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2020年11月11日
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代軍濤主治醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 星期一 2020年10月5日 不忘初心，方得始終。編者按：2020年07月19日，來自美國/波特蘭/俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)放射醫(yī)學(xué)系的Aaron J. Grossberg教授團(tuán)隊(duì)，在宇宙第一神刊《CA Cancer J Clin》（IF=292.27）上在線發(fā)表了重磅綜述：Multidisciplinary standards of care and recent progress in pancreatic ductal adenocarcinoma。為什么稱CA為宇宙第一神刊呢？因?yàn)樵撈诳挠绊懸蜃佣嗄陙砝卫握紦?jù)宇宙第一位置，堅(jiān)不可摧。CA每年也就發(fā)表20多篇文章，而且都是大佬約稿。之所以其江湖地位人神共仰，主要是CA每年都會(huì)發(fā)布全球各個(gè)國家（以美國為主）的腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，腫瘤研究是有多熱呀？所有腫瘤研究的文章，開篇的introduction免不了要介紹腫瘤的發(fā)病率和死亡率，那么最權(quán)威的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)在此，請問你能不引用嗎？不引用都顯得你的文章逼格不夠高呀。于是CA的影響因子嘩啦嘩啦就上去了，想降下來都難。迄今為止，在Pubmed搜索中國大陸在CA上發(fā)表的文章，有且僅有一篇，那是Chen Wanqing（不知道是哪位大神，每當(dāng)海海在夜深人靜的醫(yī)院電腦旁敲打出院小結(jié)，哼哧哼哧地往電腦里面一個(gè)字一個(gè)字地輸入腫瘤傳報(bào)卡時(shí)，心中默默想到俺辛辛苦苦上傳的數(shù)據(jù)居然被這位大神拿去發(fā)了CA，淚流滿面ing）在2016年1月25日在線發(fā)表的《Cancer statistics in China, 2015》（PMID: 26808342），曾經(jīng)那也是轟動(dòng)一時(shí)的新聞。最后我們再來介紹一下本文的大神作者：Aaron J. Grossberg ，醫(yī)學(xué)博士，美國俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)放射醫(yī)學(xué)系教授，主要從事胰腺癌和乳腺癌的放射治療研究。教授的主要興趣是對立體定向全身放射療法(SBRT)用于早期和局部進(jìn)展期胰腺癌的治療，重點(diǎn)是研究胰腺癌放療后的毒性反應(yīng)與遺傳、分子因素的關(guān)系。正因?yàn)樽髡呤欠暖熝芯款I(lǐng)域，本文中關(guān)于放療的論述比重占了很大一部分，而海海對放療可以說一竅不通，翻譯到大量的關(guān)于放療的專有名詞時(shí)有一種想吐血的感覺，有時(shí)就直接省略過去了。海海對放療的印象至今還停留在：反正患者手術(shù)也做了，化療也結(jié)束了，患者還是不行的話，死馬當(dāng)活馬醫(yī)，去嘗試一下放療吧，興許有用呢？本文原文巨長，翻譯下來也有二萬多字，覺得有點(diǎn)羅里吧嗦，外科醫(yī)生想看的內(nèi)容很少，時(shí)靈時(shí)不靈的放療海海也一點(diǎn)不感冒，就這樣斷斷續(xù)續(xù)的翻譯了不少天，待到結(jié)尾時(shí)刻，海?？偟母杏X是還不如前面那篇《柳葉刀》上的關(guān)于胰腺癌的綜述，可見盛名之下其實(shí)難副啊。與胰腺癌領(lǐng)域同類型綜述相比，文中放射治療占據(jù)比重稍過大，作者似有黃婆賣瓜之嫌，外科領(lǐng)域進(jìn)展基本被作者忽略，期待外科大佬們也寫出這樣的大作讓我們學(xué)習(xí)哦！本文未參考任何資料，完全是隨心所欲、走馬觀花的翻譯了一下，非全文翻譯，所以稱“摘譯”，錯(cuò)誤在所難免。原文總共參考文獻(xiàn)298篇，除去參考文獻(xiàn)正文也有21頁，海海完全是興之所至，諸位覺得不好看，可以直接略過，海海推薦同類型綜述--柳葉刀版哦，更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號：胰路向前。中國大陸發(fā)表的“2015中國腫瘤統(tǒng)計(jì)”初次登上宇宙第一神刊本文大神：Aaron J. Grossberg教授盡管我們對胰腺癌發(fā)病的分子機(jī)制認(rèn)識取得了很大進(jìn)展，但胰腺癌的預(yù)后仍然很差，主要是因?yàn)橐认侔┰缙谠\斷困難和缺乏確切有效的治療手段。胰腺癌與其它大多數(shù)實(shí)體腫瘤相比，其發(fā)病率和死亡率在過去十年中都有所上升。多學(xué)科綜合診治（MDT）的最新進(jìn)展顯著提高了術(shù)后胰腺癌患者的總體生存率、局部控制率和無轉(zhuǎn)移生存率?？汕谐认侔?、不可切除胰腺癌和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌患者之間預(yù)后差距判若霄壤，因此，早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌對改善預(yù)后意義重大。此外，針對晚期胰腺癌的分子靶向治療可能會(huì)改善預(yù)后。最后，與胰腺癌有關(guān)的常見癥狀，例如消瘦、疲勞和疼痛，仍然折磨著患者，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并限制了患者進(jìn)一步的系統(tǒng)放化療。在本文中，作為腫瘤放射治療領(lǐng)域大佬的Aaron J. Grossberg教授回顧了目前胰腺癌的多學(xué)科綜合診治標(biāo)準(zhǔn)，重點(diǎn)介紹了胰腺癌早期診斷、精準(zhǔn)治療和如何提高生存率等方面。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號：胰路向前。1背景和流行病學(xué)胰腺癌是所有常見實(shí)體惡性腫瘤中預(yù)后最差的，被譽(yù)為“癌中之王”，5年總生存率大約10%（這是美國國內(nèi)統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，中國遠(yuǎn)還達(dá)不到）。盡管這個(gè)數(shù)字與以前相比，略有提升，但死于胰腺癌的絕對人數(shù)仍在持續(xù)增加。據(jù)估計(jì)，在2020年，美國將有57,600人被確診為胰腺癌，47,050人將死于胰腺癌。胰腺癌將超過乳腺癌成為癌癥死亡的第三大原因（僅次于肺癌和結(jié)直腸癌）。胰腺癌患者確診時(shí)平均年齡是：70歲。統(tǒng)計(jì)顯示，從2013年至2017年，男性的發(fā)病率高于女性(每年每10萬人中男女發(fā)病之比：14.9人VS 11.6人)，死亡率也是男性較高(每年每10萬人中男女死亡之比：12.7人 VS 9.6人)。在此期間，黑人的發(fā)病率和死亡率最高(每年每10萬人中發(fā)病15.3人，死亡13.3人)，其次是非西班牙裔白人(每年每10萬人中發(fā)病13.1人，死亡10.9人)，西班牙裔的發(fā)病率較低，特別是在亞洲/太平洋島民和美洲印第安人/阿拉斯加原住民中。據(jù)估計(jì)，2015年因胰腺癌而損失的年收入估計(jì)超過60億美元。在過去十年中，胰腺癌發(fā)病率和死亡率都以平均每年0.3%的速度上升。這一上升趨勢的背后原因是人口老齡化、人均預(yù)期壽命延長，以及肥胖、糖尿病等公共衛(wèi)生流行病的蔓延。大約95%的胰腺癌來源于胰腺外分泌細(xì)胞腫瘤，最常見的是胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)。正如其他文獻(xiàn)所描述的那樣，來源于胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，比較少見，通常惡性程度較低，呈惰性生長，預(yù)后較好。胰腺導(dǎo)管腺癌的高死亡率有4個(gè)主要原因。第一，胰腺位于上腹部深處，位于胃后面，脊柱和腹主動(dòng)脈前面，屬于腹膜后位器官。這不僅保護(hù)了腫瘤瘋狂生長而不被發(fā)現(xiàn)，而且由于腫瘤生長在重要血管（如腹腔干、肝動(dòng)脈、門靜脈等）周圍，容易包裹這些重要血管，因此，只有15%~20%的胰腺癌患者可以接受根治性手術(shù)切除。第二，胰腺導(dǎo)管腺癌表現(xiàn)出強(qiáng)烈的侵襲性生物學(xué)行為，容易早期轉(zhuǎn)移。超過50%的患者在剛出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，就已經(jīng)進(jìn)展到有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。大多數(shù)接受手術(shù)切除的胰腺癌患者將在手術(shù)后4年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這表明在胰腺癌患者當(dāng)腫瘤還處于局部、直徑很小時(shí)，就已經(jīng)存在微轉(zhuǎn)移灶。第三，胰腺導(dǎo)管腺癌強(qiáng)烈的侵襲性生物學(xué)效應(yīng)會(huì)極大地削弱患者，用金庸武俠小說的通俗描述就是：胰腺癌一旦發(fā)動(dòng)襲擊，講究“一擊即倒，刀刀斃命”，人類很難有喘息、恢復(fù)的機(jī)會(huì)。80%的胰腺癌患者在確診時(shí)，即有”惡病質(zhì)消瘦綜合征“，而且還可能因胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能障礙導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化。胰腺癌患者一旦出現(xiàn)惡病質(zhì)癥狀，對后續(xù)各種治療的耐受性明顯下降，無論是接受手術(shù)或化療，生存率都將大大降低。第四，胰腺導(dǎo)管腺癌表現(xiàn)出對各種抗腫瘤治療的耐藥性，進(jìn)展飛快，病理反應(yīng)的應(yīng)答率低，即便使用最有效的系統(tǒng)化療藥物和放射治療，結(jié)果亦是如此。這如何不讓人絕望？？事實(shí)上，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，5年生存率不到3%，而在局灶性IA期胰腺癌患者中，5年生存率可躍升到70%以上。目前已經(jīng)明確的胰腺癌不良預(yù)后的預(yù)測因素包括：腫瘤TNM分期較晚、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)切緣伴有肉眼可見或顯微鏡下可見殘余腫瘤、較高的組織學(xué)病理分級、侵犯重要血管（如腹腔干、肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈等）以及一般身體狀況較差（如出現(xiàn)惡病質(zhì)表現(xiàn)）。21臨床癥狀雖然大多數(shù)患者在確診時(shí)都會(huì)有癥狀，但是胰腺癌的癥狀非常不典型，往往都是一些非特異性的癥狀，因此，往往導(dǎo)致從胰腺癌剛開始出現(xiàn)癥狀到確診為胰腺癌，延誤確診時(shí)間平均要超過2個(gè)月。胰腺癌最常見的臨床癥狀是乏力(86%)、體重減輕(85%)、食欲不振(83%)、黃疸(56%)、惡心(51%)、腹痛(79%)、腹瀉(44%)、瘙癢(32%)和脂肪瀉(25%)。胰腺癌患者查體時(shí)，陽性體征并不多見，包括黃疸(55%)、肝腫大(29%)、惡病質(zhì)(13%)、上腹部腫塊(9%)或腹水(5%)。這可能使得初級保健醫(yī)生和一線臨床醫(yī)生很難從一開始就想到胰腺癌的診斷，從而做進(jìn)一步的檢查來確診胰腺癌，因?yàn)闆]有針對胰腺癌簡單易行的檢查方法。在有新確診的糖尿病、胰腺癌家族史或反復(fù)發(fā)作慢性胰腺炎病史的背景下，出現(xiàn)剛才所述的任何癥狀都強(qiáng)烈地提醒我們的接診醫(yī)生，胰腺癌的診斷都應(yīng)該擺在優(yōu)先考慮的位置。最近的研究表明，胰腺癌相關(guān)的代謝紊亂（比如骨骼肌和脂肪消耗），為胰腺癌的生長提供了早期證據(jù)。31危險(xiǎn)因素與早期檢測 盡管胰腺癌的總體預(yù)后很差，但來自美國“監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫”(SEER)的數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了早期檢測對胰腺癌預(yù)后的影響。例如，對2010~2016年間SEER數(shù)據(jù)的分析表明：盡管僅有2.9%的有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者生存能超過5年，但在病灶局限的早期胰腺癌患者中，大約有39.4%的患者在2010~2016年期間頑強(qiáng)地存活下來。經(jīng)內(nèi)鏡超聲(EUS)檢測腫瘤直徑<1 cm的胰腺癌患者有更高的5年生存率(沒有梗阻性癥狀表現(xiàn)或計(jì)算機(jī)斷層掃描([CT])檢測不到腫塊的胰腺癌患者5年生存率可達(dá)到約70%），而最近來自美國對胰腺癌高危個(gè)體進(jìn)行縱向監(jiān)測的數(shù)據(jù)表明，胰腺癌處于癌前病變階段（比如原位癌階段，胰腺上皮內(nèi)瘤變-3，PanIN-3），手術(shù)切除基本上是可以治愈的。這些發(fā)現(xiàn)再一次提醒我們早期檢測胰腺癌的重要性。盡管如此，美國預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)，一個(gè)負(fù)責(zé)為全國提供疾病篩查和其它臨床預(yù)防服務(wù)的專家機(jī)構(gòu)，最近重申了它一直以來的建議：不鼓勵(lì)在普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查（推薦等級是中度或高度推薦），即在普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查沒有凈效益或者是弊大于利，因此推薦不作普通人群胰腺癌篩查（D級推薦）。一方面，USPSTF的指南推薦聽起來似乎有違直覺（因?yàn)榍懊嫣岬竭^早期檢測胰腺癌能顯著提高5年生存率，那為什么指南不推薦胰腺癌篩查呢？）；另一方面，有令人信服的理由反對在普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查：胰腺癌的平均發(fā)病率大約是13人/10萬，仍然是發(fā)病率相對較低的惡性腫瘤。相比之下，USPSTF推薦對另外兩種高發(fā)病率的惡性腫瘤進(jìn)行篩查：分別是乳腺癌（發(fā)病率大約是69人/10萬）和結(jié)直腸癌（發(fā)病率大約是38人/10萬）。這表明，即便是有靈敏度為100%、特異性為99%的篩查胰腺癌的“完美”生物標(biāo)志物，也只能達(dá)到接近1%的陽性預(yù)測值，況且目前這樣“完美”生物標(biāo)志物并不存在。因此，一旦在普通人群中進(jìn)行胰腺癌篩查，就會(huì)導(dǎo)致大量個(gè)人接受不必要的影像學(xué)檢查或潛在的放射性/有創(chuàng)損害，這極大地增加了醫(yī)療衛(wèi)生成本和患者有創(chuàng)操作的并發(fā)癥發(fā)生率。為了繞過這一陷阱，USPSTF推薦：僅在”胰腺癌高危人群“中進(jìn)行胰腺癌篩查，普通人群不推薦胰腺癌篩查。接下來，我們將介紹何為”胰腺癌高危人群“以及如何早期檢測胰腺癌。大約10%的胰腺癌患者在致癌易感基因中存在胚系突變，其中BRCA2和ATM是二個(gè)最常見的突變基因，其次是BRCA1、PALB2、CDKN2A/p16和LKB1/STK11基因；錯(cuò)配修復(fù)基因(hMLH1、hMSH2和hPMS6)；以及其他較罕見的突變基因(表1)。表1：胰腺癌易感基因與風(fēng)險(xiǎn)評估值得注意的是，只有一半的帶有有害胚系基因突變的患者報(bào)告有明顯的胰腺癌家族史，而最近美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)更新了它們的胰腺癌診治指南，推薦對所有確診為胰腺癌的患者進(jìn)行胚系基因突變檢測(而不是僅僅對那些有可疑胰腺癌家族史的患者進(jìn)行胚系基因突變檢測)。這樣做還有一個(gè)額外的益處：那就是識別出BRCA1/BRCA2胚系突變患者，這些患者可能會(huì)從聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP)抑制劑奧拉帕尼（olaparib）治療中獲益(見下文)。然后，可以對指標(biāo)陽性患者的一級親屬進(jìn)行感興趣的突變基因檢測(這一過程稱為級聯(lián)檢測)，相對便宜的基于血液和唾液的多基因面板的問世，大大簡化了這一流程。無癥狀的胚系基因突變攜帶者代表了一大批胰腺癌高危人群，事實(shí)上，USPSTF已經(jīng)明確推薦對這一批高危人群進(jìn)行胰腺癌篩查。對于如何對胚系基因突變攜帶者進(jìn)行縱向監(jiān)測（包括對這一批高危人群選擇何種影像學(xué)監(jiān)測為最佳），目前都還沒有達(dá)到廣泛的共識，盡管最近一個(gè)國際聯(lián)盟提出了一些可以在學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)中遵循的總體指導(dǎo)原則。然而，來自2個(gè)最大的家族性胰腺癌登記的回顧性數(shù)據(jù)顯示了縱向監(jiān)測對胰腺癌預(yù)后的影響，大多數(shù)(75%-90%)的偶發(fā)胰腺癌患者確診時(shí)處于可手術(shù)切除階段，明顯提高了這些患者的5年生存率。另外單獨(dú)一組的患者，即胰腺囊腫患者，也可能從早期監(jiān)測中獲益。胰腺囊腫分為炎癥性(包括胰腺假性囊腫)和非炎性(包括粘液性和非粘液性病變)。胰腺粘液囊腫分為二類：胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤（IPMN）和胰腺粘液性囊性腫瘤（MCN），它們二者都被認(rèn)為是胰腺癌的癌前病變。與侵襲性胰腺癌最常見的癌前病變亞型--胰腺上皮內(nèi)瘤變(PanIN,約占90%,僅顯微鏡下可辨別)不同，肉眼可見的胰腺囊腫可以很容易地通過CT或磁共振成像(MRI)掃描進(jìn)行成像顯示，因此可以對胰腺囊腫進(jìn)展為胰腺癌進(jìn)行縱向監(jiān)測。值得注意的是，對影像學(xué)數(shù)據(jù)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，普通人群中大約有2%~3%的人患有無癥狀的胰腺囊腫，而在老年人中普查中發(fā)現(xiàn)，這一數(shù)字將上升到10倍以上。在美國胰腺囊腫的發(fā)病率升高很大程度上可歸因于腹部掃描等影像學(xué)檢查的越來越普及?？紤]到每年只有不到5%~10%的胰腺癌是由癌前病變--胰腺囊腫發(fā)展而來，況且這些無癥狀的胰腺囊腫絕大多數(shù)基本上是良性的，因此，可以對這些癌前病變--胰腺囊腫進(jìn)行保守的監(jiān)測隨訪。有數(shù)據(jù)顯示，患有非侵襲性胰腺囊性病變的患者通?？梢酝ㄟ^手術(shù)切除而治愈，而那些具有侵襲性成分的胰腺囊性病變患者5年生存率驟然下降超過≥50%，這一數(shù)據(jù)突顯了對胰腺囊性病變患者進(jìn)行早期監(jiān)測隨訪的重要性。因此，早期識別出已經(jīng)進(jìn)展到高度不典型增生或胰腺癌的胰腺囊性病變患者，或者在其一生中具有進(jìn)展到惡性生物學(xué)潛能的胰腺囊性病變患者，是至關(guān)重要的。然而，根據(jù)SEER數(shù)據(jù)，在核磁共振成像（MRI）上偶然發(fā)現(xiàn)的胰腺囊腫患者中，每10萬人中有17人最終確診是胰腺癌，這表明對胰腺囊腫病人需要監(jiān)測隨訪，以防止患者過早死亡。盡管如此，幾個(gè)國際學(xué)術(shù)委員會(huì)發(fā)表了關(guān)于胰腺囊腫患者的監(jiān)測隨訪指南，內(nèi)容基本上大同小異。這些推薦的證據(jù)來自于病例報(bào)告和回顧性研究，因此，其證據(jù)的質(zhì)量較低，指南推薦的影像學(xué)監(jiān)測是否利大于弊或者其潛在危害究竟有多大，目前尚不清楚。不同的專家機(jī)構(gòu)(由van Huijgevoort教授及其同事評估后定稿)已經(jīng)提出了一個(gè)基于臨床和影像學(xué)隨訪標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)能幫助臨床醫(yī)生做出管理決策，但它們都有一些不同程度的缺陷，導(dǎo)致要么一些患者被過度診療，要么一些患者被漏診。最近，內(nèi)鏡下穿刺抽吸的胰腺囊液進(jìn)行生物標(biāo)志物的分子檢測，已經(jīng)付諸于臨床實(shí)踐，并取得了良好地臨床效果。