜眼時皺褶很深。眼睛皺褶多，看上去略顯“滄桑”，不像其他一歲小孩一樣，皮膚水嫩嫩、眼睛水汪汪的。該患兒口周和頸部也有皮疹，嘴角炎癥和脫皮幾乎一直存在，從未真正好轉(zhuǎn)，曾就診，考慮為“奶癬”。感冒引起的兇險表現(xiàn)但是，患兒這次起病很兇猛。源于一周前的“感冒”，一開始只是咳嗽和流鼻涕，3天后胃口不好，食量只有平時的三分之一。隨后2天，病情急轉(zhuǎn)直下，出現(xiàn)嘔吐、深大呼吸、呻吟和煩躁不安，并快速進展至精神萎靡。下面這張圖是血氣+電解質(zhì)分析驗單結(jié)果。酸堿度7.04（正常參考值7.35~7.45）,碳酸氫根2.9mmol/L（正常參考值18.5~24.5）,全血剩余堿-25.6mmol/L（-3~+3）。經(jīng)過外院急診和廣院急診兩次救治后，嚴重代謝性酸中毒仍然難以糾正，血氣如下：經(jīng)全力糾酸，仍然無法糾正患兒的酸中毒，可以想象患兒酸中毒的嚴重程度。那么，為啥患兒的酸中毒如此嚴重、如此頑固呢？仔細分析這張血氣，患兒的代謝性酸中毒為高陰離子間隙（AG）的代謝性酸中毒。陰離子間隙反應(yīng)的是血液中存在除了HCO3-和CL-之外的陰離子的含量，常見包括乳酸、丙酮酸和其他有機酸等。而碳酸氫鈉，主要用于糾正H+過多或HCO3-丟失所致的代謝性酸中毒，對這種有機酸所致的酸中毒效果并不好。頑固性、嚴重、高陰離子間隙（AG）的代謝性酸中毒+曾經(jīng)的特征性皮疹，醫(yī)生很快想到一個罕見病——多種羧化酶缺乏癥。這種病只要及時補充生物素就能快速糾正代謝紊亂，是該病的特效藥。反之，如果不能及時獲得生物素，可能因為嚴重代謝性酸中毒而致命。生物素容易獲得嗎？很容易。因為生物素具有治療脫發(fā)、生發(fā)作用，而且成本低、利潤高，市場上容易獲得。療效有多快呢？來看各個時間點情況：（1）17:56，40ml-50ml/h的5%碳酸氫鈉的補堿8小時后，查血氣分析，酸中毒難以糾正：（2）20:26，開始給予生物素治療；（3）23:30，復(fù)查血氣分析，已經(jīng)恢復(fù)大半：（4）次日06:25復(fù)查血氣分析，已完全恢復(fù)正常：也就是說，超常規(guī)補堿8小時的情況酸中毒仍無法糾正。給予生物素治療，只用了3個小時，血氣基本上恢復(fù)正常，10個小時完全糾正代謝性酸中毒。廣州婦兒中心的李秀珍教授曾總結(jié)該院15例多種羧化酶缺乏癥患者，只有一例因為生物素獲取困難，家長放棄治療而死亡（2002年至2004年初國內(nèi)生物素購買困難）。所有能及時使用生物素的患兒，均在24-48小時內(nèi)糾正酸中毒和低血糖，神志轉(zhuǎn)清，氣促消失，2~3天皮疹消退，約1周后皮疹完全好轉(zhuǎn)。而且，只需要每天吃一粒5mg的生物素，13例隨訪3~11年，僅有1例在1次發(fā)熱、腹瀉時出現(xiàn)輕度酸中毒，少許皮疹，把生物素劑量加大10mg/d，2天后癥狀消失。另外12例依從性好，堅持每天口服一粒生物素，定期隨訪，從未再復(fù)發(fā)。2022年07月14日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 小孩身上經(jīng)常有奶香味，但有些孩子身上卻有奇怪的味道，比如爛白菜味、汗腳味、爛蘋果味、臭魚味、楓糖漿味、貓尿味……做家長的可千萬不能忽視這些氣味，它可能是孩子患有某種遺傳代謝病的信號，是患兒體內(nèi)存在的異常代謝產(chǎn)物蓄積并經(jīng)汗液排出體外造成的。接下來，我們認識一種帶有“貓尿味”的遺傳代謝病，3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥(MCCD)01什么是“MCCD”？3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥(MCCD)是一種亮氨酸降解代謝障礙的有機酸代謝病，屬常染色體隱性遺傳病，其編碼基因MCCA或MCCB突變分別可致MCCDI型(OMIM210200)和MCCDII型(OMIM210210)。之前認為MCCD是一種罕見的遺傳代謝病，近年來隨著串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)用于新生兒篩查，發(fā)現(xiàn)單純性MCCD是新生兒篩查中最多見的有機酸尿癥，其總發(fā)生率約為1:36000。02“MCCD”有何癥狀？MCCD臨床表現(xiàn)差異較大，可以從無癥狀(無癥狀型或良性)到明顯代謝性酸中毒等代謝紊亂(癥狀型)，然后嚴重者甚至死亡。(一)無癥狀型(良性)MCCD患兒無任何臨床表現(xiàn)，甚至到成年也未出現(xiàn)癥狀。(二)癥狀型MCCD大多在1~3周歲發(fā)病，也可早至生后3月或晚至5周歲發(fā)病。僅10%左右的患兒出現(xiàn)癥狀且無特異性，可表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩，嘔吐、腹瀉，腦水腫、抽搐、反射亢進、肌張力增高或低下、嗜睡、昏迷等可有頑固性皮損、脫發(fā)和“貓尿”味等，在感染、發(fā)熱、高蛋白飲食或外傷等應(yīng)激狀態(tài)下易誘發(fā)急性發(fā)作，出現(xiàn)Reye綜合征、低血糖和酮癥酸中毒，甚至死亡。03“MCCD”如何診斷？1.新生兒采足跟血進行多種遺傳代謝病篩查：3-羥基異戊酰肉堿(C5-OH)增高，游離肉堿降低。多數(shù)患者無臨床癥狀而不易發(fā)現(xiàn)，一些無癥狀的MCCD母親因分娩的新生兒經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)血C5-OH增高才被檢查而診斷。2.尿氣相-色譜質(zhì)譜檢查(GC-MS)：3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸等有機酸增高。如新生兒篩查發(fā)現(xiàn)血C5-OH水平明顯增高，結(jié)合尿GC-MS分析，排除其他導(dǎo)致血C5-OH水平增高的有機酸代謝病后可考慮MCCD可能。3.基因分析：對所有臨床診斷MCCD者進行MCCD1和MCCD2突變分析。04“MCCD”如何治療？無癥狀者一般無須治療！有癥狀者及其急性發(fā)作期必須治療。本病治療效果及預(yù)后取決于發(fā)現(xiàn)、治療早晚以及是否長期治療。對不明原因的代謝性酸中毒、酮癥、高氨、如伴有生長發(fā)育遲緩、難治性皮膚損害及神經(jīng)系統(tǒng)異常時,應(yīng)及早進行病因分析,早期發(fā)現(xiàn),早期治療。(一)長期治療對有癥狀患兒，應(yīng)長期限制亮氨酸或蛋白質(zhì)飲食，并保證熱量及各種營養(yǎng)素供應(yīng)。(二)急性期治療代謝性酸中毒和嚴重低血糖發(fā)作時應(yīng)糾正酸中毒、維持水電解質(zhì)平衡、靜脈輸注葡萄糖，給予左旋肉堿等藥物治療，監(jiān)測血串聯(lián)質(zhì)譜和尿氣相質(zhì)譜中各主要指標變化，適時調(diào)整藥物用量。05“MCCD”如何預(yù)防？MCCD是一種可防可治的遺傳代謝病。新生兒期可通過采足跟血進行多種遺傳代謝病篩查發(fā)現(xiàn)，早期進行飲食及治療干預(yù)，可積極改善患兒預(yù)后！另外，患兒的爸爸媽媽再生育時，也不必過于擔心，雖然這類常染色體隱性遺傳病，有25%的再生育患兒的風險，但再次妊娠時進行產(chǎn)前診斷或試管嬰兒，可有效避免出生缺陷！2022年07月13日1933
