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2019年10月15日
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述原發(fā)性肉堿缺乏癥是由于SLC22A5基因突變，導致肉堿轉運蛋白功能缺陷使肉堿嚴重缺乏所致罕見的常染色體隱性遺傳病，是一種與細胞線粒體有關的、少見的疾病。在正常情況下，人體內肉堿儲存量約20克，并通過攝食、體內合成、腎及重吸收途徑維持動態(tài)平衡。當攝取不足、合成減少或腎臟再吸收障礙時，就可能發(fā)生肉堿缺乏癥。原發(fā)性肉堿缺乏癥屬于遺傳性疾病，較為少見；繼發(fā)性肉堿缺乏癥比較常見。國內該疾病發(fā)生率約為十萬至百萬分一以下，已經(jīng)被列入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第1批罕見病目錄》。二、臨床表征原發(fā)性肉堿缺乏癥可自新生兒至成年發(fā)病，臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為肌肉、肝、心肌損害，可分為肌肉型肉堿缺乏癥、全身型肉堿缺乏癥、心肌病等。此癥主要造成心肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉骨骼三方面的癥狀。1.肌肉型肉堿缺乏癥多在青少年時期起病，表現(xiàn)為運動不耐受、易疲勞、近端肌無力、肌痛、學習困難等，部分患者有食欲減退、嘔吐、腹痛、胃食管反流、便秘，免疫力下降，反復感染，營養(yǎng)不良。2.全身型肉堿缺乏癥多在嬰幼兒期起病，常見表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、無力、肌張力低下、智力運動發(fā)育遲緩等。部分患兒有食欲減退，惡心，嘔吐，呼吸急促，嗜睡，便秘。3.心肌病患者心肌脂肪變性，可出現(xiàn)肥厚型心肌病或擴張型心肌病，呼吸困難，水腫，心悸，心功能不全。常有家族傾向，如不明原因猝死及心肌病史。三、遺傳模式為體染色體隱性遺傳，致病基因為SLC22A5，定位于5號染色體q23.3區(qū)域。如果父母是此癥帶因者，各帶1條有缺陷基因的染色體，另一條染色體上的基因正常顯性基因，所以不會發(fā)??；下一代不分男女，每胎有25%的機率為患者，50%的機率是跟父母一樣的致病基因帶者，25%的機率正常。四、預后患者需要終身使用肉堿治療，并避免饑餓及禁食的情形發(fā)生;若未損害腦中樞及發(fā)展的情形，通?；颊叩念A后極佳，學習表現(xiàn)將不會比一般的孩子差。2019年09月22日5739
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牟方祥副主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院金山醫(yī)院 普通內科 在備孕期及孕期補充葉酸現(xiàn)在已經(jīng)成為常識了，同時很多準媽媽也在補充葉酸的同時做了葉酸代謝基因檢測，今天我就來給大家講一下這個葉酸代謝基因檢測和其結果的意義。葉酸是一種水溶性B族維生素，它不僅對機體正常代謝起到重要作用，還與一些慢性病和先天缺陷性疾病有關。人體缺乏葉酸，會導致巨幼紅細胞性貧血、全身無力、抑郁和多發(fā)性神經(jīng)疾病。對于孕婦來說，缺乏葉酸可以導致胎兒神經(jīng)管缺陷或流產。神經(jīng)管缺陷開始出現(xiàn)的時間是在妊娠后的前幾天或者前幾周，而大多數(shù)女性則是在這段時間過去很久之后才感覺到她們已經(jīng)懷孕。而葉酸缺乏是導致新生兒出生缺陷的主要原因之一，導致機體缺乏葉酸有兩個方面的原因：一是葉酸攝入量不足，二是由于遺傳（基因）缺陷導致機體對葉酸的利用能力低下（葉酸代謝通路障礙）。而通過基因檢測手段，可以診斷出人體內的葉酸代謝通路是否正常。大量研究證實，通過基因檢測技術手段，對人體MTHFR基因及MTRR基因做檢測，可以及早發(fā)現(xiàn)不同個體對葉酸的吸收利用水平，從而篩查出容易引起葉酸缺乏的高危人群，實現(xiàn)個性化增補葉酸（因人而異地確切給出葉酸補充計劃和補充量），從而增強葉酸補充依從性，同時加強產前檢查，以降低新生兒出生缺陷風險。由此可以看出，對MTHFR基因、MTRR基因及其相關位點的檢測，可以直接發(fā)現(xiàn)被檢測者葉酸代謝方面的遺傳缺陷（即葉酸的利用能力），從而根據(jù)風險高低（相關代謝酶的活性程度）建議更準確的補充方式及補充劑量。2019年07月26日8112