將機(jī)器學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于設(shè)計(jì)一種對胰腺囊性病變患者進(jìn)行分類管理，將進(jìn)一步提高患者的預(yù)后。胰腺癌的第三個(gè)高危人群是有慢性胰腺炎病史患者，慢性胰腺炎常常繼發(fā)于酗酒、吸煙、高甘油三酯血癥、糖尿病或腎功能衰竭患者。慢性胰腺炎患者中，如果病程超過20年，大約會(huì)有5%的患者會(huì)進(jìn)展為胰腺癌，同時(shí)吸煙還會(huì)繼續(xù)增加癌變風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)USPSTF疾病篩查指南，目前不推薦對散發(fā)性慢性胰腺炎患者進(jìn)行胰腺癌篩查。但是，USPSTF推薦對少見的繼發(fā)于PRSS1基因（該基因編碼陽離子胰蛋白酶原）胚系突變的慢性胰腺炎患者進(jìn)行胰腺癌篩查。該基因突變使得胰蛋白酶持續(xù)激活，導(dǎo)致患者從童年期開始急性胰腺炎就反復(fù)發(fā)作。這些患者終生患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了50倍，再次證明了炎癥和腫瘤之間的密切聯(lián)系。雖然上述危險(xiǎn)因素每年累計(jì)影響大約15%~20%的胰腺癌患者，但大多數(shù)胰腺癌患者仍屬于散發(fā)性胰腺癌(表2)。表2：胰腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素我們?nèi)绾文軌蚣霸绨l(fā)現(xiàn)沒有上述臨床危險(xiǎn)因素(如囊腫或家族史)的散發(fā)性胰腺癌患者呢？人們當(dāng)然可以實(shí)施公共健康策略，比如禁煙或戒煙，以及保持健康的體重指數(shù)，因?yàn)槲鼰熁蚍逝侄紩?huì)一定程度上(大約1.5~2倍)增加終生患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。全基因組測序研究使得胰腺癌的多種易感等位基因得以鑒別出來，例如ABO血型基因內(nèi)的等位基因和編碼端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)的基因。與上述有害的胚系基因突變(BRCA1/BRCA2，ATM等)相比，這些等位基因單獨(dú)變異對終生患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)影響很小，但是，它們多個(gè)等位基因變異的累積風(fēng)險(xiǎn)就變得很可觀了。將易感等位基因信息合并到所謂的多基因風(fēng)險(xiǎn)評分表中，然后可以確定縱向監(jiān)測計(jì)劃中的終生患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)最高的個(gè)體。在過去的十年中，在多達(dá)一半的患者中，新出現(xiàn)的高血糖或糖尿病已被確認(rèn)為無其它癥狀的胰腺癌患者的主要癥狀。目前已經(jīng)認(rèn)識到，葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)是一種由潛在的、胰腺癌引起的副腫瘤綜合征，它可以在確診胰腺癌前36個(gè)月就開始出現(xiàn)，并伴隨著皮下脂肪組織的改變。循環(huán)因子，包括體內(nèi)各種抗原、microRNA，在區(qū)分早期胰腺癌患者方面顯示出獨(dú)到之處，為早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌提供了液體活檢的新典范。此外，最近的研究證實(shí)，腸道和胰腺組織內(nèi)微生物（菌群）的變化能直接促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生并影響生存，表明糞便微生物組成的變化也可能幫助我們識別胰腺癌的疾病進(jìn)展?fàn)顩r。在未來的胰腺癌預(yù)防策略當(dāng)中，人們可以設(shè)想這樣一個(gè)流程，在該流程中，基于多基因風(fēng)險(xiǎn)評分、家族史、吸煙史和體重指數(shù)的組合，如果某些無癥狀個(gè)體被識別為胰腺癌的終身患病風(fēng)險(xiǎn)較高，那么他們就被登記參加胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低計(jì)劃(包括指導(dǎo)生活方式改變)和針對預(yù)期受益大于受害的個(gè)人監(jiān)測計(jì)劃。新發(fā)的高血糖或糖尿病，以及從電子病歷中隨時(shí)可以獲得的監(jiān)測數(shù)據(jù)，將推薦這些高危的個(gè)體接受額外的檢查，如影像學(xué)檢查，最終導(dǎo)致胰腺癌患者在可切除階段得到早期的診斷，并提高患者長期存活率。41診斷和影像學(xué)檢查4.1診斷策略胰腺癌的診斷不能僅憑癥狀和體征。出現(xiàn)黃疸或上腹部疼痛的患者應(yīng)進(jìn)行下列檢查：血常規(guī)、血生化和肝功能（包括血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素）。這些檢查可以幫助評估膽汁淤積(膽紅素)、肝臟轉(zhuǎn)移(堿性磷酸酶)、肝炎(轉(zhuǎn)氨酶)和營養(yǎng)狀況(白蛋白、前白蛋白)。那些有上腹部疼痛的病人也應(yīng)該進(jìn)行血清淀粉酶和脂肪酶檢查，以評估是否有急性胰腺炎。胰腺癌最常用的腫瘤標(biāo)志物是CA19-9。在有癥狀的胰腺癌患者中，CA19-9的敏感性和特異性在70%~90%之間，但在無癥狀胰腺癌患者中，CA19-9升高的陽性預(yù)測值僅為0.9%。因此，CA19-9不足以作為無癥狀胰腺癌患者的診斷指標(biāo)。CA19-9在良性胰膽管疾病和其它腫瘤中也升高，這也限制了其在胰腺癌中的診斷效能。另外，還有5%~10%的人群中Lewis抗原呈陰性，這類人群CA19-9永遠(yuǎn)不會(huì)升高。新的研究顯示，血清CA19-9聯(lián)合其它生物標(biāo)志物（例如MUC5AC或凝血酶敏感素-2）能提高了檢測胰腺癌的特異性，為未來基于血液的診斷方法提供了潛在的可能性。血清CA19-9水平還與腫瘤的大小有關(guān)，并能預(yù)測5年生存率。如果胰腺癌病灶局限但血清CA19-9異常升高，通常建議這類患者行腹腔鏡檢查和新輔助化療，但ASCO指南并沒有明確CA19-9異常升高的臨界值為多少。由于血清CA19-9的升高可由腫瘤產(chǎn)生或膽汁淤積引起，因此膽道梗阻患者支架置入后應(yīng)重新測定CA19-9以評估真實(shí)的腫瘤負(fù)荷，CA19-9的血清半衰期約4~8天。CA19-9連續(xù)監(jiān)測通常用于跟蹤C(jī)A19-9升高患者的治療反應(yīng)。手術(shù)后CA19-9未降到正常與生存率低有關(guān)，被認(rèn)為是胰腺癌患者體內(nèi)可能存在隱匿性轉(zhuǎn)移性病灶。同樣地，系統(tǒng)治療期間CA19-9的下降與患者生存率的改善有關(guān)，盡管目前還不清楚下降多少幅度才能最佳預(yù)測預(yù)后。CA19-9下降后再度升高，提示可能治療失敗，這通常先于癌癥復(fù)發(fā)或影像學(xué)上改變。血清CA19-9的變化并不能作為預(yù)測治療反應(yīng)或復(fù)發(fā)的替代影像學(xué)證據(jù)。在某些腫瘤中，其它的腫瘤特異性生物標(biāo)志物，例如CEA或CA125升高，也可以用來作為治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標(biāo)。因?yàn)檫@些標(biāo)記物只在一少部分胰腺癌患者升高，所以它們在診斷胰腺癌中的作用是有限的。4.2影像學(xué)技術(shù)胰腺癌的首選（一線選擇）影像學(xué)檢查方法是：胰腺薄層增強(qiáng)CT，因其成本較低且應(yīng)用廣泛而優(yōu)于核磁共振（MRI）。CT和MRI檢測胰腺癌的敏感性相當(dāng)，CT為76%~96%，MRI為83%~94%。對于有CT禁忌(如對碘過敏或腎功能不全)的患者，MRI通常作為診斷胰腺癌的二線選擇。對于CT特征不明確的病例，MRI也可用作輔助檢查手段，對于不明確的肝臟病變，MRI檢查更敏感。PET-CT通常用于檢測傳統(tǒng)檢查方法無法發(fā)現(xiàn)的胰腺外轉(zhuǎn)移病灶。雖然不推薦PET-CT作為胰腺癌的常規(guī)檢查，但可考慮用于高度懷疑胰腺外轉(zhuǎn)移病灶的患者。超聲內(nèi)鏡（EUS）的主要作用是引導(dǎo)穿刺活檢以明確胰腺癌的病理診斷。在特定患者中，EUS在發(fā)現(xiàn)CT或MRI難以觀察到的胰腺小腫塊可能有幫助，因此在一些早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌的監(jiān)測項(xiàng)目中，EUS作為首選檢查推薦。據(jù)報(bào)道，CT在判斷胰腺腫瘤可切除性的準(zhǔn)確率為73%~87%，MRI為70%~79%。與MRI相比，CT具有更高的空間分辨率，對呼吸運(yùn)動(dòng)造成偽影的敏感性更小，這在顯示腫瘤與鄰近重要血管之間的關(guān)鍵信息方面是必不可少的。胰腺癌檢測和分期的準(zhǔn)確性在很大程度上依賴于合適的影像學(xué)檢查方式、片子的后期處理，以及放射科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。由腹部放射學(xué)會(huì)和美國胰腺協(xié)會(huì)共同認(rèn)可的胰腺癌CT檢查方案規(guī)定，CT檢查應(yīng)采用靜脈造影劑(>300毫克碘/ml)，注射速率為3~5mL/秒，掃描時(shí)間為胰腺實(shí)質(zhì)期(40-50秒)和門靜脈期(65-70秒)。應(yīng)該使用中性或低Hounsfield單位的口服藥物。數(shù)據(jù)采集應(yīng)選擇亞毫米級別的層厚，重建為0.75 mm~3 mm的軸向切片，進(jìn)行多平面三維(3D)重建，以充分評估血管受累情況。電影渲染是最近描述的一種3D渲染技術(shù)，它可以提供照片上真實(shí)的細(xì)節(jié)，并且有可能改善腫瘤-血管關(guān)系的可視化彩色圖像(圖1和圖2)。圖1：一位44歲的女性，可切除的胰腺體尾部癌圖2：一名50歲的男性胰頭部局部進(jìn)展期胰腺癌4.3系統(tǒng)分期美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)根據(jù)TNM分期系統(tǒng)對胰腺癌進(jìn)行分期。修訂后的第八版AJCC手冊解決了針對早期版本的一些批評，對腫瘤大?。═）和淋巴結(jié)(N)分類進(jìn)行了部分修改。T分類主要基于腫瘤大小。T4定義為腫瘤有動(dòng)脈侵犯，而無論腫瘤大小。在第八版中，根據(jù)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N0)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量(N1為1~3個(gè)，N2為≥4個(gè))，進(jìn)一步對N進(jìn)行了分類，而不僅僅是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N0，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N1。AJCC系統(tǒng)分期的主要目標(biāo)是提供預(yù)后信息，而不是指導(dǎo)治療。有其它幾個(gè)組織發(fā)布了指導(dǎo)治療的分期。NCCN指南根據(jù)術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)將胰腺癌分為三期：可切除期、臨界可切除期、局部進(jìn)展期，如表3所示。表3：NCNN定義胰腺癌可切除標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)脈包裹(<180度)被認(rèn)為是臨界可切除期，而動(dòng)脈包埋(≥180度)通常被認(rèn)為是局部進(jìn)展期。只要靜脈可切除重建，無論是靜脈包裹、包埋或血栓都被認(rèn)為是臨界可切除期。所有不可切除重建的靜脈受累被認(rèn)為是局部進(jìn)展期。NCCN指南與其他指南有許多共同之處(表4)，值得注意的不同是腹腔動(dòng)脈包裹(>180度)。部分胰腺體尾腫瘤伴腹腔動(dòng)脈包裹，但未累及主動(dòng)脈或胃十二指腸動(dòng)脈的患者，可考慮采用改良的Appleby手術(shù)進(jìn)行切除：胰體尾癌根治術(shù)聯(lián)合腹腔干切除術(shù)(圖3)。然而，在其他指南中，腹腔動(dòng)脈干包裹被認(rèn)為是不可切除的。表4：不同機(jī)構(gòu)定義胰腺癌可切除標(biāo)準(zhǔn)比較圖3：一名70歲男性臨界可切除胰腺癌影像5胰腺癌多學(xué)科綜合治療（MDT）原則5.1轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療：一種不斷演化的治療策略胰腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是一種最常見的臨床現(xiàn)象。從歷史上看，吉西他濱是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)用藥。奠定其一線江湖地位的臨床試驗(yàn)是：與5-氟尿嘧啶(5-FU)相比，吉西他濱將胰腺癌中位總生存期提高了5.65個(gè)月。表5列出了奠定胰腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)用藥的臨床試驗(yàn)研究。表5：轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療效果評價(jià)臨床試驗(yàn)一覽臨床試驗(yàn)編號為NCT00112658，結(jié)果顯示：接受FOLFIRINOX(5-FU、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑)治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的中位總生存期（OS）和中位無進(jìn)展生存期(PFS)比那些接受吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線治療的患者有改善(中位OS：11.1個(gè)月 VS 6.8個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比HR：0.57；P<0.001]；中位PFS：6.4個(gè)月 VS 3.3個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比HR：0.47；P<0.001]。FOLFIRINOX方案目前為轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。吉西他濱聯(lián)合納米-白蛋白結(jié)合紫杉醇是治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的另一種一線治療方案。3期MPACT臨床試驗(yàn)(每周ABI-007聯(lián)合吉西他濱與單用吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究)，臨床試驗(yàn)編號為NCT00844649，結(jié)果顯示，與單用吉西他濱相比，接受吉西他濱加納米-紫杉醇的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的中位OS(HR：0.72；P<.001)和中位PFS(HR：0.69；P<.001)均改善了1.8個(gè)月?？傊?，這些研究表明，轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者既能耐受積極的聯(lián)合化療，又能從積極的聯(lián)合化療中生存獲益。盡管缺乏直接的臨床試驗(yàn)比較FOLFIRINOX化療方案和吉西他濱聯(lián)合納米-白蛋白結(jié)合紫杉醇的治療效果，但目前一般認(rèn)為，F(xiàn)OLFIRINOX化療方案對患者的一般身體狀況要求更高，治療效果可能更好。根據(jù)MPACT研究結(jié)果，接受FOLFIRINOX一線治療方案的患者通常過渡到吉西他濱加納米-紫杉醇作為二線治療。相比之下，在一線治療方案中接受吉西他濱加納米-紫杉醇治療的患者一般采用FOLFIRINOX、FOLFOX(5-FU和奧沙利鉑)或5-FU加納米脂質(zhì)體-伊立替康治療作為二線治療。這些二線治療選擇對于那些一般身體狀況不佳，不能耐受一線治療方案的患者來說，特別的重要。二線治療方案FOLFOX已經(jīng)在幾個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評估，顯示PFS的中位數(shù)約3.5個(gè)月。但是，PANCREOX臨床3期試驗(yàn)（試驗(yàn)編號NCT01121848)比較了二線FOLFOX方案和5-FU/亞葉酸鈣的療效，發(fā)現(xiàn)兩者無進(jìn)展生存期(PFS)相似，但FOLFOX方案總生存期（OS）更低，毒性更大，從而對此方案中增加奧沙利鉑是否合適，提出了質(zhì)疑。NAPOLI-1臨床3期試驗(yàn)(試驗(yàn)編號NCT01494506，比較5-FU/亞葉酸鈣加或不加MM-398對治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的療效)顯示，與不加MM-398組總生存期4.2個(gè)月相比，納米脂質(zhì)體--伊立替康治療組的總生存期增加了6.1個(gè)月(風(fēng)險(xiǎn)比HR：0.67；P=0.012)。有人質(zhì)疑本研究使用5-FU作為對照，而不是使用FOLFOX作為對照，考慮到PANCREOX的臨床試驗(yàn)結(jié)果，這種質(zhì)疑可能是沒有根據(jù)的。添加新的細(xì)胞毒性化療藥物組合正在作為一種新的化療策略，其療效正在進(jìn)行評估。吉西他濱、納米-紫杉醇和順鉑作為一線治療方案的1b/2期臨床試驗(yàn)證明了該方案的安全性，并且有臨床獲益，PFS達(dá)到10.1個(gè)月。雖然這些結(jié)果表明增加鉑類化療藥物可以提高療效，但在缺乏3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，應(yīng)該謹(jǐn)慎對待此結(jié)果。5.2維持治療多藥聯(lián)合化療方案延長了患者的生存期，但患者也相應(yīng)必須面對化療相關(guān)的毒性反應(yīng)。PANOPTIMOX- PRODIGE 35的II期臨床試驗(yàn)，旨在評估簡化FOLFIRINOX方案加5-FU維持治療或吉西他濱、FOLFIRI3(5-FU、亞葉酸和伊立替康)序貫治療，與持續(xù)使用FOLFIRINOX方案比較，觀察終點(diǎn)是疾病進(jìn)展或不能耐受奧沙利鉑的神經(jīng)毒性。與FOLFIRINOX方案相比，序貫使用吉西他濱、FOLFIRI3的治療方案顯示出較差的臨床效果。接受FOLFIRINOX治療方案的患者被隨機(jī)分配到連續(xù)6個(gè)月或4個(gè)月5-FU維持治療，如果疾病進(jìn)展，重新使用FOLFIRINOX治療方案。研究的主要終點(diǎn)是6個(gè)月的無進(jìn)展生存期(PFS)。用FOLFIRINOX治療方案可獲得相當(dāng)于6個(gè)月的PFS和OS。接受維持性5-FU治療的患者出現(xiàn)3級和4級神經(jīng)毒性表現(xiàn)，這可能反映了奧沙利鉑累積劑量造成的患者不良反應(yīng)。德國的一項(xiàng)單中心回顧性研究報(bào)道，4個(gè)月FOLFIRINOX治療方案后，再用FOLFIRI方案維持治療，患者的PFS可達(dá)11個(gè)月。重要的是，這些研究表明，維持治療也是一種可行的治療策略，與疾病進(jìn)展之前的持續(xù)治療相比，它的臨床效果并不遜色。POLO試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、3 期臨床試驗(yàn)，目的是在攜帶胚系BRCA1 或 BRCA2 突變、轉(zhuǎn)移性胰腺癌和一線鉑類藥物化療期間未進(jìn)展的患者中評價(jià)聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑奧拉帕尼（olaparib）作為維持治療的療效。結(jié)果顯示，奧拉帕尼組的中位無進(jìn)展生存期顯著長于安慰劑組（7.4 個(gè)月 vs. 3.8 個(gè)月；疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低43%；P = 0.004）?？偵嫫谥衅诜治鲲@示，奧拉帕尼組和安慰劑組之間無差異（中位生存時(shí)間，18.9 個(gè)月 vs. 18.1 個(gè)月；死亡風(fēng)險(xiǎn)比，0.91；95%CI，0.56-1.46；P = 0.68）。