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 我們身體中有一種強大作用的物質(zhì)叫做“酶”，有了它我們身體才能夠進行某些化學(xué)反應(yīng)，有了它化學(xué)反應(yīng)才能更高效的進行，它對于我們是至關(guān)重要的，所以，很多疾病往往就是因為它們而引起的。今天要說就是一種由于生物素酶引起，癥狀多樣復(fù)雜，病死和致殘率高的罕見病——生物素酶缺乏癥。生物素酶缺乏癥生物素酶缺乏癥(BiotinidaseDeficiency,BTDD)是由于生物素酶基因（BTD）突變導(dǎo)致生物素酶活性下降，而引起的一種常染色體隱性遺傳病。由于生物素的減少，使依賴生物素的多種羧化酶的活性下降，致線粒體能量合成障礙，出現(xiàn)代謝性酸中毒、有機酸尿癥及一系列神經(jīng)與皮膚系統(tǒng)損害等表現(xiàn)。近年來,隨著遺傳代謝病篩查技術(shù)水平的提高,BTDD不斷被診斷。國外報道該病的發(fā)病率約為1:60000，多發(fā)于嬰幼兒期。我國尚無大樣本多地域發(fā)病率統(tǒng)計數(shù)據(jù)。01生物素酶缺乏癥的病因由于編碼生物素酶的BTD基因變異，生物素酶缺乏，小腸黏膜生物素吸收及轉(zhuǎn)運障礙，機體生物素缺乏，依賴生物素的四種羧化酶（丙酮酸羧化酶、丙酰輔酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶）功能減弱，多種氨基酸、脂肪酸及糖代謝異常，引起神經(jīng)、皮膚、免疫等多系統(tǒng)損害。02生物素酶缺乏癥的病癥BTDD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性。多累及神經(jīng)、皮膚、呼吸、消化和免疫等多系統(tǒng)，單從臨床表現(xiàn)難以確診。1、早發(fā)型BTDD早發(fā)型患者多在新生兒或嬰兒早期起病，一般癥狀出現(xiàn)在出生后1周至10歲期間，平均發(fā)病年齡在3個月左右。①通常表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如肌張力低下、發(fā)育遲緩、感音性耳聾、癲癇、共濟失調(diào)、進行性意識障礙等。其中約一半的患者出現(xiàn)共濟失調(diào)、發(fā)育遲緩、結(jié)膜炎、以及視覺問題，包括視神經(jīng)萎縮。常合并代謝性酸中毒、低血糖、酮癥等代謝紊亂；②皮膚表現(xiàn)包括各種形態(tài)的難治性皮疹如濕疹、全身性紅斑、尿布疹；③患者可能出現(xiàn)過度通氣、喉部喘鳴和呼吸暫停等呼吸系統(tǒng)癥狀；④此外還有消化系統(tǒng)的癥狀如喂養(yǎng)困難、嘔吐、腹瀉等；⑤感染、發(fā)熱、疲勞、高蛋白飲食等可誘發(fā)急性發(fā)作。若治療不及時，?？蓪?dǎo)致不可逆損害。2、晚發(fā)型BTDD晚發(fā)型患者常于青春期發(fā)病，之前可能無任何癥狀，臨床表型與早發(fā)型不同，通常表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病，肌無力、痙攣性輕癱，皮疹和眼部問題，如視力喪失和視力下降等，如不能及時治療，常導(dǎo)致不可逆性損害。3、部分性BTDD可在各個年齡段發(fā)病，甚至可能不發(fā)病。患兒整體癥狀及體征相對較輕，僅在感染、饑餓等應(yīng)急狀態(tài)下起病?；颊呖赡苡屑埩p退、皮疹、脫發(fā)，可出現(xiàn)急性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀癲癇、意識障礙等，對部分生物素酶缺乏引起發(fā)生癥狀易感性增加的原因尚不完全清楚。03生物素酶缺乏癥的診斷檢查1.一般檢查：急性期血常規(guī)化驗常見全血細胞減少、粒細胞減少，穩(wěn)定期常有貧血。急性期常見代謝性酸中毒、低血糖、高氨血癥、高乳酸血癥、電解質(zhì)紊亂等。2.血液?；鈮A譜檢測：3-羥基異戊酰肉堿增高，游離肉堿不同程度降低，一些患者丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高。3.?尿有機酸分析：急性期尿液3-甲基巴豆酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羥基丙酸、3-羥基異戊酸、甲基檸檬酸濃度增高，穩(wěn)定期可能正常。4.?生物素酶活性檢測：白細胞、皮膚成纖維細胞生物素酶活性顯著降低或完全缺乏，部分生物素酶缺乏癥患者生物素酶活性為正常人的10%～30%，嚴重者低于正常人的1%。5.?血清生物素濃度測定：血清生物素水平降低。6.基因檢測：BTD等位基因突變，可作為診斷依據(jù)。04生物素酶缺乏癥的治療1、生物素治療生物素缺乏的問題需要進行終身給予生物素，并且從采取肌肉注射的方式逐漸改為口服，根據(jù)病情的具體情況調(diào)整相應(yīng)的劑量。一般來說，主要是每天服用5mg到10,mg的生物素。一般會在45分鐘之內(nèi)生物素依賴的羧化酶活性也會不斷地上升，能夠改善癥狀并且原先尿液中異常代謝物也會逐漸消失。有的患者雖然治療成功，但是還是會有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥留下，智力可能比一般人要稍微落后一些。2、對癥治療只要生物素酶缺乏治療之后病情已經(jīng)趨向穩(wěn)定，就不需要再進行飲食上的控制。但是，因為合并代謝性酸中毒或者是高氨血癥的重癥患者，還是要對蛋白質(zhì)的攝入量進行限制，多補充葡萄糖，這樣才能糾正酸中毒的問題。如果有輕度視神經(jīng)萎縮的問題，可以戴矯正的眼鏡，而聽力受損的人可以佩戴助聽器。05治療藥物以下是治療生物素酶缺乏癥的藥物：1、維生素C?(VitaminC）維生素C又稱抗壞血酸。在人體內(nèi)，維生素C是高效抗氧化劑，用來減輕抗壞血酸過氧化物酶（ascorbateperoxidase）sch的氧化應(yīng)力（oxidativestress）。還有許多重要的生物合成過程中也需要維生素C參與作用。2、復(fù)合維生素B?(VitaminBCo．）復(fù)合維生素B為復(fù)方制劑，含維生素B1、維生素B2、維生素B6、煙酰胺、泛酸鈣。復(fù)合維生素B參與機體新陳代謝過程，為體內(nèi)多種代謝環(huán)節(jié)所必需的輔酶和提供組織呼吸的重要輔酶原料。煙酰胺為輔酶Ⅰ及Ⅱ的組成部分，參與生物氧化，起遞氫作用。維生素B6在體內(nèi)與ATP生成具有生理活性的物質(zhì)，為多種酶的輔基，參與氨基酸及脂肪的代謝。泛酸鈣為輔酶A前體，參與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝，在代謝中起傳遞?；饔?。3、生物素（Biotin）生物素為B族維生素之一，又稱維生素H、輔酶R，是水溶性維生素，也屬于維生素B族，B7。它是合成維生素C的必要物質(zhì)，是脂肪和蛋白質(zhì)正常代謝不可或缺的物質(zhì)。是一種維持人體自然生長、發(fā)育和正常人體機能健康必要的營養(yǎng)素。4、甲鈷胺（Mecobalamin）甲鈷胺即內(nèi)源性維生素B12，存在于血液、髓液中，與維生素B12相比，其對神經(jīng)元的傳導(dǎo)有良好的改善作用，可通過甲基轉(zhuǎn)換反應(yīng)促進核酸-蛋白-脂肪代謝，其作為甲硫氨酸合成酶的輔酶，可使高半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，參與脫氧核苷合成胸腺嘧啶過程，促進核酸、蛋白合成，促進軸索內(nèi)輸送和軸索再生及髓鞘的形成，防止軸突變性，修復(fù)被損害的神經(jīng)組織。