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述戊二酸血癥(GA)分為兩型。第一型（GA-Ⅰ）是戊二酰輔酶A脫氫酶缺陷，導致賴氨酸、羥賴氨酸及色氨酸代謝異常，大量異常代謝產物戊二酸、3-羥基戊二酸在組織及血液內堆積而致病，主要以神經(jīng)癥狀為主要表現(xiàn)；是一種常染色體隱性遺傳病。第二型（GA-Ⅱ）是線粒體多種脫氫酶活性缺損，導致代謝異常疾病， 也稱復合型脂酰輔酶A脫氫酶缺陷?。∕ADD），是一種嚴重的代謝疾病，治療難度大。本文重點簡述GA-Ⅰ。二、臨床表現(xiàn)在嬰兒期的晚期呈現(xiàn)出癥狀，包括神經(jīng)癥狀如運動困難、漸進式的手足舞蹈癥、肌低張力到僵硬、麻痹、角弓反張(四肢向外翻轉，身體呈弓狀)等，也可能會有癲癇或昏睡昏迷的急性發(fā)作?；颊咴趦蓺q之前無明顯異正常。在第1次急性病時，常誤認為癲癇，腦炎等?；純嚎赡茉馐車乐啬X部損害卻被誤認為腦性麻痹。在首次發(fā)病后,可能會不醒人事或昏睡好幾個小時?？捎薪乖瓴话病o食欲，嗜睡和肌張力低，身體不適后，大腦可能很快地開始受到受傷。血液有機物異常，如血糖過低，中度到重度的酸中毒；晚期出現(xiàn)高血氨等機能嚴重失常。GA-Ⅰ目前無法治愈，仍以避免急性發(fā)作與癥狀控制為主?；純盒枰拗瀑嚢彼岷蜕彼岬臄z取，才不會導致中間毒性產物過量的累積。目前已有戊二酸血癥第一型專用的特殊奶粉。三、診斷主要是檢測患兒尿液或血液中有機酸的含量。患兒尿液中戊二酸、3-羥基戊二酸排泄量比一般人高。血液中戊二酸也會升高；可能有低血糖、高血氨、血液中轉氨生升高以及代謝性酸中毒。血液中的胺基酸正常。白細胞或皮膚成纖維細胞戊二基輔A去氫活性為主。胎兒的診斷羊水中戊二酸量也可能提高。四、遺傳學診斷與咨詢（一）遺傳學診斷1. GA-Ⅰ屬于單基因病，是常染色體隱性遺傳。是由于戊二酰輔酶A脫氫酶編碼基因GCDH 突變，導致酶缺陷所致。2. GCDH 位于19號染色體（19p13.2）上，有15個外顯子；該基因有160余種突變類型，其中絕大部分為錯義突變。GCDH突變有遺傳異質性在不同的種族與地區(qū)有熱點突變。第10個內含子的c.1244-2A>C剪切突變點可能是中國人群的熱點突變。3.本病的基因型與生化表型有相關性。純合型患者的酶活性相對最低，相應生化改變也更明顯；復合雜合性酶活性中等降低。臨床表型、生化表型與基因型之間沒有明顯相關性。4.首選診斷是外周血基因組檢測。（二）遺傳學咨詢1.按常染色體隱性遺傳方式進行遺傳咨詢，提供遺傳風險信息。2.患者雙親一般不發(fā)病，均為基因攜帶者。 3.患者的同胞有1/4的發(fā)?。煌杏?/4的表型正常，1/2的為基因攜帶者。戊二酸血癥II型介紹戊二酸血癥II型（GA Ⅱ）是線粒體多種脫氫酶活性缺損導致的代謝異常疾病，因此，GA Ⅱ又稱“復合型脂酰輔酶A脫氫酶缺陷病（MADD）”。病因是電子轉運黃素蛋白（ETF）或電子轉運黃素蛋白脫氫酶（ETF2DH）缺陷導致多種脂肪酸、支鏈氨基酸等代謝障礙。重型可導致新生兒或幼兒期死亡，輕型者（遲發(fā)型）可在任何年齡發(fā)病，以進行性脂肪沉積于肌組織為主要表，用維生素B2治療預后良好。本病為常染色體隱性遺傳疾病。ETF有ETFα和ETFβ兩種亞結構，導致本病的基因變異位點有3個；從臨床發(fā)病率和表現(xiàn)型來看，此3種變異并無顯著差別?；蛐畔⑷缦?。GAⅡ的臨床癥狀臨床上，GAⅡ 主要分為“新生兒發(fā)病型”和“遲發(fā)型”兩大類。近來，年長兒或成人后表現(xiàn)出肌肉異常等特征的病例逐漸增多。因此遲發(fā)型又被分為“中間型”和“骨骼肌型”兩類。新生兒型 生后數(shù)日內出現(xiàn)哺乳困難、呼吸急促、低血糖、高氨血癥的癥狀，多數(shù)患者治療無效死亡。此型患兒多有特殊樣貌，合并多發(fā)性腎囊腫等。中間型乳幼兒期后發(fā)病。患者出現(xiàn)間歇性發(fā)作的無力、呼吸急促、低血糖、酮癥酸中毒、高氨血癥等。發(fā)病后，多有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，猝死病例也有報道。骨骼肌型年長兒或成人后發(fā)病，表現(xiàn)為全身疲倦、肌張力低下、肌痛等癥狀。患者一般智力正常，治療預后也較好。2019年05月09日5886