雖然這是支持胰腺癌分子靶向治療的第一個(gè)成功的試驗(yàn)，但這項(xiàng)研究的缺點(diǎn)有二個(gè)，第一，患者樣本量較少，第二，對照組并沒有選擇一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，POLO試驗(yàn)結(jié)果公布后，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)奧拉帕尼（olaparib）用于胚系BRCA突變的胰腺癌患者的維持治療。6胰腺癌的精準(zhǔn)治療之路隨著對胰腺癌基因組學(xué)分析的深入，胰腺癌可分為兩個(gè)不同的分子亞型：基底樣型和經(jīng)典型。經(jīng)典型胰腺癌高表達(dá)上皮細(xì)胞標(biāo)志物，而基底樣型胰腺癌分子特征類似基底樣型膀胱癌和基底樣型乳腺癌，高表達(dá)層黏連蛋白和角蛋白，有轉(zhuǎn)移傾向。COMPASS試驗(yàn)(研究胰腺癌患者的基因特征以便進(jìn)行更好的治療選擇；試驗(yàn)編號NCT02750657)發(fā)現(xiàn)，通過RNA測序或RNA原位雜交檢測，高表達(dá)GATA6的經(jīng)典型胰腺癌患者對FOLFIRINOX治療方案的效果更好，中位PFS更高。而基底樣型胰腺癌更容易對FOLFIRINOX治療方案產(chǎn)生獲得性耐藥?，F(xiàn)在需要更多前瞻性臨床研究來證實(shí)這些觀察結(jié)果。如果這些觀察結(jié)果屬實(shí)的話，那未來胰腺癌化療方案的選擇將在很大程度上取決于胰腺癌的分子分型。具有胚系或體細(xì)胞有害突變導(dǎo)致同源DNA修復(fù)缺陷(HRD)的患者是另一類可能需要特殊治療的重要患者。伴有HRD的患者約占轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的15%~20%。如前所述，這些患者可能對PARP抑制劑特別敏感。PARP抑制劑rucaparib已經(jīng)在胚系和體細(xì)BRCA1/BRCA2突變的晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者身上顯示出臨床療效。此外，還有幾種靶向HRD途徑的小分子抑制劑正在研發(fā)之中。將靶向HRD途徑的藥物與PARP抑制劑聯(lián)合用藥策略也正在試驗(yàn)之中。除此之外，PARP抑制劑還有放射增敏作用。鉑類藥物能誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂，導(dǎo)致伴有同源DNA修復(fù)缺陷(HRD)的胰腺癌患者對這類化療的敏感性增加。與此觀察一致的是，吉西他濱聯(lián)合順鉑加或不加veliparib（PARP抑制劑）作為伴有同源DNA修復(fù)缺陷(HRD)的胰腺癌患者一線治療的隨機(jī)2期臨床研究顯示，有效率分別為74%和65%，中位OS分別為16個(gè)月和15個(gè)月。胰腺癌患者中攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的約占1%。然而，對所有胰腺癌患者進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測是很重要的，因?yàn)?0%的微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感，并從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中生存獲益。這種針對每種癌癥的分子變異特征量身定做的治療方式被稱為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。對于胰腺癌來說，臨床有效的藥物并不太多，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)顯示出巨大潛力。為了支持精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在胰腺癌中的應(yīng)用，最近在Know Your Tumor項(xiàng)目發(fā)表了一篇文章，結(jié)果顯示，接受匹配分子靶向治療的患者，中位OS明顯長于接受不匹配治療的患者(2.58年VS1.51年；HR：0.42，P=.0004）。此外，該研究還證明了對活檢組織樣本進(jìn)行實(shí)時(shí)分子評估的可行性。隨著分子檢測能力的提高，這種精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的治療方法可能成為以后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。7胰腺癌探索性治療方法7.1靶向胰腺癌腫瘤微環(huán)境的治療策略胰腺癌腫瘤微環(huán)境由許多復(fù)雜成分組成：包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，還有致密的細(xì)胞外基質(zhì)。抑制性免疫檢查點(diǎn)程序性死亡配體-1(PD-L1)在胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的髓系細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。PD-L1在胰腺癌中高表達(dá)預(yù)示著預(yù)后不良，然而免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)在胰腺癌中未見到明顯臨床療效。抗CTLA4抑制劑（ipilimumab或tremlimumab）單獨(dú)或聯(lián)合吉西他濱和抗PD-L1(bms-936559或duvalumab)未顯示出臨床療效。聯(lián)合CXCR4和ICB目前正在研究之中。CD40激動(dòng)劑是ICB的另一種有希望的治療方法。CD40是一種共刺激級聯(lián)反應(yīng)組成成分，它能促進(jìn)MHC-I類分子和共刺激分子上調(diào)，并使髓系細(xì)胞向抗腫瘤表型分化。一項(xiàng)CD40激動(dòng)劑APX005M與吉西他濱和納米-紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用nivolumab 的1期研究顯示出有早期的臨床療效，部分應(yīng)答率為58%。最后，電離輻射可以通過產(chǎn)生有毒的核苷酸加合物來誘導(dǎo)免疫啟動(dòng)，增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的抗原遞呈。有研究對這一假設(shè)進(jìn)行了初步評估：25例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者采用放療聯(lián)合尼伏魯單抗（nivolumab） 和伊普利單抗（ ipilimumab）治療，中期結(jié)果顯示，總有效率為14%，中位PFS為2.5個(gè)月。這種方法的價(jià)值將在未來的研究中得到進(jìn)一步的檢驗(yàn)。細(xì)胞外基質(zhì)由膠原基質(zhì)和糖胺聚糖(例如透明質(zhì)酸)組成，它并不是聾子的耳朵--僅僅是擺設(shè)而已。例如，透明質(zhì)酸（hyaluronic acid ，HA)能促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。重組人聚乙二醇化透明質(zhì)酸酶(PEG-PH20)是一種靶向細(xì)胞外基質(zhì)策略。2期或3期臨床試驗(yàn)評估PEG-PH20聯(lián)合FOLFIRINOX或吉西他濱加NAB-紫杉醇治療HA高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，結(jié)果令人失望：添加PEG-PH20未能顯示臨床獲益。而且，PEG-PH20與FOLFIRINOX聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致化療的毒性反應(yīng)增加。靶向腫瘤微環(huán)境中的腫瘤間質(zhì)成分仍然是一種具有挑戰(zhàn)性的治療方法；然而，最近使用氯沙坦（一種血管緊張素受體阻滯劑）在局部進(jìn)展期胰腺癌患者中顯示出治療前景(見下文)。7.2靶向新陳代謝和自噬的治療胰腺癌起源于胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN），其特征是Kras突變。Kras信號通路激活后，隨之而來的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活導(dǎo)致高代謝狀態(tài)，其特征是糖酵解增加，并通過改變谷氨酰胺代謝、依賴氧化磷酸化以及通過巨噬細(xì)胞吞噬，清除代謝物來增加代謝可塑性。人類早在20世紀(jì)60年代就發(fā)現(xiàn)了“自噬現(xiàn)象”，但直到2016年的諾獎(jiǎng)獲得者大隅良典闡述自噬的分子機(jī)制后，人們才逐漸意識到自噬的重要性。細(xì)胞自噬是細(xì)胞成分降解和回收利用的過程，它幫助我們更好地理解了細(xì)胞如何循環(huán)利用自身物質(zhì)，作為一種應(yīng)對外部生存壓力的應(yīng)激生理反應(yīng)。自噬在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。最近，兩個(gè)獨(dú)立的研究小組證明了MAPK激活能調(diào)節(jié)胰腺癌對自噬的依賴性。因此，1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行之中：評估自噬抑制劑（羥氯喹）聯(lián)合MEK抑制劑或ERK抑制劑，治療胰腺癌的效果(試驗(yàn)編號NCT04132505和NCT03825289)。8可切除胰腺癌8.1手術(shù)手術(shù)切除是目前唯一有可能治愈胰腺癌的手段。雖然只有15%~20%的胰腺癌患者有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，但新輔助化療和外科技術(shù)的進(jìn)步擴(kuò)大了符合手術(shù)切除條件的患者的范圍。可切除胰腺癌患者的治療目標(biāo)是增加切緣陰性(R0)切除的可能性，降低手術(shù)并發(fā)癥和死亡率，防止擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，并提高患者的生活質(zhì)量(QOL)。隨著手術(shù)技術(shù)的提高、圍手術(shù)期處理進(jìn)步、系統(tǒng)化療的進(jìn)展，胰腺癌患者的最終預(yù)后取決于，選擇最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)進(jìn)行高質(zhì)量的手術(shù)，然后納入多學(xué)科綜合診治（MDT）計(jì)劃。胰腺手術(shù)的歷史性回顧不在本綜述討論的范圍（海海注：本綜述的撰寫者乃放射科醫(yī)生，非外科醫(yī)生，因此手術(shù)這一部分的論述作者基本略過了，外科醫(yī)生也罕見能如此滔滔不絕、長篇大論者。關(guān)于胰腺手術(shù)的歷史，海海前面有過相關(guān)總結(jié)哦：海海給您講述胰腺手術(shù)的前世今生），但幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)還是強(qiáng)調(diào)一下：1)開腹后，徹底探查，以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況；2)對切除范圍外的任何可疑病變進(jìn)行活檢和冰凍切片檢查；3)確保手術(shù)切緣陰性（R0切除），鉤狀切緣、腹膜后切緣是腫瘤殘余風(fēng)險(xiǎn)最大的部位。在胰十二指腸切除術(shù)中，沿著腸系膜上動(dòng)脈的周圍平面仔細(xì)解剖，確保該部位切緣陰性(圖4)。圖4：可切除的胰頭癌手術(shù)示意圖（胰十二指腸切除術(shù)，Whipple術(shù)）盡管胰腺手術(shù)的死亡率已經(jīng)顯著下降，在世界范圍內(nèi)的許多大的胰腺診療中心，死亡率都在2%以下，但胰腺手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥仍然很常見，并且影響高達(dá)40%的患者手術(shù)后的輔助化療。推薦患者尋找經(jīng)驗(yàn)豐富的胰腺外科專家進(jìn)行手術(shù)，推薦患者參加臨床試驗(yàn)。在過去的十年中，胰腺微創(chuàng)手術(shù)的適用范圍不斷擴(kuò)大。一些研究已經(jīng)報(bào)道了良好的結(jié)果；然而，另一些研究提到了對手術(shù)安全的擔(dān)憂，特別是腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)。在任何情況下，微創(chuàng)外科醫(yī)生開展腹腔鏡胰腺手術(shù)，都需要需要經(jīng)過嚴(yán)格的專門培訓(xùn)，并且需要有開放胰腺外科手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)，以確保微創(chuàng)技術(shù)在臨床實(shí)踐中安全使用。更重要的是，微創(chuàng)不是最終目的：患者的長期生存、良好的腫瘤學(xué)結(jié)局才是胰腺微創(chuàng)外科醫(yī)生應(yīng)該念茲在茲的大事。8.2病理嚴(yán)格的病理診斷對準(zhǔn)確的預(yù)后判斷及確定合適的輔助治療方案是必不可少的。盡管美國病理學(xué)會(huì)和NCCN就胰腺癌手術(shù)標(biāo)本的病理分析的標(biāo)準(zhǔn)方案制定了指南，但由于該方案中的模糊性和各機(jī)構(gòu)之間的依從性程度不同，術(shù)后病理診斷并不完全統(tǒng)一。外科醫(yī)生和病理科醫(yī)生之間應(yīng)該建立良好的溝通，不同的手術(shù)切緣外科醫(yī)生要做好標(biāo)記，通常使用不同顏色的標(biāo)記筆以示區(qū)分(具體建議可參考Tempero等人在美國病理學(xué)會(huì)作的報(bào)告)。手術(shù)切緣陽性的定義標(biāo)準(zhǔn)在不同機(jī)構(gòu)之間也有不同：美國的大多數(shù)中心定義為手術(shù)切緣無腫瘤浸潤（R0切除），即“0mm標(biāo)準(zhǔn)”，而在歐洲定義為，手術(shù)切緣內(nèi)1mm無腫瘤浸潤（R0切除），否則就定義為手術(shù)切緣陽性，即“1mm標(biāo)準(zhǔn)”。正因如此，不同機(jī)構(gòu)報(bào)道的R0切除率就存在巨大差異。這一區(qū)別對于判斷預(yù)后具有重要意義，因?yàn)榍芯壘嗄[瘤的距離與局部復(fù)發(fā)和長期生存密切相關(guān)。病理報(bào)告還應(yīng)包括腫瘤最大直徑(用于分期)、組織學(xué)亞型、腫瘤分級以及是否有淋巴血管或周圍神經(jīng)浸潤。對于那些接受過新輔助化療的患者，有多種組織病理學(xué)系統(tǒng)來評估治療效果。與其它實(shí)體腫瘤不同，胰腺癌的新輔助治療效果與預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確，可能是由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)的評估體系所致。對于接受胰腺癌根治性手術(shù)切除的患者來說，最重要的預(yù)后因素是是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)占總淋巴結(jié)的比例。由于陰性淋巴結(jié)的數(shù)量和淋巴結(jié)總數(shù)影響腫瘤分期及生存預(yù)測，所以美國病理學(xué)建議，所有胰腺癌根治手術(shù)切除標(biāo)本至少包涵12個(gè)淋巴結(jié)以供顯微鏡下病理評估。一些研究團(tuán)隊(duì)主張病理報(bào)告還需包含特定淋巴結(jié)組的受累情況，例如第八組淋巴結(jié)（肝動(dòng)脈旁淋巴結(jié)）是否有轉(zhuǎn)移；然而，根據(jù)回顧性研究中相互矛盾的數(shù)據(jù)，這種做法仍然存在爭議。所以目前胰腺癌手術(shù)切除標(biāo)本的病理報(bào)告，沒有強(qiáng)行規(guī)定需要報(bào)告特定淋巴結(jié)組別的受累情況。8.3輔助化療胰腺癌僅僅接受手術(shù)治療的中位總生存期（OS）才11~20個(gè)月-----可見胰腺癌輔助化療不可或缺。目前，NCCN和ASCO都建議對所有胰腺癌手術(shù)切除的患者進(jìn)行6個(gè)月的全身輔助化療。多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，使用各種以氟嘧啶為基礎(chǔ)的化療可以持續(xù)改善中位OS和無病生存期(DFS)。目前，關(guān)于化療藥物的最佳選擇主要來源于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床試驗(yàn)研究。下面表6概述了胰腺癌輔助化療方案的研究進(jìn)展。表6：可切除胰腺癌的輔助化療臨床評價(jià)最近進(jìn)行的PRODGE 24臨床試驗(yàn)(在手術(shù)切除的胰腺癌患者中進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn)，比較術(shù)后輔助化療方案：改良FOLFIRINOX化療方案與吉西他濱的優(yōu)劣)顯示，與吉西他濱相比，改良FOLFIRINOX化療方案的DFS提高了近9個(gè)月(HR：0.58；95%CI，0.46-0.73[P<.001])，從而一舉奠定改良FOLFIRINOX化療方案在胰腺癌術(shù)后輔助化療中的江湖地位，持續(xù)多年的吉西他濱一線化療方案走下神壇，淪為“次優(yōu)選擇”。然而，在APACT臨床試驗(yàn)中(在手術(shù)切除的胰腺癌患者中進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)編號NCT01964430，比較術(shù)后輔助化療方案：吉西他濱聯(lián)合納米-紫杉醇化療方案與單獨(dú)使用吉西他濱的優(yōu)劣)，吉西他濱聯(lián)合納米-紫杉醇化療方案未能達(dá)到提高DFS。輔助化療的耐受性仍然是一個(gè)限制，患者通常接受的劑量低于計(jì)劃劑量的50%。這一結(jié)果反映了胰腺切除術(shù)后輔助化療的毒性較高，很多患者不能耐受完整的化療方案。這導(dǎo)致許多中心調(diào)整了治療策略，從輔助化療轉(zhuǎn)向系統(tǒng)治療，如下所述。8.4放療盡管系統(tǒng)治療在術(shù)后胰腺癌患者中的作用已經(jīng)得到了很好的驗(yàn)證，但術(shù)后輔助放療是否能延緩疾病進(jìn)展、進(jìn)而提高生存率仍然有爭議。43名胃腸道腫瘤患者臨床試驗(yàn)研究的初步結(jié)果表明，放化療有很大益處，但隨后的隨機(jī)對照試驗(yàn)未能重現(xiàn)這一結(jié)果，可能是因?yàn)檫@項(xiàng)研究納入了輔助化療，后來這一研究方案被確立為歐洲胰腺癌試驗(yàn)1(ESPAC-1)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案(表7)。表7：可切除胰腺癌的輔助放療臨床評價(jià)雖然目前沒有一級證據(jù)支持輔助放療在胰腺癌中的作用，但來自SEER和國家癌癥數(shù)據(jù)庫的多項(xiàng)、大型的、回顧性、觀察性的數(shù)據(jù)表明，接受輔助放療的患者，特別是術(shù)后病理顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性或手術(shù)切緣顯微鏡下陽性的患者的OS有所改善。因此，在許多中心，這些術(shù)后可能轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的高危險(xiǎn)胰腺癌患者都推薦使用輔助放化療。腫瘤放射治療學(xué)組(Radiation Therapy Oncology Group ，RTOG)正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)(評估聯(lián)合Erlotinib和放化療作為胰頭癌的術(shù)后輔助治療臨床療效)，患者入組條件是：R0或R1切除后接受多次輔助化療后，無明顯疾病進(jìn)展，這些患者隨機(jī)分為二組，一組接受序貫放化療，一組僅接受化療。入組時(shí)間為：2009~2018年，主要觀察終點(diǎn)是總生存期(OS)，并根據(jù)腫瘤大小、腫瘤切緣、術(shù)前CA19-9水平、輔助化療方案對患者進(jìn)行了分層處理，其結(jié)果相當(dāng)令人期待。為了使輔助放射治療技術(shù)規(guī)范化，RTOG制定了放療操作指南。放射治療的關(guān)鍵覆蓋區(qū)域?yàn)椋何呛峡谥車?膽腸吻合口、胰腸吻合口、胃腸吻合口區(qū)域)，以及腸系膜上動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈干、主動(dòng)脈旁區(qū)域。放射治療照射的區(qū)域由正常組織組成，最大放射劑量由放射敏感的腔內(nèi)器官(胃、十二指腸和空腸)的耐受性決定。圖5顯示了各個(gè)部位能耐受的最大放射劑量。