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陳勇主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 肝膽外科 保留十二指腸的胰頭切除，患者更多獲益----重醫(yī)附一院胰腺腫瘤MDT診療2周年回顧（4）近年來，中國胰腺腫瘤發(fā)病率呈逐年上升趨勢。其中胰腺頭部腫瘤最為常見，而胰十二指腸切除術是常規(guī)的治療胰腺頭部良惡性疾病的術式，它涉及多段消化道的切除重建，創(chuàng)傷大、風險高、并發(fā)癥較多。近年來，隨著“精準胰腺外科”的發(fā)展，“保留十二指腸的胰頭切除術”已越來越廣泛的應用于胰頭良性或交界性腫瘤，該術式不僅能完整切除胰頭，還能保證十二指腸的完整性，顯著降低胰腺內(nèi)外分泌功能障礙的發(fā)生率。重醫(yī)附一院陳勇主任醫(yī)師領銜的胰腺腫瘤多學科（MDT）診療團隊（包括放射科、超聲科、腫瘤科、消化科、病理科、營養(yǎng)科、疼痛科等相關科室專家）將為患者帶來精準胰腺手術的個體化管理，多方面評估患者病情，為患者帶來良好的預后。2023年1月，31歲的向女士帶著忐忑的心情步入了陳勇主任醫(yī)師門診：“陳教授，我沒有什么不舒服，但是胰腺上長了這么大一個包包，我才這么年輕，當?shù)蒯t(yī)院醫(yī)生說要做很大的手術，要切除胃、十二指腸、膽囊，失去這么多器官，可以不做這么大的手術么...”詳細詢問病史并仔細閱片后，陳勇主任醫(yī)師安慰道“雖然胰腺頭部腫瘤體積很大，但是根據(jù)其影像表現(xiàn)，目前考慮是良性腫瘤，手術治療預后一般很好。可以考慮選擇只切除胰腺頭部，保留胃、十二指腸、膽囊等消化系統(tǒng)的完整性?！薄疤昧?，請您一定幫幫我?！毕蚺績?nèi)心的惶恐不安得到了極大的緩解。向女士入院后，完善了相關檢查。MDT診療團隊仔細討論明確患者的病情：放射科李詠梅主任醫(yī)師仔細閱片：患者增強CT和MRI提示胰頭區(qū)類圓形腫塊影，直徑約9厘米，與十二指腸降段分界欠清，考慮為良性病變，胰腺實性假乳頭狀瘤可能性大。針對這么大的胰腺頭部腫瘤，手術治療肯定是患者的首選治療，而最常選用的手術方式就是胰十二指腸切除術。但是該手術切除器官較多，對消化系統(tǒng)影響較大，而患者年輕，考慮是胰腺良性腫瘤。因此，在確保完整切除腫瘤的前提下，如何盡可能的保留患者消化道的完整性從而提高患者手術后的生活質(zhì)量是非常值得探討的問題。通過影像學的3D重建，可以看到胰頭腫瘤推擠了膽總管和部分十二指腸，并沒有侵犯和包繞。這為手術選擇保留十二指腸和膽總管提供了重要參考。陳勇主任醫(yī)師建議患者行腹腔鏡下保留十二指腸的胰頭切除術，并詳細告知手術獲益、手術風險以及其他手術方案。因胰頭腫瘤實在太大，術中如果分離困難可能會選擇中轉(zhuǎn)開腹手術或者改變術式為胰十二指腸切除術。而且臨近春節(jié)，如果手術，患者肯定要在病床上迎接新年，一旦發(fā)生并發(fā)癥，對整個家庭是很大的困擾，也可以選擇回家過年后再來手術?；颊叱浞至私夂蟪錆M信心：“我們相信您，希望年前就把手術做了，才能安心過年！”胰腺頭部周圍器官組織毗鄰緊密，各種動靜脈血管豐富，稍有不慎就會引起出血、損傷膽管和十二指腸。只切除胰腺頭部，不僅要保護好十二指腸，而且要保護好十二指腸的相關血供。盡管陳勇主任醫(yī)師已經(jīng)完成多例類似手術，但如此大的胰頭腫瘤，即便是開腹手術也難度較大，更何況在腹腔鏡微創(chuàng)下進行，這無疑是一場刀尖上的起舞！為了保留患者胃-十二指腸-空腸的消化道連續(xù)性，從14時到22時，歷經(jīng)8小時的奮戰(zhàn)，這次挑戰(zhàn)終于完美收官。患者術后引流量少、無明顯并發(fā)癥順利出院。患者術后病檢證實為胰腺實性假乳頭狀瘤。這是一種罕見的胰腺良性腫瘤，約占胰腺腫瘤的1%-2%，好發(fā)于20-30歲的年輕女性，患者常有腹脹不適、腹痛、腹部腫塊的癥狀，也有大部分患者于體檢時發(fā)現(xiàn)。如此巨大的胰腺頭部實性假乳頭狀瘤，既往常規(guī)選擇行胰十二指腸切除術。采用腹腔鏡下保留十二指腸的胰頭切除則充分體現(xiàn)了“精準胰腺外科”的進步，保留了患者胃腸道的完整性，避免了膽腸吻合，從長遠來說，患者生活質(zhì)量會取得最大的獲益。2023年03月10日
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徐運清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 核心問題1：常規(guī)分割放療或SBRT在胰腺癌治療中的作用：參與輔助放療？參與新輔助治療？參與根治性治療？核心問題1指南推薦：1.對于高危患者推薦術后輔助常規(guī)分割放療（有條件推薦；低質(zhì)量證據(jù)；92%共識）高危因素包括：陽性淋巴結或切緣陽性2.術后SBRT僅用于臨床試驗（強烈推薦僅用于臨床試驗，非常低質(zhì)量證據(jù)，100%共識）3.對于可切除胰腺癌，新輔助治療是有條件推薦（有條件推薦；低質(zhì)量證據(jù)，92%共識）4.對于臨界可切除或部分局部晚期胰腺癌，有條件推薦新輔助化療+常規(guī)分割同步放化療（有條件推薦；中等質(zhì)量證據(jù)；85%共識）5.對于臨界可切除或部分局部晚期胰腺癌，有條件推薦全身化療+序貫分次SBRT（有條件推薦；低質(zhì)量證據(jù)；77%共識）6對于局部晚期胰腺癌，如果不可能通過降期達到手術切除的患者，有條件推薦根治性治療，包括全身化療+常規(guī)分割同步放化療，全身化療+放療劑量提升同步放化療，全身化療+分次SBRT（有條件推薦；低質(zhì)量證據(jù)；85%共識）核心問題2：胰腺癌放射治療劑量分割和靶區(qū)核心問題2指南推薦：1.對于可切除胰腺癌，術后輔助放化療，放療劑量推薦45-54Gy，1.8-2.0Gy/次，同步5-FU為基礎的化療（強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù)；85%共識）2.對于臨界可切除胰腺癌，新輔助放化療，放療劑量推薦45-50.4Gy，1.8-2.0Gy/次（有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù)；92%共識）3.對于選擇根治性放化療的局部晚期胰腺癌，如果選擇做根治性同步放化療或劑量提高的放療同步化療，推薦放療劑量50.4-56Gy，1.75-2.2Gy/次，同步化療（有條件推薦；低質(zhì)量證據(jù)；100%共識）4.對于臨界可切除胰腺癌，如果選擇做SBRT，推薦30-36Gy，6.0-6.6Gy/次，可以給予侵犯血管的腫瘤層面SIB照射，局部加量至40Gy（有條件推薦；中等質(zhì)量證據(jù)；100%共識）5.對于局部晚期胰腺癌，如果選擇做SBRT，推薦33-40Gy，6.6-8.0Gy/次（強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù)；100%共識）6.對于可切除胰頭癌，術后輔助放療，推薦參考NRG制定的靶區(qū)勾畫共識（強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù)）7.對于可切除的胰腺尾部或體部腫瘤，術后輔助放療靶區(qū)應包括術后切緣+區(qū)域淋巴結。區(qū)域淋巴結可參考NRG制定的關于胰腺頭部腫瘤指南共識，但不需要包括門脈周圍或肝門區(qū)域淋巴結（強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)；100%共識）。8.對于臨界可切除胰腺癌，如果選擇做SBRT，靶區(qū)包括GTV+較小的外放（強烈推薦；高質(zhì)量證據(jù)；92%共識）。SBRT通常不做選擇性區(qū)域淋巴結照射。9.對于局部晚期胰腺癌，如果選擇做SBRT，靶區(qū)包括GTV+較小的外放（強烈推薦；高質(zhì)量證據(jù)）。SBRT通常不做選擇性區(qū)域淋巴結照射。10.對于局部晚期胰腺癌，如果選擇做根治性同步放化療，選擇性淋巴結照射是有條件推薦（有條件推薦；中等質(zhì)量證據(jù)；83%共識）核心問題3：放療與化療的最佳順序？核心問題3指南推薦：1.