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述甲基丙二酸血癥（MMA）也稱甲基丙二酸尿癥，是一種常染色體隱性遺傳病。由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM,維生素B12無反應型)或輔酶腺苷鈷銨缺乏(Cbl,維生素B12反應型)，使L-甲基丙二酸不能轉變?yōu)殓晁嵩谘行罘e所致。臨床上根據(jù)酶缺乏類型分為MCM缺陷型（Mut型）及維生素B12代謝障礙型（cbl型）兩大類。Mut型又根據(jù)MCM酶活性是否完整或部分缺失若干亞型。缺乏特異性臨床表現(xiàn)，個體差異大。臨床主要表現(xiàn)為嚴重的間歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥候。早嬰期起病。我國的發(fā)病率為(1.2~3)/10萬。MMA是我國有機酸血癥患者中最常見的類型，以合并型多見，約為60%~80%，其中cblC亞型占95%。二、臨床表現(xiàn)病兒對蛋白質不能耐受，有陣發(fā)性的嚴重酮酸中毒出現(xiàn)，小兒有嚴重的嘔吐、脫水、呼吸深快、嗜睡，嚴重者出現(xiàn)昏迷甚至死亡。慢性酸中毒小兒骨質疏松，外傷后易發(fā)生骨折，發(fā)育落后、進行性智力低下、驚厥和腦電圖異常。血中性粒細胞和血小板減少，低血糖，血和尿中甲基丙二酸含量增加。此外病兒常有肝腫大、抵抗力差、易患病及感染易誘發(fā)嚴重酸中毒。三、發(fā)病機制遺傳性甲基丙二酸血癥有多種生化缺陷。主要有一下幾種缺陷1.2種變位酶酶蛋白缺陷產生的完全性變位酶缺陷(mut0)和部分缺陷(mut-)。2.2種腺苷鈷胺素合成缺陷即線粒體鈷胺素還原酶(cblA)缺乏和線粒體鈷胺素腺苷轉移酶(cblB)缺乏。3.3種由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC，cblD，cblF)?；颊邽檫z傳缺陷mut0、mut-、cblA和cblB時，僅有甲基丙二酸血癥，臨床表現(xiàn)相似。缺陷為cblC，cblD，cblF時，產生甲基丙二酸血癥和同型胱氨酸尿癥。四、遺傳學診斷與咨詢（一）分子遺傳學診斷MMA為常染色體隱性遺傳。由于MCM自身缺陷或其輔酶腺苷鈷胺素生成障礙所致，有Mut、cblA、cblC、cblD、cblD-2及cblF等亞型。1.Mut亞型致病基因是MUT ，該基因突變有240余種，以錯義或無義突變最多。大多數(shù)家系有獨特的突變。基因型與臨床表型的相關性差異較大。2.cblC亞型致病基因是MMACHC。該基因突變導致維生素B12代謝受阻而致病。該基因突變有70余種，大多數(shù)為錯義或無義突變，部分為缺失突變。（二）遺傳咨詢按照常染色體隱性遺傳方式咨詢，提供遺傳風險信息，用高通量測序技術（NGS）檢測其具體的基因突變。1.患者父母均為基因攜帶者，不發(fā)病。2.患者的同胞中，1/4的發(fā)病，1/2的為致病基因攜帶者，3/4的表型正常。3.患者與正常人婚配，的子女均為基因攜帶者；若患者與基因攜帶者婚配，子女中1/2的會發(fā)病。2019年04月26日7293
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述MECP2（位于Xq28）重復綜合征是一種X連鎖隱性遺傳病。該基因編碼甲基化CPG結合蛋白2(MECP2)。當MECP2功能異常時，則不能對相應的下游靶基因產生抑制作用，使基因的表達異常，導致疾病的發(fā)生。該基因的點突變、重復或缺失突變主要在腦內表達，不僅與神經(jīng)元發(fā)育有關，且與突觸的形成、分化有關，都會造成嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。