放射治療平均5~6周為一個(gè)療程，放射總劑量為50~54Gy?？紤]到各種限制因素，新輔助治療方案應(yīng)該靶向胰腺腫瘤本身，最大限度地避免損傷正常組織。下面將更詳細(xì)地討論這些方法。8.5新輔助化療由于胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，接受手術(shù)切除和輔助化療后的胰腺癌患者5年生存率約為25~50%。正基于此，新輔助化療在可切除胰腺癌患者中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，其優(yōu)點(diǎn)如下：1，早期治療隱匿性微轉(zhuǎn)移灶，2，避免對進(jìn)展迅速的腫瘤進(jìn)行不必要的手術(shù)切除,3，提高手術(shù)切緣陰性（R0切除）的概率，4，與術(shù)后輔助治療相比，提高了化療效果。在缺乏明確指南的情況下，目前考慮對可切除胰腺癌患者進(jìn)行新輔助化療的臨床標(biāo)準(zhǔn)是：1，原發(fā)腫瘤巨大，2，CA19-9明顯高(>1000U/mL)，3，胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或影像學(xué)提示疾病進(jìn)展。幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以更全面地評估新輔助治療和術(shù)后輔助治療在可切除胰腺癌患者中的作用，最終目標(biāo)是更有效地針對微轉(zhuǎn)移病灶。PREOPANC-1臨床3期試驗(yàn)結(jié)果表明(術(shù)前放化療VS立即手術(shù)，治療可切除和臨界可切除胰腺癌患者：多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究，荷蘭國家臨床試驗(yàn)編號NTR3709)，術(shù)前放化療組患者的生存期更長。在這項(xiàng)研究中，246名患者被隨機(jī)分為二組，第一組(A組)：立即手術(shù)和術(shù)后6個(gè)周期的輔助吉西他濱化療，第二組(B組）：術(shù)前放化療，包括3個(gè)周期的吉西他濱化療，第二個(gè)療程聯(lián)合放射治療，36Gy/15次，然后接受手術(shù)和術(shù)后4個(gè)周期的吉西他濱化療。在接受手術(shù)切除的患者中，這項(xiàng)研究顯示，B組患者的中位OS為35.2個(gè)月，而A組為19.8個(gè)月(P=0.029)。來自國家癌癥數(shù)據(jù)庫(2006-2012)的I期或II期胰腺癌手術(shù)切除患者的隨訪數(shù)據(jù)同樣支持該結(jié)果。與立即手術(shù)相比，新輔助化療后患者生存期增加(中位生存期，26個(gè)月VS21個(gè)月，[P<.01])，這進(jìn)一步支持了新輔助化療方案。新輔助治療中，放射治療的作用仍然存在爭議。9臨界可切除胰腺癌（BRPC）9.1治療策略臨界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer ，BRPC）患者沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，但由于腫瘤靠近或累計(jì)重要的靜脈（門靜脈）和/或動(dòng)脈（肝動(dòng)脈、腹腔干等）結(jié)構(gòu)，手術(shù)切除很難保證切緣陰性。臨界可切除胰腺癌的治療目標(biāo)是盡最大可能增加手術(shù)切緣陰性的機(jī)會(huì)。雖然目前沒有一級證據(jù)提供臨界可切除胰腺癌的最佳治療方案，但幾項(xiàng)前瞻性的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果證明了新輔助治療的可行性和有效性，該方法包括新輔助化療后再進(jìn)行放療或同時(shí)進(jìn)行放化療。新輔助治療后沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展的患者接受手術(shù)探查并切除腫瘤。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號：胰路向前。腫瘤單臂臨床試驗(yàn)聯(lián)盟(Alliance)A021101試驗(yàn)(術(shù)前化療和放療，然后再吉西他濱輔助化療，試驗(yàn)編號 NCT01821612)招募了23名BRPC患者，這些患者在術(shù)前接受了新輔助化療方案為改良FOLFIRINOX，新輔助放化療(50.4Gy/28次)治療。23例患者中有15例(68%)接受了手術(shù)切除，R0切除率高達(dá)93%，新輔助治療并不妨礙接下來的手術(shù)切除。馬薩諸塞州總醫(yī)院的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，評估接受8個(gè)周期的FOLFIRINOX加短程或長程卡培他濱新輔助化療患者的R0切除率。結(jié)果顯示：接受手術(shù)的患者的R0切除率為97%，中位PFS為48.6個(gè)月，2年OS率為72%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過以前公布的歷史結(jié)果。更重要的是，幾項(xiàng)回顧性研究顯示新輔助治療R0切除率高(88%-96.7%)，且毒性低，其中一項(xiàng)研究特別顯示，與單純新輔助化療相比，聯(lián)合新輔助放化療可改善局部控制和OS。在德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心接受新輔助化療(31例)或新輔助放化療(227例)的BRPC患者的臨床試驗(yàn)中，接受新輔助放化療的患者顯著改善了R0切除率(91%VS79%)、淋巴結(jié)陽性切除率(3%VS23%)和局部復(fù)發(fā)率(16%VS33%)，但OS差異不顯著(33.6個(gè)月VS26.4個(gè)月)。雖然早期數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合新輔助放化療治療胰腺癌的重要性，但還缺乏高質(zhì)量的（前瞻性、隨機(jī)、對照的）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。9.2化療BRPC中化療藥物的選擇與在可切除和轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中的化療藥物選擇相同。通常，如果沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)，患者在接受放療、化療或直接手術(shù)前接受2~6個(gè)月的新輔助化療。如果術(shù)前6個(gè)月的化療療程沒有結(jié)束，那么術(shù)后繼續(xù)原方案化療。治療的目標(biāo)是通過降低原發(fā)腫瘤的分期來提高手術(shù)切除率，減少微轉(zhuǎn)移灶，并避免對具有侵襲性、轉(zhuǎn)移生物學(xué)的患者進(jìn)行手術(shù)。支持該方法的唯一數(shù)據(jù)來自上面討論的PREOPANC-1臨床試驗(yàn)，該研究納入了可切除和臨界可切除的胰腺癌患者，結(jié)果顯示與直接手術(shù)相比，術(shù)前給予吉西他濱和放化療改善了OS和DFS。NCCN指南現(xiàn)在推薦對所有臨界可切除的胰腺癌患者進(jìn)行新輔助化療。正在進(jìn)行的SWOG-S1505和A021501試驗(yàn)正在評估3或4個(gè)月的術(shù)前化療效果，而馬薩諸塞州總醫(yī)院完成的臨床2期試驗(yàn)結(jié)果也肯定了新輔助治療。盡管大多數(shù)胰腺診治中心對使用新輔助治療的總體目標(biāo)和方法是類似的，但在缺乏一級證據(jù)情況下，關(guān)于新輔助治療的最佳治療時(shí)機(jī)以及治療順序幾乎難以達(dá)成共識。9.3放療BRPC患者接受新輔助放療或化療的目的是增加R0切除率，并改善長期的局部控制。最常見的放療方案是，每天1.8~2Gy的標(biāo)準(zhǔn)劑量，持續(xù)5或6周，放療照射區(qū)域?yàn)椋耗[瘤、腫瘤-血管界面和區(qū)域淋巴結(jié)。對于BRPC患者而言，腫瘤鄰近血管區(qū)域的放療劑量遞增已被證明是可行和安全的，并可能提高手術(shù)切除率和生存率。由于腫瘤體積是可檢測確定的，新輔助治療方案中的放射治療也可以采取低次數(shù)方案，即在較少的治療次數(shù)中增加每日放射劑量，由更方便和更便宜的5-15次放療方案。該方案即用于前述PREOPANC-1臨床試驗(yàn)中，入組的是BRPC患者。該化療方案還沒有與傳統(tǒng)的化療方案進(jìn)行隨機(jī)對照的比較，其效果還需要后續(xù)臨床檢驗(yàn)。立體定向體部放射治療（SBRT）的使用在全國范圍內(nèi)正在增加，照射區(qū)域主要靶向腫瘤和腫瘤-血管界面。由于邊緣小，劑量下降快，SBRT需要額外的措施來確保目標(biāo)定位、運(yùn)動(dòng)管理和日常成像，以驗(yàn)證治療可以安全有效地進(jìn)行(圖6)。SBRT在局部晚期的胰腺癌治療數(shù)據(jù)表明，生存率接近于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并且很少出現(xiàn)3級以上的毒性反應(yīng)。美國放射腫瘤學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南提供了一項(xiàng)建議，作為包括化療在內(nèi)的新輔助治療方案的一部分，對臨界可切除的胰腺癌患者進(jìn)行常規(guī)或低次數(shù)放療方案，一般將SBRT的使用限制在如下患者：胰腺腫瘤較小，腫瘤距離胃腸道粘膜邊緣≥1 cm且沒有淋巴結(jié)受累表現(xiàn)。9.4手術(shù)當(dāng)腫瘤附著或侵犯關(guān)鍵血管時(shí)，胰腺癌切除確保手術(shù)切緣陰性充滿挑戰(zhàn)。血管切除和重建增加了手術(shù)的復(fù)雜性。在此情況下，血管切除和重建的關(guān)鍵是術(shù)前擁有高質(zhì)量的影像學(xué)圖片，以幫助醫(yī)生制定手術(shù)策略，同時(shí)主刀醫(yī)生最好擁有胰腺手術(shù)和血管手術(shù)方面的豐富經(jīng)驗(yàn)?？紤]到這種手術(shù)的復(fù)雜性和圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的增加，這一類手術(shù)應(yīng)該只在高容量胰腺診治中心進(jìn)行，并且主刀醫(yī)生必須有豐富的經(jīng)驗(yàn)來完成這種復(fù)雜的手術(shù)和處理術(shù)后可能出現(xiàn)的手術(shù)并發(fā)癥。腸系膜上靜脈/門靜脈切除重建的手術(shù)價(jià)值已經(jīng)得到確認(rèn)。由于手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的增加，靜脈切除重建目前在高容量胰腺診治中心是安全和標(biāo)準(zhǔn)化的。在2項(xiàng)薈萃分析中，比較胰十二指腸切除術(shù)伴門靜脈切除重建和不伴門靜脈切除的二組患者生存率，結(jié)果顯示二組之間生存率沒有差異。此外，通過幾項(xiàng)研究結(jié)果顯示，胰十二指腸切除術(shù)伴門靜脈切除重建的患者比那些沒有接受手術(shù)或接受R2切除的患者存活率更高。一般來說，手術(shù)切緣陰性或陽性是重要的生存預(yù)測因素。10局部進(jìn)展期胰腺癌（LAPC）10.1治療策略局部進(jìn)展期胰腺癌(Locally advanced pancreatic cancer ，LAPC)占新診斷胰腺癌病例的30%，由于鄰近關(guān)鍵血管的受腫瘤侵犯，手術(shù)被認(rèn)為無法完整切除腫瘤。目前指南建議LAPC患者盡可能參加臨床試驗(yàn)，或者在沒有臨床試驗(yàn)的情況下，建議通過多學(xué)科綜合診治小組（MDT）進(jìn)行非手術(shù)治療。目前，由于LAPC患者通常被認(rèn)為無法治愈，其治療標(biāo)準(zhǔn)與轉(zhuǎn)移性胰腺癌類似，至少進(jìn)行6個(gè)月的化療。目前，沒有隨機(jī)數(shù)據(jù)支持對這些患者進(jìn)行腫瘤局部治療，但更多的研究聚焦在重新評估化療結(jié)束后而沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。我們以下作逐一回顧。10.2化療化療是LAPC患者治療方法里面的支柱，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者永遠(yuǎn)不會(huì)再有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，而且LAPC患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)非常之高。治療的目標(biāo)是控制疾病進(jìn)展，減輕癥狀，維持生活質(zhì)量。對于一部分患者而言，化療可使腫瘤縮小，并將無法手術(shù)切除的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢允中g(shù)切除。LAPC患者的一線治療方案，類似于轉(zhuǎn)移性胰腺癌或可切除胰腺癌的化療方案，即FOLFIRINOX化療方案或吉西他濱加納米-紫杉醇，盡管還缺乏隨機(jī)對照數(shù)據(jù)的支持。使用這些方案的建議是基于回顧性數(shù)據(jù)或從上面討論的MPACT和PRODGE 4/ACCORD 11臨床試驗(yàn)結(jié)果推斷出來的。最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示FOLFIRINOX對LAPC患者有潛在的生存獲益。此外，SCALOP臨床2期試驗(yàn)(多中心隨機(jī)研究，化療后卡培他濱配合高劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量放療治療無轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胰腺)和LAP07臨床3期試驗(yàn)(多中心隨機(jī)臨床3期試驗(yàn)，吉西他濱加或不加放化療和加或不加厄洛替尼治療局部進(jìn)展期胰腺癌)的結(jié)果都顯示，大多數(shù)胰腺癌患者病情進(jìn)展，這更提示我們聯(lián)合化療的重要性。因此，所有LAPC患者都應(yīng)該積極考慮進(jìn)行聯(lián)合化療，除非是患者一般身體狀況較差或不能耐受化療藥物的毒性反應(yīng)。在這些患者中，可以考慮調(diào)整用藥劑量或使用毒性較小的化療方案。10.3放療雖然放射治療是實(shí)現(xiàn)LAPC局部腫瘤控制的理想方式，但放療在不可切除胰腺癌中的作用是有爭議的，因?yàn)閺臍v史上看，技術(shù)限制和器官耐受性阻止了放療在中央腹部器官的應(yīng)用。LAP07臨床試驗(yàn)最初將450名患者隨機(jī)分為吉西他濱單獨(dú)組和吉西他濱加厄洛替尼組，如果腫瘤沒有進(jìn)展，則隨機(jī)接受相同的化療或放化療。采用常規(guī)放療方式，給予胰腺和胰周淋巴結(jié)54Gy/30次放療，同時(shí)使用卡培他濱，盡管局部進(jìn)展率有降低(32%比46%)，但總OS沒有改善，因此放射治療從治療方案中剔除。也許這些結(jié)果并不令人驚訝，因?yàn)樗峁┑姆派鋭┝坎蛔阋赃M(jìn)行消融腫瘤。盡管LAP07的結(jié)果不支持放療，但目前的ASCO指南還是強(qiáng)烈建議在化療后6個(gè)月病情穩(wěn)定的患者或因毒副作用而不能耐受進(jìn)一步化療的患者進(jìn)行放療或SBRT。多種技術(shù)的進(jìn)步，包括4D運(yùn)動(dòng)管理，改進(jìn)的圖像質(zhì)量，以及實(shí)施加強(qiáng)放射治療和質(zhì)子治療，已經(jīng)允許將正常組織(即肝臟、小腸、胃)中不需要的放射劑量降至最低。早期的消融性(生物有效劑量[BED]>100)SBRT研究報(bào)告腫瘤控制良好，但也伴有胃腸道急性或延期毒性增加。在77.2-97.9Gy生物有效劑量范圍內(nèi)使用高劑量傳統(tǒng)方式或低劑量放療方式(15次)，導(dǎo)致生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過歷史對照，其3年和5年OS率分別為35%和18%。此外，使用MRI引導(dǎo)的放射治療，放療劑量>70Gy顯著改善了OS(常規(guī)劑量組的OS中位數(shù)為8.8個(gè)月，而高劑量組達(dá)不到)。放療劑量為75Gy/25次，67.5Gy/15次，50Gy/5次，可提供約100Gy的生物有效照射劑量，并顯示出在特定選擇人群中有效證據(jù)(圖7)。圖7：一位63歲女性局部進(jìn)展期胰頭癌接受輔助放化療另外，放射還可能在此發(fā)揮重要作用：不可切除胰腺癌轉(zhuǎn)化為潛在可切除胰腺癌，就像BRPC一樣。在馬薩諸塞州總醫(yī)院最近進(jìn)行的一項(xiàng)2期單臂臨床試驗(yàn)中，用新輔助劑FOLFIRINOX、氯沙坦和放化療(大多數(shù)患者采用常規(guī)的5-FU或卡培他濱)優(yōu)化新輔助治療反應(yīng)，使接受手術(shù)切除的患者(42名患者)獲得了前所未有的69%的R0切除率和33個(gè)月的中位OS。選擇放療的一個(gè)關(guān)鍵決定因素是腫瘤可切除的可能性，因?yàn)槟切┯袕V泛血管受累的患者更有可能從放療中受益，而不是新輔助化療。在缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持使用放療治療局部進(jìn)展期胰腺癌情況下，當(dāng)前的美國放射腫瘤學(xué)會(huì)臨床指南對放療的適應(yīng)癥提供了有條件的推薦。10.4手術(shù)隨著胰腺手術(shù)聯(lián)合血管切除重建的患者預(yù)后的改善，以及新輔助聯(lián)合治療方案變得更有效，人們越來越有興趣重新定義LAPC患者，因?yàn)樗麄兛赡軙?huì)從更積極的手術(shù)方式中受益。新輔助治療后，可能很難準(zhǔn)確評估其治療效果，研究顯示切除率從12%到60%不等。雖然有些患者（大約10%-25%)在新輔助治療后可能降期到臨界可切除或可切除的臨床分期，但人們越來越認(rèn)識到，影像學(xué)上對手術(shù)可切除性的判斷有其局限性，因?yàn)樾螺o助治療后胰腺組織存在纖維化改變，手術(shù)難度呈指數(shù)性增加，單從影像學(xué)上難以判斷，很多有經(jīng)驗(yàn)的胰腺外科醫(yī)生往往都有被新輔助治療后的影像學(xué)片子“坑”的經(jīng)歷：打開腹腔，面對纖維化的胰腺傻眼，心中一千只草泥馬奔騰而過。一般來說，這些手術(shù)都持續(xù)時(shí)間較長，失血量較多，術(shù)后并發(fā)癥和死亡率也相對較高，特別是在聯(lián)合切除重建腹腔動(dòng)脈干或腸系膜上動(dòng)脈時(shí)(圖8)。圖8：臨界可切除和不可切除胰腺癌在最近的幾個(gè)單中心研究中，結(jié)果表明這些患者中的有一些可以成功地接受R0切除術(shù)，與接受非手術(shù)治療的患者相比，這一類患者生存率可能更高。不同的外科醫(yī)生和不同的醫(yī)療中心對LAPC的可切除性的定義是不同的，這取決于醫(yī)生的專業(yè)水平以及醫(yī)生進(jìn)行這類復(fù)雜手術(shù)的意愿?？紤]到Whipple術(shù)和復(fù)雜血管切除重建相關(guān)的并發(fā)癥和死亡率，對患者進(jìn)行謹(jǐn)慎選擇是非常必要的，這類手術(shù)應(yīng)該由豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的胰腺外科專家主刀。在缺乏明確指南的情況下，這類手術(shù)應(yīng)謹(jǐn)慎實(shí)施，最好滿足如下條件：實(shí)施4~6個(gè)月的新輔助治療，腫瘤近期無進(jìn)展、CA19-9水平穩(wěn)定或改善、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分棒棒噠(≤1分)。11治療后隨訪根據(jù)NCCN的指南，在完成局部和系統(tǒng)治療后，患者在前兩年每3~6個(gè)月隨訪一次，以后每6~12個(gè)月隨訪一次。隨訪應(yīng)包括病史詢問和體格檢查，特別要關(guān)注患者癥狀，如體重減輕、厭食、疲勞和疼痛。實(shí)驗(yàn)室檢查可以按常規(guī)進(jìn)行，如血常規(guī)、血生化和肝功能檢查，因?yàn)檫@些檢查結(jié)果可以作治療前后的對比，以提醒醫(yī)生治療是否有效或是否出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶。影像學(xué)監(jiān)測包括胸部、腹部、盆腔CT或MRI檢查，并進(jìn)行治療前后對比，以確定是否有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。如前所述，CA19-9可以用來監(jiān)測某些胰腺癌患者的治療反應(yīng)和復(fù)發(fā)（2B類推薦）。一般身體狀況良好的患者推薦加入臨床試驗(yàn)，如果可能的話，進(jìn)行下一步合適的系統(tǒng)治療。