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黃慧主治醫(yī)師 江西省兒童醫(yī)院 遺傳咨詢(xún) 血遺傳代謝病篩查復(fù)診的時(shí)候，醫(yī)生會(huì)建議部分寶寶進(jìn)行尿有機(jī)酸氣相色譜檢測(cè)，那么這項(xiàng)檢測(cè)是做什么的呢？真的有必要做嗎？各位家長(zhǎng)朋友們，我們一起來(lái)了解一下，這項(xiàng)神奇的檢測(cè)技術(shù)吧！1.什么是氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)尿有機(jī)酸檢測(cè)呢？是用氣相色譜和質(zhì)譜儀聯(lián)合起來(lái)對(duì)寶寶尿液中的100多種有機(jī)酸進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)尿液中有機(jī)酸是否明顯增高來(lái)判斷是否為遺傳代謝病，具有無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確、快速、性?xún)r(jià)比高等優(yōu)點(diǎn)。?早在20世紀(jì)70年代國(guó)外就已經(jīng)將這項(xiàng)技術(shù)用于有機(jī)酸尿癥的篩查診斷，已成為遺傳代謝性疾病輔助診斷和高危篩查的重要手段之一。我院是國(guó)內(nèi)少數(shù)能獨(dú)立開(kāi)展尿有機(jī)酸氣相色譜檢測(cè)的醫(yī)院，并且通過(guò)了衛(wèi)生部室間質(zhì)評(píng)。2.血遺傳代謝病篩選提示異常，為什么還要做尿有機(jī)酸檢測(cè)呢？血串聯(lián)質(zhì)譜容易受到母體、飲食、藥物等其他因素的干擾，但經(jīng)過(guò)人體代謝后，在尿液中檢測(cè)到寶寶排出了大量有害代謝產(chǎn)物，可以直接早期診斷及治療。部分疾病血串聯(lián)質(zhì)譜改變不明顯，或者正常，但尿液中可以直接檢測(cè)出有害的代謝產(chǎn)物，如尿素循環(huán)障礙性疾病。3.聽(tīng)說(shuō)通過(guò)尿液檢測(cè)，可以分辨有特殊體味的寶寶，從而診斷疾病，是真的嗎？是的，部分遺傳代謝疾病的寶寶會(huì)有特殊體味，比如，楓糖味（楓糖尿?。?、鼠尿味（苯丙酮尿癥）、汗腳味（異戊酸血癥）、貓尿味（3-甲基巴豆酰甘氨酸尿癥）、酸性氣味（甲基丙二酸尿癥）等，通過(guò)尿有機(jī)酸檢測(cè)到特殊的有害物質(zhì)大量排出，可以明確提示相關(guān)疾病。尿有機(jī)酸檢測(cè)不但能分辨特殊的體味，還能分辨特殊顏色的尿液，比如，我院已診斷3例發(fā)現(xiàn)寶寶尿不濕變色成黑褐色來(lái)就診，經(jīng)過(guò)檢測(cè)確診為尿黑酸尿癥的寶寶。4.已經(jīng)做了血串聯(lián)質(zhì)譜篩查，可以直接做基因檢測(cè)確診，為什么還要做尿氣相色譜呢？基因檢測(cè)是目前較為強(qiáng)大的診斷工具，但價(jià)格昂貴，且并非萬(wàn)能，仍有其局限性，如基因檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)，需要1月左右，而血尿遺傳代謝病篩查可在1-3天內(nèi)對(duì)危重癥遺傳代謝病患者給出明確提示，從而快速進(jìn)行針對(duì)性治療，逆轉(zhuǎn)危重癥代謝危象，減少智力受損等并發(fā)癥；其次，尿液檢測(cè)發(fā)現(xiàn)大量特異性的有害物質(zhì)，可以針對(duì)性篩查特定基因或提高基因檢測(cè)評(píng)級(jí)，協(xié)助部分基因檢測(cè)結(jié)果不明確的患者診斷。5.為什么做了血尿篩查還需要做基因檢測(cè)？??通過(guò)基因檢測(cè)，可以明確寶寶的診斷及家庭成員基因突變的攜帶情況，為家庭成員再次生育提供遺傳學(xué)依據(jù)；部分患者可以根據(jù)報(bào)道的基因位點(diǎn)可以了解寶寶疾病的嚴(yán)重程度、治療效果及預(yù)后情況。6.尿有機(jī)酸檢測(cè)小提示1）血遺傳代謝病篩查異常的寶寶，請(qǐng)盡快到我院遺傳代謝專(zhuān)科就診，在醫(yī)生的幫助下確定是否需要進(jìn)行尿有機(jī)酸檢測(cè)；2）含有甘油的潤(rùn)膚乳會(huì)影響尿液檢測(cè)的結(jié)果，為寶寶接尿液時(shí)，需要擦拭干凈屁屁和外陰；3）接尿困難的小寶寶，可以在家接好5-10ml尿液，放冰箱冷凍室冷凍后，盡快帶來(lái)醫(yī)院檢測(cè)。遺傳代謝病雖然為疑難病、罕見(jiàn)病，但我院已經(jīng)建立了這類(lèi)疾病成熟完善的檢測(cè)方法，早期診斷和治療遺傳代謝病，可以最大程度地避免出現(xiàn)嚴(yán)重的后遺癥！江西省發(fā)育與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃慧2023年02月24日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）缺乏癥是由于CPT缺乏導(dǎo)致中、長(zhǎng)鏈?；o酶A（C10～C18）轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)行b氧化受阻引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳代謝病。分為CPTⅠ缺乏癥和CPTⅡ缺乏癥。CPTⅠ位于線(xiàn)粒體外膜上，催化長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A與肉堿合成脂酰肉堿，是線(xiàn)粒體脂肪酸氧化過(guò)程中的第一個(gè)限速反應(yīng)。CPTⅡ位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜，是長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)行b氧化的重要酶。CPTⅠ缺乏癥肝型（CPT1A）：主要在肝臟、腎臟、成纖維細(xì)胞、胰島中表達(dá)，在心臟中也略有表達(dá)；肌肉型（CPT1B）：在骨骼肌、心肌、棕色脂肪等組織表達(dá)；腦型（CPT1C）：僅在大腦中表達(dá)，位于神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不參與脂肪酸氧化代謝。CPTⅡ缺乏癥兒童型：最常見(jiàn)，多于6～20歲發(fā)病，且男性發(fā)病率高（約占80%）；嬰兒型：6個(gè)月至2歲發(fā)病，1歲以?xún)?nèi)發(fā)病的居多，男女發(fā)病率相等；致死性新生兒型：出生數(shù)小時(shí)至4天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，部分于出生后一個(gè)月內(nèi)死亡；急性腦病型：以持續(xù)高熱12~48小時(shí)內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥患病率極低。美國(guó)、澳大利亞、西班牙、希臘、奧地利以及我國(guó)北京、上海、浙江、中國(guó)香港、中國(guó)臺(tái)灣省等國(guó)家和地區(qū)的新生兒篩查中尚未發(fā)現(xiàn)該病。CPTⅡ自發(fā)現(xiàn)第一例CPTⅡ缺乏癥患者以來(lái)，國(guó)外已報(bào)道300余例遲發(fā)型，而嬰兒型和致死性新生兒型較少見(jiàn)，不同國(guó)家和地區(qū)的患病率不同，目前我國(guó)還沒(méi)有流行病學(xué)報(bào)道。CPTⅠCPTⅠ缺乏癥為常染色體隱性遺傳病，CPT1A和CPT1B分別由CPT1A基因和CPT1B基因編碼，兩者氨基酸序列同源性達(dá)62%。CPT1A基因定位于11q13.1-13.5，包含19個(gè)外顯子，編碼773個(gè)氨基酸，目前已檢測(cè)出34種突變，多為單個(gè)堿基置換。