5、左卡尼汀（Levocarnitine)左卡尼汀即左旋肉堿（VitaminBT），左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進脂類代謝。它既能將長鏈脂肪酸帶進線粒體基質(zhì)，并促進其氧化分解，為細胞提供能量，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂?；敵觥１酒返难a充可緩解其因體內(nèi)缺乏引起的脂肪代謝紊亂、骨骼肌和心肌等組織的功能障礙。臨床醫(yī)生根據(jù)患者情況，可能給與其他的不同的維生素類藥物。使用生物素治療疾病的癥狀可能會消失，但，患者可能需要服用生物素一輩子。部分相關(guān)診療機構(gòu)楊艷玲北京大學(xué)第一醫(yī)院?兒科主任醫(yī)師北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會遺傳代謝病學(xué)組組長、兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組副組長;亞洲遺傳代謝病學(xué)會理事。劉宇潔北京兒童醫(yī)院?北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會早發(fā)罕見病學(xué)組學(xué)員致力于小兒內(nèi)科及重癥監(jiān)護臨床工作近三十年，尤其對于兒童危重癥，新生兒常見疾病，危重癥和疑難病的診治積累了大量臨床經(jīng)驗。參與系列圖書《臨床病例會診與點評—兒科分冊》的編寫。預(yù)防與護理患者家族需進行遺傳咨詢以及產(chǎn)前診斷；患者本人生育前做好相關(guān)咨詢與診斷；做好新生兒篩查，可以在無癥狀期或早期診斷出來，早發(fā)現(xiàn)早治療，避免其他損傷。由于患者容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作、共濟失調(diào)和肌張力異常，要注意看護，防止摔傷等意外傷害。出現(xiàn)皮疹或脫發(fā)時，要注意保護皮膚，選擇柔軟、寬松的衣物，洗澡時避免水溫過熱，減輕對皮膚的刺激。生物酶素缺乏癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，每6萬名新生兒中就有可能有一例患者，如果不及早診斷，不及早進行治療，將會影響到孩子的健康，甚至危及到生命！現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界高速發(fā)展，越來越多的疾病正在被研究、被攻克，相信未來這些疾病一定都可以完全治愈的！2022年07月13日695
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 異戊酸血癥是一種罕見的遺傳病，新生兒期就可發(fā)病，患者的呼氣和體液持續(xù)存在“汗腳”的特征性氣味，并且這種疾病非常危險，致殘率、致死率很高，需要早發(fā)現(xiàn)采取相應(yīng)措施。異戊酸血癥（isovalericacidemia，IVA）是由亮氨酸分解代謝中異戊酰輔酶A脫氫酶（isovaleryl-CoAdehydrogenase，IVD）缺乏引起，又稱為異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，是一種常染色體隱性遺傳性有機酸血癥。由于亮氨酸代謝缺陷，體內(nèi)異戊酸及其代謝產(chǎn)物蓄積，引起代謝性酸中毒、多系統(tǒng)損害，致死率及致殘率很高。據(jù)國外資料顯示，異戊酸血癥在不同人種發(fā)病率不同。德國人中發(fā)病率較高，為1/6.7萬，我國缺少多地區(qū)大規(guī)模流行病學(xué)篩查數(shù)據(jù)，單中心50萬例新生兒血串聯(lián)質(zhì)譜篩查數(shù)據(jù)結(jié)果推測我國平均發(fā)病率為1/16萬。異戊酸血癥病因異戊酸血癥主要是由于IVD基因突變所致，目前已知突變超過45種。IVD是線粒體的一種四聚體黃素蛋白酶，屬于乙酰輔酶A脫氫酶家族，在亮氨酸代謝的第三步異戊酰輔酶A被氧化生成3-甲基巴豆酰輔酶A時發(fā)揮關(guān)鍵作用。IVD缺陷導(dǎo)致異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸和異戊酰肉堿體內(nèi)蓄積。有機酸蓄積及酮體產(chǎn)生引起嚴重的代謝性酸中毒、低血糖、高血氨，從而引起腦損傷等多臟器損害。異戊酸血癥病癥異戊酸血癥主要分為急性新生兒型和慢性間歇型。1、急性新生兒型此型起病急驟且進展迅速，于1周歲內(nèi)發(fā)病，可威脅生命。表現(xiàn)為出生后1～2周內(nèi)表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、肌無力、肌張力減退，嗜睡或加重進展至昏迷。異戊酸蓄積可造成“汗腳”的特征性氣味，查體可有肝大，化驗提示代謝性酸中毒、低或高血糖、高氨血癥、酮癥、低鈣血癥及全血細胞減少。若患兒能度過新生兒期的急性發(fā)作，將會進展為慢性間歇型。2、慢性間歇型此型起病隱匿，1歲至成年都可發(fā)病，?；颊甙l(fā)病前沒有明顯異常，僅表現(xiàn)為非特異性不能耐受空腹或發(fā)育落后。通常因為上呼吸道感染或攝入高蛋白質(zhì)飲食誘發(fā)，發(fā)作主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生嘔吐、嗜睡、昏迷、酸中毒伴酮尿，異戊酸水平過高會出現(xiàn)“汗腳氣味”，限制蛋白質(zhì)飲食并輸注葡萄糖時可以緩解發(fā)作。還有部分患者發(fā)育延遲和不同程度的智力低下表現(xiàn)。異戊酸血癥病癥檢查診斷輔助檢查包括一般化驗、尿有機酸分析、血氨基酸和肉堿譜分析、異戊酰輔酶A脫氫酶活性測定以及基因分析。1、一般化驗血液及尿液常規(guī)、血氣分析、血糖、氨、肝腎功能等檢查對病情評估很有幫助，患者常合并代謝性酸中毒、酮癥、高氨血癥、低鈣血癥、血小板減少、中性粒細胞減少和全血細胞減少。2、尿有機酸分析異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸及其代謝產(chǎn)物都明顯增高，急性發(fā)作期濃度可極度升高。3、血氨基酸和肉堿譜分析血異戊酰肉堿（C5），異戊酰肉堿（C5）/乙?；鈮A（C2）比值明顯升高。血片串聯(lián)質(zhì)譜分析可應(yīng)用于新生兒異戊酸血癥篩查。4、酶活性測定皮膚成纖維細胞或白細胞異戊酰輔酶A脫氫酶活性下降。5、基因檢查IVD基因檢出兩個等位基因致病突變有確診意義。根據(jù)主要病癥如新生兒期急性發(fā)病，有喂養(yǎng)困難、反應(yīng)差、快速發(fā)展為腦病表現(xiàn)，以及其他年齡出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、嗜睡和昏迷的患者可考慮此病的可能。根據(jù)患者急性發(fā)作期血生化檢查發(fā)現(xiàn)代謝性酸中毒、酮癥、高血氨、低血糖和電解質(zhì)紊亂等，可進一步提示有機酸血癥的可能。