MECP2重復突變導致的疾病稱MECP2重復綜合征,該綜合征多發(fā)于男性,主要臨床表現(xiàn)包括智能發(fā)育遲滯、肌張力低下、語言發(fā)育落后、反復感染、癲癇發(fā)作、孤獨癥及孤獨癥樣表現(xiàn),并可有面部發(fā)育不良?；颊咧貜偷腗ECP2多由攜帶此突變的母親遺傳而來。女性攜帶者無臨床表現(xiàn)的原因可能為X染色體非隨機失活。MECP2重復的分子機制可能是由復制叉停滯以及模板交換導致的基因重排，或微同源序列介導的斷裂點誘導復制所致。該疾病目前無有效的治療方法，對高危家庭提供產前咨詢及產前診斷非常必要。二、主要癥狀及原因1.主要癥狀重度或極重度智力低下，極有限或完全沒有語言能力；早發(fā)的肌張力低下及運動發(fā)育遲緩；進行性下肢癱瘓；75%患者有高度感染傾向，以呼吸道反復感染為主；50%的患兒有癲癇；輕度面部畸形、孤獨癥傾向及胃腸功能紊亂。在X連鎖智力低下的遺傳病中，脆性X綜合征與MECP2重復綜合征的可能性最高。2.智力低下的原因智力低下的原因很多。X染色體上的基因約占全基因組的4%，其中約50%的大腦中表達，意味著這些基因與重要的神經(jīng)功能相關。該病中，MECP2重復的最大區(qū)域可達8M,最小的重復僅有MECP2及IRAK1這2個基因，重復區(qū)間還有其他智力低下的相關基因。MECP2重復是男性患者癥狀更重的主要原因。三、遺傳學診斷與咨詢1.遺傳學診斷基因芯片檢測是最重要的檢測。該技術可以檢查到Xq28相應片段的重復。用MLPA技術可以缺失患者家系的共分離狀態(tài)。正常男性該區(qū)域是單倍體，正常女性為二倍體，男患者是二倍體，患者母親為三倍體。該母親卵子發(fā)生時減數(shù)分裂，一個是單倍體，一個是二倍體。二倍體的遺傳給男孩，該區(qū)域重復而發(fā)病。2.遺傳咨詢該病為X連鎖隱性遺傳，女性為致病基因的攜帶者，后代中男孩50%的為患者，女孩中50%的致病基因攜帶者，不發(fā)病。一般都是遺傳而發(fā)病，罕見新生突變者。絕大多數(shù)女性攜帶者表型正常，重復區(qū)域基因表達正常；個別MECP2重復沒有完全失活者，可有與男性相似的極輕微癥狀。50%的患者可能因并發(fā)感染或神經(jīng)退化在25歲之前死亡。未見有患者生育的報道。2019年04月08日21824
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劉春陽主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 兒童保健中心 在臨床，看語言發(fā)育遲緩，和/或體格發(fā)育落后、智力發(fā)育遲緩的寶寶，醫(yī)生可能會讓寶寶做遺傳代謝病篩查，為什么要做這個檢查呢？遺傳代謝病是一種先天性的體內營養(yǎng)素利用和吸收 以及分解過程中的異常疾病，已經(jīng)報告有7000 余 種。常見的有：甲基丙二酸血癥、Citrin缺陷病、丙酸血癥 、多種羧化酶缺陷病 、尿素循環(huán)異常 、苯丙酮尿癥等。這類疾病的表現(xiàn)多種多樣，重者生后不久吃奶困難 、嘔吐、嗜睡、抽搐、腹瀉等不良表現(xiàn)。輕癥表現(xiàn)為發(fā)育落后、體重身高增長不良、逐漸出現(xiàn)智力落 后和神經(jīng)精神發(fā)育遲緩現(xiàn)象。既然是先天性疾病，是不是查出來也沒有辦法了？多數(shù)遺傳代謝病一旦發(fā)現(xiàn)和診斷，可以通過飲食調整或藥物調整來改善病情，保證正常的生長發(fā)育，達成不發(fā)病或有病不殘之療效。所以新生兒早期篩查和原因不明發(fā)育落后兒童篩查遺傳代謝病是非常有意義的。也有少數(shù)疾病尚無好的治療方法，但是可以通過診斷來遺傳咨詢，對于有再次生育意愿的家長有指導意義。這個檢查怎么做，是不是很麻煩，是不是要抽寶寶的血？目前通過一滴血尿篩查可以一次性檢測150余種先天性代謝病。寶寶只需要空腹三個小時，取手指血，留一杯尿就可以了。檢驗室接到尿樣和血樣后3-5天出結果，家長1周就可以拿到檢查報告了。檢查的結果可靠嗎？目前北京地區(qū)提供遺傳代謝病檢查的是日本MILS實驗室，集國際最先進的遺傳代謝病氣質聯(lián)用（GC/MS）、串聯(lián)質譜（MSMS）、 高壓液相（HPLC）等代謝組學研究技術，結合基因學（DNA）和酶學 （Enzyme）分析檢驗診斷技術，最大限度的完善代謝疾病的診斷。