CPT1B基因定位于22q，編碼772個(gè)氨基酸，發(fā)病率低，還未有基因突變報(bào)道。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥為常染色體隱性遺傳，其基因定位于1p32，全長(zhǎng)20kb，含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子，編碼658個(gè)氨基酸；目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有60多種與疾病相關(guān)的基因突變類(lèi)型，其中大部分為錯(cuò)意突變，也包含2種內(nèi)含子與外顯子交界處的剪切點(diǎn)突變；S113L、P50H、Q413fs-F448L是3種常見(jiàn)的突變類(lèi)型，其中最常見(jiàn)的S113L突變率約為60%。CPTⅠ的主要功能是催化中、長(zhǎng)鏈?；鵆oA與肉堿合成酰基肉堿和乙酰CoA，是進(jìn)入線(xiàn)粒體參與b氧化反應(yīng)的主要限速酶。當(dāng)CPTⅠ的活性降低或缺乏時(shí)，肉堿與中、長(zhǎng)鏈?；鵆oA合成酰基肉堿過(guò)程受阻，長(zhǎng)鏈脂肪酸不能進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)行b氧化代謝，導(dǎo)致乙酰CoA生成減少，同時(shí)影響肝臟的生酮作用，且長(zhǎng)鏈?；鵆oA等大量堆積，尤其是當(dāng)葡萄糖攝入不足或其他疾病導(dǎo)致能量需求增高時(shí)，肝臟損害嚴(yán)重，并出現(xiàn)大腦功能障礙。CPTⅡ在全身所有組織細(xì)胞中均有表達(dá)，位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜內(nèi)側(cè)，是一個(gè)同源四聚體，其主要作用是把轉(zhuǎn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)的酰基肉堿重新轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的?；鵆oA及游離肉堿，是長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體參與b氧化的重要步驟。當(dāng)其活性降低或缺乏時(shí)，?；鈮A不能分解為?；o酶A及肉堿，長(zhǎng)鏈脂肪酸就不能進(jìn)行b氧化代謝，大量?；鈮A蓄積在線(xiàn)粒體基質(zhì)不能被氧化利用，能量缺乏和代謝產(chǎn)物的毒性作用最終導(dǎo)致一系列生化異常和臟器損傷。CPTⅠ缺乏癥臨床表現(xiàn)CPTⅠ缺乏癥患者首次出現(xiàn)癥狀大多集中在出生后數(shù)小時(shí)至30個(gè)月。饑餓和感染性疾病是常見(jiàn)誘因，發(fā)病急，常可復(fù)發(fā)，死亡率高。典型表現(xiàn)有低酮型低血糖或肝性腦病所致的嘔吐、意識(shí)改變、驚厥、昏迷、肝大伴轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血功能異常，以及血氨、血脂增高等?？砂橛兴嶂卸?、堿性尿、磷酸鹽排出增多，提示腎小管性酸中毒，腦部遠(yuǎn)期損害主要取決于低血糖的嚴(yán)重程度。CPTⅡ缺乏癥臨床表現(xiàn)兒童型：長(zhǎng)時(shí)間體育鍛煉、禁食、感染、寒冷、睡眠不足是常見(jiàn)的誘發(fā)因素，發(fā)作期表現(xiàn)為肌痛、肌紅蛋白尿、肌無(wú)力、肌強(qiáng)直及橫紋肌溶解，嚴(yán)重可引起腎衰竭和死亡。嬰兒型：通常由感染、發(fā)熱或禁食誘發(fā)，典型表現(xiàn)為低酮型低血糖、嗜睡、昏迷、抽搐、肝大、肝功能衰竭等。致死性新生兒型：患兒在胎兒期即有發(fā)育異常，導(dǎo)致先天性畸形如多囊腎、神經(jīng)元移行異常及面部畸形等，出生數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)即出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為低體溫、呼吸窘迫、抽搐、昏迷、肝功能衰竭、心律失常、張力減退等，大部分患兒迅速死亡。急性腦病型：常由感染誘發(fā)，感染源包括流感病毒、腺病毒、人類(lèi)皰疹病毒VI型、輪狀病毒、支原體等，尤以流感病毒多見(jiàn)。以持續(xù)高熱12~48小時(shí)內(nèi)驚厥為特征，通常導(dǎo)致昏迷、多器官衰竭、腦水腫等，死亡率高。CPTⅠ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂增高。串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)：血游離肉堿顯著增高，多種長(zhǎng)鏈酰基肉堿降低，C16、C18、C18:1降低，C0、C0/（C16+C18）增高。基因檢測(cè)：基因突變分析可以進(jìn)一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅡ常規(guī)檢查：低酮性低血糖、肌酸激酶及肝酶增高、尿肌紅蛋白升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)：血游離肉堿顯著降低，多種長(zhǎng)鏈?；鈮A升高，C14、C16、C18、C18:1、（C16+C18）/C2升高，C0降低。基因檢測(cè)：基因突變分析可以進(jìn)一步確診和用于產(chǎn)前診斷。CPTⅠ治療原則：避免饑餓。長(zhǎng)期低脂高碳水化合物飲食，以減少脂肪動(dòng)員的供能途徑并增加糖原儲(chǔ)備。急癥處理：急性低血糖發(fā)作時(shí)，迅速給予足量10%葡萄糖溶液靜脈輸注，血糖糾正后應(yīng)繼續(xù)給予葡萄糖溶液靜滴以利肝糖原合成。飲食控制：三大營(yíng)養(yǎng)素的分配一般遵循：脂肪20%-25%，碳水化合物65%-75%，蛋白質(zhì)8%-10%，其中必須脂肪酸的補(bǔ)充1%4%。推薦多餐制，尤其出生3個(gè)月內(nèi)的嬰兒，最好每4小時(shí)喂食一次。CPTⅡCPTⅡ缺乏癥總的治療原則是避免饑餓和長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)，高碳水化合物和低脂飲食，對(duì)癥處理及預(yù)防和治療并發(fā)癥。飲食控制：注意補(bǔ)充必需脂肪酸和限制長(zhǎng)鏈脂肪酸攝入，多餐飲食，給予富含中鏈甘油酸的食物，夜間給予生玉米淀粉減少低血糖的發(fā)生。藥物治療：左旋肉堿：繼發(fā)肉堿缺乏時(shí)應(yīng)補(bǔ)充左旋肉堿50-100mg/kg.d，維持血中游離肉堿水平穩(wěn)定?苯扎貝特：苯扎貝特可使CPTⅡmRNA表達(dá)增加，殘余酶活性增加，用于治療較輕微的遲發(fā)型患者，改善癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后。急性期治療：急性能量代謝危象時(shí)應(yīng)持續(xù)高速靜脈輸注葡萄糖溶液，同時(shí)給予左旋肉堿100-200mg/kg.d靜脈滴注。對(duì)于遲發(fā)型患者，急性期最主要的治療目的是防止橫紋肌溶解所致的腎衰竭的發(fā)生發(fā)展，應(yīng)充分水化治療。一旦出現(xiàn)腎衰竭跡象，應(yīng)盡早進(jìn)行透析治療。預(yù)防普及該病的新生兒篩查，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，防止疾病的發(fā)生。對(duì)已檢出致病突變明確殘余酶活性的家系，可進(jìn)行遺傳咨詢(xún)和產(chǎn)前診斷?；颊咂綍r(shí)應(yīng)注意避免饑餓，堅(jiān)持低脂高碳水化合物飲食，限制運(yùn)動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度，預(yù)防感染，防止急性發(fā)病。https://mp.weixin.qq.com/s/3TMWYtf4UDOz-wa8kHF_3Q推薦醫(yī)生：楊艷玲：北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科教授、博士生導(dǎo)師。研究方向：遺傳代謝與內(nèi)分泌疾病的診斷與治療。2022年11月15日2486