對于可切除胰腺癌，4-6個月術后輔助化療之后，再考慮給予術后輔助同步放化療（強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù)；92%共識）2.對于臨界可切除胰腺癌，如果給予新輔助治療，2-6個月全身新輔助化療之后，再考慮給予放療（強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù)；92%共識）3.對于不可手術切除或局部晚期胰腺癌，如果4-6+個月全身化療之后沒有進的患者，可給予根治性放療（強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù)；85%共識）核心問題4：模擬定位放療運動控制？影像引導？定位時強化？核心問題指南推薦：1.胰腺癌放療如果沒有采用呼吸控制技術，則推薦4DCT進行呼吸運動評估，構建個體化ITV（強烈推薦；高質(zhì)量證據(jù)；100%共識）對于姑息或術后放療，不必推薦呼吸運動評估2.對于接受常規(guī)分割放療，在自由呼吸下如果腫瘤運動＞1cm，推薦采用呼吸控制技術（有條件推薦；中等質(zhì)量證據(jù)；100%共識）對于姑息或術后放療，不必推薦呼吸運動評估呼吸運動控制，呼氣末重復性可能好于吸氣末3.如果給予患者SBRT治療，推薦采用呼吸控制技術（強烈推薦；高質(zhì)量證據(jù)；100%共識）對于姑息或術后放療，不必推薦呼吸運動評估呼吸運動控制，呼氣末重復性可能好于吸氣末4.對于常規(guī)分割放療，推薦每日影像引導放療（強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù)；100%共識）骨性結構或手術銀夾不是好的胰腺腫瘤位置的參考標識；如果應用影像引導，也要考慮放療分次內(nèi)靶區(qū)外放如何允許，應聯(lián)合動態(tài)影像+每日2D或3D影像引導以考慮呼吸運動或放療分次內(nèi)呼吸運動導致位移。5.如果做SBRT，推薦胰腺植入Fiducial給予每日三維影像引導放療，給予腫瘤配準（強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù)；100%共識）骨性結構或手術銀夾不是好的胰腺腫瘤位置的參考標識；如果應用影像引導，也要考慮放療分次內(nèi)靶區(qū)外放如何允許，應聯(lián)合動態(tài)影像+每日2D或3D影像引導以考慮呼吸運動或放療分次內(nèi)呼吸運動導致位移。6.除非有強化禁忌，模擬定位推薦強化CT掃描、多時相高速率強化劑注入（強烈推薦；高質(zhì)量證據(jù)；100%共識）核心問題5：不同放療技術之間的區(qū)別和應用：3DCRT,IMRT,VMAT核心問題5指南推薦：1.推薦調(diào)強放療技術包括IMRT,VMAT（強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù);100%共識）核心問題6：放療在姑息治療中的應用指征核心問題6指南推薦：放療可應用于胰腺癌原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的減癥治療（強烈推薦；中等質(zhì)量證據(jù)）核心問題7：放療期間預防應用藥物減少近期和遠期放療毒性核心問題7指南推薦：1.放療期間推薦預防性應用止吐藥物以減少惡心的發(fā)生幾率（強烈推薦；低質(zhì)量證據(jù)；100%共識）2.放療期間有條件推薦預防性抑酸藥物（有條件推薦；非常低的證據(jù)；100%共識）2023年02月27日185
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徐運清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 胰腺癌放射治療包括：01胰腺癌術后放射治療02可切除胰腺癌新輔助放射治療03局部晚期胰腺癌根治性放射治療04胰腺癌姑息放療一、胰腺癌術后放射治療指征：具有以下高危復發(fā)因素的患者建議行術后放射治療：淋巴結轉(zhuǎn)移，尤其是淋巴結包膜外浸潤；切緣陽性(R1)；局部有病灶殘留(R2)。?術后放射治療照射范圍：包括瘤床、吻合口以及臨近淋巴引流區(qū)。RTOG胰腺癌術后靶區(qū)勾畫共識：①腹腔干動脈自腹主動脈發(fā)出的1.5cm部分，并三維外擴1cm；②腸系膜上動脈自腹主動脈發(fā)出的2.5～3.0cm部分，并三維外擴1cm；③門靜脈(自腸系膜下靜脈匯入處至肝門部分分叉為左右門靜脈處，包括膽腸吻合和肝管空腸吻合部以及肝門淋巴結)，并三維外擴1cm；④部分腹主動脈自上述腹腔動脈、門靜脈或胰腺空腸吻合部區(qū)域的最上層，至腰2椎體下緣，如術前腫瘤下緣超過腰2椎體下緣，則下界需要延伸至腰3椎體下緣。左側外擴2.5～3.0cm，右側外擴1cm，前方外擴2.5～3.0cm，后方至椎體前緣或前緣后0.5cm。已行根治術的胰腺尾部或體部腫瘤，術后輔助放射治療靶區(qū)應包括術后切緣+區(qū)域淋巴結，不需要包括門靜脈周圍或肝門區(qū)域淋巴結。?放療劑量：對于術后輔助放射治療，推薦常規(guī)分割劑量，SBRT目前僅用于臨床試驗。放射治療總劑量推薦45～46Gy/(23～25次，5周)，適當?shù)慕o予瘤床、吻合口局部加量5～9Gy，同步化療(首選卡培他濱口服，或者持續(xù)靜滴氟尿嘧啶，其次吉西他濱)。?如果術前未行新輔助治療，術后無腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移證據(jù)，建議先行化療，然后同步放化療以及序貫化療.二、可切除胰腺癌的新輔助放射治療對于臨界可切除或部分局部晚期胰腺癌，一般在新輔助化療（推薦2-6個周期）后行同步放化療。同步放化療推薦劑量：45～54Gy/(25～30次，5～6周)，也有采用36Gy/(15次，3周)。對于部分不適合全身化療的局部晚期患者，可以單獨進行SBRT。推薦新輔助放化療后4～8周進行手術，但放射治療所致的纖維化可使手術難度增加。放射治療期間推薦預防性應用止吐藥物以減少惡心、嘔吐的發(fā)生。三、局部晚期胰腺癌的根治性放射治療如不能通過降期達到手術切除的患者，推薦全身化療+常規(guī)分割同步放化療或SBRT。靶區(qū)包括原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移的淋巴結。同步放化療推薦劑量為45～54Gy/(25～30次，5～6周)，如果選擇做SBRT，放射治療劑量及分割次數(shù)尚未達成統(tǒng)一意見。文獻報道一般是25～45Gy/(3～5次，1周)。如果在CT、MRI和(或)內(nèi)窺鏡檢查中發(fā)現(xiàn)腸道或胃的直接侵犯，則不能進行SBRT治療?？傮w而言，SBRT嚴重不良事件的發(fā)生率＜10%?，F(xiàn)階段國產(chǎn)放射治療設備尚無法在不增加正常組織照射劑量的前提下有效提高胰腺腫瘤照射劑量，只能進行常規(guī)分割劑量放射治療，故不推薦采用國產(chǎn)直線加速器進行胰腺癌SBRT治療。目前尚缺乏使用伽馬刀進行胰腺癌SBRT治療的高級別循證醫(yī)學證據(jù)。四、胰腺癌的姑息放射治療姑息放射治療可應用于胰腺癌原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的減癥治療。對于非轉(zhuǎn)移性或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，姑息放射治療的目的是緩解疼痛和出血或改善患者局部梗阻性癥狀。建議對于以姑息止痛、緩解梗阻等為治療目的的胰腺癌患者，放射治療劑量為18～45Gy。對治療效果較好，出現(xiàn)腫瘤明顯縮小而又無嚴重放射性損傷的患者，可給予＞50Gy的照射劑量。2023年02月27日284