擁有近40余年世界各國代謝病患者上萬例100余種疾病的數(shù)據(jù)資料庫，據(jù)行業(yè)第一。同時實驗室擁有中外世界著名遺傳代謝病診斷治療專家團隊，對疾病的診斷和治療提供最完善的指導。擁有遺傳代謝病研究專家團隊，對患者及家屬提供最確切的遺傳咨詢服務。遺傳代謝病如果未得到早期診斷和早期干預會怎么樣呢？多數(shù)孩子因反復發(fā)病得不到及時治療在1-3歲內夭折，存活的孩子都有不同程度的發(fā)育落后。遺傳代謝病示例：甲基丙二酸血癥病因：先天性的對食物中含有的幾種氨基酸分解利用能力缺陷，產 生大量的甲基丙二酸，導致喂奶后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、呼吸困難、抽搐甚至昏睡等一系列臨床癥狀。 診斷方法：遺傳代謝病尿篩查 治療方法：特殊奶粉喂養(yǎng)或服用維生素B12。 預后： 80%的病例僅僅用維生素B12可以緩解癥狀，維持正常的生 長發(fā)育。作者簡介：張春花 醫(yī)學博士，日本金澤醫(yī)科大學研究員，遺傳代謝與質譜分析專家，檢驗醫(yī)學質譜認證士2018年12月19日14496
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李東曉主治醫(yī)師 河南省兒童醫(yī)院 神經(jīng)遺傳代謝病專病門診 生物素酶缺乏癥生物素，也稱為維生素B7，是一種重要的水溶性維生素，有助于脂肪、碳水化合物和蛋白質的代謝。生物素酶缺乏癥（Biotinidase deficiency, BTD）是一種常染色體隱性遺傳性代謝障礙，由BTD基因突變致病，其與全羧化酶合成酶缺乏癥同屬于多種羧化酶缺乏癥，由于生物素在消化過程中不能從飲食中的蛋白質或者細胞中的正常蛋白質周轉中釋放，所導致生物素缺乏引起一系列臨床特點。遺傳方式本病以常染色體隱性遺傳方式遺傳。發(fā)病機制通過上圖我們可以看出生物素酶活性下降或完全失活，使生物胞素及食物中蛋白結合生物素裂解成游離生物素減少，生物胞素堆積，影響生物素體內循環(huán)及腸道吸收。進一步影響生物素依賴的丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶和甲基巴豆酰輔酶A羧化酶活性，使支鏈氨基酸分解代謝、糖原異生及脂肪酸合成代謝障礙，乳酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基丙酸等異常代謝產物在體內蓄積，導致一系列臨床癥狀。疾病分型該病可在各個年齡段發(fā)病，多于嬰幼兒期發(fā)病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)。根據(jù)生物素酶活性缺陷程度分為完全型生物素酶缺乏癥（生物素酶活性＜正常生物素酶活性的10%）和部分型生物素酶缺乏癥（生物素酶活性：正常生物素酶活性的10%-30%）。完全型生物素酶缺乏癥病情較重，多于生后數(shù)月發(fā)病，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、肌張力低下、嗜睡、呼吸困難和發(fā)育遲緩等。如不及時治療，可導致聽力喪失，眼睛異常和視力喪失、共濟失調、皮疹、脫發(fā)及真菌感染。使用生物素立即治療和終身管理可以預防許多并發(fā)癥。部分生物素酶缺乏癥病情較輕，可于幼兒至成年期各個年齡段發(fā)病，受累者可表現(xiàn)為肌無力、輕度痙攣性癱瘓、視力下降、聽力損害及發(fā)育遲緩等，一旦出現(xiàn)視力問題，聽力損害和發(fā)育遲緩，即使使用生物素治療，通常也是不可逆轉的。這些表現(xiàn)可能僅在疾病、感染或身體其他應激事件時出現(xiàn)。部分可表現(xiàn)為肌張力減退，皮疹和脫發(fā)，特別是在應激期間。診斷與鑒別診斷根據(jù)病史，臨床特點，查體，頭顱MRI：腦萎縮、皮質萎縮、白質減少、腦室擴大、基底節(jié)病變，尤其丘腦內側、腦干背側對稱性異?