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 高甲硫氨酸血癥(isolatedhypermethioninemia，MET)，又稱(chēng)高蛋氨酸血癥。遺傳方式：呈常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳。病因：肝臟疾病、酪氨酸血癥Ⅰ型、經(jīng)典型同型半胱氨酸血癥、過(guò)多攝入甲硫氨酸等也可以引起繼發(fā)性高甲硫氨酸血癥。原發(fā)性高甲硫氨酸血癥是由于體內(nèi)甲硫氨酸降解過(guò)程甲硫氨酸S-腺苷轉(zhuǎn)移酶(methionineadenosyltransferaseⅠ/Ⅲ，MATⅠ/Ⅲ，MIM250850)，甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶（glycineN-methyltransferase，GNMT，MIM：606664）及S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（S-adenosylhomocysteinehydrolase，AHCY，MIM：613752）缺乏導(dǎo)致血甲硫氨酸過(guò)多引起疾病。?發(fā)病率原發(fā)性高甲硫氨酸血癥發(fā)病率很低，國(guó)內(nèi)外報(bào)道極少。臺(tái)灣報(bào)道1701591名新生兒篩查統(tǒng)計(jì)單純性高甲硫氨酸血癥的發(fā)病率1/106349。?發(fā)病機(jī)制甲硫氨酸代謝過(guò)程中任何一種酶相關(guān)基因突變，導(dǎo)致酶活性降低，影響甲基化反應(yīng)，血中甲硫氨酸水平增高，而同型半胱氨酸降低。甲硫氨酸轉(zhuǎn)氨途徑中甲硫氨酸轉(zhuǎn)氨酶或2-酮-4-甲基硫代丁酸氧化脫羧酶缺乏影響轉(zhuǎn)氨，后者導(dǎo)致甲硫氨酸增高。文獻(xiàn)報(bào)道，嬰兒期后血漿甲硫氨酸濃度超過(guò)300-350μmol/L，才會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨基代謝產(chǎn)物異常蓄積。?遺傳學(xué)原發(fā)性高甲硫氨酸血癥由于甲硫氨酸生成Hcy轉(zhuǎn)硫過(guò)程中酶相關(guān)基因MAT1A、GNMT和AHCY基因突變所致。其中國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的MAT1A基因突變有15余種，中國(guó)臺(tái)灣報(bào)道，近50%單純性高甲硫氨酸血癥患者中檢出MAT1A基因突變，而GNMT和AHCY基因已經(jīng)報(bào)道的基因突變極少。?臨床表現(xiàn)大多數(shù)無(wú)明顯表現(xiàn)，少數(shù)患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，如生長(zhǎng)發(fā)育延遲、甘藍(lán)樣氣味、呼吸有惡臭味。AHCY缺乏者表現(xiàn)為智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、生長(zhǎng)滯后、張力減低、新生兒膽汁淤積、牙齒和頭發(fā)異常、心肌病等。?實(shí)驗(yàn)室檢查氨基酸測(cè)定：患者血漿甲硫氨酸濃度可達(dá)正常上限的10倍以上，血同型半胱氨酸濃度降低。也可測(cè)定血漿S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)濃度，尿中甲硫氨酸濃度、4-甲硫基-2-氧代丁酸增高。AHCY缺乏者血漿AdoMet/AdoHcy明顯增高。頭顱MRI：頭顱MRI檢查可發(fā)現(xiàn)大腦脫髓鞘病變。確診性檢查：肝臟活檢MATⅠ/Ⅲ活性測(cè)定和（或）基因突變檢測(cè)。MATⅠ/Ⅲ缺乏者其活性低下或測(cè)不出。?診斷生長(zhǎng)發(fā)育延遲、甘藍(lán)樣氣味、呼吸有惡臭味，應(yīng)高度懷疑此病，嬰兒血甲硫氨酸濃度持續(xù)增高（>60μmol/L），血同型半胱氨酸降低或正常，排除其他原因?qū)е抡呖稍\斷；血甲硫氨酸濃度增高，AdoMet濃度正?；蚪档涂稍\斷MATⅠ/Ⅲ缺陷癥。進(jìn)一步基因檢測(cè)明確診斷。鑒別診斷治療:MATⅠ/Ⅲ缺陷者是否需要飲食限制甲硫氨酸的攝入仍有爭(zhēng)議，支持者認(rèn)為高濃度的甲硫氨酸會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制其他中性氨基酸進(jìn)入大腦而影響腦髓鞘化。有建議給予S-腺苷甲硫氨酸，有報(bào)道患者使用后大腦髓鞘重新形成。攝入肌酸和膽堿可為輔助治療。預(yù)防:新生兒串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病篩查可早期發(fā)現(xiàn)血甲硫氨酸濃度增高。?2022年11月06日1277
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鮑時(shí)華主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 上一期文章我們分享到Y(jié)U（化名）的案例，她5次妊娠均失敗，終被我找到了背后的“兇手”之一——PC缺乏，通過(guò)用藥方案的調(diào)整，按計(jì)劃備孕后，于2022年8月3日喜迎小寶貝。本期文章將詳細(xì)講解“什么是PC？”、“PC缺乏是遺傳性的嗎？”、“檢測(cè)蛋白C活性有要求嗎？”我們一起來(lái)看一下吧~什么是蛋白C（PC）？蛋白C是血液中的一種抗凝蛋白，可以減緩血栓形成，如果蛋白C的濃度過(guò)低或活性不足，就可能會(huì)導(dǎo)致凝血過(guò)度，因此蛋白C缺乏癥患者有血栓形成的傾向，而妊娠狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高！PC缺乏是遺傳性的嗎？PC缺乏分遺傳性及獲得性?xún)深?lèi)：1.遺傳性PC缺乏屬于常染色體顯性遺傳，它的發(fā)生率約為0.1~0.3%，在血栓栓塞患者中占2~8%。大多在15歲后發(fā)病，40歲前發(fā)病的占50%。遺傳性蛋白C缺乏可分為純合子和雜合子兩類(lèi)。雜合子型十分常見(jiàn)，表現(xiàn)為無(wú)明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)血栓形成，約有半數(shù)40歲以前有過(guò)深部靜脈形成和（或）肺栓塞。血栓性靜脈炎、肋靜脈或皮膚微血管栓塞，出現(xiàn)皮膚壞死是該病特有表現(xiàn)。純合子型少見(jiàn)，常見(jiàn)于嬰兒，出生后即有內(nèi)臟靜脈血栓廣泛形成，導(dǎo)致皮膚及指趾壞死；組織學(xué)檢查可見(jiàn)小血管及毛細(xì)血管內(nèi)有微血栓形成和纖維蛋白沉著?；純憾嘣谠缙谒劳觯涞鞍證的活性?xún)H為正常值1%以下；而蛋白C水平在5%~20%的純合子中，血栓形成的發(fā)病年齡在11~45歲。2.獲得性PC缺乏多見(jiàn)于嚴(yán)重的肝病、肝硬化患者；口服避孕藥、妊娠狀態(tài)；制動(dòng)、創(chuàng)傷；感染狀態(tài)；VitK缺乏或應(yīng)用VitK拮抗劑如：華法林等。檢測(cè)蛋白C活性有要求嗎？1.不能以一次檢測(cè)結(jié)果下結(jié)論，至少有二次的復(fù)核，所以YU的蛋白C活性：47.9%-32%；2.不能在妊娠狀態(tài)或口服雌激素類(lèi)藥物狀態(tài)下測(cè)PC，所以YU的蛋白C活性檢測(cè)是在孕前，沒(méi)有服用相關(guān)藥物狀態(tài)下進(jìn)行；3.需要在抗凝治療終止時(shí)，比如停用華法林至少2周后才是檢測(cè)的時(shí)機(jī)；4.需要避開(kāi)急性血栓時(shí)期，至少在血栓發(fā)作后10天檢測(cè)蛋白C。特別強(qiáng)調(diào)，發(fā)現(xiàn)PC活性低同時(shí)還要明確是否遺傳性，這對(duì)她以后血栓疾病的預(yù)防有積極指導(dǎo)作用，YU是蛋白C基因的第9號(hào)外顯子發(fā)生p.Thr337Ile雜合突變，即使不去懷孕，中老年時(shí)期就要注意血栓風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防。除了生育時(shí)需要對(duì)癥治療，更重要的還有今后進(jìn)行相應(yīng)的健康管理，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。2022年09月14日537