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顧海濤副主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 胰腺外科 ??隨著城市老齡化的到來，人群的平均壽命越來越長，目前上海的人均壽命約83歲。胰腺癌的發(fā)病情況也呈兩極分化，1.年輕胰腺患者越來越多，2.高齡胰腺癌患者越來越多。對于年輕患者需要積極救治，當然無可厚非，但對于高齡胰腺癌患者是否需要同樣積極的救治，目前仍有不少爭議。??目前有不少70歲以上老年患者一旦確診胰腺癌，患者本人或家屬就直接放棄手術，甚至放棄進一步治療，即使確診時尚處于能根治切除的階段。雖然胰腺癌惡性程度高、進展快，手術創(chuàng)傷大，風險高，但老年患者確診胰腺癌后是否積極接受治療、接受的是否是正規(guī)的治療，兩者生存時間和生存質(zhì)量是完全不一樣的。??胰腺癌的治療手段包括：手術、化療、放療、免疫藥物治療、納米刀治療或125I粒子植入等。對于70歲以上甚至80歲以上的老年胰腺癌患者，采取何種治療手段，需綜合考慮患者的腫瘤情況（早、中、晚期）、個體的身體機能（心、肺功能情況、基礎疾病控制的狀態(tài)）、以及個人的治療意愿等。1.對于腫瘤較早期、體能評分較好的老年患者，可以積極手術治療；2.對于腫瘤局部進展的高齡胰腺癌患者，也可以考慮通過放療、粒子植入或納米刀等局部控制的手段，獲得較好的療效；3.對于已經(jīng)出現(xiàn)遠處器官轉(zhuǎn)移的高齡胰腺癌患者，可以通過穿刺獲取病理的情況下，完善基因檢測等手段，積極尋求免疫藥物治療依據(jù)或者對應某一基因突變的靶向藥物治療，這些治療的副反應要比化療輕的多，患者更容易耐受。??總之，對于高齡胰腺癌患者的治療，不應輕易放棄，而應該因人而異。胰腺固然可怕，患友們更應勇敢面對，積極配合醫(yī)生的診療，方有可能獲得較好的療效。2023年02月19日447
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劉亮主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 普外科 編者按：胰腺癌一直有著“癌中之王”的號稱，惡性程度極高，這也使得很多胰腺癌患者及家屬陷入迷茫，而消極情緒和慌亂心態(tài)對患者病情的發(fā)展及預后十分不利。在抗癌的道路上我們最需要的就是他人的指導和鼓勵；參考前人的經(jīng)驗總結，找到適合自己的前進方向，堅定向前。隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，我們國家在胰腺癌的診療技術上已經(jīng)有了可喜的突破與進展。因此我們胰腺癌患者朋友們更應該建立積極的抗癌心態(tài)相互鼓勵與打氣，攜手共進。因此我們設置了【點亮計劃】專欄，通過分享胰腺癌患友們不同的抗癌經(jīng)歷故事，希望能為內(nèi)心恐懼而迷茫的他們點亮積極生活的希望，給這條艱難的路上掙扎摸索的患者及家屬朋友們一些慰籍鼓勵。下面讓我們一起來看看這篇來自劉亮教授團隊一名患者家屬的自述，期待大家能夠從他們在治療過程總結的“七條經(jīng)驗”中有所收獲和指引。???????我是胰腺癌患者老劉的兒子，是萬千患者家屬中的一員。父親從確診胰腺癌，到判定無法手術，到經(jīng)歷18次化療的新輔助治療，到最終獲得手術機會，到成功手術，變不可能為可能，我們經(jīng)歷了很多。在這向病友和家屬們分享幾條我們綜合治療以來的過程和經(jīng)驗，希望可以鼓勵更多患者堅持治療。一、跟緊一個團隊患者68歲，2021年10月下旬發(fā)現(xiàn)胰腺癌。2021年初突發(fā)糖尿病，2021年3月份做體檢，B超和CA199都正常。4月份開始慢慢變瘦，當時剛好心臟做了支架，吃降脂藥，心臟科醫(yī)生說吃降脂藥就會變瘦正常的，就沒注意。然后尿液有時褐色，胃痛（因為胃痛也是老毛病也沒注意），做了胃鏡也是好的。10月份，有一次胃疼的不行，醫(yī)生做了增強CT，才發(fā)現(xiàn)胰尾占位。發(fā)現(xiàn)的時候，腫瘤包裹腹腔干血管，醫(yī)生判定已經(jīng)失去了手術機會。我們聽到這樣的消息，猶如驚天霹靂。萬幸，我們找到了劉亮教授和王文權教授團隊，給我們的方案是綜合治療，先開始做新輔助化療，希望腫瘤縮小避開血管，爭取手術的希望。于是我們開始進行化療。在和其他患者的交流過程中，我也了解到，由于各種原因，很多人看這個病都不是在一個地方找一個醫(yī)生看的，這個月老家看看，下個月北京看看，下個月上?？纯?，然后又回老家看看。而我想說，跟緊一個有經(jīng)驗、負責任的專業(yè)胰腺團隊很重要，這樣你會很放心，能和醫(yī)生團隊充分了解和互動，并且醫(yī)生會對你進行建檔跟蹤。不斷的找不同的醫(yī)生，想法變來變?nèi)?，只能浪費寶貴的治療時機。而關于團隊的選擇，我覺得有以下6點：第一，是選擇團隊而非單個醫(yī)生。第二，以胰腺疾病為主要方向。第三，所在醫(yī)院要國內(nèi)一流。第四，技術水平要國內(nèi)一流。第五，學術水平要國內(nèi)一流。第六，醫(yī)生責任心要國內(nèi)一流。我很幸運，選擇并緊緊跟隨了劉亮教授和王文權教授團隊，因為我覺得他符合這樣團隊的標準。二、充分信任醫(yī)生我們同意化療，團隊幫我們選擇的是“白紫+吉西他濱“兩聯(lián)的方案，一療程3周+1周休息?；熞婚_始就不是很順利。第一次化療，第二天就開始發(fā)燒，驗血出現(xiàn)炎癥，王教授讓我們不要急，去醫(yī)院吊消炎針先把燒退掉，我們吊了3天抗生素，燒慢慢退掉了，身體很虛。再驗血發(fā)現(xiàn)白細胞和血小板降得很厲害，然后打升細胞和血小板的針，等到指標升上去后，我們繼續(xù)進行第二次化療。患者們可能會看很多醫(yī)生，有可能得到不同的方案，網(wǎng)絡上信息也會滿天飛，甚至有些人主張不用治了，什么“化療生不如死”，“不治療會更有生活質(zhì)量”。我要建議大家，前期你可以多看幾個醫(yī)生參考，但是一旦當你確認好一個治療團隊以后，你要做的就是無條件的相信這個團隊，相信他們的經(jīng)驗，相信他們的學術，相信科學。什么是科學？就是大數(shù)據(jù)試驗的結果，你可能聽到過有這么幾個人不治療比治療活得長，但那都是個例，不要拿個例當科學，你會被自己對科學的無知耽誤的，科學就是規(guī)律，就是大數(shù)據(jù)統(tǒng)計，就是大多數(shù)人的樣子，按照科學規(guī)律做，大概率不會錯。不要瞎想盲信，不要上網(wǎng)自己嚇唬自己。既然選擇了一個值得信任的醫(yī)生團隊，就要相信醫(yī)生，因為他們比你專業(yè)，比你懂科學。三、嚴格執(zhí)行方案由于耐受差，王教授根據(jù)情況，不斷給我們調(diào)整劑量和頻率，改成了化療2周+休息1周。父親心臟剛做過支架，在吃抗凝藥，會導致血小板低，而血小板過低又不能繼續(xù)化療，又要打針升血小板和白細胞，這本來就是個矛盾，沒有辦法，必須克服，我們就在不斷的自我調(diào)整中，摸索平衡的辦法。父親還有糖尿病，又是化療需要吃多營養(yǎng)和血糖過高的平衡。父親胃腸不好，化療后幾天一吃就吐，還要幫他通過運動調(diào)整飲食。諸如此類，很多細節(jié)，化療容易，執(zhí)行不易。6次治療結束以后，我們做了第一次增強CT，然而結果令我們很失望，腫瘤只縮小了一點點，離手術要求還差十萬八千里。說實話，我們都有點泄氣。很多患者和我們一樣，急于看到效果，化療幾次沒有效果就斷掉，或者身體感覺好點就私自停掉化療，或者回家不遵醫(yī)囑調(diào)整身體導致指標不達標無法繼續(xù)化療…我想和大家說，醫(yī)生只能幫你給方案，而執(zhí)行只能靠自己和家人，縱然有再好的方案，病人不配合執(zhí)行，或者執(zhí)行力度不夠，方案都沒用，所以執(zhí)行、執(zhí)行、執(zhí)行！沒有兩個病人一模一樣，執(zhí)行，然后根據(jù)自己的情況細心調(diào)整，多與醫(yī)生溝通，只要你想執(zhí)行醫(yī)生的方案，向醫(yī)生求助醫(yī)生都會幫你的，相反你總是找借口不執(zhí)行醫(yī)生的方案，你說醫(yī)生能愛理你么？還咋幫你！四、堅持堅持堅持第一個療程腫瘤沒有明顯縮小，醫(yī)生建議我們繼續(xù)，我們重整旗鼓，開始了第二個療程?；煏懈狈磻?，我父親主要是免疫力降低、乏力、胃口差、吃不下東西想吐、隨著化療的進行，副反應會變多。父親堅持每天步行運動，堅持飲食調(diào)整，堅持心理建設。我們一路堅持，終于又做了6次，做完了第二療程，滿懷欣喜的去做CT看結果，可是結果再一次令我們失望，依然沒有達到手術標準。甚至我們得知，再做下去，可能也沒有機會繼續(xù)縮小，沒有機會手術了。