；蚣顾璁惓＃被峒磅ヵＨ鈮A譜分析羥異戊酰肉堿（C50H）增高，伴或不伴丙酰肉堿（C3）、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值（C3/C2）增高，以及尿有機酸分析提示尿3-羥基異戊酸、巴豆酰甘氨酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸增高，伴或不伴丙酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羥基丁酸、乙酰乙酸增高，臨床高度疑診本病，血清/漿生物素及生物素酶活性降低為重要診斷依據(jù)（亦為與全羧化酶合成酶缺乏癥鑒別診斷的重要依據(jù)），通過BTD基因檢測可確診。既然BTD臨床表型復雜多樣，嚴重程度各異，我們如何能從血尿代謝報告做出準確的判斷，進而進行確診呢？那么我們就從實際病例看一下BTD患者血尿代謝檢查結果會存在哪些顯著特點。BTD患者血代謝報告在該患者的血氨基酸和酯酰肉堿譜檢查分析中我們可以看出：羥異戊酰肉堿（C50H）顯著增高，伴丙酰肉堿（C3）增高?？紤]BTD或全羧化酶合成酶缺乏癥可能。那么我們再看一下該患者的尿代謝結果。BTD患者尿代謝報告在該患者的尿代謝有機酸分析中我們可以看出，尿3-羥基異戊酸、巴豆酰甘氨酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸增高，提示患者生物素代謝路途徑存在異常。進一步進行生物素/生物素酶活性檢測，發(fā)現(xiàn)生物酶活性為正常的10%?？梢耘R床確診為生物素酶缺乏癥。進一步基因檢測發(fā)現(xiàn)，該患者在BTD基因存在兩個錯義變異位點，分別遺傳自父母，為復合雜合突變。因此，綜合患者的臨床表型、血尿代謝分析及基因檢測報告最終做出疾病的診斷。治 療生物素，終身治療，一般生物素治療5-20mg/d，部分1-5mg/d則有效，若合并代謝性酸中毒，則需糾酸，限制蛋白質（0.5-1.0g/kgd），補充大量葡萄糖，左旋肉堿100-200mg/kgd。飲食上：避免食用生雞蛋。預后生物素酶缺乏癥為可治療遺傳代謝病，早期治療，效果好。本病多數(shù)預后較好，極少數(shù)死亡的報道。生物素治療起效快，約4-5天后臨床癥狀好轉，抽搐可在應用生物素治療后數(shù)小時或數(shù)天內停止，酸中毒糾正，血氨、乳酸恢復正常，1-2周后皮疹、糜爛等明顯好轉或消失，尿代謝異常指標降至正常，血代謝羥異戊酰肉堿（C5OH）濃度在治療3-6個月后降至正常；2個月后腦白質異常、腦萎縮、基底節(jié)損害可明顯改善。伴有發(fā)育落后、神經(jīng)性耳聾和視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性等眼部損害者，則不可逆轉。歡迎關注下期《血尿代謝報告一點通【九】——糖原累積病》！血尿代謝報告一點通【七】-- 異戊酸血癥血尿代謝報告一點通【六】——丙酸血癥血尿代謝報告一點通【五】——戊二酸尿癥2型血尿代謝報告一點通【四】——走進戊二酸尿癥1型血尿代謝報告一點通【三】——苯丙酮尿癥知多少血尿代謝報告一點通【二】——甲基丙二酸尿癥的那些事兒血尿代謝報告一點通【一】——概論2018年12月04日4715
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楊志仙 北京大學人民醫(yī)院 兒科(神經(jīng)專業(yè)組) 一類出生后摸不得、碰不得、嚇不得的驚跳、屏氣、硬如木棍的孩子幾乎所有正常人都經(jīng)歷過被不經(jīng)意的聲音或碰觸“嚇一跳”，這是一種正常反應。但是有一種在新生兒一出生就起病的過度驚嚇反應癥（hyperekplexia），也稱為遺傳性驚嚇?。╤ereditary startle disease）必須引起注意。本病的典型臨床表現(xiàn)為出生后不久即出現(xiàn)對聲音（開門時、說話聲、敲擊聲、爆破聲等）或碰觸（輕觸如喂奶或換尿布、換衣服等日常操作）刺激產生過度驚嚇，如眨眼、肢體或全身驚跳一下，嚴重時驚跳后哭鬧、屏氣并緊隨全身僵硬似木棍狀，有時伴震顫（常被誤認為抽搐）。誘發(fā)因素常不在于強度的大小，而在于其突然性。點鼻反射可以作為本病較為特征性的一種診斷性檢查方法，具體操作為叩擊患兒鼻尖或上唇，當誘發(fā)出快速的面部肌肉收縮同時伴有頭后仰或身體僵硬反應即為陽性。此病是一種由基因突變所導致的常染色體顯性或隱性遺傳病，目前主要由GLRA1、SLC6A5及GLRB三個基因之一致病。家族中有類似患兒對診斷有很大的幫助，但遺傳性疾病并不等于家族性疾病，即并不代表家族中一定有相同疾病的患兒。