如果一般身體狀況不佳，不能耐受系統(tǒng)治療，此時(shí)應(yīng)該予以支持性(或姑息性)治療。12胰腺癌相關(guān)的并發(fā)癥處理雖然治愈胰腺癌仍然是臨床醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)室研究優(yōu)先考慮的事情，但胰腺癌的高死亡率提醒醫(yī)生不要忽視支持性治療的重要性。例如，靜脈血栓栓塞(VTE)，包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，在胰腺癌患者中很常見，并增加了患者的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。兩項(xiàng)大型隨機(jī)研究，F(xiàn)RAGEM試驗(yàn)(局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌的化療-抗凝[吉西他濱-達(dá)肝素鈉]與單獨(dú)化療[吉西他濱]的II期研究；試驗(yàn)編號NCT00462852)和CONKO004試驗(yàn)(在門診胰腺癌患者中強(qiáng)化化療和同時(shí)使用肝素治療的研究；試驗(yàn)編號NCT01945879)，隨機(jī)選擇不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，對比使用或不使用低分子肝素抗凝劑的臨床效果：FRAGEM試驗(yàn)使用達(dá)肝素鈉，每日劑量200IU/kg，連續(xù)4周，然后降至150IU/kg，連續(xù)8周，而CONKO-004試驗(yàn)使用依諾肝素，每日劑量1 mg/kg，連續(xù)4周。這兩項(xiàng)研究都顯示靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和死亡率的降低，而出血不良事件并沒有增加。ASCO指南推薦使用低分子肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞，根據(jù)最近使用Xa因子抑制劑的有效性和安全性的報(bào)告，推薦對所有Khorana評分≥為2分的胰腺癌患者，使用Xa因子抑制劑（阿哌沙班或利伐沙班）。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號：胰路向前。無論胰腺癌患者的腫瘤分期和預(yù)后如何，盡早給予支持治療可以改善患者的社會(huì)、心理和身體健康，降低生命末期的醫(yī)療干預(yù)頻率，并最終提高生存率。雖然支持治療對總生存期影響不大，但目前化療確實(shí)能顯著改善疼痛、睡眠障礙、食欲、胃腸不適和情緒功能等癥狀。總的來說，在胰腺癌治療期間，患者體驗(yàn)和對健康的感知的多個(gè)維度都被納入更廣泛的健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQOL)概念中的患者相關(guān)結(jié)果測量，而對該指數(shù)的測量是該患者群體研究和臨床護(hù)理的重要組成部分。如前所述，胰腺癌的最初癥狀是模糊的和不一致的。有些癥狀主要是由腫瘤局部侵襲和正常解剖結(jié)構(gòu)的改變(如腹痛、黃疸)引起的，但許多癥狀是身體對疾病作出的保護(hù)性反應(yīng)。這種對疾病的保護(hù)性反應(yīng)有助于保護(hù)宿主應(yīng)對嚴(yán)重的生存挑戰(zhàn)，如感染和創(chuàng)傷。嗜睡、食欲減退、發(fā)燒和肌肉酸痛在短期內(nèi)對人體有益，但長期持續(xù)，對人體會(huì)產(chǎn)生不良后果。值得注意的是，大約80%的胰腺癌患者會(huì)有“惡病質(zhì)”癥狀，具體表現(xiàn)為：嚴(yán)重體重下降、肌肉萎縮、脂肪消耗和厭食。雖然腫瘤負(fù)荷本身就可能使人虛弱，但即使是小的胰腺腫瘤也能誘發(fā)惡病質(zhì)，高達(dá)30%的胰腺癌患者直接死因就是惡病質(zhì)。不幸的是，盡管最近的臨床試驗(yàn)前期數(shù)據(jù)提供了一些希望，但目前還沒有有效的辦法治療惡病質(zhì)。目前治療惡病質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)療法是醋酸甲地孕酮，它確實(shí)能適度改善食欲和生活質(zhì)量，但對總生存期沒有影響。最后，綜合干預(yù)策略(如術(shù)前增加營養(yǎng))旨在提高患者康復(fù)能力，在其它腫瘤中顯示出些許希望，但在胰腺癌中未得到證實(shí)。營養(yǎng)不良在胰腺癌患者中很常見，但可能是由各種潛在的病理因素導(dǎo)致的。由原發(fā)疾病和化療引起的惡心，最有效的治療方法是5-羥色胺3型受體拮抗劑和非典型抗精神病藥物(如奧氮平)，還有一些研究表明大麻素也能有效治療惡心。即使沒有惡心的癥狀，患者也經(jīng)常主訴食欲不振，這種癥狀是由中樞神經(jīng)通路引起的，不同于引起惡心的那些中樞神經(jīng)通路。營養(yǎng)不良也會(huì)因吸收不良導(dǎo)致，吸收不良最常繼發(fā)于胰腺外分泌功能不足。胰酶替代療法有助于改善胰腺外分泌功能不足，并通過減少胃腸道癥狀提高生活質(zhì)量。吸收不良也會(huì)因膽道梗阻引起，高達(dá)90%的胰腺癌患者會(huì)出現(xiàn)膽道梗阻。與胰酶替代療法類似，解除膽道梗阻還可以改善食欲不振、瘙癢和疲勞?？傊?，仔細(xì)關(guān)注胰腺癌患者的營養(yǎng)狀況可以改善他們的生存率和生活質(zhì)量，因此專家建議盡早給予胰腺癌患者營養(yǎng)支持治療。疲勞是腫瘤患者的常見癥狀，疲勞的原因有很多。大多數(shù)研究都顯示胰腺癌患者疲勞癥狀常見。針對癌癥相關(guān)的疲勞癥狀治療措施多種多樣，從心理安慰到藥物治療(如皮質(zhì)類固醇、哌醋甲酯)，但都沒有顯示出明顯益處。一些證據(jù)表明，冥想和鍛煉身體可能會(huì)使患者受益，但這些益處并不明顯，而且各種研究結(jié)果前后并不一致。雖然人們已經(jīng)認(rèn)識到胰腺癌患者會(huì)有情緒障礙、疲勞和認(rèn)知衰退等癥狀，但是人們通常認(rèn)為，與患者的心理負(fù)擔(dān)和化療毒性反應(yīng)相比，這些癥狀都不值一提。但是，現(xiàn)在已經(jīng)明確，這些癥狀會(huì)對患者的大腦產(chǎn)生有害影響。此外，這些癥狀是導(dǎo)致健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQOL）下降的重要原因，并且可以獨(dú)立預(yù)測胰腺癌患者的5年生存率。盡管胰腺癌患者情緒障礙的真實(shí)發(fā)病率存在爭議，但它可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康人群，一些研究報(bào)告顯示1/3~1/2胰腺癌患者中有情緒障礙。臨床醫(yī)生應(yīng)該對此保持高度敏感，并定期對胰腺癌患者進(jìn)行抑郁癥的篩查，如果確診抑郁癥，就需要對患者進(jìn)行治療。新興技術(shù)（如電子病歷報(bào)告）有望成為評估HRQOL和提供支持治療的更有效、更標(biāo)準(zhǔn)化的方式。未來的臨床護(hù)理和研究也將受益于實(shí)時(shí)記錄患者癥狀的現(xiàn)代方法的出現(xiàn)，特別是當(dāng)與更客觀的日?；顒?dòng)數(shù)據(jù)相結(jié)合時(shí)(例如日?；顒?dòng)電子記錄設(shè)備)。有研究已經(jīng)在其它腫瘤患者身上證明了這些電子記錄設(shè)備在改善患者癥狀、降低醫(yī)療費(fèi)用、提高總生存期方面的有效性，這表明這些技術(shù)也將可能造福胰腺癌患者。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號：胰路向前。13結(jié)論當(dāng)人類進(jìn)入21世紀(jì)的第三個(gè)十年，胰腺癌的故事仍然朝著兩個(gè)方向繼續(xù)。一方面，胰腺癌的預(yù)后一如既往的令人失望，進(jìn)展也遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其它實(shí)體腫瘤。盡管胰腺癌的發(fā)病率并不算高，但預(yù)計(jì)到2030年，胰腺癌將成為癌癥死亡的第二大原因。2020年被診斷為胰腺癌的患者絕大多數(shù)將死于該疾病。另一方面，胰腺癌患者的5年生存率將首次超過兩位數(shù)。由于系統(tǒng)治療效果的改善，早期診斷的患者比例的增加，可切除胰腺癌患者和局部進(jìn)展期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胰腺癌患者之間的預(yù)期存活率的真正差距正在擴(kuò)大。展望未來，我們正致力于發(fā)展監(jiān)測方法和影像學(xué)創(chuàng)新，以改進(jìn)胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)，從而增加可被治愈的早期胰腺癌患者比例。同時(shí)，精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的發(fā)展帶動(dòng)了系統(tǒng)治療的進(jìn)步，以及對生活質(zhì)量日益關(guān)注，有望改善胰腺癌患者的總體壽命和疾病無進(jìn)展時(shí)間。在這些創(chuàng)新的共同推動(dòng)下，我們可能正恰逢其時(shí)，胰腺癌的未來正等待著我們?nèi)ジ淖儭?020年09月16日初稿，2020年10月05日13:20終稿，海海（djt40117）原創(chuàng)于上海，初載于海海個(gè)人微信公眾號：胰路向前。2020年10月05日2784
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雙劍博副主任醫(yī)師 西京醫(yī)院 肝膽胰脾外科 美國時(shí)間9月18日，美國聯(lián)邦最高法院大法官魯思·巴德·金斯伯格因轉(zhuǎn)移性胰腺癌并發(fā)癥去世，享年87歲。金斯伯格這一生都在與癌癥抗?fàn)?。她生?次被診斷出癌癥，涉及消化道、肝臟、肺等多個(gè)器官。1999年，金斯伯格就因?yàn)楦共扛腥揪歪t(yī)，被診斷出結(jié)腸癌早期。手術(shù)切除病變部位后，她進(jìn)行了放化療。時(shí)隔十年，也就是到了2009年，她在結(jié)腸癌復(fù)查中，被發(fā)現(xiàn)患有胰腺癌。胰腺癌被稱為癌中之王，是所有癌癥中，最難治療的，患者的生存率也很低。但只能說金斯伯格是個(gè)奇跡，手術(shù)切除部分胰腺和脾臟的10年后，依然活力滿滿。直到2018年年末，她在辦公室摔倒，跌斷3根肋骨。CT掃描原想確認(rèn)肋骨斷裂情況，卻發(fā)現(xiàn)肺部有兩個(gè)惡性結(jié)節(jié)。接著在2019年7月，金斯伯格因心血管問題復(fù)查血常規(guī)。結(jié)果異常，此后被證實(shí)為胰腺癌復(fù)發(fā)，并接受立體定向消融放射治療。2020年2月，例行健康檢查，顯示肝部有癌性病變。5月19日，金斯伯格開始化療。8月被診斷出轉(zhuǎn)移性胰腺癌。不過這一次，她沒能再創(chuàng)抗癌奇跡。在所有癌癥中，胰腺癌是最不起眼的癌癥，確實(shí)最令人恐懼的癌癥。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)，胰腺癌的5年生存率只有9%。這么小的一個(gè)非常不起眼的臟器，為什么會(huì)如此嚴(yán)重呢？胰腺位于我們左上腹、胃的后面，被其他器官，小腸、肝臟和脾臟包圍著，長度約17~20厘米，十分小巧，是人體的第二大消化腺，其作用有：分解和消化蛋白質(zhì)、脂肪和糖類的作用；分泌胰島素，調(diào)節(jié)血糖濃度。胰腺癌和卵巢癌一樣，通常比其他類型的癌癥更晚發(fā)現(xiàn)。胰腺癌早期引起的癥狀有消化不良、腹部隱痛和便秘腹瀉等情況，但這種問題本身就相當(dāng)常見，最主要考慮的也是胃腸消化或者胃腸疾病，很難聯(lián)想到胰腺癌。胰腺癌的體征和癥狀1.黃疸眼白和皮膚發(fā)黃。大多數(shù)患有胰腺癌的人（幾乎所有患有壺腹癌的人）都會(huì)將黃疸作為其最初癥狀之一。黃疸是由膽紅素的堵塞引起的，膽紅素是在肝臟中產(chǎn)生的一種暗黃棕色物質(zhì)。正常情況下，肝臟會(huì)產(chǎn)生膽汁的液體，其中含有膽紅素。膽汁通過膽總管進(jìn)入腸道，有助于分解脂肪，膽汁最終隨糞便排出體外。當(dāng)膽總管阻塞時(shí)，膽汁無法到達(dá)腸道，體內(nèi)的膽紅素就會(huì)增加。始于胰頭的癌癥位于膽總管附近，這些癌癥即使很小，也可能壓迫導(dǎo)管并引起黃疸，膽汁無法排出，所以才會(huì)引起眼睛和皮膚的發(fā)黃。2.上腹部和背部疼痛這個(gè)在胰腺癌中很常見。胰體和胰尾的癌癥可能會(huì)長得很大，開始壓迫附近的其他器官組織，從而引起疼痛。癌癥還可能擴(kuò)散到胰腺周圍的神經(jīng)，也會(huì)引起背痛。3.食欲不振、消瘦出現(xiàn)不明原因的食物減退，體重減輕。4.皮膚發(fā)癢膽紅素在皮膚中堆積，引起皮膚瘙癢5.胰源性糖尿病只會(huì)發(fā)生在少數(shù)患者身上，但卻很有可能是首發(fā)癥狀。6.膽道梗阻如果膽管阻塞，糞便可能是淺色或灰色。如果膽汁無法通過腸道幫助分解脂肪，則大便會(huì)變得油膩，甚至可能漂浮在馬桶上。7.膽囊或肝臟腫大如果癌癥阻塞了膽管，膽汁會(huì)在膽囊中積聚，使其變大。胰腺癌有時(shí)還會(huì)使肝臟腫大，特別是如果癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到那里。在檢查中，醫(yī)生可能會(huì)感覺到右肋下的肝邊緣，或者在影像學(xué)檢查中可能會(huì)看到肝臟變大。早期胰腺癌通常不會(huì)引起任何體征或癥狀。當(dāng)引起癥狀時(shí)，通常已經(jīng)長得很大或已經(jīng)擴(kuò)散到胰腺外部。出現(xiàn)以上一種或多種癥狀并不意味著您患有胰腺癌。這些癥狀更可能是由其他情況引起的。例如黃疸，胰腺癌不是黃疸的最常見原因。其他原因，膽結(jié)石，肝炎和其他肝膽管疾病，則更為常見。再例如，皮膚瘙癢了，誰會(huì)想到是胰腺癌引起的。如果有以上的癥狀和體征，不要抱著“忍一忍就好了”的態(tài)度，還是要找醫(yī)生查明原因。目前胰腺癌的病因尚不清楚，可能的危險(xiǎn)因素有：高齡、肥胖、長期吸煙飲酒、接觸有毒化學(xué)物質(zhì)、胰腺癌的家族史、胰腺炎和糖尿病等。而且目前最大的問題，身體的其他部位不舒服，還能抽血、彩超拍片、做胃鏡腸鏡等各種檢查，而胰腺癌的早期篩查是沒有的，等發(fā)現(xiàn)的時(shí)候已經(jīng)是晚期了。個(gè)人介紹：雙劍博 醫(yī)學(xué)博士，外科醫(yī)生，普外科副主任。擅長甲狀腺結(jié)節(jié)消融，下肢靜脈曲張微創(chuàng)消融手術(shù)，乳腺微創(chuàng)，高危部位肝臟腫瘤消融，腹部疾病，腹腔鏡疝修補(bǔ)，腹腔鏡胃腸道手術(shù)。感謝大家一直以來對我的關(guān)注@微創(chuàng)外科雙5槍，歡迎大家把關(guān)心的話題寫在評論區(qū)，我會(huì)作為后續(xù)選題，希望創(chuàng)作出更多大家喜歡的內(nèi)容。如果您或身邊親友有健康疾病困擾，我會(huì)為您提供具體、專業(yè)的指導(dǎo)意見。2020年09月24日1611
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代軍濤主治醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 胰腺癌是一種高度致命的惡性腫瘤，被譽(yù)為“癌中之王”。在美國胰腺癌的5年生存率僅約10%，并且正日益成為癌癥死亡的常見原因。胰腺癌患病的危險(xiǎn)因素包括家族史、肥胖、2型糖尿病和吸煙。在胰腺癌早期，當(dāng)腫瘤較小局限于局部時(shí)，患者通常缺乏癥狀或癥狀不典型。因此，胰腺癌確診時(shí)往往處于晚期。使用胰腺薄層增強(qiáng)CT掃描是早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌和確定手術(shù)可切除性的最好方法，沒有之一。內(nèi)鏡超聲檢查是一種使用越來越廣泛的輔助檢查手段，當(dāng)與細(xì)針穿刺活檢結(jié)合使用時(shí)，它可以用于確診胰腺癌。胰腺癌患者通常根據(jù)疾病進(jìn)展分為4種類型：可切除、臨界可切除、局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；患者的自身身體狀況也是一個(gè)重要的考量因素。手術(shù)切除是臨床治愈胰腺癌的唯一機(jī)會(huì)，輔助化療的進(jìn)步顯著改善了手術(shù)切除胰腺癌患者的生存期。全身系統(tǒng)化療FOLFIRINOX(5-氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康和奧沙利鉑)和吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇仍然是晚期胰腺癌的主流治療方案。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑奧拉帕尼（olaparib）在攜帶胚系BRCA基因突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中臨床效果顯著，證明了是靶向治療的廣闊前景。胰腺癌的更多基礎(chǔ)研究工作集中在調(diào)節(jié)胰腺癌腫瘤微環(huán)境，以提高免疫治療的效果。1引言胰腺癌仍然是一種高度致命的惡性腫瘤，預(yù)計(jì)在未來20~30年內(nèi)將成為美國癌癥死亡的第二大原因。在美國，確診胰腺癌的5年生存率為10%，大約80-85%的患者確診時(shí)已經(jīng)無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。即使對于一小部分確診時(shí)可以手術(shù)切除的胰腺癌患者，預(yù)后也很差，術(shù)后5年生存率也僅為20%。在過去的十年中，診斷方法、圍手術(shù)期處理、放射治療技術(shù)和晚期疾病的全身化療方面的取得了長足的進(jìn)展，但胰腺癌的治療效果并沒有取得成比例的進(jìn)步，始終差強(qiáng)人意。我們迫切需要新的策略來篩查高?；颊撸员阍谠缙陔A段診斷胰腺癌，以期產(chǎn)生好的臨床治療效果。在本文中，我們重點(diǎn)討論了胰腺癌的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、病理、診斷和治療方面的最新進(jìn)展，并預(yù)測了未來幾年該領(lǐng)域的發(fā)展方向。21流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素根據(jù)美國腫瘤協(xié)會(huì)(American Cancer Society)的數(shù)據(jù)，2019年美國大約診斷出56000例新發(fā)胰腺癌病例，估計(jì)有45000人死于胰腺癌，排名第三，僅次于肺癌和結(jié)直腸癌。根據(jù)2018年GLOBOCAN的估計(jì)，胰腺癌是全球第七大癌癥死亡原因，約有45.9萬新發(fā)病例和43.2萬死亡病例。據(jù)預(yù)測，胰腺癌將很快就會(huì)超過乳腺癌，成為歐洲第三大癌癥死亡原因。根據(jù)英國癌癥研究中心的數(shù)據(jù)，胰腺癌是是英國第十大最常見的惡性腫瘤，在過去10年英國的胰腺癌發(fā)病率增加了10%。2017年全球疾病負(fù)擔(dān)研究(2017 Global Burden Of Disease Study)旨在描述195個(gè)國家和地區(qū)從1990年到2017年各種疾病的全球負(fù)擔(dān)。該研究顯示，全球胰腺癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)增加了2.3倍；以生育率、受教育程度、收入作為衡量指標(biāo)的“社會(huì)人口指數(shù)”較高的國家，胰腺癌的發(fā)病率增加了3倍。大多數(shù)患者在確診為胰腺癌時(shí)年齡較高，確診時(shí)的中位年齡為71歲，小于60歲的胰腺癌確診患者僅占20%。有研究表明，胰腺癌患者的預(yù)后還與種族、婚姻狀況和醫(yī)療保險(xiǎn)有關(guān)。胰腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素包括肥胖、2型糖尿病和吸煙。美國國立衛(wèi)生研究院的一項(xiàng)大型研究顯示，超重或肥胖(BMI≥30 kg/m2)的患者與體重指數(shù)正常的患者相比，胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.15~1.53倍。胰腺脂肪浸潤與胰腺導(dǎo)管腺癌的癌前病變，胰腺上皮內(nèi)瘤變有關(guān)。2019年一項(xiàng)評估美國年輕人癌癥趨勢的研究顯示，在25~49歲的患者中，各種與肥胖相關(guān)的惡性腫瘤(包括胰腺癌)的發(fā)病率出現(xiàn)了不成比例的上升。但是，根據(jù)英國國家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，英國還沒有觀察到這一趨勢。