巨大的失落感撲面襲來，放棄還是堅持，我們調(diào)整了一天，全家做出決定——繼續(xù)化療，繼續(xù)堅守手術的希望。很多患者可能和我們一樣，遇到化療反應，或者感覺短期效果不好，就萌生放棄的念頭。我想告訴大家的是，綜合治療、新輔助治療、都是一個過程，不可能那么順利，堅持就會有希望，不堅持就主動放棄，當你已經(jīng)錯失了早發(fā)現(xiàn)早治療的機會，堅持這唯一的希望，即使再渺小，我們也必須堅守。誰知道，當我們堅持進行第三個療程的時候，更大的困難來了。五、家人支持陪伴2022年3月開始，在我們第三次化療的過程中，上海突遇疫情防控。一時間，小區(qū)出不去，醫(yī)院進不去，我們只能茫然的等待，本來一周一次的化療，兩周多了還無法去做，好不容易申請到了一次出去做，下次又不知道什么時候才能做上，那段時間，我們的化療被迫耽擱了。在家的時刻，我們能做的，只有互相安慰。綜合治療過程中，一路的困難，病人一人是無法度過的，必須要更靠強大力量的注入，而這種力量，就是家人！妻子、兒女等，特別是年長患者的兒女陪伴。我的原則是：第一，盡量每天抽時間陪一段時間，聊聊天，發(fā)現(xiàn)他情緒的問題，及時幫他疏導。第二，每次去醫(yī)院，排隊伍、約時間、和醫(yī)生聊病情，這些需要腦子清楚的人做的關鍵動作，最好子女親自去，否則會耽誤事。第三，做化療、血檢這些程序性，簡單的事情，車安排好，可以鼓勵兩個老人自己去，讓他們對治療有控制感，有參與感，否則一直感覺被你支配也不好。除了身體陪伴以外，更重要的是心靈陪伴，多給他們講講正能量的案例，比如劉教授和王教授的群里經(jīng)常發(fā)這樣的案例，我就經(jīng)常講給父親聽，多講講患者病情中積極正面的地方，多告訴他們治療是個過程，不要著急。病情再可怕，環(huán)境再糟糕，只要有心的陪伴，都能夠緩解。終于，因為上海復旦大學附屬中山醫(yī)院的給力，上海的封控還沒結束，我們終于又能正常按頻率的做化療了。六、適時果斷決策第三個療程，被疫情封控影響的，在斷斷續(xù)續(xù)中終于結束了，我們的化療記錄本里密密麻麻的寫滿了18次的化療記錄，本子寫滿了，沒有地方寫了，我們又做了CT，等待機會。這次，我們的心態(tài)變了，只要有一點機會，我們就會拼一把手術，如果真的沒機會，我們就繼續(xù)化療，如果身體能行，做到有機會為止。劉亮教授，在我和父親面前，看著我們18次化療以后的CT結果，陷入了沉思，然后坦誠的不能再坦誠的告訴我們，盡管我們做了18次，但是效果還是不盡理想，腹腔干包繞還很嚴重，而且父親年紀大、基礎病多，風險也很大，手術沒有把握，可能不會成功，問我們的意見。我堅定的看著劉教授，說我愿意去拼，我父親也堅定的看著劉教授，說我也愿意去拼，哪怕只有一半希望，緊接著，劉亮教授說出了我終生難忘的一句話：“那我們就試試”。我記得劉亮教授說過：“治療胰腺癌就像打仗，手術、化療、放療、免疫、靶向等等是各種不同的兵器，綜合治療就是協(xié)同作戰(zhàn)”。我要告訴大家的是，主治醫(yī)生團隊就是指揮這場戰(zhàn)爭的將軍，如何讓將軍最大能力的指揮作戰(zhàn)？其實關鍵在病人和家屬，在關鍵時刻，病人和家屬不要猶猶豫豫，磨磨蹭蹭，要勇于亮明自己的態(tài)度，只有你自己愿意盡全力，醫(yī)生才會為你盡全力。七、永遠心懷希望父親的手術歷經(jīng)8個小時，終于結束了?？粗鴦⒘两淌诎l(fā)出的手術成功的消息，我眼淚涌出了眼眶。在治療過程中，我聽見有人說，治癌癥，花錢又花精力，最后可能治不好，到頭來可能人財兩空。我對這種說法嗤之以鼻。哲學家康德說過：“有三樣東西，可以緩解生命中的辛勞：希望、睡眠和微笑?！蔽艺J為，“希望”就是癌癥患者最好的一味“良藥”！癌癥治療，醫(yī)生和方案固然重要，但更重要的是心態(tài)，既能面對現(xiàn)實，又能心懷希望的心態(tài)！治療效果好不盲喜，治療效果差不放棄，把每一天都扎扎實實的過好。做最好的努力，做最壞的打算，過最充實的每一天。如果能這樣，你的每一天，都比別人精彩?；钪拖褚涣杏^光列車，重要的不是目的地，而是路上每一刻的風景和心情。所以，忘了你的終點，盡情享受每一天的美好，是包括健康人在內(nèi)的每個人應該有的心態(tài)！現(xiàn)在，我在病房陪護父親，寫下這些文字。我們知道，手術后，這場仗，可能才剛剛開始。綜合治療，我們還在路上。但是我們已經(jīng)久經(jīng)沙場，我們已經(jīng)無所畏懼！我們知道無論如何，我們終將贏得這場戰(zhàn)爭的勝利！應該說，不管未來如何，現(xiàn)在，我們已經(jīng)獲得了屬于我們的勝利！因為我們的“軍隊”，是專業(yè)的醫(yī)生團隊、是溫暖的家人、是堅強的自己！因為我們的“武器”，除了科學、還有希望！如果您也有故事想要分享，請咨詢微信公眾號劉亮教授工作室2023年02月17日1802
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匡山 中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心 放療科 質(zhì)子治療沒有出射劑量并且對附近危及器官(OAR)的照射最小，在胃腸道癌癥治療中可以進一步降低毒性。隨著質(zhì)子治療在胰腺癌治療中出現(xiàn)的頻率越來越高，人們對質(zhì)子治療胰腺癌的應用越來越感興趣。但由于腫瘤運動和鄰近胃、十二指腸和腸等OAR，質(zhì)子照射胰腺在計劃靶區(qū)照射劑量時仍然存在挑戰(zhàn)。發(fā)表在Cancers(Basel)上一篇綜述從劑量數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和前瞻性試驗三個方面總結了質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的應用。聯(lián)系質(zhì)子中國小編(微信號：ProtonCN)獲取全文。方法本文為敘述性綜述。使用PubMed搜索“質(zhì)子治療”和“胰腺癌”的文獻，檢索結果按標題和摘要進行掃描，并納入相關文章。為了確保全面性，還掃描了每篇選定文章的參考文獻和“被引”論文列表。沒有應用特定的排除標準，并且納入了所有原始研究文章，包括同行評審的論文和會議/海報摘要。從Clinicaltrials.gov在“狀況或疾病”項使用“胰腺癌”，在“其他方面”項使用“質(zhì)子治療”搜索前瞻性研究。納入劑量數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和前瞻性試驗，分別分析質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的應用及進展。劑量數(shù)據(jù)與3D-CRT和IMRT相比，在不能手術切除的胰腺癌中，照射劑量為50Gy和額外增加20Gy劑量時，點掃描質(zhì)子治療可改善適形性和劑量均勻性，而發(fā)病率沒有增加。質(zhì)子與3D-CRT比較，OAR劑量減少，最明顯部位是左腎和脊髓。隨著劑量加大到72Gy和計劃靶區(qū)體積(PTV)虛擬轉(zhuǎn)換到胰腺內(nèi)的11個不同位置，質(zhì)子在正常組織劑量保留方面優(yōu)于光子，特別是腫瘤位于后方時。質(zhì)子治療在胰腺癌新輔助治療中的應用研究表明，質(zhì)子治療的大分割方案(5CGE×5次)是可行的。質(zhì)子治療和IMRT計劃使靶區(qū)覆蓋50.4Gy時，質(zhì)子治療可更好地保護OAR，小腸(15.4%?vs.?47.0%，p=0.0156)和胃(2.3%?vs.?20.0%，p=0.0313)劑量顯著降低。質(zhì)子治療應用于不可切除的胰腺癌時。與IMRT相比，質(zhì)子治療減少了對腎臟、肝臟和脊髓，以及胃、十二指腸和小腸的照射暴露。值得注意的是，最后三個OAR暴露的減少僅適用于低劑量區(qū)域(V20Gy，p<0.01)，而中高區(qū)域的劑量實際上增加了(胃部IMRTV45Gy為3.9%，而質(zhì)子雙散射和筆形束掃描(PBS)的V45Gy分別為5.8%和4.5%，p<0.05)。質(zhì)子治療使用不同計劃技術時。使用調(diào)制掃描技術計劃的質(zhì)子治療比使用被動散射質(zhì)子治療更能減少OAR劑量，且兩種質(zhì)子技術都優(yōu)于基于光子的計劃(IMRT，體積調(diào)制弧治療和3D-CRT)。