本病如果不能及時診斷和采取有效治療，常因驚嚇后全身僵硬導致反復窒息、反復肺炎或遷延性肺炎，更有甚者會嚴重窒息和嬰兒猝死綜合征威脅到生命。由于臨床醫(yī)生對本病認識不足，極易因發(fā)作性癥狀而誤診為癲癇。腦電圖監(jiān)測到驚跳反應或身體僵硬時，往往記錄到大量肌電偽差而遮蓋正常腦波，并易將偽差誤判為癲癇樣放電。本病還需與以下情況鑒別：①正常的驚嚇反應：為新生兒期普遍存在的一個現(xiàn)象，因新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，大腦皮層發(fā)育不成熟，中樞神經(jīng)系細胞興奮性較高，受外界刺激后容易引起驚嚇反應。家長切勿對正常反應過度關注而誤認為異常。②睡眠期肌陣攣：是一種正常的生理現(xiàn)象，所有人都會有，新生兒會更明顯，多出現(xiàn)在剛入睡或清晨快醒時，表現(xiàn)為身體或某一限局的部位快速的抖動，動作幅度大小不等，重者表現(xiàn)為全身抖動一下甚至可被驚醒。一些家長因種種原因孩子來之不易，或孕產期有過“不良刺激”，會對孩子過分關注，常因此生理性現(xiàn)象到處求醫(yī)并做各種檢查，且一但檢查有些“瑕疵”，會更加“堅信”孩子有問題而自身焦慮不已，對整個家庭帶來不必要的煩惱。③驚嚇性癲癇發(fā)作：是由突然不能預期的聲音或觸覺刺激誘發(fā)的癲癇發(fā)作，包括多種癲癇發(fā)作類型，如強直發(fā)作、肌陣攣發(fā)作等等，病因學存在較大變異性，常見為癥狀性癲癇，腦電圖發(fā)作間期常見癲癇樣放電，發(fā)作期腦電圖常見明顯的發(fā)作性放電，也可為彌漫性電壓衰減圖形（有時難以與過度驚嚇反應癥的圖形鑒別，應綜合分析而定）。④因本病具有明顯的刺激敏感，尤以聲音刺激突出，還應與其他具有聲音刺激敏感的神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別，如嬰兒型GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病，該病為3~6個月起病，常有智力運動發(fā)育落后、肌張力低下及其他異常，確診可依據(jù)β-半乳糖苷酶活性測定和/或GLB1基因突變分析。本病是一種可治療的遺傳性疾病，氯硝西泮是治療本病最有效的藥物，常常1/16或1/8既能達到較為理想的治療效果。其他抗癲癇藥物如卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥等對本病的癥狀也可有一定的作用，但療效尚有爭議，所以當臨床上誤診為癲癇并給予抗癲癇藥治療時，會因為觀察到有些療效而進一步延誤診斷。除藥物治療外，Vigevano動作（使患兒保持頭及四肢向軀干屈曲的姿勢）可應用于嚴重病例，此項操作有助于緩解全身僵硬導致的新生兒青紫。本病及時診斷并給予恰當?shù)闹委熀箢A后一般較好，智力運動發(fā)育往往正?；蜉p度落后，多數(shù)發(fā)育落后的患兒可隨年齡增長而逐步恢復到正常水平，學習、生活可與正常兒童無明顯差異。筆者除在專業(yè)門診中診斷過本病外，在日常從事的腦電圖監(jiān)測工作中，發(fā)現(xiàn)數(shù)例患兒腦電圖監(jiān)測時受到周圍環(huán)境中聲音的刺激（同病房孩子的哭聲、開門聲、監(jiān)測人員的觸摸等）誘發(fā)了驚跳和全身僵硬，依據(jù)患兒發(fā)作表現(xiàn)及同步腦電圖上強直性肌電偽差，考慮到本病，并最終通過基因檢測使這些患兒得到了確診及恰當?shù)闹委煛＿z憾的是，在診斷的病例中有來自兩個家庭的一對同卵雙胞胎姐妹及同胞兄妹，在確診前兩個家庭中均已有1例死亡，而確診后得到正確治療的患兒目前發(fā)育基本同正常同齡兒?；疾∠嗤Y局不同，再次提醒本病及時診斷和恰當治療的重要性。2018年11月06日12229