胰腺癌和糖尿病的關(guān)系一直以來撲朔迷離，互為因果。糖尿病患者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.1倍。新發(fā)糖尿病是胰腺癌的重要危險(xiǎn)因素和發(fā)病先兆。研究表明，吸煙者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的2倍；然而，與其他與吸煙相關(guān)的惡性腫瘤相比，與吸煙相關(guān)的胰腺癌的獨(dú)特遺傳特征尚不明確。歐洲癌癥與營養(yǎng)調(diào)查研究顯示，健康生活方式指數(shù)得分高(評價(jià)指標(biāo)包括吸煙、飲酒、體力活動(dòng)、肥胖和飲食)的人群患胰腺癌的發(fā)病率降低，但戒煙并不能降低胰腺癌的發(fā)病率。不幸的是，代謝綜合征的發(fā)病率繼續(xù)上升，特別是在“社會(huì)經(jīng)濟(jì)指數(shù)”較高的國家，這可能有助于部分解釋全球胰腺癌發(fā)病率和死亡率的上升，盡管這些人口的吸煙率較低。據(jù)估計(jì)，所有胰腺癌中約有5~10%可歸因于遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。目前已經(jīng)確定了幾種與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的家族性癌癥綜合征。Peutz-Jeghers綜合征，由腫瘤抑制基因STK11(又稱為LKB1)突變引起，導(dǎo)致患胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加35%。同樣，遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征，最常見的原因是BRCA1或BRCA2基因突變，也與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。雖然BRCA1突變患者的風(fēng)險(xiǎn)相對較小(與普通人群相對風(fēng)險(xiǎn)之比：2.8% VS 1.3%)，但BRCA2突變是胰腺癌最常見的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，BRCA2突變導(dǎo)致患胰腺癌的發(fā)病相對風(fēng)險(xiǎn)增加3.5倍。CDKN2A胚系突變(家族性不典型多發(fā)性痣黑色素瘤)導(dǎo)致患胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加17%。林奇綜合征的患者到70歲時(shí)，發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)大約是普通人群的8.6倍，而且這類胰腺癌患者特點(diǎn)為：微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，對檢查點(diǎn)抑制劑治療特別敏感。在遺傳性胰腺炎綜合征（由SPINK1和PRSS1基因突變引起）患者中，慢性胰腺炎是眾所周知的發(fā)生胰腺癌危險(xiǎn)因素，其終生患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)為40%。在一項(xiàng)對3000名胰腺癌患者研究表明，在沒有癌癥家族史的胰腺癌患者中，有5.2%的患者至少有一種已知的遺傳性胰腺癌易感基因改變，而在有癌癥家族史的患者中，這一比例增加到7.9%。這一發(fā)現(xiàn)促使美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）更新指南建議，考慮對所有被診斷為胰腺癌的患者進(jìn)行胚系基因檢測。31組織學(xué)和分子特征 絕大多數(shù)胰腺癌的病理特征是導(dǎo)管腺癌，即為胰腺外分泌的惡性腫瘤，而少數(shù)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。大多數(shù)胰腺導(dǎo)管腺癌起源于被稱為胰腺上皮內(nèi)瘤變（PanIN）的癌前病變。胰腺上皮內(nèi)瘤變通過基因突變累積，逐漸進(jìn)展為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）。少數(shù)胰腺導(dǎo)管腺癌起源于胰腺囊性腫瘤，例如胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性瘤(IPMN)；但是，IPMN常與胰腺導(dǎo)管腺癌共定位，提示PDAC和IPMN可能有不同的遺傳背景。從胰腺上皮內(nèi)瘤變1級（PanIN-1）和胰腺上皮內(nèi)瘤變2級（PanIN-2）進(jìn)展為胰腺癌的分子機(jī)制已經(jīng)逐漸闡明。PanIN-1和PanIN-2的特點(diǎn)是KRAS癌基因的點(diǎn)突變(在大約90%的胰腺導(dǎo)管腺癌中發(fā)現(xiàn))，特別是在12密碼子點(diǎn)突變，導(dǎo)致通過RAS和PI3K-AKT信號通路激活，以及隨后的細(xì)胞周期進(jìn)展，細(xì)胞存活和侵襲增強(qiáng)(圖1)。端粒體縮短是PanIN-1的特征，可能通過染色體不穩(wěn)定性使細(xì)胞發(fā)生突變。早期PanIN，特別是PanIN-2，與兩種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑CDKN2A(編碼蛋白p16)和CDKN1A(編碼蛋白p21)失活有關(guān)。PanIN-3和PanIN-4為胰腺癌進(jìn)展的晚期病變階段，其特征包括關(guān)鍵腫瘤抑制基因TP53的突變（見于50~70%的胰腺導(dǎo)管腺癌）和SMAD4失活突變（見于60~90%的胰腺導(dǎo)管腺癌）。圖1：胰腺癌發(fā)生的分子機(jī)制 基因組學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了根據(jù)不同的分子特征對胰腺癌進(jìn)行分子分型。早期的工作使用原發(fā)性胰腺導(dǎo)管腺癌樣本的基因表達(dá)譜結(jié)合小鼠細(xì)胞系確定了三種分子亞型：經(jīng)典型，準(zhǔn)間質(zhì)型，外分泌樣型。進(jìn)一步的工作使用顯微解剖的方法將間質(zhì)和正常胰腺從胰腺導(dǎo)管腺癌樣本中分離出來，并鑒定了兩種分子亞型：經(jīng)典亞型和基底樣亞型?；讟觼喰途哂信c在其他實(shí)體腫瘤（例如乳腺癌、膀胱癌）中發(fā)現(xiàn)的基底樣亞型類似的臨床和分子特征。另一種分型方案是基于對456例胰腺導(dǎo)管腺癌樣本的基因組分析，將胰腺癌分為四種不同的分支亞型：鱗狀細(xì)胞型、胰腺祖細(xì)胞型、免疫原性型和內(nèi)、外分泌腺異常分化型。進(jìn)一步交叉研究分析發(fā)現(xiàn)：鱗狀細(xì)胞型、基底樣型和準(zhǔn)間質(zhì)型在分子上相似，很可能代表胰腺導(dǎo)管腺癌的同一亞型，它們的臨床結(jié)局也相似：與胰腺祖細(xì)胞型或經(jīng)典型相比，它們的預(yù)后更差，對化療的反應(yīng)也更不敏感。最后，對309例切除的胰腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)行的分子分析證實(shí)了胰腺祖細(xì)胞型、基底樣型、鱗狀細(xì)胞型和準(zhǔn)間質(zhì)型等亞型的存在。然而，這項(xiàng)研究進(jìn)一步描述了胰腺癌腫瘤微環(huán)境的特征，并確定了另外3種亞型，包括促結(jié)締組織增生型、免疫經(jīng)典型和間質(zhì)激活型。這項(xiàng)研究的臨床意義仍處于早期評估階段，還需要更多的研究來幫助轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用階段，為臨床提供預(yù)后和治療決策參考。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號：胰路向前。41臨床表現(xiàn)和診斷評估4.1臨床表現(xiàn)和癥狀只有少數(shù)被診斷為胰腺癌的患者才有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，大部分胰腺癌患者在進(jìn)展到晚期之前幾乎沒有癥狀。即便有癥狀，癥狀也不典型。如上腹部或背部疼痛、惡心、腹脹、大便性狀改變。這些癥狀醫(yī)生往往先考慮常見的良性疾病，因此胰腺癌的診斷往往延誤。確診胰腺癌時(shí)出現(xiàn)頻率最高的臨床表現(xiàn)包括腹痛(40~60%)、肝功能檢查異常(~50%)、黃疸(~30%)、新發(fā)糖尿病(13-20%)、消化不良(~20%)、惡心或嘔吐(~16%)、背痛(~12%)和體重減輕(~10%)。大約60~70%的胰腺癌發(fā)生在胰頭或胰頸，更容易引起膽道梗阻，導(dǎo)致典型癥狀：無痛性黃疸。黃疸對診斷胰腺癌的陽性預(yù)測值為4~13%。胰腺體尾部腫瘤除了侵犯門靜脈外，還容易侵犯局部重要血管，包括腹腔干、肝動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈，并且更容易引起背痛。胰腺尾部腫瘤因?yàn)橹車鷽]有重要臟器遮擋限制，往往增長較大，確診時(shí)多處于晚期。其他癥狀包括胃腸道梗阻、體重減輕、食欲減退、抑郁、新發(fā)糖尿病或靜脈血栓形成。胰管惡性梗阻可導(dǎo)致胰酶分泌功能不全的癥狀(餐后腹痛、腹脹、排便不暢，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)脂肪瀉)；脂肪吸收不良的癥狀(脂溶性維生素缺乏，例如維生素D缺乏)，偶爾還會(huì)導(dǎo)致胰腺炎。圖2：胰腺不同部位的腫瘤常見臨床表現(xiàn)4.2胰腺癌的診斷方法和影像學(xué)特征推薦診斷胰腺癌的方法，首選：胰腺薄層增強(qiáng)CT，其靈敏度大于90%。胰腺腫瘤CT表現(xiàn)通常為相對于胰腺實(shí)質(zhì)的低密度影，增強(qiáng)掃描可以準(zhǔn)確顯示胰腺周圍血管，藉以評估腫瘤分期和可切除性。磁共振（MRI）是一種替代檢查方法，可對胰管、膽道提供詳細(xì)的評估(如磁共振胰膽管成像,MRCP)，對檢測肝臟病變MRI有更高的靈敏度。內(nèi)鏡下超聲檢查常被用作確定區(qū)域淋巴結(jié)和評估腫瘤與附近血管結(jié)構(gòu)關(guān)系的輔助檢查方法。對于潛在可切除胰腺癌患者，超聲內(nèi)鏡結(jié)合細(xì)針穿刺活檢是一種安全、高效的病理確診方法。如果多次穿刺活檢都不能證實(shí)惡性腫瘤，也不應(yīng)該推遲手術(shù)或系統(tǒng)化療。在腫瘤浸潤導(dǎo)致膽道梗阻的情況下，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）放置膽道支架解除梗阻，本身對胰腺癌的診斷具有超過90%的敏感性和特異性。不推薦對擬行手術(shù)切除的胰腺癌患者常規(guī)行術(shù)前膽道減壓，因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥的增加。不推薦PET-CT作為胰腺癌的常規(guī)檢查方法，但在以下情況下可以考慮做PET-CT：高度懷疑胰腺癌有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能，CA199不成比例的異常升高。4.3胰腺癌血清標(biāo)志物CA199是眾所周知的診斷胰腺癌的血清標(biāo)志物，其診斷胰腺癌的敏感性為79~81%，特異性為82~90%。癌胚抗原(CEA)和CA125是非特異性標(biāo)志物，在胰腺癌患者中可能升高。CA199的連續(xù)測量在監(jiān)測新輔助化療效果或系統(tǒng)治療的反應(yīng)方面具有一定作用，并且CA199的變化通常比影像學(xué)的變化更早出現(xiàn)。CA199升高還能識別手術(shù)不太可能達(dá)到R0切除的胰腺癌患者，并且還能對不能手術(shù)的胰腺癌患者提供預(yù)測生存時(shí)間。值得指出的是，CA199在膽道梗阻的患者中也升高，這限制了它在胰腺癌中的預(yù)測作用。4.4胰腺癌篩查目前，不推薦在無癥狀人群中進(jìn)行胰腺癌篩查，因?yàn)橐认侔┰谄胀ㄈ巳褐械陌l(fā)病率太低，篩查不符合成本-效益原則。然而，對于無癥狀的高危人群進(jìn)行胰腺癌篩查，可能會(huì)獲益。美國的一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)研究使用內(nèi)鏡超聲、MRI或CT檢查篩查了225名無癥狀的胰腺癌高危人群。結(jié)果顯示：在85例患者中發(fā)現(xiàn)了胰腺腫瘤，MRI和內(nèi)鏡超聲在發(fā)現(xiàn)異常方面都比CT更敏感。2011年，國際胰腺癌篩查聯(lián)盟建議：使用內(nèi)鏡超聲或核磁共振(MRI)或兩者兼而有之的方法對高危人群(例如，高危胚系突變攜帶者或陽性家族史，或兩者兼而有之)進(jìn)行篩查，但是，開始篩查的最佳年齡和最佳篩查間隔時(shí)間仍不確定。4.5胰腺癌分期胰腺癌患者可以根據(jù)第八版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）分期手冊進(jìn)行分期。然而，大多數(shù)臨床醫(yī)生使用基于胰腺腫瘤可切除性分為四型：可切除、臨界可切除、局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2017年，國際胰腺學(xué)會(huì)發(fā)布了一個(gè)修訂的分類模型，該模型擴(kuò)展了臨界可切除的解剖學(xué)定義，還加上了生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)和患者一般情況。雖然不推薦通過腹腔鏡探查對潛在可切除患者進(jìn)行評估，以排除隱匿性轉(zhuǎn)移，但根據(jù)可疑的影像學(xué)表現(xiàn)或CA199異常升高的高?；颊呖赡軙?huì)從這種方法中受益。對局部進(jìn)展期胰腺癌患者的最佳治療方式由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生組成的多學(xué)科協(xié)作診療（MDT）團(tuán)隊(duì)共同決定。5胰腺癌的治療5.1可切除和臨界可切除胰腺癌治療盡管胰腺癌術(shù)后5年生存率僅為10~25%，但手術(shù)切除仍然是有可能治愈胰腺癌的唯一方法。手術(shù)可切除性評估應(yīng)由一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)通過高質(zhì)量的橫斷面CT成像進(jìn)行確認(rèn)。胰頭部腫瘤手術(shù)方式通常采用胰十二指腸切除術(shù)(Whiple手術(shù))，包括手術(shù)切除胰頭、十二指腸、近端空腸、遠(yuǎn)端膽總管、膽囊和遠(yuǎn)端胃的一并整體切除?；仡櫺匝芯勘砻鳎c傳統(tǒng)的開腹手術(shù)相比，腹腔鏡和機(jī)器人輔助手術(shù)在安全性方面沒有明顯差異。在梅奧診所(美國，明尼蘇達(dá)州，羅切斯特市)對322名患者進(jìn)行回顧性研究表明，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)與開腹手術(shù)相比出血量更少，住院時(shí)間更短，無病生存率提高。此外，有證據(jù)表明，胰腺十二指腸切除手術(shù)量大的機(jī)構(gòu)(即每年至少完成30例)的術(shù)后死亡率更低。胰腺體、尾部腫瘤手術(shù)方式通常采用遠(yuǎn)端胰體尾伴脾臟切除術(shù)。為了保證腫瘤R0切除時(shí)手術(shù)切緣陰性，血管切除重建常常是必須的。與靜脈切除相比，動(dòng)脈切除可能增加術(shù)后并發(fā)癥和死亡率，因此，除非必要，動(dòng)脈切除應(yīng)該只考慮在高容量、大的胰腺診治中心進(jìn)行。表1：安德森癌癥中心和國際胰病學(xué)協(xié)會(huì)胰腺癌手術(shù)切除判斷標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后系統(tǒng)化療在可切除和臨界可切除的胰腺癌患者中的作用已經(jīng)得到了確認(rèn)。歐洲胰腺癌研究小組(ESPAC-1)試驗(yàn)初步奠定了輔助化療在胰腺癌治療中歷史地位。該研究顯示：與沒有輔助化療相比，術(shù)后使用氟尿嘧啶和亞葉酸鈣聯(lián)合輔助化療明顯提高了術(shù)后中位總生存率。在ESPAC-3試驗(yàn)確認(rèn)了吉西他濱的化療作用后，ESPAC-4研究將患者隨機(jī)分為二組：吉西他濱組，吉西他濱加卡培他濱組。2017年發(fā)表的ESPAC-4試驗(yàn)結(jié)果顯示，使用吉西他濱加卡培他濱組的患者中位總生存期從25.5月提高到28個(gè)月(HR：0.82；95%CI ：0.68~0.98；p=0.032)。2018年，PRODGE-24試驗(yàn)結(jié)果公布，該實(shí)驗(yàn)將6個(gè)月的改良氟尿嘧啶加亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康(mFOLFIRINOX)與吉西他濱單獨(dú)用藥進(jìn)行比較。mFOLFIRINOX治療方案使無瘤生存期從12.8個(gè)月提高到21.6個(gè)月(HR：0.58；0.46~0.73；p<0.001)，中位總生存期從35月提高到54.4月(HR：0.64；0.48~0.86；p=0.003)。基于這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，mFOLFIRINOX 6個(gè)月的輔助化療方案是任何階段胰腺導(dǎo)管腺癌、術(shù)后一般狀態(tài)良好的患者的首選推薦治療方案。2019年，APACT試驗(yàn)結(jié)果公布：與單用吉西他濱相比，6個(gè)月的吉西他濱加納米白蛋白結(jié)合紫杉醇(Nab-紫杉醇)并不能提高無病生存率。吉西他濱加或不加卡培他濱仍然是無法耐受mFOLFIRINOX方案的胰腺癌患者治療選擇。胰腺癌患者術(shù)后何時(shí)開始輔助化療最合適？2019年的一項(xiàng)回顧性研究給出了答案：結(jié)果表明在術(shù)后28~59天之間開始輔助化療的患者比在28天之前或59天之后才開始輔助化療的患者生存率更高。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號：胰路向前。表2：作者的胰腺癌診治流程指南盡管缺乏高水平證據(jù)，但許多大容量胰腺診治中心對可切除和臨界可切除胰腺癌患者使用新輔助化療。一項(xiàng)對手術(shù)切除胰腺癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與接受輔助化療的患者相比，接受新輔助化療的患者總體存活率有所提高(34個(gè)月VS19個(gè)月；p=0.003)。2020年，第3期PREOPANC-1試驗(yàn)結(jié)果最終公布，試驗(yàn)在可切除和臨界可切除的胰腺癌患者中，行吉西他濱新輔助化療與立即手術(shù)二組進(jìn)行了比較。雖然生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，但新輔助化療組有更高的R0切除率和更長的無病生存期。在一項(xiàng)亞組分析中，臨界可切除胰腺癌患者使用新輔助化療后總生存率增加。目前正在進(jìn)行幾項(xiàng)研究，用以比較新輔助化療與先手術(shù)后輔助化療的治療效果。5.2局部進(jìn)展期胰腺癌至少1/3的胰腺癌患者確診時(shí)處于局部進(jìn)展期，通常是由于腫瘤血管侵犯而無法手術(shù)。對這類患者的治療主要全身化療：如吉西他濱加Nab-紫杉醇或FOLFIRINOX。雖然有一小部分患者對化療反應(yīng)良好，化療后腫瘤縮小，還有機(jī)會(huì)達(dá)到手術(shù)切除，但絕大多數(shù)患者仍無法手術(shù)，預(yù)后很差。多中心LAPACT2期試驗(yàn)評估了在局部進(jìn)展期胰腺癌患者中吉西他濱加Nab-紫杉醇，如果用藥后疾病無進(jìn)展，研究人員對患者選擇繼續(xù)化療、放療或手術(shù)。治療失敗的中位時(shí)間為9.0月(90%CI：7.3~10.1月)，中位總生存期為18.8個(gè)月(15.0~24.0)。值得注意的是，107名接受試驗(yàn)的患者中有17名患者接受了手術(shù)切除，其中7名患者實(shí)現(xiàn)了R0切除。化療在局部進(jìn)展期胰腺癌患者中的作用還存在爭議，因?yàn)檠芯拷Y(jié)果喜憂參半。2016年LAP07試驗(yàn)結(jié)果公布，結(jié)果顯示局部進(jìn)展期胰腺癌在接受系統(tǒng)化療(吉西他濱加或不加厄洛替尼)治療后，沒有延長生存期，盡管接受系統(tǒng)化療的患者局部控制率提高，不需要治療的時(shí)間增加。這些結(jié)論是否適用于新的聯(lián)合化療方案和改進(jìn)的放射治療技術(shù)，如立體定向全身放射治療和質(zhì)子治療，尚不清楚。5.3遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期胰腺癌治療大約50%的胰腺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。