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常杏芝主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 小兒神經(jīng)內(nèi)科 經(jīng)常聽(tīng)家長(zhǎng)朋友說(shuō)：“我們家祖祖輩輩沒(méi)有得遺傳病的，孩子不可能是遺傳病?！庇行⑿艑⒁桑€是遵醫(yī)囑進(jìn)行了遺傳性疾病相關(guān)檢查。有些根本不信，也不進(jìn)行相關(guān)檢查。不幸的是，有些運(yùn)氣不佳的家庭又迎來(lái)了第二個(gè)患相同疾病的孩子。令人感覺(jué)非常遺憾和無(wú)奈。群眾口中的遺傳病一般是指這個(gè)病是從祖輩傳過(guò)來(lái)的（從父輩或者祖父輩）。醫(yī)學(xué)上的遺傳病是指遺傳物質(zhì)發(fā)生改變所導(dǎo)致的疾病。人類(lèi)的遺傳物質(zhì)是DNA，絕大部分存在于細(xì)胞核內(nèi)的染色體上（核DNA），少部分在線(xiàn)粒體內(nèi)（線(xiàn)粒體DNA）。我們的遺傳物質(zhì)都來(lái)自于上一代（核DNA的一半來(lái)自父親，一半來(lái)自母親；線(xiàn)粒體DNA都來(lái)自母親）。胚胎發(fā)育早期，受精卵形成后，精子和卵子攜帶的遺傳物質(zhì)組合在一起，為下一代提供一整套完整的遺傳信息。在胚胎發(fā)育期，受精卵細(xì)胞的復(fù)制分裂伴隨著遺傳物質(zhì)（DNA）的復(fù)制和再分配(到各個(gè)細(xì)胞內(nèi))。過(guò)程中受各種因素的影響如藥物、病毒感染、射線(xiàn)輻射、噪音等等，遺傳物質(zhì)在復(fù)制分離過(guò)程中如果出現(xiàn)了差錯(cuò)，就產(chǎn)生了各種各樣的染色體畸形、基因變異（所以，孕期保健避免各種有害因素是非常重要的）。所以，遺傳性疾病可以是在某個(gè)個(gè)體新產(chǎn)生的。因此，廣義的遺傳性疾病應(yīng)該有三層意思：1，是遺傳物質(zhì)改變導(dǎo)致的疾病；2，遺傳物質(zhì)的改變可以來(lái)自于上一代，也可以是新產(chǎn)生的；3，新產(chǎn)生的染色體異?；蚧蜃儺惪梢詡鬟f給下一代。所以，祖祖輩輩沒(méi)有患遺傳性疾病，還是不能排除患遺傳性疾病的可能。尊重臨床醫(yī)師的判斷，進(jìn)行相應(yīng)的檢查才是對(duì)孩子、對(duì)家庭負(fù)責(zé)的表現(xiàn)。2022年09月01日1119
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 “如果只選一種，首選篩查尿還是血？”，相信這也是許多臨床醫(yī)生的困惑——即如何用最少的檢查，來(lái)提高篩查陽(yáng)性率。血是做血漿氨基酸（20多種氨基酸，14+種疾?。?、血酰基肉堿（40種?；鈮A，26種疾?。?，而尿有機(jī)酸分析（100多種有機(jī)酸、氨基酸、糖醇，數(shù)十種疾病）；血主要起篩查意義，尿有篩查也有確診意義，但并非尿可以完全替代血，二者篩查疾病譜不同，有交叉；血（?；鈮A和氨基酸）主要檢查代謝前端物質(zhì)，具有高通量，樣品處理簡(jiǎn)單，可以診斷40多種疾??；而尿（有機(jī)酸）檢測(cè)代謝末端物質(zhì)（垃圾），靈敏度高，可定量，可診斷數(shù)十種疾?。?0+）；血氨基酸和尿有機(jī)酸主要檢測(cè)小分子病，血?；鈮A可檢測(cè)小分子病，也可以檢測(cè)部分大分子病。2022年08月01日630
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 “針對(duì)福利院的患兒，我經(jīng)手的篩查串聯(lián)質(zhì)譜陽(yáng)性率幾乎為零，有時(shí)候都不想做這個(gè)檢查了”。福利院兒童，都是棄嬰，很大一部分孩子都有發(fā)育異常，然而即便是在這樣特殊的群體篩查IEM陽(yáng)性率依然不高，為什么呢？其實(shí)換句話(huà)說(shuō)，這是IEM篩查陽(yáng)性率低問(wèn)題。首先，遺傳代謝缺陷病屬于罕見(jiàn)病，發(fā)病率本來(lái)就低，廣撒網(wǎng)，陽(yáng)性率當(dāng)然不會(huì)高；其次，并不是所以患兒都需要做血漿氨基酸、血?；鈮A和尿有機(jī)酸分析（以下簡(jiǎn)稱(chēng)遺傳代謝三項(xiàng)），對(duì)于普通患兒只需要通過(guò)法定新生兒篩查即可（當(dāng)然，許多國(guó)家和地區(qū)都傾向于普遍篩查，以便早期診斷）。那么，如果不想每個(gè)患兒都做，那如何提高IEM篩查陽(yáng)性率呢？這是個(gè)比較難回答的問(wèn)題。以下情況可能提示需要做遺傳代謝三項(xiàng)，比如：特殊家族史孕產(chǎn)史（夭折、流產(chǎn)、孕期胎動(dòng)少、胎位異常等）；臨床表現(xiàn)用已知疾病無(wú)法解釋?zhuān)貏e是不明原因的發(fā)育落后、智力低下（大部分遺傳代謝缺陷病都會(huì)累及神經(jīng)系統(tǒng)）、肌張力低下或升高、肝脾大、骨骼發(fā)育畸形、皮疹或異常毛發(fā)體味，常為多系統(tǒng)多器官功能紊亂；特別提出“后退”比“落后”更具有篩查意義；而且受感染等因素誘發(fā)而急性起病，涉及多器官多系統(tǒng)紊亂的，往往是小分子遺傳代謝缺陷??；后退或緩慢進(jìn)展或單器官少器官受累往往提示大分子遺傳代謝缺陷病或貯積病；從普通生化角度看，常表現(xiàn)出不能解釋的代酸、高乳酸、低血糖、高氨血癥、肌酶升高、肝功能異常等；還有，遺傳代謝三項(xiàng)只是IEM檢查的一個(gè)手段而非全部手段，許多IEM遺傳代謝三項(xiàng)檢查是正常的，比如戈謝病、溶酶體貯積病、粘多糖病、糖原累積病等等，這些疾病往往要通過(guò)特殊代謝產(chǎn)物分析或酶學(xué)或基因檢查才能確診。遺傳代謝三項(xiàng)主要用于篩查小分子IEM，大分子IEM往往需特定的檢驗(yàn)手段才能確診。另外，陽(yáng)性率低還和篩查時(shí)機(jī)有關(guān)系，比如遺傳代謝三項(xiàng)受是否發(fā)作或危象時(shí)的影響，受食物影響（篩查陰性，不能排除），一類(lèi)代謝產(chǎn)物涉及多種疾病，許多遺傳代謝病沒(méi)有特征性代謝譜，最終需要酶學(xué)和基因檢查。2022年08月01日129