與雙散射相比，PBS顯示出劑量學優(yōu)勢，有較好的靶區(qū)適形性，并可減少OAR劑量，包括腸道和脊髓(0.1cc腸道空間的中位劑量為61Gy(RBE)?vs.?62.6Gy(RBE)，p=0.001）。胰腺的靶區(qū)劑量容易受多種因素影響。其中之一是大腸內(nèi)容物變化，當腸道充滿氣體時，臨床靶區(qū)體積(CTV)覆蓋率和脊髓劑量會發(fā)生顯著變化；另一個重要因素是腫瘤分次間運動，在質(zhì)子和光子計劃比較中，靶區(qū)覆蓋率顯著降低。為了減輕這種影響，德國癌癥研究中心的團隊建議使用4D-MRI進行規(guī)劃以及門控和28天分割進行治療。這些變化在28個分次時顯著改善。在大分割治療的情況下，例如立體定向體質(zhì)子治療(SBPT)可減少腫瘤運動變化。在單野或多野非魯棒優(yōu)化(SFO/MFO)之后，靶區(qū)覆蓋和正常組織劑量保留都受到范圍不確定性和運動的影響，并且它們之間的最佳折中方法在SFO計劃中使用6mm光斑尺寸和5mm優(yōu)化靶區(qū)體積(OTV)擴展。質(zhì)子治療的有限范圍是一把雙刃劍。一方面，它為器官保護提供了急劇的劑量下降和零出射劑量；另一方面，它的束流遠端受到范圍不確定性和生物增強效應的影響，導致靶區(qū)和遠端器官劑量測量出現(xiàn)偏差。如果管理不當，射程不確定性可能會導致靶區(qū)覆蓋損失(低于射程)或場地遠端的OAR劑量過大(超射程)?？紤]到束流路徑的異質(zhì)性，并且通常會計算水當量束流路徑長度3%~5%的額外邊際，可減少規(guī)劃和范圍的不確定性，并進一步優(yōu)化靶區(qū)遠端器官的劑量。在胰腺癌患者的4DCT評估中經(jīng)常觀察到由呼吸運動和日常解剖結構變化引起的束流路徑變化。應特別注意減少質(zhì)子治療中的距離不確定性余量，尤其是在涉及移動靶區(qū)和/或不穩(wěn)定束流路徑的情況下。研究表明，通過注射間隔凝膠可以增加腫瘤和腸道之間的分離，減少胰腺癌患者的腸道劑量。4D動態(tài)CT、相對生物有效性(RBE)增強計劃和IMPT線性能量轉(zhuǎn)移(LET)引導優(yōu)化都可以提高質(zhì)子治療對腫瘤運動的魯棒性。臨床數(shù)據(jù)考慮到范圍不確定性、腫瘤運動不確定性以及胰腺腫瘤與周圍OAR(主要是腸道)非常接近，質(zhì)子治療計劃的臨床實施具有挑戰(zhàn)性。圖1總結了質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的臨床研究時間表。為了降低OAR毒性并提高腫瘤接受的劑量，可在腫瘤和胃腸道之間放置填充物。圖1.?使用質(zhì)子治療胰腺癌的臨床研究時間表質(zhì)子治療用于輔助治療耐受性較好，可以提供良好的局部控制。在局部復發(fā)并隨后接受質(zhì)子治療的30例患者中，有23例患者出現(xiàn)進展，局部復發(fā)9例。中位局部無進展生存期(LPFS)為41.2個月，明顯長于12.3個月的平均PFS。對復發(fā)性胰腺癌進行再照射研究中，至少3個月前接受過質(zhì)子治療的15例患者再次接受質(zhì)子治療以治療局部復發(fā)的胰腺腫瘤，再照射耐受性良好，急性3+級毒性發(fā)生率為13%，1年OS和LPFS分別為67%和72%。值得注意的是，同時接受化療和質(zhì)子再照射的患者的中位生存期高于未接受化療的患者。在幾項研究中評估了質(zhì)子治療劑量和同步整合加量(SIB)的可行性，較高的放射劑量與較高的總體生存率(p=0.015)和局部控制(p=0.023)相關。沒有報告嚴重的胃腸道毒性。接受誘導化療患者中位總生存期顯著更高(21.6個月vs.16.7個月，p=0.031)。雖然有幾項研究調(diào)查了質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的作用，但很少有人將其與光子治療進行比較。雖然質(zhì)子計劃導致胃接受的劑量要少得多，但它們并未導致3級急性胃腸道毒性發(fā)生率(8%與24%，p=0.36)。來自同一機構的研究人員進行的另一項比較，納入了更多患者，包含105例接受輔助放化療患者的回顧性研究，卻顯示了相似的結果，接受質(zhì)子治療的患者急性3級胃腸道毒性發(fā)生率為5%，接受光子治療的患者為18%(p=0.079)。質(zhì)子組平均住院次數(shù)也沒有顯著降低(0.95次vs.1.31次，p=0.276），總體生存率沒有差異。目前，還不清楚真正該減少多少，或者應該納入多少例患者，才能使檢測結果具有統(tǒng)計學意義。表1總結并比較質(zhì)子和光子治療胰腺癌的研究。表1.?質(zhì)子與光子治療胰腺癌相關結果和毒性研究總結前瞻性試驗目前，確實比較質(zhì)子和光子模式治療胰腺癌的隨機試驗，也沒有此類試驗正在進行，僅有幾個I/II期單臂試驗。質(zhì)子協(xié)作組目前正在評估接受化療質(zhì)子治療的臨界可切除、可切除或不可切除腫瘤患者的總體生存率，這些患者在選擇性淋巴結照射的劑量增加。圖2總結關于質(zhì)子治療在胰腺癌治療中的研究，按其特殊重點和發(fā)表時間進行分層。圖2.?質(zhì)子治療胰腺癌的研究，按其特別關注點和發(fā)表時間分層結論質(zhì)子治療在胰腺癌中的應用(無論是劑量學還是臨床應用)，已從可切除病灶的新輔助放化療到不可切除病灶的明確管理。迄今為止，并沒有隨機比較數(shù)據(jù)顯示質(zhì)子和光子照射在腫瘤學結果或毒性方面的統(tǒng)計學差異。還需要進一步的研究來優(yōu)化分割方案和同步化療。參考文獻：KobeissiJM,SimoneCB2nd,LinH,etal.ProtonTherapyintheManagementofPancreaticCancer.Cancers(Basel).2022Jun4;14(11):2789.2023年02月15日225
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史憲杰主任醫(yī)師 中山大學附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 醫(yī)學顧事4天前·中華醫(yī)學會理事神經(jīng)外科教授關注胰腺癌是最致命的實體腫瘤之一，也是全球癌癥相關死亡的最常見原因之一。由于起病隱匿，早診困難且容易轉(zhuǎn)移，當前胰腺癌患者的5年生存率不足9%[1]，使得胰腺癌素有“癌中之王”之惡名。腫瘤的發(fā)生發(fā)展受到腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)。細胞外基質(zhì)是腫瘤微環(huán)境的核心成分，包括膠原蛋白、纖維連接蛋白、透明質(zhì)酸和腱糖蛋白以及其他分子，能通過增加膠原蛋白沉積、交聯(lián)和纖維排列來調(diào)節(jié)腫瘤硬度和組織[2]。間質(zhì)的廣泛纖維化，是胰腺癌一個突出的組織病理學特征。腫瘤間質(zhì)的膠原纖維對胰腺癌細胞施加物理和機械作用，影響胰腺癌的進展、耐藥和轉(zhuǎn)移。賴氨酰氧化酶（LOX）家族催化膠原蛋白和彈性蛋白的交聯(lián)，影響膠原纖維硬度，參與腫瘤細胞外基質(zhì)的重塑。其中，該家族的成員蛋白LOXL2在實體腫瘤的研究日益受到重視[3]，集中在腫瘤微環(huán)境中通過非細胞自主因素所起的作用。近日，西班牙馬德里自治大學BrunoSainz教授課題組發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞分泌OSM誘導胰腺癌細胞表達LOXL2，LOXL2一方面增加胰腺癌干細胞的干性，另一方面通過影響腫瘤微環(huán)境膠原蛋白排列促進胰腺癌細胞發(fā)生EMT，內(nèi)滲進入循環(huán)進而轉(zhuǎn)移。相關結果[4]發(fā)表在消化領域頂刊Gut。首先，研究人員在公共數(shù)據(jù)庫和自收樣本中對LOXL2在胰腺癌中的表達進行了探索，發(fā)現(xiàn)LOXL2在胰腺癌組織中的表達明顯高于癌旁組織，侵襲性高的亞型表達的LOXL2也更高，而且LOXL2高表達的胰腺癌患者生存率降低，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）通路富集，相關性分析也發(fā)現(xiàn)LOXL2和EMT基因的表達顯著相關。