尿有機酸分析異戊酰甘氨酸水平顯著升高，血氨基酸和肉堿譜分析見血異戊酰肉堿（C5），異戊酰肉堿（C5）/乙?；鈮A（C2）比值明顯升高時，可臨床診斷異戊酸血癥。IVD基因突變分析可確診。鑒別：需要與支鏈氨基酸代謝異常、線粒體腦肌病、尿素循環(huán)障礙，這三大類疾病相鑒別。異戊酸血癥病癥治療異戊酸血癥目前無法根治，治療主要以控制病情為主，包括特殊飲食治療以及藥物治療。1、飲食治療患者必須控制天然蛋白質(zhì)，減少亮氨酸攝取，需要補充特殊配方奶粉，給予患者足夠蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素，保證生長發(fā)育需要。2、藥物治療急性期靜脈點滴左卡尼汀，糾正酸中毒；緩解期口服左卡尼汀和甘氨酸，改善代謝狀況。3、其他治療對于昏迷和持續(xù)性嚴重酸中毒及高氨血癥的危重癥患者可應(yīng)用血液透析治療，快速排泄代謝毒物。?部分診療機構(gòu)北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊艷玲教授、主任醫(yī)師、研究員、博士生導(dǎo)師研究方向遺傳代謝病的診斷與治療。專業(yè)擅長遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院韓連書博士、主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師專業(yè)擅長：小兒內(nèi)分泌和遺傳代謝病，包括矮小癥、性早熟、糖尿病、甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、戊二酸血癥－I、II型及多種羧化酶缺乏癥等有機酸血癥等病。?結(jié)語異戊酸血癥是由基因突變所致，所以目前無法根治，主要通過治療和飲食等方式控制病情，需要注意的是，此病大部分患者預(yù)后較好，發(fā)育正常，但約有一半的新生兒期發(fā)病的患者不能存活，這是很不幸的事。患者日常飲食需要科學(xué)合理，減少食用富含亮氨酸的食物，適宜吃些低蛋白飲食，多吃富含維生素和纖維素的食物。此外，需要注意避免患者長時間高強度運動、饑餓等，以免急性發(fā)作。2022年07月13日340
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 谷固醇血癥(Sitosterolemia)又稱植物固醇血癥或豆固醇血癥(phytosterolemia)，是一種罕見的植物固醇代謝障礙類疾病，屬于常染色體隱性遺傳。1974年Bhattacharyya和Connor首次報道了該病。目前，谷固醇血癥的發(fā)病率尚不明確，早年對于該病認知不足，2008年文獻回顧顯示，全球僅有不足100例的報道[2]。但隨著對疾病的認知，國內(nèi)外文獻報道也增多到約200例，其中我國患者20余例。01谷固醇血癥的病因谷固醇血癥的致病基因是ATP結(jié)合盒(ATPbindingcassette,ABC)轉(zhuǎn)錄體家族的兩個成員ABCG5和ABCG8基因純合突變或復(fù)雜雜合突變引起。ABCG5和ABCG8位于染色體2p21,其基因編碼固醇的外體運體Sterolin-1和Sterolin-2蛋白，主要位于腸道細胞的頂膜和膽管的小管膜，形成異源性二聚體后發(fā)揮調(diào)節(jié)固醇代謝(主要是植物固醇)的作用。正常飲食中，植物固醇可在腸道和肝臟中的ABCG5和ABCG8的作用下，將植物固醇排入腸道及膽道系統(tǒng)。在腸道抑制植物固醇的吸收，在肝臟內(nèi)促進植物固醇排泄，從而保持血液內(nèi)植物固醇的極低水平。ABCG5和ABCG8基因突變會影響植物固醇正常代謝，可出現(xiàn)植物固醇的過度吸收和排泄減少，引起植物固醇含量極度升高(正常值的50~200倍)。02谷固醇血癥有哪些表現(xiàn)谷固醇血癥的患者差異性較大，部分純合子突變患者終生可無癥狀，而另一部分患者則可能出現(xiàn)嚴重的高脂血癥導(dǎo)致的早發(fā)動脈粥樣硬化(AS)，甚至可早發(fā)心肌梗死致死。01植物固醇及膽固醇升高常規(guī)實驗無法區(qū)分植物固醇與膽固醇，患者進行常規(guī)生化檢查時血總膽固醇及低密度脂蛋白(LDL)膽固醇常常明顯升高。02皮膚黃色瘤是主要臨床表現(xiàn)，且通常出現(xiàn)早，甚至有出生后第一年內(nèi)出現(xiàn)[3]。常發(fā)生于患者的伸肌肌腱附著點，包括跟腱、指(趾)伸肌腱、肘關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)等。03血液系統(tǒng)表現(xiàn)口型紅細胞溶血、巨血小板減少癥是谷固醇血癥的特征性血液學(xué)表現(xiàn)，常伴有脾臟腫大和異常出血。04AS性心血管疾病當膽固醇和植物固醇水平升高都可能導(dǎo)致谷固醇血癥患者早期發(fā)生心血管疾病。05其他國外有報道了2例肝硬化、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛為首發(fā)表現(xiàn)的谷固醇血癥患者。03相關(guān)檢查01血液檢查患者大多存在明顯血液異常，患者的總膽固醇水平升高或正常。特征性表現(xiàn)為植物固醇含量明顯升高，包括谷固醇、豆固醇、菜油固醇、雙氫膽固醇等，目前采用高效液相層析或氣相層析-質(zhì)譜的方法進行測定。02血細胞形態(tài)檢查檢查可發(fā)現(xiàn)本病口型紅細胞增多、巨大血小板和血小板減少三聯(lián)征的特征表現(xiàn)。03基因檢測基因檢測可明確致病基因ABCG5和ABCG8。04病理檢查患者大部分具有皮膚黃色瘤，進行皮膚結(jié)節(jié)活檢可發(fā)現(xiàn)大量的組織細胞吞噬脂質(zhì)成分，形成泡沫細胞。但此項不是診斷必要檢查。04臨床診斷與鑒別谷固醇血癥的診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、血清植物固醇水平、以及ABCG5和ABCG8基因突變來診斷，其中血漿植物固醇明顯升高是關(guān)鍵實驗室診斷標準，通過檢測致病基因可確診。鑒別診斷：谷固醇血癥主要是與其他血小板減少和溶血性貧血等疾病相鑒別。05相關(guān)治療01飲食治療嚴格限制患者植物固醇的攝入，常見的食物中富含植物固醇的包括：植物油、小麥胚芽、堅果、人造黃油、酥油和巧克力等，以及貝類和藻類。但生活中患者無法完全避免植物固醇的攝入，幾乎每種植物性食物中都存在植物固醇。同時，還需要限制動物固醇的攝入，因為大部分患者同時會有膽固醇上升。02藥物治療包括膽固醇吸收抑制劑如依折麥布，或膽汁酸螯合劑如考來烯胺。其中依折麥布是抑制腸道膽固醇吸收的藥物。靶向NPC1L1，已被廣泛用于高膽固醇血癥患者，目前認為是治療谷固醇血癥最有效的藥物。[3]對于依折麥布治療不滿意的患者，可以聯(lián)合使用考來烯胺。他汀類藥物對降低植物固醇水平無效。03手術(shù)治療在接受部分或完全回腸旁路手術(shù)的谷固醇血癥患者中血漿植物固醇水平降低。相關(guān)藥物考來烯胺、依折麥布06部分相關(guān)診療機構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長：遺傳代謝病，兒科神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療。