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)屬于較罕見(jiàn)的脂肪酸代謝障礙性疾病，屬于常染色體隱性遺傳病，多發(fā)于嬰幼兒，是嬰兒期潛在猝死性疾病之一。VLCADD的發(fā)病率在世界不同人種之間為1/10萬(wàn)～1/2.5萬(wàn)，據(jù)報(bào)道沙特阿拉伯為1/37000，美國(guó)為1/63481，日本為1/93000。我國(guó)暫無(wú)全國(guó)性流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，部分地區(qū)如湖南省約為1/188394，浙江省約為1/1236665，蘇州地區(qū)患病率約1/70424，泉州約為1/91136，患病率與地域性有差異。VLCADD病因VLCADD是線(xiàn)粒體內(nèi)脂肪酸β氧化中的第一步關(guān)鍵酶極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶(VLCAD)的基因ACADVL突變所導(dǎo)致的。ACADVL基因位于17p13.1，含20個(gè)外顯子，編碼655個(gè)氨基酸，已報(bào)道的突變?yōu)?70種。VLCAD在肝臟、心肌、骨骼肌、皮膚成纖維細(xì)胞的線(xiàn)粒體中均有表達(dá)，通過(guò)一系列酶催化的作用下完成長(zhǎng)鏈脂肪酸的β氧化過(guò)程。如果VLCAD缺陷將導(dǎo)致體內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝障礙，不能氧化分解供能，積蓄在細(xì)胞內(nèi)，對(duì)肝臟、心肌、骨骼肌等產(chǎn)生毒性作用，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。VLCADD病癥VLCADD的臨床具有異質(zhì)性，表現(xiàn)為不同的發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度，可從無(wú)癥狀到致病結(jié)局，可發(fā)生在新生嬰兒期、嬰兒期、兒童期、成年期。還可因長(zhǎng)時(shí)間的激烈運(yùn)動(dòng)、禁食或發(fā)熱、疾病誘發(fā)。主要可分為心肌病型(VLCAD-C)、肝型(VLCAD-H)、肌病型(VLCAD-M)。心肌病型最常見(jiàn)的一種嚴(yán)重早發(fā)型，患兒致死率高。通常新生兒或嬰兒早期起病，主要表現(xiàn)為低酮癥性低血糖、腦病、心包積液、肌無(wú)力、新生兒猝死、心肌酶升高、肥厚性心肌病、心律失常等，心肌肥厚和心律失常可致死。肝型嬰兒晚期或幼兒期起病，主要以低酮癥性低血糖為主可伴有肝功能異常，癥狀較輕，不伴心肌損害和心肌肥厚，但未經(jīng)及時(shí)診斷和治療也會(huì)有生命危險(xiǎn)。肌病型遲發(fā)型癥狀輕，青少年或成人期起病，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不耐受、橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿等，嚴(yán)重可發(fā)生腎功能衰竭，可伴有肌無(wú)力、肌肉痛性痙攣或肌痛。VLCADD相關(guān)檢查實(shí)驗(yàn)室患者常有低酮性低血糖，急性期可有代謝性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶升高，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。肌病型患者可有肌紅蛋白尿，尿常規(guī)異?；虬橛心I功能異常。串聯(lián)質(zhì)譜血酯酰肉堿譜分析VLCAD缺陷最主要的代謝產(chǎn)物以肉豆蔻烯?；鈮A（C14:1）升高最為明顯，因此將此項(xiàng)指標(biāo)作為診斷極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥最重要的代謝指標(biāo)。尿氣相質(zhì)譜有機(jī)酸分析可發(fā)現(xiàn)二羧酸尿癥，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但輕癥患者或伴有橫紋肌溶解患者可無(wú)二羧酸尿癥。病理檢查檢查可見(jiàn)肝臟脂肪變性、心肌和骨骼肌脂質(zhì)沉積。酶學(xué)分析皮膚纖維細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞、心肌和骨骼肌細(xì)胞或組織進(jìn)行VLCAD活性測(cè)定明確診斷?；驒z測(cè)檢測(cè)分析出2個(gè)等位基因致病突變是確診金標(biāo)準(zhǔn)。診斷與鑒別對(duì)于有臨床表現(xiàn)的患者可懷疑此病，實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷，基因分析出2個(gè)等位基因致病突變?yōu)榇_診金標(biāo)準(zhǔn)。此外，對(duì)于只檢測(cè)出1個(gè)基因致病突變的患者可綜合成纖維細(xì)胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表達(dá)的免疫反應(yīng)抗原分析等特殊檢查以確診。鑒別：心肌病型VLCADD需要與系統(tǒng)性原發(fā)性肉堿缺乏癥、肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶II（CPTII）缺乏、肉堿?；鈮A移位酶缺乏癥、嚴(yán)重的多種?；?CoA脫氫酶缺乏癥、長(zhǎng)鏈3-羥基?；o酶A脫氫酶/三功能蛋白缺乏癥相鑒別。相關(guān)治療VLCADD治療原則主以避免空腹、感染和疲勞，限制長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝入同時(shí)給予高碳水化合物、低脂補(bǔ)充中鏈甘油三酯（MCT）飲食，以及對(duì)癥處理和預(yù)防并發(fā)癥。避免空腹最為簡(jiǎn)單有效的預(yù)防措施是頻繁喂養(yǎng)，可以為機(jī)體提供足夠的熱量和能量，根據(jù)年齡段選擇不同的方案。如果在夜間或緊張活動(dòng)時(shí)可給予生玉米淀粉以加強(qiáng)對(duì)空腹的耐受。飲食結(jié)構(gòu)飲食主要以碳水化合物為主，減少脂肪尤其是長(zhǎng)鏈脂肪酸攝入，但務(wù)必保證必需的脂肪酸的攝入，同時(shí)補(bǔ)充足夠的蛋白質(zhì)。與長(zhǎng)鏈脂肪酸不同，中鏈脂肪酸可以被中鏈?；o酶A脫氫酶氧化，繞過(guò)VLCAD，所以MCT可以完全代謝，為此可以為機(jī)體提供所需的能量。藥物治療①左卡尼汀肉堿的使用對(duì)于治療脂肪酸β氧化障礙疾病一直存有爭(zhēng)議。據(jù)資料了解，左卡尼?。ㄗ笮鈮A）配合飲食治療可以明顯緩解VLCADD患者的心功能異常。短期的使用可以促進(jìn)酮體生成、減少空腹低血糖發(fā)生，但如果過(guò)多則對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用。②苯扎貝特有研究表明，過(guò)氧化物酶體增殖激活受體激動(dòng)劑苯扎貝特（Bezafibrate）可通過(guò)刺激ACADVL基因表達(dá)，增強(qiáng)酶活性，從而提高遲發(fā)型患兒皮膚成纖維細(xì)胞脂肪酸氧化能力。雖然已被證實(shí)會(huì)增加VLCAD缺陷細(xì)胞中的氧化作用，但體內(nèi)有效性仍有爭(zhēng)議。治療藥物苯扎貝特（Bezafibrate）、左卡尼?。ㄗ笮鈮A）特殊類(lèi)：中鏈甘油三酯補(bǔ)劑、Dojolvi（三庚酸甘油酯）、維生素B2部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院韓連書(shū)主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：小兒內(nèi)分泌和遺傳代謝病，包括苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥、楓糖尿病、瓜氨酸血癥、同型半胱氨酸血癥、甲基丙二酸血癥、戊二酸血癥－I、II型及多種羧化酶缺乏癥等有機(jī)酸血癥，肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、短鏈、中鏈、極長(zhǎng)鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥癥等脂肪酸代謝病等。