全身化療仍然是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期胰腺癌患者的主要治療方式，治療目的是緩解癌癥相關(guān)癥狀和延長生命。在對342名遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期胰腺癌患者進(jìn)行的隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)OLFIRINOX與之前的標(biāo)準(zhǔn)吉西他濱治療進(jìn)行了比較。FOLFIRINOX方案將中位總生存期從6.8個(gè)月提高到11.1個(gè)月(HR：0.57；95%CI：0.45-0.73；P<0.001)。兩年后，另一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表，比較吉西他濱聯(lián)合Nab-紫杉醇和吉西他濱單藥治療。吉西他濱聯(lián)合Nab-紫杉醇治療組的中位總生存期為8.5個(gè)月，而吉西他濱單藥治療組的中位生存期為6.7個(gè)月(HR：0.72；P<0.001)。雖然一線治療方案FOLFIRINOX和吉西他濱加Nab-紫杉醇從未在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行過直接正面PK，但現(xiàn)實(shí)世界中的回顧性分析表明，與吉西他濱加Nab-紫杉醇相比，更年輕、身體狀況更好的患者更有可能接受FOLFIRINOX治療，并且往往比吉西他濱加Nab-紫杉醇有更高的總生存率。吉西他濱單藥化療仍然是那些無法耐受聯(lián)合化療的患者一種選擇。5~9%的胰腺癌患者存在BRCA1或BRCA2基因的胚系或體細(xì)胞突變。來自胰腺癌和卵巢癌的研究數(shù)據(jù)表明，對PARP抑制劑的反應(yīng)似乎在具有BRCA1或BRCA2基因突變的患者中最為明顯，這些患者對鉑類化療藥物敏感。聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑奧拉帕尼（olaparib）在這部分人群中具有抗腫瘤活性。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了3期POLO臨床試驗(yàn)研究，該研究結(jié)果顯示，在攜帶胚系BRCA 突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者中，維持奧拉帕尼治療組的無進(jìn)展生存期長于安慰劑組。與安慰劑相比，奧拉帕利將中位無進(jìn)展生存期從3.8個(gè)月提高到7.4個(gè)月(HR：0.53；p=0.004)。2019年12月，奧拉帕利布在美國獲得批準(zhǔn)，可用于在攜帶胚系BRCA 突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者。這是首個(gè)獲得批準(zhǔn)的治療胰腺癌的基于生物標(biāo)記物的靶向治療藥物。胰腺癌靶向治療，迎來了新的曙光。在3期臨床試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性胰腺癌唯一顯示生存優(yōu)勢的二線療法是氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣和納米脂質(zhì)體伊立替康。在NAPOLI-1試驗(yàn)中，以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療應(yīng)用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，與氟尿嘧啶+亞葉酸鈣治療相比，氟尿嘧啶+亞葉酸鈣聯(lián)合納米脂質(zhì)體伊立替康的中位總生存期增加(6.1個(gè)月vs4.2個(gè)月，HR：0.67；p=0.012)。對于在一線FOLFIRINOX化療后，如果病情仍然進(jìn)展，這時(shí)以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療也是一個(gè)合適的二線治療選擇。5.4胰腺癌支持治療支持治療是晚期胰腺癌患者治療的重要組成部分。疼痛是胰腺癌患者一種常見的癥狀，即使在早期胰腺癌患者中也會(huì)有疼痛癥狀。止痛的藥物選擇包括阿片類藥物和手術(shù)干預(yù)措施，如腹腔神經(jīng)叢松解術(shù)。使用支架解除膽道梗阻可以降低膽管炎的風(fēng)險(xiǎn)，并確?；煹恼＿M(jìn)行，金屬支架比塑料支架更有優(yōu)勢，因?yàn)榻饘僦Ъ艿耐〞陈矢?，潛在的膽道感染風(fēng)險(xiǎn)更低。靜脈血栓栓塞是胰腺導(dǎo)管腺癌患者死亡率增高的重要因素，盡管有證據(jù)支持預(yù)防性使用抗凝藥物利伐沙班，但應(yīng)該權(quán)衡潛在獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)后作出決定。抑郁、焦慮、食欲減退和體重減輕也是臨床醫(yī)生在處理胰腺癌患者時(shí)必須解決的常見癥狀，在合適的患者中應(yīng)該強(qiáng)烈推薦藥物干預(yù)。主胰管梗阻可導(dǎo)致胰腺外分泌功能不全，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹和脂肪瀉等癥狀，補(bǔ)充胰酶可以顯著改善這些癥狀。美國臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)指南建議，對晚期胰腺癌患者，應(yīng)該充分評估患者的癥狀、心理狀況和社會(huì)支持情況后，通常需要給予有針對性的姑息性對癥支持治療和必要的心理安慰。6胰腺癌的未來展望胰腺癌仍然是最致命的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)有著相當(dāng)高的死亡率。令人無奈的現(xiàn)實(shí)是，大多數(shù)患者在確診胰腺癌時(shí)都處于晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌意義重大。在我們前面的詳細(xì)介紹中，目前的指南建議只對被認(rèn)為是胰腺癌高風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行篩查(定義為有兩個(gè)或兩個(gè)以上的一級親屬患有這種癌癥，或攜帶與發(fā)展為胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的已知胚系基因突變，或兩者兼而有之)。有研究小組正在確定液體組織活檢作為一種侵入性較小的早期檢測方式的有效性，但循環(huán)腫瘤DNA只能在大約50%的早期胰腺癌患者中檢測到。因此，到目前為止，使用循環(huán)腫瘤DNA診斷早期胰腺癌的努力一直受到敏感性和特異性較低的限制。外科技術(shù)的進(jìn)步也為改善局部進(jìn)展期胰腺癌患者的預(yù)后提供了機(jī)會(huì)。新輔助化療的出現(xiàn)和靜脈、動(dòng)脈的切除重建使得以前認(rèn)為不能手術(shù)的患者獲得了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。同樣地，使用較新的術(shù)前放射治療(例如，立體定向放射治療)和射頻消融治療也部分改善了晚期胰腺癌患者的預(yù)后。最后，對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌患者迫切需要更有效的系統(tǒng)治療藥物。為此，強(qiáng)烈推薦身體狀況良好的晚期胰腺癌患者進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)：只有更好的藥物，才有更好的未來。努力將胰腺癌分子特征的最新進(jìn)展轉(zhuǎn)化為胰腺癌靶向治療的臨床應(yīng)用，目前該領(lǐng)域的研究空前活躍，有望取得突破性進(jìn)展?！癒now Your Tumor”計(jì)劃是產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界的合作項(xiàng)目，目的是確定基于可檢測到的分子變化進(jìn)行靶向治療，是否可以改善胰腺癌患者的預(yù)后。這個(gè)項(xiàng)目公布的數(shù)據(jù)顯示，與那些接受非靶向治療的患者相比，根據(jù)可檢測到的分子變化進(jìn)行靶向治療的患者總體存活率更高(2.58年VS1.51年，HR：0.34[95%CI 0.22~0.53]；p=0.004)。這些數(shù)據(jù)提供了真實(shí)世界的證據(jù)表明，基于每個(gè)患者腫瘤的分子特征進(jìn)行量身定做的靶向治療既是可行的，也可以改善預(yù)后。胰腺癌的分子圖譜還在逐漸完善之中，傳統(tǒng)上受到細(xì)針穿刺核酸質(zhì)量和產(chǎn)量低的限制。然而，內(nèi)鏡超聲與細(xì)針穿刺活檢的越來越多的使用改善了這種取材限制，更好地保存了活檢組織和分子的完整性，促進(jìn)胰腺癌分子圖譜的日臻完善。旨在針對腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境之間的相互作用的研究，繼續(xù)為胰腺癌的治療提供了希望。例如，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在許多惡性腫瘤中展現(xiàn)出了顯著療效。但令人遺憾的是，這種療效在胰腺癌中還不見蹤影。部分原因是因?yàn)橐认侔┯兄鴱?fù)雜的、高度免疫抑制的微環(huán)境。胰腺癌腫瘤微環(huán)境中包括大量的髓系抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、替代激活的巨噬細(xì)胞(M2型巨噬細(xì)胞)和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，所有這些細(xì)胞的功能都能抑制有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和侵襲。使用CD40抗體激動(dòng)劑靶向髓系抑制細(xì)胞，這種抗體用于激活和極化巨噬細(xì)胞，使其趨向分化為M1型巨噬細(xì)胞(抗腫瘤)，而不是M2型巨噬細(xì)胞(促腫瘤)，已顯示出部分臨床效果。有效的免疫治療策略可能有多種思路：包括誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤的策略(如基于疫苗的方法)、免疫刺激策略(如免疫檢查點(diǎn)抑制劑)以及靶向免疫抑制微環(huán)境的策略(如CD40抗體激動(dòng)劑)。更多內(nèi)容可以關(guān)注海海個(gè)人微信公眾號：胰路向前。7結(jié)論胰腺癌仍然是名副其實(shí)的“癌中之王”，有效的治療辦法不多?；颊哳A(yù)后的改善將取決于影像學(xué)、外科手術(shù)、放療和系統(tǒng)化療方面的多學(xué)科進(jìn)步。雖然臨床進(jìn)展緩慢，但我們對胰腺導(dǎo)管腺癌的分子生物學(xué)和腫瘤微環(huán)境的了解正在不斷深入，并最終將提供合理的治療方法，從而造福于患者。2020年09月16日6623
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錢祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 一直以來，胰腺癌都被稱為“癌中之王”！這是為什么呢？我們知道，提高惡性腫瘤治療效果的方法是：“三早”，即“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”。然而，胰腺癌卻偏偏很難被早期發(fā)現(xiàn)及早期診斷！80%的胰腺癌患者確診時(shí)已經(jīng)處于疾病的中晚期，錯(cuò)失了最佳的治療時(shí)間。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷胰腺癌是極其重要的。那么，如何早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷胰腺癌呢？我們可以通過胰腺癌的早期癥狀及一些特殊的檢查方法來早期發(fā)現(xiàn)并診斷。胰腺癌的早期癥狀與腫瘤在胰腺的位置有關(guān)。1.腫瘤長在胰頭及鉤突部位時(shí)，早期典型癥狀有：上腹部隱痛不適：主要是因?yàn)槟[瘤壓迫主胰管。黃疸：主要是因?yàn)槟[瘤壓迫膽總管或胰管。當(dāng)出現(xiàn)黃疸時(shí)，千萬不能僅僅考慮是肝臟出了問題，一定要警惕是否是胰腺出了問題！2.腫瘤長在胰頸及胰體尾時(shí)，往往缺少早期典型癥狀，患者常常會(huì)出現(xiàn)腰背部隱痛不適，而且這樣的不適常被誤以為是勞累、腰肌勞損、腰椎間盤突出等問題。當(dāng)出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，要盡快進(jìn)行以下檢查以便盡早診斷（千萬不能拖延、時(shí)間就是生命！）。1.上腹部磁共振平掃或增強(qiáng)：這是最有效的檢查方法。2.上腹部CT：最常用的檢查方法。3.腫瘤標(biāo)記物：CA199、CA125。但是，腫瘤標(biāo)記物的異常表現(xiàn)往往遲于影像學(xué)（磁共振/CT）的異常表現(xiàn)。特殊人群：突然出現(xiàn)的血糖升高，且沒有糖尿病家族史及肥胖史，年齡40歲以下突然體重大幅下降，消瘦久治不愈的上腹痛反復(fù)發(fā)作的胰腺炎有胰腺癌家族遺傳史曾患胰腺良性病變?nèi)绻麑儆谝陨咸厥馊巳?，請一定要牢牢記住上述早期癥狀及檢查方法，這樣才能幫助早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷！2020年09月07日2312
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高鶴麗副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 胰腺癌惡性程度高，死亡率高，是癌中之王。手術(shù)是胰腺癌潛在根治的唯一手段，但實(shí)際臨床中只有10-15%的胰腺癌病人在確診之初就能夠完整的手術(shù)切除，超過80%的胰腺癌病人在確診時(shí)就已經(jīng)是中晚期，失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)。早發(fā)現(xiàn)早治療是胰腺癌治療的關(guān)鍵！因此，如何早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌，是病人和醫(yī)生都很關(guān)注的問題！首先，為什么早期胰腺癌難以發(fā)現(xiàn)？因?yàn)楹芏嘁认侔┰谠缙跊]有癥狀，或者是不典型癥狀誤導(dǎo)病人去其他科室就診，從而忽略了真正的元兇。有哪些不典型癥狀會(huì)誤導(dǎo)病人呢？1.腹痛當(dāng)成胃?。汉芏嘁认侔┎∪硕际且?yàn)楦雇淳驮\，但大部分都是先當(dāng)胃病治療，治療幾個(gè)月后沒有效果，才發(fā)現(xiàn)是胰腺的問題，因此耽誤了時(shí)間。2.血糖升高只去調(diào)血糖：對于新發(fā)現(xiàn)的糖尿病，或者既往糖尿病突然控制不佳，再調(diào)整血糖的同時(shí)要想到去查一下胰腺，是否胰腺長了腫瘤引起血糖異常。3.皮膚黃染當(dāng)成肝?。焊窝讜?huì)引起黃疸，但胰頭癌或壺腹癌也會(huì)引起黃疸，所以皮膚變黃要留意檢查胰腺疾病。4.腰背酸痛當(dāng)成關(guān)節(jié)?。阂认偈歉鼓ず笪黄鞴伲认侔┛梢郧址父鼓ず笊窠?jīng)引起不典型的腰背酸痛，有的病人會(huì)誤認(rèn)為是腰椎疾病或腰肌勞損。更早期的胰腺癌是沒有癥狀的，很多早期胰腺癌是通過體檢偶然發(fā)現(xiàn)的。那么大家自然會(huì)問什么情況需要引起重視去體檢胰腺呢？胰腺癌的高危人群有：1.反復(fù)發(fā)作胰腺炎；2.有胰腺癌家族史；3.長期吸煙，大量飲酒，高脂飲食和肥胖；4.CA199升高對于體檢胰腺病變推薦胰腺薄層CT增強(qiáng)。2020年08月05日1756
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錢祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 許多人都有胃病的經(jīng)歷，久治不愈，也不當(dāng)個(gè)事。但是有一種“胃痛”，可要高度警惕，因?yàn)檫@很可能是癌王的首發(fā)癥狀。南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胰腺中心錢祝銀南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胰腺中心錢祝銀“醫(yī)?？◤膩矶紱]用過，身體一直就很棒?！?0歲的老張胃痛了一個(gè)月，想著平時(shí)身體挺棒，始終沒當(dāng)個(gè)事。在家人的建議下，老張去醫(yī)院檢查，無論是做胃鏡還是B超查膽囊，雖然都有點(diǎn)毛病，但是問題都不太大。這讓老張更加信心滿滿。家人卻有一點(diǎn)隱隱不安，因?yàn)闊o論怎么治，老張?zhí)弁匆琅f。就一個(gè)月的時(shí)間，老張的體重從180斤，減至140斤。去年10月，老張實(shí)在熬不住了，又輾轉(zhuǎn)來到南醫(yī)二附院東院。消化內(nèi)科的醫(yī)生，聽到癥狀描述后，感覺有點(diǎn)不太對，讓他立即復(fù)查一個(gè)CT。果然是醫(yī)生和患者都不愿意見到的結(jié)果：老張的胰腺上長東西了。經(jīng)過進(jìn)一步分析，老張已經(jīng)是晚期癌癥，正常手術(shù)應(yīng)沒有辦法切除腫瘤組織了。南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胰腺中心主任錢祝銀迅速給老張做了冷熱復(fù)合消融治療手術(shù)，這樣能控制腫瘤生長，明顯緩解癌性疼痛。經(jīng)過積極康復(fù)，老張“胃痛”消失了，也能正常生活了。胰腺癌被稱為癌癥之王，老張的這番經(jīng)歷已經(jīng)算是不幸中的萬幸。但是根據(jù)醫(yī)生的推測，胰腺癌的治療，就是與死神拼速度。就這短短的一個(gè)月，胰腺癌擴(kuò)散的速度非?？?。如果能早一點(diǎn)治療，效果還會(huì)更好一點(diǎn)。錢祝銀說，其他疾病，多多少少，都一些明確的早期癥狀，胰腺癌則比較狡猾。胰腺平常有兩個(gè)功能，幫助消化和內(nèi)分泌。如果沒有胰腺器官，我們的血糖調(diào)解就會(huì)出現(xiàn)大問題。早期的胰腺癌變在體檢中難以被發(fā)現(xiàn)，早期診斷率低，嚴(yán)重影響了患者預(yù)后。胰腺位置結(jié)構(gòu)特殊，位置比較深，長在胃后面，在脊柱的前方，又與很多臟器毗鄰，許多患者早期會(huì)誤以為是胃、膽囊、肝臟的疾病，導(dǎo)致漏診發(fā)生?！拔覀兘釉\過不少患者，長期‘胃痛，胃部檢查也沒有問題，一直也沒有太當(dāng)回事，最后卻被查出患有胰腺癌，已經(jīng)錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，真是太可惜了?！备巍⒛憽⒁?、脾無論是在解剖生理，還是在所屬疾病的發(fā)生發(fā)展以及外科治療上均相互關(guān)聯(lián)。這四個(gè)器官均位于上腹部，有著相同的血供和神經(jīng)支配，所產(chǎn)生的疾病相互影響，臨床表現(xiàn)容易相互混淆。那么，都是胃疼，怎么與普通胃病以及膽囊疾病疼痛區(qū)別呢。膽囊炎或膽結(jié)石所發(fā)生的疼痛會(huì)放射到胃部，但同時(shí)右臂及右肩胛骨也會(huì)有痛感，且按壓右上腹時(shí)會(huì)有明顯痛感，可以與胃痛加以區(qū)分。錢祝銀說，普通膽囊疼痛，是一種絞痛，胃病的胃痛往往是一陣一陣的，有時(shí)與飲食相關(guān)。胰腺癌導(dǎo)致的“胃痛”，一般表現(xiàn)在上腹部持續(xù)疼痛，很可能是一種持續(xù)性加重的疼痛，這種疼痛感往往較胃痛更嚴(yán)重。這種鈍痛，有時(shí)還會(huì)向腰背部放射。錢祝銀說，胰腺癌也會(huì)有高危人群。比如，如果家里直系親屬有胰腺癌患者，那么本人發(fā)病率會(huì)明顯增加。還有很多癥狀也能找到胰腺癌的蛛絲馬跡。比如，有的胰腺癌患者，早期會(huì)有不明原因的消瘦，體重會(huì)迅速下降。這與癌細(xì)胞消耗、食欲不振、消化和吸收障礙等因素有關(guān)。還有的患者，會(huì)有不明原因腹瀉。有的人忽然患上糖尿病，最好做一下增強(qiáng)CT檢查或者磁共振檢查，排除胰腺癌。權(quán)威信息、真實(shí)病例、科普提醒、診療須知……有關(guān)胰腺及消化系統(tǒng)疾病的一切“問號”，在這兒都可找到答案！實(shí)時(shí)更新，權(quán)威發(fā)布！2020年08月03日1268