出診科室：兒科出診時間：周三上午周五全天具體時間以實際掛號為準北京協(xié)和醫(yī)院朱慧娟主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長：擅長內(nèi)分泌代謝疾病的診治。出診科室：內(nèi)分泌科出診時間：周二~周四上午具體時間以實際掛號為準山東省立醫(yī)院商曉紅主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、碩士生導(dǎo)師擅長：兒童矮小癥、性早熟、糖尿病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、各類佝僂病等內(nèi)分泌疾病；甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥、楓糖尿病、異戊酸血癥、線粒體病、高胰島素血癥、低血糖、低血鉀等遺傳代謝病的防治有研究。出診科室：小兒分泌科出診時間：周一全天周三全天具體時間以實際掛號為準患者組織：暫無總結(jié)01谷固醇血癥是一個非常罕見的疾病，目前我們無法根治。通過控制飲食攝入以及藥物的作用下，可以明顯降低患者植物固醇以及膽固醇水平，改善患者的病情。02目前常規(guī)檢查無法檢測植物固醇水平，所以最主要的關(guān)鍵還是在于早期如何發(fā)現(xiàn)，給予診斷，從而改善患者預(yù)后。2022年07月13日238
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 半乳糖血癥(galactosemia，GAL)是一種由于半乳糖代謝通路中酶缺陷所引發(fā)的常染色體隱性遺傳代謝病。由于半乳糖代謝中有三種相關(guān)酶，所以半乳糖血癥根據(jù)酶缺陷的類型分為3型，半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏型(GALT)、半乳糖激酶缺乏型(GALK)和尿苷二磷酸-半乳糖-4-表異構(gòu)酶缺乏型(GALE）。其中GALT型半乳糖血癥也被稱為經(jīng)典型半乳糖血癥，屬于比較常見的類型。據(jù)美國全國新生兒篩查結(jié)果，經(jīng)典型半乳糖血癥的發(fā)病率為1/4.8萬。我國浙江省新生兒篩查數(shù)據(jù)顯示，半乳糖血癥總體患病率約為１/19萬。半乳糖血癥病因人體內(nèi)半乳糖主要通過Leloir途徑進行代謝。通常半乳糖在GALK、GALT以及GALE先后作用下生成1-磷酸葡萄糖，進入糖酵解途徑，繼而為機體提供能量。當Leloir途徑中的酶發(fā)生缺陷時，體內(nèi)的半乳糖只能通過焦磷酸酶旁路、半乳糖醇及半乳糖酸等途徑進行代謝，但旁路代謝途徑不能完全代償Leloir途徑，導(dǎo)致半乳糖及其旁路代謝產(chǎn)物堆積，引起半乳糖血癥。。。。。半乳糖血癥病癥。。。。GALT的變異型甚多，該酶活性受累程度不一，GALK的變異型較少，GALE變異極為罕見。半乳糖血癥的臨床表現(xiàn)視病型及病程有較大差異，輕者可無臨床癥狀，最嚴重者呈暴發(fā)型。1、急性病程多數(shù)患兒在出生后數(shù)天，因哺乳或人工喂養(yǎng)牛乳中含有半乳糖，出現(xiàn)拒乳、嘔吐、惡心、腹瀉、體重不增加、肝大、黃疸、腹脹、低血糖、蛋白尿等，有上述表現(xiàn)者應(yīng)考慮有半乳糖血癥可能，需即施行有關(guān)實驗室檢查，若能及時檢出及采取相應(yīng)措施，否則可迅速出現(xiàn)白內(nèi)障及精神發(fā)育障礙。2、輕型病程大多無急性癥狀，隨年齡增長逐漸出現(xiàn)發(fā)音障礙、白內(nèi)障、智力障礙以及肝硬化等。3、其他少見假大腦腫瘤，半乳糖在腦內(nèi)積蓄繼之轉(zhuǎn)變?yōu)榘肴樘谴妓熘履X水腫及顱壓增高。03半乳糖血癥檢查診斷1、一般實驗室檢查常規(guī)實驗室檢查項目通常缺乏特異性，生化檢測可見轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、低血糖、乳酸增高等，可能合并凝血功能障礙，血氣分析可見不同程度的代謝性酸中毒。2、代謝產(chǎn)物檢測尿液GC/MS有機酸分析可檢測到不同程度升高的半乳糖醇、半乳糖酸，血液中可檢測到半乳糖或1-磷酸半乳糖的量增多；血漿氨基酸分析可見多種氨基酸含量升高，主要包括瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、鳥氨酸等。目前很多國家已將半乳糖血癥的篩查納入新生兒篩查范圍，通常是采用熒光定量方法檢測新生兒足跟血濾紙片中的半乳糖含量。3、酶學(xué)檢測可采取患兒外周血紅細胞、白細胞、皮膚成纖維細胞或肝活檢組織等進行GALT酶活性檢測，患者的酶活性顯著降低。4、基因檢測可通過Sanger測序法直接檢測GALT基因是否存在致病突變，或通過二代測序的方法進行外周血全基因或全外顯子檢測。根據(jù)臨床癥狀及相關(guān)酶活性測定確診。尿中葡萄糖水平正常而班氏試驗陽性者可疑是半乳糖血癥，結(jié)合紅細胞內(nèi)半乳糖代謝酶缺乏可確診。如果產(chǎn)前懷疑胎兒可能有半乳糖血癥，可通過羊膜穿刺術(shù)進行產(chǎn)前診斷，或出生時取臍帶血檢查紅細胞內(nèi)的酶活性。如果孕婦血半乳糖濃度升高，無論是否存在半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，均可對胎兒造成損害,包括永久性智力障礙。由于本病缺乏臨床特異性，需注意與其他引起黃疸、肝腫大、肝功能異常的疾病相鑒別。半乳糖血癥治療目前沒有有效治療藥物，主要是日常預(yù)防，禁止攝入半乳糖，部分癥狀需要給予對癥治療。1、日常預(yù)防目前比較有效的治療方法是立即從嬰幼兒飲食中去除半乳糖，目的在于防止智力低下、肝硬化、白內(nèi)障及低血糖發(fā)生。用豆奶喂養(yǎng)，長大后也需嚴禁進食乳制品及含半乳糖食品，,其中包括一些蔬菜和水果，需要終生持續(xù)。2、對癥治療靜脈輸注葡萄糖、新鮮血漿，同時還需注意補充電解質(zhì)。對合并敗血病的患兒，醫(yī)生會給予適當?shù)目股?，并給予積極支持治療。相關(guān)診療機構(gòu)中國人民解放軍總醫(yī)院韓英主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長消化內(nèi)科臨床，包括食管、胃、腸、胰、膽系統(tǒng)疾患的診斷與治療，疑難病的診治。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院沈水仙主任醫(yī)師、教授擅長小兒內(nèi)分泌疾病如小兒糖尿病、矮小癥、肥胖癥、甲狀腺疾病、性早熟、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等。2022年07月13日308