出診科室：兒科醫(yī)學(xué)研究所出診時(shí)間：周二下午周三下午周五上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院邱文娟主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師擅長(zhǎng)：小兒遺傳代謝病，糖原累積病、PKU、瓜氨酸血癥、高氨血癥、甲基丙二酸、脂肪酸代謝異常（肉堿缺乏癥、多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥、極長(zhǎng)鏈脂肪酸脫氫酶缺乏癥）、溶酶體病等，遺傳代謝病的產(chǎn)前診斷。出診科室：兒科醫(yī)學(xué)研究所出診時(shí)間：周二周三下午周四上午周五下午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，擅長(zhǎng)：遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五全天、周三上午具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)總結(jié)①對(duì)于VLCADD來(lái)說(shuō)，新生兒篩查是該病早期診斷和治療最具意義的，早診斷早治療，改善患兒的預(yù)后生活。②VLCADD屬于常染色體隱性遺傳病，患者父母再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%，所以對(duì)于所有患者以及其家人需要提供必要的遺傳咨詢(xún)和對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2022年07月15日746
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 威廉姆斯綜合征(Williamssyndrome,WS)1961年和1962年新西蘭Williams和德國(guó)Beuren相繼報(bào)道該病，又稱(chēng)Williams-Beuren綜合征(Williams-Beurensyndrome,WBS)。是一種由于7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb基因雜合微缺失所致的多系統(tǒng)異常綜合征。它累及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)的描述包括前瓣膜動(dòng)脈狹窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系統(tǒng)受累多見(jiàn)，其患者心源性猝死的發(fā)生率明顯高于正常人群。威廉姆斯綜合征在挪威的發(fā)病率為1/7500，中國(guó)香港活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/2.35萬(wàn)，中國(guó)大陸地區(qū)暫無(wú)相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。01癥狀威廉姆斯綜合征患者基本一致的癥狀有面部畸形100%，其次是牙齒異常90%和聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏90%。50例患兒中僅8例患有嚴(yán)重的心血管缺陷,發(fā)現(xiàn)22%的患兒患嚴(yán)重的高血壓，6%患兒患小兒性高鈣血癥。12%的患兒表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高。大多數(shù)的患兒表現(xiàn)出中度至重度的智力發(fā)育遲緩，其智商從20-85%不等。1.特殊面容眼瞼水腫、眶距增寬、鼻子上翹、星狀虹膜、人中長(zhǎng)、闊嘴厚唇以及小下巴，被稱(chēng)為小精靈面容。2.心血管疾病75％～80％的患者存在彈性蛋白動(dòng)脈病，可影響任何動(dòng)脈。動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。威廉姆斯綜合征患者高血壓患病率為40％～50％。高血壓可出現(xiàn)在任何年齡，部分可能和腎動(dòng)脈狹窄有關(guān)。3、智力障礙75％的威廉姆斯綜合征患者有智力障礙，通常較為輕微。認(rèn)知障礙具有特征性，表現(xiàn)為短期記憶和語(yǔ)言表達(dá)能力相對(duì)較好，但在視覺(jué)空間結(jié)構(gòu)性認(rèn)知方面卻極其薄弱。4、心理影響性格、行為、包括過(guò)度友好、過(guò)度移情、焦慮、恐懼。注意力缺陷。5、睡眠異常?包括睡眠潛伏期增加和睡眠效率降低，睡眠問(wèn)題的發(fā)生率為65％，這可能和夜間褪黑素分泌異常有關(guān)。6、眼睛淚道阻塞、遠(yuǎn)視（67％）和斜視（50％）常見(jiàn)。成人也有白內(nèi)障的報(bào)道。7、耳鼻喉由于彈力蛋白缺乏引起的聲帶異常，導(dǎo)致大多數(shù)患者聲音嘶啞或聲音低沉。50％的患者有慢性中耳炎，90％對(duì)聲音的敏感性增加，63％的兒童和92％的成人有輕度至中度聽(tīng)力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。8、牙齒可有牙小縫大、牙齒最外層的白色半透明組織發(fā)育不良和牙齒錯(cuò)位咬合。9、消化系統(tǒng)包括胃食管反流、裂孔疝、消化性潰瘍、膽石癥、憩室炎、缺血性腸病、慢性便秘和焦慮軀體化。高鈣血癥也可能導(dǎo)致易怒、嘔吐、便秘和肌肉痙攣；在嬰兒期更常見(jiàn)，成人中復(fù)發(fā)率高。10.泌尿系統(tǒng)由于患者膀胱容量減少，逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，尿頻和遺尿癥（50％）在兒童患者中很多見(jiàn)。11.神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)年齡較大的兒童和成人有典型導(dǎo)致步態(tài)僵硬而笨拙。所有年齡段患者都有使用工具和書(shū)寫(xiě)困難的表現(xiàn)。12.生長(zhǎng)發(fā)育患者有特定生長(zhǎng)曲線(xiàn)。70％的嬰兒體重增長(zhǎng)不佳。在兒童時(shí)期線(xiàn)性生長(zhǎng)不佳、青春期生長(zhǎng)加速時(shí)間較短，最終身高低于第3百分位。13.特發(fā)性高鈣血癥15％～50％患者最常見(jiàn)的癥狀為易激惹、嘔吐和便秘。14.內(nèi)分泌青少年中26％為糖耐量受損,青春期提前(50％),甲狀腺功能減退(10％)。02病因威廉姆斯綜合征是由染色體7q11.23區(qū)域包括ELN基因在內(nèi)的相鄰基因雜合性微缺失所致。該區(qū)域兩側(cè)均為低拷貝重復(fù)序列（LCR），因此易發(fā)生非等位基因的同源重組，進(jìn)而導(dǎo)致7q11.23區(qū)域缺失。在95％的WS患者中，缺失范圍約為1.55Mb，另外5％的患者，缺失約為1.84Mb。染色體7q11.23區(qū)域包含28個(gè)基因，目前尚未發(fā)現(xiàn)該區(qū)域某一單基因是威廉姆斯綜合征的致病基因。在該區(qū)域中的彈性蛋白基因（ELN基因）所編碼的彈性蛋白是各器官結(jié)締組織中的彈性纖維的重要成分，也是血管壁結(jié)構(gòu)的主要成分。該基因缺失會(huì)導(dǎo)致結(jié)締組織異常、彈性蛋白動(dòng)脈病等。03檢查1.生化與內(nèi)分泌檢查?可見(jiàn)血清鈣或離子鈣濃度升高，尿鈣/肌酐比升高；甲狀腺功能降低等。2、影像學(xué)檢查X線(xiàn)檢查表現(xiàn)為顱骨變薄、上頜竇發(fā)育不良、骨化延遲，以及手和脊柱畸形。3、超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖是明確WS合并的心血管畸形類(lèi)型的首選輔助檢查手段，可用于評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)。