這些結果提示，LOXL2可能與胰腺癌EMT相關。研究人員對胰腺癌LOXL2表達升高的原因進行了探究，在胰腺癌患者來源的異種移植瘤（PDX）小鼠模型中檢測了LOXL2表達，卻發(fā)現(xiàn)只有高度轉(zhuǎn)移胰腺癌患者的PDX模型才表達LOXL2。由于人鼠物種間的差異，研究人員推測，可能小鼠體內(nèi)的腫瘤微環(huán)境缺乏介導人LOXL2表達的某種因子。既往研究發(fā)現(xiàn)，人M2型巨噬細胞能促進PDX腫瘤細胞發(fā)生EMT[5]。因此，研究人員獲取PDX胰腺癌細胞，放置于人M2型巨噬細胞來源培養(yǎng)基（MCM）中培養(yǎng)后，進行檢測。胰腺癌細胞發(fā)生明顯的形態(tài)學改變，由上皮表型轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)表型，LOXL2和EMT相關基因表達升高，侵襲能力增強，肝肺轉(zhuǎn)移增加。MCM培養(yǎng)基是巨噬細胞發(fā)生M2型極化后的培養(yǎng)基，含有TGFβ等EMT誘導因子。這表明，M2型巨噬細胞通過分泌的某種因子促進了胰腺癌細胞表達LOXL2，發(fā)生EMT轉(zhuǎn)變。研究人員檢測到LOXL2高表達的胰腺癌患者TGFβ1信號上調(diào)，據(jù)此推測，是TGFβ1促進PDX胰腺癌細胞表達LOXL2和EMT轉(zhuǎn)變。然而，經(jīng)過TGFβ1處理，胰腺癌細胞LOXL2的表達并未改變，提示巨噬細胞分泌促胰腺癌細胞表達LOXL2和EMT轉(zhuǎn)變的因子并非是TGFβ1，而是另有其他。抑瘤素M（OSM）也能誘導EMT[6]，而且存在于MCM中。研究人員使用OSM處理胰腺癌細胞，胰腺癌細胞由上皮表型轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)表型，遷移能力增強，LOXL2、pSTAT3和EMT相關基因表達升高。表明，是OSM在PDX胰腺癌細胞中誘導LOXL2表達和EMT轉(zhuǎn)變。從左到右依次是：GEO數(shù)據(jù)集胰腺癌LOXL2表達，胰腺癌LOXL2表達和預后，LOXL2高表達的胰腺癌EMT通路富集，OSM促進胰腺癌細胞EMT形態(tài)變化，OSM促進胰腺癌細胞表達LOXL2和pSTAT3其次，研究人員利用動物實驗探究了LOXL2在體內(nèi)對胰腺癌的作用。鑒于PDX鼠體內(nèi)的人源胰腺癌細胞和鼠源腫瘤微環(huán)境不匹配，研究人員采用了兩種自發(fā)性胰腺癌模型KPC鼠和KC鼠。K(P)C鼠本身低表達LOXL2，而且鼠M2型巨噬細胞能通過鼠源OSM誘導鼠胰腺癌細胞表達LOXL2，適合研究LOXL2在體內(nèi)對胰腺癌的作用。K(P)C鼠分別與LOXL2條件缺失鼠和LOXL2條件過表達鼠雜交，獲取LOXL2敲除和過表達的自發(fā)胰腺癌鼠模型。和LOXL2野生型K(P)C鼠相比，LOXL2敲除K(P)C鼠胰腺癌惡性程度降低，腫瘤負擔和腫瘤轉(zhuǎn)移減少，EMT相關蛋白除Twist1外無顯著改變，生存期明顯延長；LOXL2過表達K(P)C鼠胰腺癌發(fā)病率和轉(zhuǎn)移升高，EMT相關蛋白表達增多，腫瘤負擔和惡性程度增加，生存期縮短。LOXL2促進轉(zhuǎn)移，增加胰腺癌腫瘤負擔，降低預后。接著，研究人員利用體外實驗探究了LOXL2對胰腺癌細胞的作用?？寺⌒纬蓪嶒烇@示，和LOXL2野生型胰腺癌細胞相比，LOXL2過表達胰腺癌細胞克隆形成增多，提示LOXL2促進胰腺癌細胞增殖。腫瘤干細胞實驗顯示，LOXL2敲除胰腺癌細胞成球和干細胞比例減少，體內(nèi)成瘤重量和大小降低，LOXL2過表達胰腺癌細胞成球和干細胞比例增加，表明LOXL2增強胰腺癌干細胞干性。從左到右依次是：敲除LOXL2降低胰腺癌重量，敲除LOXL2延長胰腺癌預后，過表達LOXL2增加胰腺癌重量，過表達LOXL2縮短胰腺癌預后，LOXL2的表達影響胰腺癌細胞的增殖和干性下一步，研究人員利用裸鼠尾靜脈注射實驗檢測LOXL2對胰腺癌細胞轉(zhuǎn)移能力的影響。然而，和各自的野生型細胞相比，LOXL2過表達胰腺癌細胞和敲除細胞的肺轉(zhuǎn)移并無差異，提示LOXL2不影響胰腺癌細胞入血后的轉(zhuǎn)移能力。這與先前體內(nèi)實驗證明LOXL2促進胰腺癌轉(zhuǎn)移的結果相悖，那么，究竟是哪個環(huán)節(jié)出現(xiàn)了問題？腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移由一系列事件組成，包括腫瘤細胞內(nèi)滲進入循環(huán)、腫瘤細胞在循環(huán)中存活、外滲出循環(huán)系統(tǒng)進入遠處組織以及隨后的器官定植[7]。尾靜脈注射直接跳過了腫瘤細胞內(nèi)滲的步驟，結果發(fā)現(xiàn)LOXL2表達不影響轉(zhuǎn)移。因此，研究人員推測，LOXL2可能是在腫瘤細胞內(nèi)滲這一環(huán)節(jié)促進胰腺癌轉(zhuǎn)移。研究人員更換了胰腺癌細胞接種裸鼠的方式，采用原位移植至胰腺，并為了便于檢測，熒光標記了胰腺癌細胞。LOXL2過表達胰腺癌細胞和敲除細胞在胰腺原位形成的腫瘤并無差異，但在循環(huán)和肝轉(zhuǎn)移中，LOXL2過表達胰腺癌細胞的比例明顯高于LOXL2敲除胰腺癌細胞，證明LOXL2通過影響腫瘤細胞內(nèi)滲進入循環(huán)促進胰腺癌轉(zhuǎn)移。從左到右依次是：LOXL2過表達胰腺癌細胞和敲除細胞在熒光標記后原位移植至裸鼠胰腺檢測轉(zhuǎn)移能力的流程示意圖，胰腺原位癌、循環(huán)和肝轉(zhuǎn)移中LOXL2過表達胰腺癌細胞和敲除細胞比例最后，研究人員檢測了巨噬細胞和LOXL2在胰腺癌中對膠原排列的影響。胰腺癌同種原位移植鼠的巨噬細胞經(jīng)氯膦酸鹽脂質(zhì)體清除后，腫瘤微環(huán)境中的膠原纖維排列雜亂，方向性差，同時胰腺癌轉(zhuǎn)移減少。KPC鼠在敲除胰腺的LOXL2后，胰腺癌微環(huán)境中的膠原纖維排列混亂，方向雜亂，pSTAT3、pFAK和pMLC-2等轉(zhuǎn)移相關基因表達下調(diào)；LOXL2過表達后，膠原纖維排列一致，方向性好，轉(zhuǎn)移相關基因表達上調(diào)。巨噬細胞和LOXL2，改變膠原組織排列，促進轉(zhuǎn)移。從左到右依次是：LOXL2的表達影響胰腺癌膠原纖維的排列，巨噬細胞影響胰腺癌的膠原纖維排列和轉(zhuǎn)移總的來說，研究人員利用多種動物模型，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞分泌OSM上調(diào)胰腺癌細胞LOXL2的表達，LOXL2通過影響腫瘤微環(huán)境膠原蛋白排列促進胰腺癌細胞發(fā)生EMT，內(nèi)滲進入循環(huán)轉(zhuǎn)移。這項研究明確了巨噬細胞影響腫瘤微環(huán)境促進胰腺癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移的一個新機制，表明靶向巨噬細胞和（或）OSM可能是預防胰腺癌轉(zhuǎn)移、提高胰腺癌療效的一個潛在策略。