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥（ornithinetranscarbamylasedeficiency，OTCD）是尿素循環(huán)障礙中最常見的一種遺傳性代謝病，是由于鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶（ornithinetranscarbamylase，OTC）基因突變導(dǎo)致的一種以血氨增高為主要表現(xiàn)的遺傳代謝性疾病，也被稱為“高氨血癥2型”。OTCD的平均發(fā)病率為7.1/10萬，早期估算OTCD發(fā)病率為1/1.4萬活產(chǎn)兒，因為該病為X連鎖不完全顯性遺傳代謝病，男性患者較女性多見。OTCD的病因是什么▲OTC是一種線粒體酶，在胞質(zhì)中合成。轉(zhuǎn)入線粒體后，將氨甲?；姿岷网B氨酸催化轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，再運輸至胞質(zhì)參與尿素循環(huán)的其他生化反應(yīng)?！捎邙B氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶（Xp2.1）基因突變，導(dǎo)致OTC活性降低或者喪失，瓜氨酸合成障礙，尿素循環(huán)中斷，使得尿素不能正常代謝，出現(xiàn)高血氨，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及血、尿中多種有機酸代謝異常?！钟捎诠习彼岷铣烧系K，大量的氨甲?；姿徇M入胞質(zhì)，增加了嘧啶的合成，抑制了乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，導(dǎo)致乳清酸在體內(nèi)蓄積，尿中乳清酸排泄增多。高血氨對神經(jīng)系統(tǒng)有較大毒性，干擾腦細胞能量代謝，引起腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)減少，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)增多，這是神經(jīng)系統(tǒng)損傷的基礎(chǔ)病癥OTCD患者可以在任何年齡階段發(fā)病，臨床主要分為早發(fā)型和晚發(fā)型兩種。早發(fā)型早發(fā)型OTCD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，起病時間一般為生后63h，多為12?240h；出生時大多正常，通常于蛋白質(zhì)喂養(yǎng)后發(fā)病，首先表現(xiàn)為喂養(yǎng)閑難，如拒乳或嘔吐，之后迅速出現(xiàn)呼吸閑難、抽搐或昏迷等癥狀，嚴重程度常與血氨水平密切有關(guān)。遲發(fā)型遲發(fā)型OTCD患兒在高蛋白飲食、饑餓、感染等應(yīng)激狀態(tài)下可誘發(fā)急性發(fā)作，臨床表現(xiàn)差異大，患兒可表現(xiàn)為拒食高蛋白食物,或進食高蛋白食物后出現(xiàn)頻繁嘔吐、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和精神癥狀，可出現(xiàn)共濟失調(diào)、癲癇、易激惹、攻擊性行為和智力低下等，甚至出現(xiàn)昏迷，因此臨床極易誤診為腦炎或腦膜炎，常遺留嚴重神經(jīng)精神損害或死亡。OTCD相關(guān)檢查常規(guī)檢查血氨升高，其峰值水平與病情嚴重程度及預(yù)后密切相關(guān)：①血氨＞100μmol/L時，可表現(xiàn)為興奮及行為異常；②血氨＞200μmol/L時，可表現(xiàn)為意識障礙、驚厥；③血氨達到400μmol/L以上時，將出現(xiàn)昏迷、呼吸困難、智力低下，甚至猝死。尿有機酸檢測氣相色譜質(zhì)譜檢測（GC/MS）尿乳清酸和尿嘧啶排出明顯增加。血氨基酸檢測血瓜氨酸水平降低，谷氨酸水平增高，也有部分患者血瓜氨酸水平正常。肝細胞OTC的酶活性分析OTC在肝組織和小腸粘膜中表達，通常男性患者或者女性發(fā)病者酶活性為正常人的5％～25％?；蛑虏⌒宰儺惙治瞿行曰颊甙l(fā)現(xiàn)攜帶半合子致病性變異；女性患者中攜帶一個致病性變異（與X染色體失活有關(guān)）的。診斷＆鑒別依據(jù)典型臨床特征、家族史和支持性實驗室結(jié)果進行診斷：▲臨床特征①新生兒男性患兒可表現(xiàn)為急性新生兒腦病和低體溫；②兒童、青少年或成人（男性或女性）存在腦病或精神病發(fā)作，包括不穩(wěn)定行為、意識障礙、譫妄等。▲家族史男性患兒生后第1周因“敗血癥”或不明原因的嗜睡、拒絕進食、呼吸急促、存在腦病或精神病發(fā)作（發(fā)作性嘔吐、不穩(wěn)定行為、意識障礙、譫妄等）而死亡?！鴮嶒炇覚z查血氨增高、血瓜氨酸降低、尿乳清酸增高是典型的OTCD的生化表型，但如果血瓜氨酸、尿乳清酸正常，則需進行肝細胞的OTC的活性測定和（或）進行OTC基因致病性變異的分析?！b別需要與尿素循環(huán)障礙中的其他疾病、有機酸血癥、感染、肝臟病變、Reye綜合征等其他可引起高氨血癥的疾病相鑒別。治療目前此病尚無特效治療方法，主要以控制飲食，減少蛋白質(zhì)攝入，降低血氨產(chǎn)生，避免出現(xiàn)高氨血癥，利用藥物促進血氨代謝。急癥治療患者出現(xiàn)腦病和高氨血癥時需給予緊急治療。①使用苯甲酸鈉、苯丁酸鈉、精氨酸等可清除體內(nèi)毒性產(chǎn)物，嚴重高氨血癥患者，可通過血液濾過透析迅速降低患者血氨；停止蛋白質(zhì)的攝入②停止蛋白質(zhì)攝入，保證能量供給，保證大便通暢，減少腸道產(chǎn)氨。根據(jù)情況可適當給予抗生素，抑制腸道菌群繁殖。③糾正電解質(zhì)紊亂，維持酸堿代謝平衡：預(yù)防出現(xiàn)脫水、電解質(zhì)紊亂，丙戊酸鈉、阿司匹林等藥物可誘發(fā)或加重高氨血癥，治療時應(yīng)注意避免使用。緩解期治療以長期飲食療法為主，低蛋白飲食是治療的基礎(chǔ)，可用藥物建立代謝旁路以排出過多的氨，如精氨酸、苯甲酸鈉和苯丁酸鈉等。血液透析當藥物治療效果欠佳時，需考慮盡快透析治療。活體肝移植治療大約50%的先天性高氨血癥是由OTCD引起，而肝臟移植已成為治療先天性高氨血癥最為有效的手段，但在某些情況下高氨血癥導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷即使在進行肝臟移植手術(shù)后似乎也并不能得到有效的改善，因此高氨血癥初期的治療比如低蛋白飲食、藥物治療等十分重要，并需要選擇恰當?shù)臅r機及早進行肝臟移植手術(shù)?；虔煼▏庖言趯游镞M行試驗，基因療法被認為是治療OTCD的一種可能。相關(guān)藥物苯甲酸鈉、苯丁酸鈉、苯丁酸甘油酯、精氨酸、門冬氨酸鳥氨酸（進入醫(yī)保）等。部分相關(guān)診療機構(gòu)1、河南省兒童醫(yī)院李東曉主任醫(yī)師、兒科博士專業(yè)擅長：神經(jīng)遺傳病、遺傳代謝病的基因診斷、治療及遺傳咨詢。如精氨酸血癥、甲基丙二酸尿癥、線粒體病、糖原累積病、粘多糖貯積癥、丙酸尿癥、戊二酸尿癥、苯丙酮尿癥、同型半胱氨酸血癥、高氨血癥等。出診科室：神經(jīng)遺傳代謝病專病門診出診時間：周二下午具體時間以實際掛號為準2、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院賈繼東主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師擅長：各種慢性肝炎的系統(tǒng)診治，對少見和疑難的自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝病、酒精或藥物性肝病、遺傳代謝性肝病以及肝移植手術(shù)前后的內(nèi)科學(xué)問題有較高的學(xué)術(shù)興趣和臨床經(jīng)驗。出診科室：肝病中心出診時間：周四上午具體時間以實際掛號為準2022年07月13日1085