4、CT和MRI診斷WS合并心血管畸形敏感性、特異性高，還可明確PAS中葉段以下分支狹窄。但由于檢查費(fèi)用昂貴、檢查條件要求較高，兒童需深度鎮(zhèn)靜，且CT有輻射性，故可作為超聲心動(dòng)圖的必要補(bǔ)充檢查。5、心血管造影心血管造影可測(cè)量肺動(dòng)脈壓力，通過(guò)近遠(yuǎn)端壓力評(píng)價(jià)狹窄程度，但在先天性心臟病心血管造影術(shù)中WS的病死率高達(dá)23.1％，故應(yīng)用較少。6、眼科檢查可見(jiàn)遠(yuǎn)視和斜視等。7、.聽(tīng)力檢查可以發(fā)現(xiàn)中度聽(tīng)力損失，多為進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。8、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)慢波睡眠增加、呼吸相關(guān)的覺(jué)醒增加等。9、基因檢查基因檢查可見(jiàn)染色體7q11.23區(qū)域1.5-1.8Mb雜合微缺失。鑒別;威廉姆斯綜合征需與其他以發(fā)育遲緩、注意力缺陷多動(dòng)障礙、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心臟病為特征的綜合征，如Noonan綜合征，DiGeorge綜合征，Kabuki綜合征等進(jìn)行鑒別診斷。04治療威廉姆斯綜合征目前尚無(wú)特效治療方法，主要根據(jù)患者的具體情況選擇藥物、手術(shù)治療等方法進(jìn)行對(duì)癥處理。1.藥物治療增加液體攝入量，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少飲食攝入鈣，避免食用含有維生素D制劑，可根據(jù)醫(yī)囑口服類(lèi)固醇藥物進(jìn)行治療。青春期提前可使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行治療。2.對(duì)癥治療應(yīng)根據(jù)不同的胃腸道問(wèn)題，如G-E反流、高鈣血癥、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等進(jìn)行對(duì)癥治療。3手術(shù)治療主動(dòng)脈瓣上狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全或腎動(dòng)脈狹窄等需要手術(shù)治療。同時(shí)還需要控制高血壓，目前研究表明鈣通道阻滯劑對(duì)威廉姆斯綜合征高血壓效果較好。4.基因治療目前研究發(fā)現(xiàn)WS與多種基因微缺失有關(guān)。Borralleras等利用GTF2I基因治療改善WS小鼠認(rèn)知水平。05相關(guān)藥物相關(guān)藥物：甲狀腺素、類(lèi)固醇藥物、鈣通道阻滯劑06部分診療機(jī)構(gòu)北京301醫(yī)院孟巖主任醫(yī)師，博士擅長(zhǎng)：兒科常見(jiàn)病，遺傳性疾病如溶酶體?。ㄕ扯嗵遣 ⒏曛x病、法布雷病、尼曼匹克病等）、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、身材矮小、神經(jīng)肌肉遺傳?。ㄈ邕M(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊肌萎縮癥、苯丙酮尿癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋⑵つw遺傳?。ㄏ忍煨贼~(yú)鱗病、白化病、外胚層發(fā)育不良、神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化等）、先天性骨骼發(fā)育不良（軟骨發(fā)育不良、假性軟骨發(fā)育不良、脊柱骨骺發(fā)育不良、間向性侏儒等）、罕見(jiàn)遺傳綜合征（早老癥、Williams綜合征、顱縫早閉、發(fā)鼻指綜合征、Noonan綜合征等）的臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷、治療、遺傳咨詢(xún)及產(chǎn)前診斷。出診科室：小兒內(nèi)科出診時(shí)間：周一全天、周二全天具體時(shí)間以實(shí)際掛號(hào)為準(zhǔn)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院季釵副主任醫(yī)師，兒童保健科專(zhuān)家特長(zhǎng)：高危兒隨訪(fǎng)、免疫接種咨詢(xún)及威廉綜合征兒童的隨訪(fǎng)。研究領(lǐng)域：早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)及發(fā)育監(jiān)測(cè)、威廉綜合征的表型和基因的相關(guān)研究及特殊健康狀況兒童疫苗接種的安全性、有效性的研究。成果/成就：省級(jí)及科技廳項(xiàng)目，SCI文章10余篇。出診科室：兒童保健科07威廉寶寶關(guān)愛(ài)中心?發(fā)布罕見(jiàn)病威廉姆斯綜合征(或名威廉姆斯綜合癥)相關(guān)信息，為公眾以及患病孩子家長(zhǎng)提供溝通、交流平臺(tái)。QQ群：113965630?http://blog.sina.com.cn/weilianbingyouzhijia?http://blog.sina.com.cn/u/686190610708注意事項(xiàng)多數(shù)威廉姆斯綜合征患者的染色體微缺失為新發(fā)缺失，偶爾可見(jiàn)父母?jìng)鬟f給子女的情況，再次生育再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50％，應(yīng)對(duì)所有患者及其家庭成員提供必要的遺傳咨詢(xún)，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。2患者日常需要保持良好的心態(tài)和健康的生活方式，這對(duì)疾病的控制具有重要意義，同時(shí)還需要遵醫(yī)囑用藥、定期復(fù)診、定期檢測(cè)血壓，觀察到有異常情況需要及時(shí)就醫(yī)。3飲食要避免食用含有維生素D制劑。多喝水、多吃新鮮的水果及蔬菜、適當(dāng)添加粗糧，促進(jìn)大便通暢。進(jìn)食時(shí)細(xì)嚼慢咽，少食多餐。規(guī)律健康飲食可以幫助控制病情發(fā)展，起到改善不良癥狀、促進(jìn)身體機(jī)能恢復(fù)的作用。4威廉姆斯綜合征預(yù)后與患者的病情有關(guān)。若患者器官損害不嚴(yán)重，癥狀可得到控制，預(yù)后相對(duì)較好。2022年07月15日5083
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 肌酸缺乏綜合征(creatinedeficiencysyndromes,CDS)是一組影響肌酸合成及轉(zhuǎn)運(yùn)的先天性遺傳代謝性疾病，其生化特點(diǎn)為腦肌酸缺乏，故也稱(chēng)大腦CDS。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)育障礙、智力障礙和語(yǔ)言障礙，可伴多動(dòng)、癲癇、孤獨(dú)癥、行為問(wèn)題及骨骼肌發(fā)育障礙等，胃腸道問(wèn)題也是其常見(jiàn)臨床特征。CDS可能是眾多原因不明精神發(fā)育遲滯兒童的致病原因，目前該病缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，早診斷早治療，可改善遠(yuǎn)期預(yù)后。01CDS癥狀CDS臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語(yǔ)言發(fā)育遲緩、癲癇、孤獨(dú)癥等特征，根據(jù)基因缺陷分以下3種類(lèi)型。