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王槐志主任醫(yī)師 重慶市人民醫(yī)院 肝膽胰腺外科 http://www.cq.xinhuanet.com/health/xhmyt/20190107d.htm?from=groupmessage 發(fā)現(xiàn)胰腺上有包塊不一定是胰腺癌胰腺包塊有很多種，有胰腺導(dǎo)管腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、實(shí)性假乳頭狀瘤、粘液性囊腺瘤、漿液性囊腺瘤。其中神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤又細(xì)分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。所以說胰腺導(dǎo)管腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌為惡性腫瘤，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、實(shí)性假乳頭狀瘤、粘液性囊腺瘤為低度惡性腫瘤，存在癌變可能，但是癌變可能性不是非常大。漿液性囊腺瘤為良性腫瘤，一般不會(huì)癌變。胰腺良性和低度惡性的腫瘤療效一般都比較好，因此手術(shù)切除是最佳的選擇。我們今天主要討論胰腺癌的問題。 胰腺癌早期無任何明顯臨床癥狀、體征胰腺癌因?yàn)槲挥谖傅暮蟛浚怪那胺?，比較深，所以通常起病隱匿，早期無任何明顯臨床癥狀、體征。最常見的就是不明原因的體重下降，渾身乏力，食欲不振，上腹部隱痛等，很多人把這些癥狀當(dāng)成胃病治療，在消化科治療很久。也有的病人表現(xiàn)為血糖升高或者是急性胰腺炎。比如一些中老年人，一般以前家族沒有糖尿病的突然出現(xiàn)糖尿病，血糖增高，另外老年人沒有喝酒，也沒有吃肉也出現(xiàn)胰腺炎，因此對于久治不愈的胃病、不明原因的糖尿病、急性胰腺炎，要警惕有胰腺癌的可能 主張以手術(shù)為主的綜合治療對于相對早期的胰腺癌，國內(nèi)國際指南都是主張以手術(shù)為主的綜合治療，先進(jìn)行手術(shù)切除，然后進(jìn)行術(shù)后輔助治療。對于相對晚期的胰腺癌，指南上一般主張先進(jìn)行術(shù)前化療或者放療，待病情有所控制以后再進(jìn)行手術(shù)切除及術(shù)后輔助治療。因?yàn)橐认侔┑氖中g(shù)是腹部外科中最大、最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最大的手術(shù)，因此一般都要到大的胰腺?？浦行倪M(jìn)行手術(shù)，進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診討論，然后進(jìn)行手術(shù)及相關(guān)的治療。一般都要求經(jīng)驗(yàn)豐富的胰腺外科醫(yī)生主刀，目的就是為了減少并發(fā)癥和提高療效。術(shù)前的輔助治療主要是化療和放療。術(shù)后輔助治療主要是化療、靶向治療和免疫治療。現(xiàn)在的化療副作用相對較小，大家不用太擔(dān)心。醫(yī)生會(huì)根據(jù)病人的情況調(diào)整藥量，減少副作用。靶向治療和免疫治療前要進(jìn)行相關(guān)的基因檢測，然后決定治療方案。 慢性胰腺炎的病因及如何預(yù)防慢性胰腺炎主要還是生活方式引起的，比如說大家現(xiàn)在高脂飲食比較多，還有就是飲酒比較多，還有一種情況就是膽石病，膽結(jié)石掉到膽管里面，胰管里面，引起胰腺炎，這是兩類主要的原因。這種預(yù)防主要是避免暴飲暴食，避免大量的飲酒，還要定期體檢，看看有沒有膽道結(jié)石，有沒有相關(guān)疾病影響胰管通暢，如果發(fā)現(xiàn)有，就要早期干預(yù)，避免胰腺炎的發(fā)生。 慢性胰腺炎如何治療？針對慢性胰腺炎的病人，傳統(tǒng)的治療方法是胰十二指腸切除術(shù)和德國外科學(xué)家Beger教授發(fā)明的胰頭部分切除術(shù)。胰十二指腸切除術(shù)雖然可以徹底消除病人的癥狀，但是創(chuàng)傷很大，并發(fā)癥多，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大。胰頭部分切除術(shù)雖然手術(shù)創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小，但是不能徹底消除病人的癥狀，另外殘留的胰頭也有癌變的可能。我們團(tuán)隊(duì)經(jīng)過7年多的研究，突破了Beger教授的手術(shù)原理，發(fā)明了保留膽總管、十二指腸、Oddi’s括約肌的胰頭整塊全切除術(shù)（DCOPPHTR）。此項(xiàng)手術(shù)克服了兩種傳統(tǒng)手術(shù)的缺點(diǎn)，兼具兩種手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，具有創(chuàng)傷小、效果好、易掌握和推廣的特點(diǎn)，已經(jīng)成為治療慢性胰腺炎的首選手術(shù)。我2013年首先在國際胰腺病協(xié)會(huì)上報(bào)告了我們這個(gè)手術(shù)的方式，現(xiàn)在國際上的專家對我們這個(gè)越來越感興趣。 文字實(shí)錄主持人：各位網(wǎng)友，大家好！歡迎關(guān)注新華名醫(yī)談。胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率近年來明顯上升。 胰腺癌存在哪些治療誤區(qū)?日常生活中怎么預(yù)防胰腺癌？今天，我們邀請到 中國科學(xué)院大學(xué)重慶醫(yī)院（重慶市人民醫(yī)院）大外科主任、肝膽胰腺外科主任、肝膽胰外科研究所所長王槐志做客新華網(wǎng)，聊一聊胰腺癌那些事兒。王主任你好。 王槐志：你好！ 主持人：很多人在體檢的時(shí)候發(fā)現(xiàn)胰腺上有包塊，一定是胰腺癌嗎？ 王槐志：胰腺包塊有很多種，有胰腺導(dǎo)管腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、實(shí)性假乳頭狀瘤、粘液性囊腺瘤、漿液性囊腺瘤。其中神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤又細(xì)分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。所以說胰腺導(dǎo)管腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌為惡性腫瘤，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、實(shí)性假乳頭狀瘤、粘液性囊腺瘤為低度惡性腫瘤，存在癌變可能，但是癌變可能性不是非常大。漿液性囊腺瘤為良性腫瘤，一般不會(huì)癌變。胰腺良性和低度惡性的腫瘤療效一般都比較好，因此手術(shù)切除是最佳的選擇。我們今天主要討論胰腺癌的問題。 主持人：那么，什么是胰腺癌，胰腺癌分成哪幾種？ 王槐志：胰腺癌根據(jù)細(xì)胞來源分成胰腺導(dǎo)管腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌相對少見，老百姓不太了解，療效比較好，生存時(shí)間長。胰腺導(dǎo)管腺癌就是老百姓常說的“癌中之王”，生存時(shí)間相對較差。 主持人：近年，胰腺癌發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，導(dǎo)致胰腺癌的病因有哪些呢？ 王槐志：胰腺癌的病因尚不十分清楚。其發(fā)生與吸煙、飲酒、食品污染、環(huán)境污染及遺傳因素有關(guān)。平常生活不規(guī)律，精神過度緊張也是胰腺癌發(fā)病的因素之一，跟生活節(jié)奏過快有關(guān)系，平常的慢性疾病比如糖尿病、慢性胰腺炎與胰腺癌發(fā)生密切相關(guān)，所以也要引起重視。 主持人：胰腺癌早期有什么癥狀？ 王槐志：胰腺癌因?yàn)槲挥谖傅暮蟛浚怪那胺?，比較深，所以通常起病隱匿，早期無任何明顯臨床癥狀、體征。最常見的就是不明原因的體重下降，渾身乏力，食欲不振，上腹部隱痛等，很多人把這些癥狀當(dāng)成胃病治療，在消化科治療很久。也有的病人表現(xiàn)為血糖升高或者是急性胰腺炎。比如一些中老年人，一般以前家族沒有糖尿病的突然出現(xiàn)糖尿病，血糖增高，另外老年人沒有喝酒，也沒有吃肉也出現(xiàn)胰腺炎，因此對于久治不愈的胃病、不明原因的糖尿病、急性胰腺炎，要警惕有胰腺癌的可能。 主持人：如何在體檢中增加胰腺癌的篩查？ 王槐志：目前針對胰腺疾病檢測手段比較豐富，通過較為系統(tǒng)的B超、內(nèi)鏡超聲、CT、MRI、PET/CT、ERCP、腫瘤標(biāo)志物(CA19-9、CEA等)篩查等檢查手段，基本能夠?qū)崿F(xiàn)肝膽胰疾病的確切診斷。其中常用的檢查組合是：Ca19-9加上胰腺的增強(qiáng)CT。CT增強(qiáng)一定要做薄層掃描，因?yàn)橐认倌[瘤相對比較小，否則容易遺漏病灶。這個(gè)檢查組合能夠確診90%以上的胰腺腫瘤。對于有些難以鑒別的胰腺包塊，有時(shí)需要做超聲內(nèi)鏡下穿刺活檢或者CT引導(dǎo)下的穿刺活檢才能確診。 主持人：被確診為胰腺癌之后，應(yīng)如何正確治療？ 王槐志：對于相對早期的胰腺癌，國內(nèi)國際指南都是主張以手術(shù)為主的綜合治療，先進(jìn)行手術(shù)切除，然后進(jìn)行術(shù)后輔助治療。對于相對晚期的胰腺癌，指南上一般主張先進(jìn)行術(shù)前化療或者放療，待病情有所控制以后再進(jìn)行手術(shù)切除及術(shù)后輔助治療。因?yàn)橐认侔┑氖中g(shù)是腹部外科中最大、最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最大的手術(shù)，因此一般都要到大的胰腺專科中心進(jìn)行手術(shù)，進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診討論，然后進(jìn)行手術(shù)及相關(guān)的治療。一般都要求經(jīng)驗(yàn)豐富的胰腺外科醫(yī)生主刀，目的就是為了減少并發(fā)癥和提高療效。術(shù)前的輔助治療主要是化療和放療。術(shù)后輔助治療主要是化療、靶向治療和免疫治療?，F(xiàn)在的化療副作用相對較小，大家不用太擔(dān)心。醫(yī)生會(huì)根據(jù)病人的情況調(diào)整藥量，減少副作用。靶向治療和免疫治療前要進(jìn)行相關(guān)的基因檢測，然后決定治療方案。 主持人：胰腺癌的整體療效如何？你們中心的情況如何？ 王槐志：胰腺癌整體療效相對其它腫瘤而言不太好。國外報(bào)道的5年生存率在20%左右。近年來隨著手術(shù)技術(shù)提高、術(shù)前及術(shù)后輔助化療、靶向及免疫治療的應(yīng)用，我國胰腺癌治療水平逐漸提高，在大的胰腺外科中心5年生存率已經(jīng)接近國外的水平。在10年以前，我很少聽說胰腺癌生存時(shí)間超過5年的。我們經(jīng)過十多年的努力，把手術(shù)做得越來越精細(xì)，越來越徹底。我們還進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化的術(shù)前術(shù)后管理，已經(jīng)有近8年的時(shí)間沒有胰腺癌病人的死亡；同時(shí)結(jié)合各種先進(jìn)治療方法的應(yīng)用，現(xiàn)在我管理的病人有越來越多的病人生存時(shí)間超過5年、8年，甚至超過10年。我們的治療水平基本上已經(jīng)達(dá)到了國際一流的水平。 主持人：慢性胰腺炎的病人容易發(fā)生胰腺癌。請你談一下慢性胰腺炎的病因及如何預(yù)防。 王槐志：慢性胰腺炎主要還是生活方式引起的，比如說大家現(xiàn)在高脂飲食比較多，還有就是飲酒比較多，還有一種情況就是膽石病，膽結(jié)石掉到膽管里面，胰管里面，引起胰腺炎，這是兩類主要的原因。這種預(yù)防主要是避免暴飲暴食，避免大量的飲酒，還要定期體檢，看看有沒有膽道結(jié)石，有沒有相關(guān)疾病影響胰管通暢，如果發(fā)現(xiàn)有，就要早期干預(yù)，避免胰腺炎的發(fā)生。 主持人：請你再談一下慢性胰腺炎如何治療？ 王槐志：針對慢性胰腺炎的病人，傳統(tǒng)的治療方法是胰十二指腸切除術(shù)和德國外科學(xué)家Beger教授發(fā)明的胰頭部分切除術(shù)。胰十二指腸切除術(shù)雖然可以徹底消除病人的癥狀，但是創(chuàng)傷很大，并發(fā)癥多，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大。胰頭部分切除術(shù)雖然手術(shù)創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小，但是不能徹底消除病人的癥狀，另外殘留的胰頭也有癌變的可能。我們團(tuán)隊(duì)經(jīng)過7年多的研究，突破了Beger教授的手術(shù)原理，發(fā)明了保留膽總管、十二指腸、Oddi’s括約肌的胰頭整塊全切除術(shù)（DCOPPHTR）。此項(xiàng)手術(shù)克服了兩種傳統(tǒng)手術(shù)的缺點(diǎn)，兼具兩種手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，具有創(chuàng)傷小、效果好、易掌握和推廣的特點(diǎn)，已經(jīng)成為治療慢性胰腺炎的首選手術(shù)。我2013年首先在國際胰腺病協(xié)會(huì)上報(bào)告了我們這個(gè)手術(shù)的方式，現(xiàn)在國際上的專家對我們這個(gè)越來越感興趣。 主持人：據(jù)我了解，你們肝膽胰外科研究所有2000多平米的實(shí)驗(yàn)室。一般人認(rèn)為作為外科醫(yī)生，你們只需要把手術(shù)做好就可以了，你們?yōu)槭裁匆敲创蟮膶?shí)驗(yàn)室？為什么要花那么多精力做科研工作？ 王槐志：把手術(shù)做好是對外科醫(yī)生的基本要求，如果我們只滿足于把手術(shù)做好，就只能解決一個(gè)一個(gè)的病例個(gè)案。作為一個(gè)醫(yī)生，一輩子能夠做的手術(shù)是非常有限的。科學(xué)研究的一點(diǎn)突破就會(huì)帶動(dòng)整個(gè)學(xué)科的發(fā)展，大幅度提高病人的療效，解決大量病人的問題。要帶動(dòng)整個(gè)學(xué)科發(fā)展，解決大量病人的問題，只有靠科學(xué)研究。我們作為中國科學(xué)院大學(xué)的附屬醫(yī)院，僅僅把手術(shù)做好是不夠的，我們需要開展科學(xué)研究，帶領(lǐng)肝膽胰這個(gè)學(xué)科的發(fā)展。其實(shí)科學(xué)研究不影響我們的臨床工作，反而對臨床工作有重要的促進(jìn)作用?？茖W(xué)研究讓我們養(yǎng)成思考的習(xí)慣，在臨床中發(fā)現(xiàn)問題、解決問題。我們團(tuán)隊(duì)通過對胰腺癌的長期研究，獲得了胰腺癌領(lǐng)域的第一個(gè)國家研發(fā)計(jì)劃，拿到了接近1700萬元的科研經(jīng)費(fèi)，將有助于我們在這個(gè)領(lǐng)域深入研究，解決病人的根本問題。我深深地體會(huì)到：科學(xué)研究改變了我的臨床思維，促進(jìn)了我臨床技能的提高。雖然我花了很多精力做臨床科研，但是我的臨床技術(shù)并不差，我參加全國外科手術(shù)比賽獲得西部地區(qū)第一、全國第四，手術(shù)錄像被國家衛(wèi)生部作為教材在全國出版發(fā)行就是對我臨床技能的證明。這個(gè)都不重要，最重要的是我的病人十年存活率越來越多，現(xiàn)在基本上我們的生存率跟國際一流水平是一樣的了。 主持人：在體檢中如果檢測到胰腺有包塊等異常，一定要及時(shí)到醫(yī)院進(jìn)一步治療，今天我們的訪談就到此結(jié)束，感謝大家的關(guān)注！ 王槐志：謝謝大家！2020年08月01日2144
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錢祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 一次突然昏迷的背后，竟是胰腺癌與糖尿病的“糾纏”老李今年40多歲，正值壯年，是單位的業(yè)務(wù)骨干，平時(shí)身體倍兒棒，連感冒都極少。但最近一次午飯后，老李忽然陷入昏迷。同事們嚇壞了，趕緊將老李送到南醫(yī)大二附院，醫(yī)生一檢查，老李的血糖已經(jīng)“爆表”，竟然是糖尿病酮癥酸中毒昏迷。對老李的搶救爭分奪秒。老李的家人覺得很奇怪，從沒聽說過老李有糖尿病，怎么忽然就昏迷了呢？接診的醫(yī)生留了心，通知了南醫(yī)大二附院胰腺中心主任錢祝銀教授前來會(huì)診，錢祝銀教授建議給老李做個(gè)腹部的CT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了胰腺尾部的占位！好在腫瘤不算太大，也沒有侵襲到其他部位，在手術(shù)切除腫瘤之后，老李康復(fù)出院，精神也一直不錯(cuò)。像老李這樣，因?yàn)樘悄虿《l(fā)現(xiàn)胰腺癌的，不是孤例，算起來也是“不幸中的萬幸”。“因?yàn)檠堑漠惓?，反而更容易在胰腺癌的早期被發(fā)現(xiàn)，避免出現(xiàn)一確診就失去手術(shù)機(jī)會(huì)的狀況?！卞X祝銀教授說。胰腺癌與糖尿病千絲萬縷的聯(lián)系錢祝銀教授介紹，胰腺在腹部深處，不起眼，但其實(shí)是人體非常重要的器官之一。它“對外”分泌胰液幫助消化食物，“對內(nèi)”分泌胰島素等激素，有調(diào)節(jié)人體血糖的功能。胰腺癌和糖尿病，有千絲萬縷的聯(lián)系。簡單來說，糖尿病患者容易得胰腺癌，而胰腺癌患者也經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)高血糖的情況。有研究表明，糖尿病患者胰腺癌的發(fā)病率是非糖尿病患者的2.5倍，糖尿病患者中發(fā)生胰腺癌的，大約有10%。這主要是因?yàn)槁缘母哐菭顟B(tài)下，糖尿病患者身體的內(nèi)環(huán)境發(fā)生了變化，導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能障礙，炎癥反應(yīng)，甚至誘發(fā)癌變。胰腺癌患者合并血糖異常的情況更常見。有研究指出，45%的胰腺癌患者會(huì)伴發(fā)糖尿病。這其中，有腫瘤細(xì)胞的直接影響和間接影響。腫瘤細(xì)胞在胰腺上的生長，會(huì)破壞胰島細(xì)胞，導(dǎo)致胰腺內(nèi)分泌功能不全。另外腫瘤也同樣會(huì)引起一系列內(nèi)環(huán)境紊亂，通過復(fù)雜的機(jī)制，最終造成血糖的異常。這部分“糖尿病”患者血糖異常的根源在胰腺腫瘤上，所以手術(shù)將腫瘤切除后，患者的血糖狀況可以明顯改善。建議新發(fā)糖尿病患者查腹部CT，排除胰腺癌新發(fā)糖尿病可能是胰腺癌特有的早期表現(xiàn)之一。這種糖尿病發(fā)生得通常比較“突然”，患者可能沒有家族史，年紀(jì)也可能比較輕，此前也從來沒發(fā)現(xiàn)血糖異常過，但糖尿病進(jìn)展特別快，甚至一下就到酮癥酸中毒昏迷的地步。錢祝銀教授提醒，如果是新發(fā)糖尿病，不能掉以輕心。雖然根子在胰腺癌的情況比較小，但也建議及時(shí)就醫(yī)之外，進(jìn)行腹部CT檢查，排除胰腺癌的可能。一旦早發(fā)現(xiàn)，可以贏得救治的時(shí)間，對自己、對家庭都意義重大。另外，長期患糖尿病的病人如果近來病情發(fā)生了變化，或原本能控制病情的治療措施變?yōu)闊o效，需注意有可能在原有糖尿病的基礎(chǔ)上又發(fā)生了胰腺癌的可能性。2020年07月16日1161
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葉伯根副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 肝臟外科 患者，男性，60歲，體檢發(fā)現(xiàn)胰腺占位入院，患者因體檢腫瘤指標(biāo)CA199升高，遂行胰腺CT和磁共振檢查，發(fā)現(xiàn)胰腺體部惡性腫瘤，行胰腺體尾部聯(lián)合脾切除術(shù)；術(shù)中見腫瘤侵犯脾動(dòng)脈，術(shù)后病理提示胰腺癌侵犯神經(jīng)。 圖1：術(shù)前CT提示胰腺體部腫瘤，腫瘤直徑小于3cm，已侵犯脾動(dòng)脈 圖2：手術(shù)標(biāo)本見胰腺癌已包繞侵犯脾動(dòng)脈 圖3：術(shù)后病理見癌組織侵犯神經(jīng)小結(jié)：胰腺癌稱為癌中之王，5年生存率不到10%，排在所有惡性腫瘤的倒數(shù)第一位。胰腺癌預(yù)后極差的一個(gè)重要原因?yàn)橐认侔┰?、中期往往無任何癥狀，且B超等檢查一般難以發(fā)現(xiàn)；一旦出現(xiàn)腰背部疼痛、黃疸或消瘦等癥狀時(shí)，多數(shù)患者胰腺癌已到晚期，預(yù)后極差。因而，對于體檢發(fā)現(xiàn)CA199、CEA、CA125等腫瘤學(xué)指標(biāo)升高，尤其是有長期大量飲酒史、吸煙史、糖尿病或胰腺癌家屬史的患者需行胰腺增強(qiáng)CT或磁共振檢查，排除胰腺癌的可能。2020年06月18日4790
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