參考文獻：[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries.CACancerJClin.2021;71(3):209-249.doi:10.3322/caac.21660[2]ErkanM,HausmannS,MichalskiCW,etal.Theroleofstromainpancreaticcancer:diagnosticandtherapeuticimplications.NatRevGastroenterolHepatol.2012;9(8):454-467.doi:10.1038/nrgastro.2012.115[3]WenB,XuLY,LiEM.LOXL2incancer:regulation,downstreameffectorsandnovelroles.BiochimBiophysActaRevCancer.2020;1874(2):188435.doi:10.1016/j.bbcan.2020.188435[4]Alonso-NoceloM,Ruiz-Ca?asL,SanchoP,etal.MacrophagesdirectcancercellsthroughaLOXL2-mediatedmetastaticcascadeinpancreaticductaladenocarcinoma.Gut.2023;72(2):345-359.doi:10.1136/gutjnl-2021-325564[5]SainzBJr,AlcalaS,GarciaE,etal.MicroenvironmentalhCAP-18/LL-37promotespancreaticductaladenocarcinomabyactivatingitscancerstemcellcompartment.Gut.2015;64(12):1921-1935.doi:10.1136/gutjnl-2014-308935[6]JunkDJ,BrysonBL,SmigielJM,ParameswaranN,BartelCA,JacksonMW.OncostatinMpromotescancercellplasticitythroughcooperativeSTAT3-SMAD3signaling.Oncogene.2017;36(28):4001-4013.doi:10.1038/onc.2017.33[7]ZavyalovaMV,DenisovEV,TashirevaLA,etal.IntravasationasaKeyStepinCancerMetastasis.Biochemistry(Mosc).2019;84(7):762-772.doi:10.1134/S00062979190700712023年02月14日384
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陳謙主治醫(yī)師 醫(yī)生集團-浙江 線上診療科 這是我們2022年6月10日治療的一個胰腺癌患者，男性，81歲，病人因上腹部疼痛至當?shù)蒯t(yī)院檢查，發(fā)現(xiàn)胰腺占位，至邵逸夫醫(yī)院穿刺確診胰腺癌，當?shù)蒯t(yī)院建議手術切除，患者及家屬因考慮手術后創(chuàng)傷大并發(fā)癥多，所以沒有選擇傳統(tǒng)開腹手術，至我們中心選擇無創(chuàng)的海扶刀治療。術后一直隨訪，患者幾乎沒有特殊不適，現(xiàn)在術后8個月，復查腫瘤已經(jīng)消失，腫瘤標志物CA199和AFP等均正常。胰腺癌是惡性程度很高的腫瘤，早期發(fā)現(xiàn)早期治療才能取得最好的效果。2023年02月13日173
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林榮貴副主任醫(yī)師 福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院 基本外科（胰脾疝外科） 中國胰腺癌診治指南（2021）中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組【引用本文】中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組.中國胰腺癌診治指南（2021）[J].中國實用外科雜志,2021,41(7):721-734.胰腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈持續(xù)上升態(tài)勢。2021年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在美國所有惡性腫瘤中，胰腺癌新發(fā)病例男性居第10位，女性居第9位，占惡性腫瘤相關病死率的第4位［1］。中國國家癌癥中心2017年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位列我國男性惡性腫瘤發(fā)病率的第7位，女性第11位，占惡性腫瘤相關病死率的第6位［2］。作為預后極差的消化道腫瘤，胰腺癌具有早期診斷困難、手術切除率低、術后易復發(fā)轉(zhuǎn)移等臨床特點，臨床診治極具挑戰(zhàn)性。為規(guī)范我國胰腺癌的臨床診療行為，提高多學科協(xié)作特別是外科診治水平，體現(xiàn)近年來胰腺癌診治理念的更新，促進學科發(fā)展，中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組對2014年制定的《胰腺癌診治指南（2014）》進行修訂，以循證為基礎，以問題為導向，通過對近年文獻的復習總結并結合臨床經(jīng)驗對胰腺癌臨床診治的若干熱點問題逐一評述并提出推薦意見，以更好地為臨床診治策略及路徑選擇提供參考和指導。本指南依據(jù)GRADE分級系統(tǒng)進行證據(jù)質(zhì)量評估及推薦強度分級，證據(jù)等級分為高、中、低三級，推薦強度分為強烈推薦和一般性推薦［3］。本指南僅適用于胰腺導管上皮來源的惡性腫瘤，即胰腺癌。建議在較大規(guī)模的中心并由多學科綜合治療協(xié)作組（multidisciplinaryteam，MDT）進行胰腺癌的診治，由外科、影像科、內(nèi)鏡科、病理科、腫瘤內(nèi)科、介入科、放療科等專業(yè)的醫(yī)師參與，并貫穿病人診治的全部過程。根據(jù)病人的基礎健康狀況、臨床癥狀、腫瘤分期及病理學類型，共同制定個體化診療計劃，使病人達到最佳的治療效果。1.胰腺癌的診斷1.1臨床表現(xiàn)及高危因素根據(jù)腫瘤部位、大小、受累器官及其嚴重程度，胰腺癌病人的臨床表現(xiàn)包括上腹或背部疼痛、惡心、腹脹、黃疸、新發(fā)糖尿病、體重減輕及大便性狀改變等，偶見以急性胰腺炎為主要表現(xiàn)的病人。上述癥狀均無特異性，部分病人亦可無任何臨床癥狀，體檢時偶然發(fā)現(xiàn)胰腺占位性病變。與胰腺癌發(fā)生相關的危險因素有肥胖、2型糖尿病及吸煙等。5%～10%的胰腺癌病人具有遺傳易感基因（表1）［4］。據(jù)中國胰腺疾病大數(shù)據(jù)中心（ChinaPancreasDataCenter，CPDC）的統(tǒng)計，近5年來在國內(nèi)較大規(guī)模的胰腺中心接受手術切除的10000余例胰腺癌病人中，華東地區(qū)占比最高。男性占近60%，60～74歲病人占53%，吸煙史者占27%，酗酒史者占17%。其中有家族史者僅占1%，低于國外文獻報告。推薦意見1：胰腺癌無特異性臨床表現(xiàn)，對于合并遺傳易感基因的病人，應定期進行胰腺癌篩查。（證據(jù)等級：高；推薦強度：強烈推薦）1.2血清腫瘤標記物在胰腺癌診斷及療效評估中的意義血清糖類抗原CA19-9是目前最常用的胰腺癌診斷標記物，其診斷胰腺癌的敏感度為79%～81%，特異度為82%～90%。由于CA19-9在膽道梗阻及感染狀態(tài)下亦可異常升高，故應在黃疸緩解、炎癥控制后再對其進行基線檢測。血清CA19-9水平可在一定程度上反映腫瘤負荷或提示有微轉(zhuǎn)移灶的可能［5］。除診斷意義外，CA19-9還有助于評估預后及療效［6］。胰腺癌病人術后血清CA19-9水平升高雖可提示復發(fā)或轉(zhuǎn)移，但仍應結合影像學證據(jù)等進行綜合判斷。約10%的胰腺癌病人為Lewis抗原陰性血型結構，此類病人不表達CA19-9，須結合其他腫瘤標記物協(xié)助診斷。癌胚抗原診斷胰腺癌的特異度與CA19-9類似，但敏感度僅為44.2%。CA125升高與胰腺癌術后早期遠處轉(zhuǎn)移相關，一定程度上反映出腫瘤轉(zhuǎn)移潛能及其相關負荷，特別對CA19-9表達陰性的胰腺癌病人，CA125具有一定的預后評估價值［7-8］。其他臨床常用的腫瘤標記物還有CA50、CA242、CA724等，聯(lián)合應用有助于提高診斷敏感度和特異度，但仍需高級別證據(jù)支持。除血清腫瘤標記物外，基于其他生物靶點的液體活檢技術在胰腺癌的診斷及療效評估中顯現(xiàn)出潛在應用前景，包括循環(huán)腫瘤DNA、循環(huán)腫瘤細胞及外泌體檢測等。液體活檢技術有望成為胰腺癌早期診斷、預后評估、術后復發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測及療效評價的重要生物學標記物，但其普及應用仍需高質(zhì)量的臨床研究予以驗證。