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 目的了解氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)檢測尿有機酸水平診斷的遺傳代謝病患兒的氨基酸、有機酸、脂肪酸氧化代謝病疾病譜。方法回顧性分析2005年1月至2021年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院診斷為遺傳代謝病的2461例患兒的疾病譜，患兒均通過氣相色譜-質(zhì)譜尿有機酸譜檢測，并結(jié)合血串聯(lián)質(zhì)譜氨基酸及?；鈮A檢測結(jié)果及基因變異檢測結(jié)果診斷。結(jié)果2461例患兒中男1446例，女1051例，共有32種遺傳代謝病，其中氨基酸代謝病10種662例（26.9%），常見的前6種疾病為高苯丙氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、楓糖尿病、尿黑酸尿癥及酪氨酸血癥-Ⅰ型；有機酸血癥17種1683例（68.4%），常見的前6種疾病為甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、戊二酸血癥-Ⅰ型、異戊酸血癥、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥及多種羧化酶缺乏癥；脂肪酸β氧化代謝病5種116例（4.7%），常見的前2種疾病為多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥和短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥。結(jié)論氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)尿有機酸譜檢測診斷的疾病中有機酸血癥最常見，然后為氨基酸代謝病及脂肪酸氧化代謝病。GC-MS尿有機酸譜檢測技術(shù)是通過檢測物質(zhì)的質(zhì)荷比對物質(zhì)進行定性和定量檢測，主要是通過檢測尿液中數(shù)十種有機酸水平的高低，判斷是否為IMD。尿有機酸譜檢測技術(shù)被認為是篩查IMD、確定診斷有效的方法之一。國內(nèi)雖相繼報道了一系列有關(guān)應(yīng)用尿有機酸譜檢測技術(shù)對IMD疑似患兒篩查和診斷方面的研究成果，但多集中于對某一地區(qū)IMD發(fā)病的篩查，且病例收集時間短，IMD疑似病例總數(shù)少，疾病種類少，研究結(jié)果存在一定的選擇局限和偏倚。本研究利用GC-MS診斷IMD2461例，顯示32種氨基酸、有機酸及脂肪酸氧化代謝病，診斷率為5.4%，揭示了此項技術(shù)在IMD患兒中的疾病譜。由于本研究對象并未覆蓋全國各地區(qū)患兒，缺乏嚴格的納入及排除標準，并不能完全代表我國IMD在兒童中的分布情況，仍需擴大研究區(qū)域及樣本量，進一步研究。雖提倡精準醫(yī)療，但質(zhì)譜檢測技術(shù)在IMD診治中的地位仍無可替代。本研究通過GC-MS尿有機酸譜檢測技術(shù)診斷的較常見的10種疾病分別為甲基丙二酸血癥、高苯丙氨酸血癥、丙酸血癥、戊二酸血癥-Ⅰ型、希特林蛋白缺乏癥、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、楓糖尿病、多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥、異戊酸血癥和3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥。本研究IMD疾病譜與其他地區(qū)報道有所差異，可能與各地區(qū)遺傳病患病率不同有關(guān)，但甲基丙二酸血癥仍為最常見的IMD，這與既往報道相同。本研究發(fā)現(xiàn)部分IMD僅依據(jù)尿有機酸檢測可診斷，包括3種氨基酸代謝?。ǜ弑奖彼嵫Y、楓糖尿病及酪氨酸血癥-Ⅰ型）和17種有機酸血癥。而有些則需尿有機酸水平結(jié)合血氨基酸或?；鈮A譜水平才可診斷，包括3種氨基酸代謝?。ㄏＬ亓值鞍兹狈ΠY、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥及精氨酸血癥）和5種脂肪酸氧化代謝?。ǘ喾N?；o酶A脫氫酶缺乏癥、短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、肉堿轉(zhuǎn)運障礙及中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥）。部分IMD患兒體內(nèi)產(chǎn)生較多有機酸，由尿液排出，導(dǎo)致尿有機酸水平顯著增高，部分IMD表現(xiàn)為同一種氨基酸或酰基肉堿異常，僅依據(jù)血液氨基酸及酰基肉堿譜水平異常不能診斷，可通過尿有機酸水平異常診斷。如甲基丙二酸血癥與丙酸血癥血中丙酰肉堿均增高，單純依靠丙酰肉堿水平增高難以鑒別，通過尿有機酸檢測，甲基丙二酸及甲基枸櫞酸增高提示甲基丙二酸血癥，甲基枸櫞酸及3-羥基丙酸增高提示丙酸血癥，可對二者進行鑒別和診斷。3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥、多種輔酶A羧化酶缺乏癥、3-羥-3-甲基戊二酸尿癥及β-酮硫解酶缺乏癥患兒血?；鈮A檢測均表現(xiàn)為3-羥基-異戊酰肉堿增高，但這4種疾病表現(xiàn)為不同的尿特異有機酸增高，可通過尿特異有機酸水平異常進行鑒別和診斷。不同類型酪氨酸血癥均有血酪氨酸水平增高，單從血氨基酸水平難以鑒別疾病類型，通過尿琥珀酸丙酮增高可診斷酪氨酸血癥Ⅰ型。部分IMD表現(xiàn)為血氨基酸或?；鈮A水平正常，可通過尿有機酸檢測診斷。如丙二酸聯(lián)合甲基丙二酸尿癥患兒血?；鈮A水平正常，但尿液有機酸中丙二酸、甲基丙二酸及甲基枸櫞酸水平增高，故診斷。尿黑酸尿癥、甘油酸激酶缺乏癥、甲羥戊酸尿癥、延胡索酸尿癥、海綿狀腦白質(zhì)變性等遺傳性代謝病僅表現(xiàn)為尿有機酸水平異常，通過檢測尿液中尿黑酸、甘油酸、甲羥戊酸內(nèi)酯、延胡索酸、N-乙酰天冬氨酸等有機酸水平作出診斷。綜上所述，GC-MS尿有機酸譜檢測提示的IMD以甲基丙二酸血癥、高苯丙氨酸血癥、丙酸血癥、戊二酸血癥-Ⅰ型、希特林蛋白缺乏癥、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、楓糖尿病、多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥、異戊酸血癥和3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥多見。臨床診療過程中，如表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、抽搐、嗜睡、無體格畸形的發(fā)育落后、智力落后、肌張力異常、肝脾腫大等，實驗室檢查提示反復(fù)低血糖、酸中毒、高血氨、高乳酸血癥、肝功能異常、電解質(zhì)紊亂及肌酸激酶增高等患兒需要考慮IMD。鑒于大部分IMD無特異的臨床表現(xiàn)，且部分IMD同時存在尿有機酸及血氨基酸或?；鈮A異常，故對于臨床IMD疑似患兒需要同時送檢尿GC-MS有機酸檢測及血串聯(lián)質(zhì)譜氨基酸及?；鈮A檢測。本文刊于：中華兒科雜志，2022,60(6):522-526DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220117-000562022年07月13日1039