1、GAMT缺陷癥狀因個(gè)體存在明顯差異，表現(xiàn)為輕至重度的精神發(fā)育遲滯、藥物難治性癲癇，大部分重癥患者伴錐體外系的運(yùn)動(dòng)障礙和基底節(jié)異常信號(hào)，也有臨床表現(xiàn)類(lèi)似Leigh樣綜合征和線(xiàn)粒體病，以及遲發(fā)型折刀樣肌強(qiáng)直和肌張力異常運(yùn)動(dòng)障礙。2、AGAT缺陷2001年國(guó)外首次報(bào)道了3兄妹，臨床表現(xiàn)發(fā)育遲緩和(或)智力障礙、語(yǔ)言發(fā)育延遲、孤獨(dú)癥行為，偶發(fā)癲癇和腦肌酸缺乏，通過(guò)補(bǔ)充肌酸治療后病情恢復(fù)。另有報(bào)道一個(gè)14月大的女孩，臨床表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、重度語(yǔ)言障礙、生長(zhǎng)發(fā)育遲滯和孤獨(dú)癥行為。2010年報(bào)道21歲和14歲的也門(mén)AGAT缺陷患者。兩例均表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，易疲勞和體重增加緩慢，分別有重度和輕度智力障礙。3、SLC6A8缺陷SLC6A8基因缺陷是常見(jiàn)的病因，主要臨床表現(xiàn)為精神發(fā)育遲滯、語(yǔ)言發(fā)育遲緩、自閉行為和注意缺陷多動(dòng)障礙。其它特征包括肌張力減退、關(guān)節(jié)過(guò)伸、運(yùn)動(dòng)障礙、身材矮小、腦萎縮、面部畸形和腸道癥狀。02CDS病因肌酸是一種自然存在于脊椎動(dòng)物體內(nèi)的含氮有機(jī)酸，為肌肉和神經(jīng)細(xì)胞提供能量。肌酸除了具有能量?jī)?chǔ)存和傳輸功能外，還可能是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，3種影響肌酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)的基因缺陷均可導(dǎo)致腦肌酸缺乏，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累導(dǎo)致各種病癥。3種生化缺陷，分別為常染色體隱性遺傳的精氨酸-甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶AGAT缺陷、胍基乙酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GAMT)缺陷以及X連鎖遺傳的肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（CRTR/SLC6A8)缺陷。[1]GAMT、GATM編碼基因分別定位于常染色體19p13.3和15q15.3,SLC6A8基因定位于Xq28。03CDS檢查1、H-MRS檢查腦氫質(zhì)子MRS(H-MRS)CDS腦H-MRS成像可顯示肌酸信號(hào)明顯降低，仍需進(jìn)行代謝篩查和分子遺傳學(xué)分析。雖然MRI手段已成為臨床精神發(fā)育遲滯和神經(jīng)系統(tǒng)疾病常用的檢查方法，但仍不提倡H-MRS作為CDS首選篩查手段。2、代謝篩查尿液胍基乙酸和肌酸／肌酐比值測(cè)定可用于所有類(lèi)型CDS篩查。對(duì)SLC6A8基因缺陷女性雜合子肌酸/肌酐比值指標(biāo)不夠靈敏,不能作為女性SLC6A8缺陷雜合子篩查依據(jù)。3、功能試驗(yàn)和酶學(xué)診斷利用成纖維細(xì)胞和(或)淋巴母細(xì)胞或表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行功能試驗(yàn)和(或)酶學(xué)診斷法有助于在功能范疇內(nèi)確定診斷。4、DNA診斷對(duì)CDS相關(guān)的GAMT、GATM及SLC6A8基因突變分析可用于本病的基因診斷。對(duì)于部分缺乏靈敏生化標(biāo)志性指標(biāo)的AGAT和SLC6A8基因缺陷，該項(xiàng)技術(shù)有助于診斷出更多的患者，尤其適用于SLC6A8基因缺陷的雜合子女性。04NBCCS治療1、GAMT缺陷口服肌酸替代治療可有效補(bǔ)充腦肌酸，約70％患者可恢復(fù)正常。常用肌酸為300~400mg／(kg·d)，分3~6次服用。該方法單獨(dú)應(yīng)用可解除錐體外系癥狀，顯著改善癲癇發(fā)作。合并限制精氨酸飲食治療可幫助減少胍基乙酸的積累，減少高濃度胍基乙酸神經(jīng)毒性作用。早期聯(lián)合治療可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2、AGAT缺陷口服補(bǔ)充肌酸300～400mg／(kg·d)可有效恢復(fù)腦肌酸庫(kù)，提高異常的發(fā)育評(píng)分，早期診斷與治療可顯著改善預(yù)后。3、SLC6A8缺陷SLOWS基因缺陷患者用肌酸治療無(wú)效，用肌酸、精氨酸和甘氨酸聯(lián)合治療可延緩男性患者病情進(jìn)展，使女性雜合子癥狀改善?；純簢?yán)重胃腸道表現(xiàn)較前發(fā)生頻繁，對(duì)癥支持治療后癥狀可暫時(shí)緩解，目前尚未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。大腦肌酸缺乏可過(guò)早出現(xiàn)智力缺陷、進(jìn)展性認(rèn)知減退，因此早診早治很重要。05相關(guān)藥物肌酸、鳥(niǎo)氨酸、苯甲酸鈉06部分診療機(jī)構(gòu)北京大學(xué)第一醫(yī)院楊艷玲主任醫(yī)師，教授擅長(zhǎng):遺傳代謝性疾病的診斷與治療。出診科室：小兒神經(jīng)內(nèi)科出診時(shí)間：周五全天、周三全天時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院顧學(xué)范主任醫(yī)師、教授、博士擅長(zhǎng)：小兒內(nèi)分泌疾?。喊“Y、肥胖癥、性早熟、兩性畸形、甲狀腺和腎上腺病疾??；遺傳代謝?。褐悄馨l(fā)育落后和多發(fā)畸形。出診地點(diǎn)：兒童內(nèi)分泌科出診時(shí)間：周六上午、周一下午、周三上午時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)07日常注意事項(xiàng)1、日常管理中在長(zhǎng)期服用肌酸的同時(shí)，還要根據(jù)身體情況控制精氨酸類(lèi)飲食，同時(shí)補(bǔ)充不含精氨酸的氨基酸混合劑以滿(mǎn)足機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)需求。2、CDS是遺傳性疾病，患者家庭再次生育要做好產(chǎn)前診斷和相關(guān)檢測(cè)，避免患者兒出生。3、CDS需早診早治，從新生兒期開(kāi)始補(bǔ)充肌酸治療干預(yù)，可顯著改善遠(yuǎn)期預(yù)后。2022年07月15日1534
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遺傳代謝病相關(guān)科普號(hào)
趙會(huì)丹醫(yī)生的科普號(hào)
趙會(huì)丹 副主任醫(yī)師
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
產(chǎn)科
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韓蓓醫(yī)生的科普號(hào)
韓蓓 副主任醫(yī)師
南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院
內(nèi)分泌遺傳代謝科
574粉絲1.8萬(wàn)閱讀
劉春陽(yáng)醫(yī)生的科普號(hào)
劉春陽(yáng) 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院
兒童保健中心
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