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李東曉主治醫(yī)師 河南省兒童醫(yī)院 神經(jīng)遺傳代謝病專病門診 Dr 李 兒童神經(jīng)遺傳代謝病Dr李 今天異戊酸血癥(IVA)異戊酸血癥（Isovaleric acidemia, IVA），又叫異戊酸尿癥，是一種由于支鏈氨基酸-亮氨酸代謝過程中異戊酰輔酶脫氫酶缺陷所致的有機酸尿癥，也是最早明確診斷的有機酸尿癥。該病常為常染色體隱性遺傳，由IVD基因突變致病。IVD基因編碼的異戊酰輔酶A脫氫酶在亮氨酸的分解代謝過程中起重要作用。亮氨酸是許多蛋白質的組成部分，如果IVD基因突變使得異戊酰輔酶脫氫酶活性降低或完全失活，則身體不能正確地代謝亮氨酸。從而使異戊酸及相關化合物在體內蓄積，損傷大腦及神經(jīng)系統(tǒng)，導致疾病的發(fā)生。通過上圖可以看出異戊酰輔酶A脫氫酶的異常可以導致異戊酰輔酶A不能代謝成3-甲基巴豆酰輔酶A，從而引起旁路代謝生成大量的異戊酸、3-羥基異戊酸、異戊酰甘氨酸、異戊酰肉堿，毒性代謝產物（異戊酸、3-羥基異戊酸）在體內蓄積而致病。診斷異戊酸血癥臨床表型復雜，輕者可無臨床癥狀，嚴重者可致死。根據(jù)發(fā)病年齡和疾病嚴重程度，該病分為急性新生兒型、慢性間歇型和無癥狀型。1、急性新生兒型 約占50%，通常于生后數(shù)天（多數(shù)3-6天）急性發(fā)病，臨床表現(xiàn)類似于甲基丙二酸尿癥和丙酸尿癥，主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、呼吸急促、嗜睡、驚厥等。急性發(fā)作期有特殊的汗腳味兒。實驗室檢查可有陰離子間隙增高的酮癥酸中毒、高氨血癥、低血糖或高血糖、低鈣血癥、及全血細胞減少。若不及時處理，可因腦水腫和出血導致昏迷和死亡。約半數(shù)患兒于新生兒期死亡，如果患兒能夠度過新生兒期急性發(fā)作，將進展為慢性間歇型，可遺留不同程度腦損傷。2、慢性間歇型 一般于新生兒期后診斷，臨床表現(xiàn)為慢性間歇發(fā)作，表現(xiàn)為非特異性發(fā)育落后。發(fā)作常由感染或高蛋白飲食誘發(fā)，反復發(fā)生嘔吐、嗜睡，進展為昏迷、酸中毒、酮尿，急性發(fā)作期可出現(xiàn)汗腳味兒，間歇期可有輕度汗腳味兒或無特殊氣味。另外，急性胰腺炎、骨髓抑制、范可尼癥和心律失常均被報道過。嬰兒期急性發(fā)作頻率最高，隨著年齡增長，急性發(fā)作減少。多數(shù)患者厭食高蛋白食物。3、無癥狀型另外，隨著質譜技術在新生兒篩查領域的應用，發(fā)現(xiàn)一些血尿代謝指標異常而無臨床癥狀的患者。異戊酸血癥臨床表型復雜多樣，嚴重程度各異，那么如何能從血尿代謝報告做出準確的判斷，進而進行基因確診呢？下面就從實際病例看一下異戊酸血癥患者血尿代謝檢查結果會存在哪些顯著特點，及其發(fā)生異常的主要原因。IVA患者尿代寫報告在該患者的尿代謝有機酸分析中我們可以看出，尿異戊酰甘氨酸顯著增高。接下來再看一下該患者的血氨基酸和肉堿譜變化。IVA患者血氨基酸和酯酰肉堿譜檢查報告在該患者的血氨基酸和酯酰肉堿譜檢查分析中我們可以看出：血異戊酰肉堿（C5）及異戊酰肉堿/乙酰肉堿比值（C5/C2）顯著增高，結合患者尿代謝檢查結果，應考慮異戊酸尿癥。進一步行IVD基因測序可基因確診。綜合患者的臨床表型、血尿代謝分析及基因檢測報告可最終做出了異戊酸尿癥的診斷。對于基因確診者，下一胎可進行遺傳咨詢及產前診斷。治 療該病的治療主要分為急性期治療和長期治療急性期治療攝入糖類，供給充足熱量，限制亮氨酸攝入，24小時內亮氨酸攝入減少至日常攝入量的一半，可給予不含亮氨酸的特殊氨基酸粉或蛋白粉，24小時后恢復亮氨酸正常攝入量。左卡尼汀100-200 mg /（kg·d），甘氨酸250-600mg /（kg·d），必要時透析治療。長期治療（1） 飲食治療：給予保證正常生長發(fā)育的總蛋白及熱量攝入，以減少來自亮氨酸的異戊酰輔酶A代謝產物。（2） 藥物治療：左卡尼汀50-100 mg /（kg·d），甘氨酸150-250mg /（kg·d）。預 后該病的預后取決于疾病分型、開始治療的時間及長期治療的合理性。歡迎關注下期《血尿代謝報告一點通【八】——生物素酶缺乏癥》！血尿代謝報告一點通【一】——概論血尿代謝報告一點通【二】——甲基丙二酸尿癥的那些事兒血尿代謝報告一點通【三】——苯丙酮尿癥知多少血尿代謝報告一點通【四】——走進戊二酸尿癥1型血尿代謝報告一點通【五】——戊二酸尿癥2型血尿代謝報告一點通【六】——丙酸血癥為健康而挑食——遺傳代謝病寶寶的“另類食譜”2018年10月29日5003
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