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 遺傳代謝?。↖nheritedMetabolicDisorders）屬于出生缺陷的范疇，由于基因突變導(dǎo)致酶、受體、載體及膜泵生物合成缺陷，機體糖、蛋白、脂肪和微量元素代謝障礙，導(dǎo)致多臟器疾病。遺傳代謝病危害嚴重，多見神經(jīng)精神異常、代謝紊亂、酮癥、嚴重嘔吐、肝損害、心功能損害、腎損害，一些患兒伴特殊氣味、容貌怪異、皮膚和毛發(fā)異常、眼部異常、耳聾等。嚴重患兒于新生兒期發(fā)病，少數(shù)于學(xué)齡---成年發(fā)病，表現(xiàn)為急性或慢性腦病，造成癡呆、腦癱，甚至死亡。隨著生化及基因診斷技術(shù)的提高，對遺傳代謝病的識別能力進步迅速，迄今，已命名的遺傳代謝病達1000多種，總體患病率高達1/3000，如果按照中國每年1600萬新生兒來計算，每年有5300名遺傳代謝病患兒出生，約每天新增15名兒童。其中很多疾病可以獲得有效治療，通過藥物、飲食、細胞移植、臟器移植獲得良好的生存質(zhì)量，早期診斷、早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵，新生兒篩查是重要的防線。在新生兒IMD篩查領(lǐng)域，串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（MS/MS）可以分析血液中多種化合物的濃度，通過一次檢測便可以知道代謝產(chǎn)物數(shù)值是否在正常范圍，只需數(shù)滴血通過一次檢測，在幾分鐘內(nèi)檢測數(shù)十種氨基酸、有機酸、脂肪酸代謝紊亂的疾病。是一種高靈敏性、高特異性、高選擇性及快速檢測的技術(shù)。MS/MS用于篩查新生兒IMD已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于西方國家。早在1953年，德國Bickel醫(yī)生首創(chuàng)使用飲食療法治療苯丙酮尿癥，并提出了新生兒疾病篩查的概念，以及早期診斷對治療遺傳性代謝病的重要性；1961年美國Guthrie醫(yī)生建立采用干血濾紙片血樣測定血中苯丙氨酸濃度，這一方法簡便且方便運送，為開展大規(guī)模人群篩查提供了手段。苯丙酮尿癥的新生兒篩查為遺傳性代謝病的防治提供了典范。雖然這類疾病通常會產(chǎn)生嚴重的后果，但如果能采取預(yù)防措施，以敏感、特異、安全、經(jīng)濟的技術(shù)，在疾病發(fā)作前即給予早期診斷和治療，可以預(yù)防傷殘的發(fā)生。我國于1981年開始了苯丙酮尿癥、先天性甲狀腺功能低下癥的新生兒篩查。21世紀初上海和浙江等地引進了串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，應(yīng)用于新生兒篩查與高危篩查，在多種氨基酸、有機酸及脂肪酸代謝病的診斷與治療方面積累了豐富的經(jīng)驗。經(jīng)過40年的探索，中國的新生兒疾病篩查經(jīng)歷了從自發(fā)開展到有序、系統(tǒng)規(guī)劃組織的過程。篩查的疾病病種也逐步增多，由最初苯丙酮尿癥一種增加到目前的數(shù)十種，新生兒疾病篩查的方法也越來越靈敏、可靠，串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展為逐漸向一次實驗檢測多種疾病的模式轉(zhuǎn)變提供了可行有效的手段。根據(jù)產(chǎn)物分子量大小，可將遺傳代謝病分為小分子病和大分子病，前者主要包括氨基酸代謝異常、脂肪酸代謝異常、有機酸代謝異常等；后者主要包括溶酶體貯積癥、過氧化酶體病、線粒體病等。其中，氨基酸代謝異常、有機酸代謝異常、脂肪酸代謝異常可通過血液中氨基酸、?；鈮A等小分子物質(zhì)的檢測實現(xiàn)篩查和輔助診斷。氨基酸代謝異常，也稱氨基酸血/尿癥，當基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)代謝路徑中關(guān)鍵酶發(fā)生功能性損傷導(dǎo)致的氨基酸合成和分解代謝異常。氨基酸代謝異常通常不影響胎兒的子宮內(nèi)生長發(fā)育或分娩，早期可無體征或只出現(xiàn)輕度精神運動發(fā)育遲滯，直到發(fā)病2～3年后才有明顯癥狀。典型疾病包括苯丙酮尿癥、四氫生物喋呤缺乏癥、楓糖尿病、同型半胱氨酸血癥、高甲硫氨酸血癥、酪氨酸血癥、高鳥氨酸血癥、瓜氨酸血癥、精氨酸酶缺乏癥等，臨床實驗室通過對血中氨基酸例如苯丙氨酸(PHE)、亮氨酸(LEU)、甲硫氨酸(MET)、酪氨酸(TYR)、鳥氨酸(ORN)、瓜氨酸(CIT)、精氨酸(ARG)濃度測定以上下游產(chǎn)物比值實現(xiàn)疾病篩查。有機酸代謝異常，也稱有機酸血/尿癥，是氨基酸降解、糖酵解、脂肪酸氧化等分解代謝過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物(羧基酸)在體內(nèi)異常蓄積導(dǎo)致的多器官損傷，常表現(xiàn)出代謝性酸中毒、血氨升高等癥狀。常見的有甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、戊二酸血癥I型、異戊酸血癥、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥、生物素酶缺乏癥等，臨床實驗室可通過對血中氨基酸和肉堿例如MET、丙酰肉堿（C3）、C3與乙酰肉堿C2比值(C3/C2)、戊二酰肉堿(C5DC)、異戊酰肉堿(C5)、3-羥基異戊酰肉堿(C5-OH)等指標提示疾病。脂肪酸代謝異常，是脂類在體內(nèi)合成、分解、消化、吸收和轉(zhuǎn)運異常導(dǎo)致人體能量代謝降低，導(dǎo)致患者出現(xiàn)疲乏無力、頭暈眼花、心律失常、低血糖或者糖尿病、高脂血癥等癥狀，嚴重者會影響到患者的生命。脂肪酸和支鏈氨基酸代謝時，肉堿和脂肪酸結(jié)合，以?；鈮A的形式通過線粒體膜進行氧化供能，因此在MS/MS中檢測?；鈮A作為脂肪代謝的指標。常見的脂肪酸代謝異常有原發(fā)性肉堿攝取障礙、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥、短鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥、極長鏈?；o酶A缺乏癥等，臨床實驗室通過對血中?；鈮A例如游離肉堿C0，短鏈酰基肉堿C2、C3、C4、C5,中鏈?；鈮AC6、C8、C10、長鏈?；鈮AC12、C14，極長鏈?；鈮AC16、C18等濃度水平測定進行判斷。小分子代謝異常是提示遺傳代謝病的實驗室首要指標，但作為一種遺傳性、終身性疾病輔助診斷，檢測結(jié)果的分析需要考慮臨床和樣本的一些影響因素，例如早產(chǎn)、母親營養(yǎng)狀況、藥物治療、飲食/隨機/饑餓狀態(tài)、心肝腎功能異常、危象期/非危象期、樣本污染、檢驗誤差等。隨著MS/MS、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）等生化分析技術(shù)以及酶學(xué)、基因檢測等技術(shù)在臨床上的廣泛應(yīng)用，越來越多的遺傳代謝病得以確診。2022年07月13日728
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