推薦意見2：動態(tài)監(jiān)測CA19-9等血清腫瘤學標記物，有助于胰腺癌診斷、預后評估、術后復發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測及療效評價等。（證據(jù)等級：高；推薦強度：強烈推薦）1.3影像學技術在胰腺癌診治中的應用影像學檢查是臨床診斷胰腺癌的最重要依據(jù)，其在胰腺癌術前分期和可切除性評估、新輔助治療或轉(zhuǎn)化治療后效果評價、治療后監(jiān)測及隨訪等方面均具有重要價值。對于擬行膽管支架置入減黃的病人，建議在支架置入前完成影像學檢查，以免支架對病灶及其周圍解剖結構的影像產(chǎn)生干擾。常用的影像學檢查方法有多期增強CT和動態(tài)增強MRI。多期增強CT是目前診斷胰腺癌的首選檢查方法，CT薄層重建能清晰顯示胰腺腫瘤大小、位置、密度及血供情況，并依此判斷腫瘤與周圍血管及器官的毗鄰關系，評估腫瘤的可切除性及新輔助治療的效果。MRI除可顯示胰腺腫瘤解剖學特征外，結合肝細胞特異性對比劑和擴散加權成像（diffusionweightedimaging，DWI）對診斷肝臟轉(zhuǎn)移病灶更具優(yōu)勢；對于病灶與正常胰腺實質(zhì)密度相近、胰腺高密度囊性病變、腫瘤繼發(fā)胰腺炎或腫塊型胰腺炎等影像學表現(xiàn)不典型的病人，MRI多序列多參數(shù)成像有助于鑒別診斷，可作為CT檢查的重要補充［9］。聯(lián)合應用磁共振胰膽管造影與MRI薄層動態(tài)增強檢查，有助于鑒別胰腺囊實性病變，并進一步明確胰膽管的擴張及受累情況。PET-CT和PET-MRI可顯示腫瘤的代謝活性及其負荷，可作為胰腺CT或MRI檢查的補充，在發(fā)現(xiàn)胰腺外轉(zhuǎn)移、評價全身腫瘤負荷方面具有優(yōu)勢。對于存在胰腺外轉(zhuǎn)移高危因素（如病灶交界可切除、CA19-9明顯升高、原發(fā)腫瘤增大、區(qū)域淋巴結體積較大）或需要鑒別腫瘤性質(zhì)的病人，建議術前行PET-CT檢查以評價全身情況。推薦意見3：首選多期增強薄層CT（≤1mm）用于胰腺癌的術前診斷及分期。對于部分診斷存疑特別是懷疑肝臟轉(zhuǎn)移的病人，建議通過動態(tài)增強MRI進一步評估。（證據(jù)等級：高；推薦強度：強烈推薦）推薦意見4：對于擬行膽管支架置入減黃的病人，建議在支架置入術前完成影像學檢查。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）推薦意見5：作為CT或MRI檢查的補充，PET-CT檢查適于存在胰腺外轉(zhuǎn)移高危因素或需要鑒別腫瘤性質(zhì)的病人。（證據(jù)等級：中；推薦強度：一般性推薦）1.4內(nèi)鏡超聲（endoscopicultrasonography,EUS）在胰腺癌術前診斷中的應用EUS及其引導下的細針穿刺活檢不僅有助于判斷腫瘤T分期及胰周淋巴結轉(zhuǎn)移，還可獲取組織學標本明確病理學診斷。EUS診斷T1～T2期胰腺癌的敏感度和特異度分別達到72%和90%；而診斷T3～T4期的敏感度和特異度分別為90%和72%，在對腸系膜上靜脈和門靜脈是否受累以及浸潤范圍的判斷上優(yōu)于CT及MRI檢查［10］。近年來，基于EUS彈力成像的腫瘤彈性應變率檢測可輔助判斷胰腺癌間質(zhì)含量，指導臨床藥物的選擇［11］。EUS為有創(chuàng)操作，其準確性受操作者技術水平及經(jīng)驗的影響較大，臨床更多是以其引導下穿刺獲取組織標本為目的，對于診斷及手術指征明確的病人，術前無需常規(guī)行EUS。推薦意見6：EUS在判斷腫瘤T分期方面有一定優(yōu)勢，其準確性受操作者技術及經(jīng)驗水平的影響較大，臨床更多是以其引導下穿刺獲取組織標本為目的，不建議將其作為胰腺癌分期診斷的常規(guī)方法。（證據(jù)等級：中；推薦強度：一般性推薦）1.5三維可視化技術在胰腺癌診治中的應用三維可視化是用于顯示胰腺癌及其周圍管道三維解剖和形態(tài)特征的一種工具，利用計算機圖像處理技術，通過對CT或MRI的圖像數(shù)據(jù)進行分析、融合、計算、分割及渲染，對胰腺、腫瘤、血管、膽道等目標的形態(tài)和空間分布進行描述，可直觀、準確、快捷地將目標從視覺上分離出來，為術前準確診斷、個體化規(guī)劃手術方案和選擇手術入路等提供參考。三維可視化模型可清晰顯示胰腺腫瘤的部位、形態(tài)及侵及范圍，對其周圍重要血管的走行、變異及其與腫瘤的立體空間關系等亦可準確顯示，有助于評估術前可切除性和制定手術方案［12］。推薦意見7：對合并胰周血管受累的胰腺癌病人，三維可視化技術有助于術前可切除性評估，指導手術入路及術式選擇。（證據(jù)等級：中；推薦強度：一般性推薦）2.胰腺癌分期與可切除性評估胰腺癌分期見表2?；谟跋駥W檢查結果提示的腫瘤與其周圍重要血管的關系及遠處轉(zhuǎn)移情況，評估腫瘤可切除性并將其分為可切除、交界可切除和不可切除3種類型（表3）。胰腺癌的可切除性評估標準是基于CT、MRI等影像學檢查結果，僅從局部解剖學層面評估胰腺癌的可切除性，還應結合其他生物學標準如腫瘤標記物、PET-CT檢查結果及病人一般情況等綜合判斷。推薦意見8：推薦在MDT模式下進行胰腺癌分期及可切除性評估。解剖學層面主要通過腫瘤周圍主要血管是否受累、是否合并遠處轉(zhuǎn)移及能否達到R0切除來評估其可切除性。（證據(jù)等級：高；推薦強度：強烈推薦）3.新輔助治療在胰腺癌治療中的應用3.1新輔助治療在可切除胰腺癌中的應用可切除胰腺癌病人是否應行新輔助治療仍然存在較大爭議，雖有研究發(fā)現(xiàn)新輔助治療有望提高可切除胰腺癌病人R0切除率及降低淋巴結陽性率，但普遍樣本量有限，證據(jù)等級不高，各研究之間存在明顯異質(zhì)性［13-15］。文獻報道，約20%的可切除胰腺癌病人因新輔助治療失敗而出現(xiàn)疾病進展，或體能狀態(tài)下降，錯失手術機會；術前穿刺明確病理學診斷及置管減黃為有創(chuàng)性操作，存在發(fā)生出血、膽管炎、胰瘺及腫瘤播散等潛在風險，因而對可切除胰腺癌病人常規(guī)開展新輔助治療應持審慎態(tài)度［16］。目前，國內(nèi)外指南多提倡針對病理學診斷明確且合并高危因素的可切除胰腺癌病人開展新輔助治療。已知高危因素包括CA19-9顯著增高、瘤體較大、區(qū)域淋巴結腫大疑似轉(zhuǎn)移、體重顯著降低和伴有明顯疼痛等。針對合并上述高危因素的可切除胰腺癌病人，經(jīng)MDT討論并綜合評估病人意愿、體能狀態(tài)及實際情況后可開展新輔助治療。目前針對可切除胰腺癌的上述高危因素，尚缺乏一致的量化標準，建議開展相關臨床研究［17］?？汕谐认侔┬螺o助治療尚無標準化方案，對于體能狀態(tài)好（美國東部腫瘤合作組評分0～1分）的病人推薦行改良FOLFIRINOX或白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱等多藥聯(lián)合方案，術前治療2～4個周期后評估治療效果。日本一項隨機對照臨床試驗（Prep-02/JSAP-05）結果顯示，術前吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案可提高可切除胰腺癌病人的總體生存期，亦可作為備選方案［15］。治療期間密切監(jiān)測腫瘤指標變化趨勢及影像學評估結果，注意控制嚴重不良反應并予營養(yǎng)支持治療。對于新輔助治療效果不佳的病人可及時進行手術干預。如若病人因疾病進展無法手術切除，應遵循不可切除胰腺癌的治療原則。放療在可切除胰腺癌新輔助治療中的意義尚缺乏高質(zhì)量研究佐證，可依據(jù)具體情況開展并評估。推薦意見9：不建議對所有可切除胰腺癌病人常規(guī)開展新輔助治療。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）推薦意見10：對合并高危因素的可切除胰腺癌病人行新輔助治療并提倡開展相關臨床研究。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）3.2新輔助治療在交界可切除胰腺癌中的應用直接對交界可切除胰腺癌病人進行手術治療導致切緣陽性（R1）或局部有病灶殘留（R2）的可能性較大，改善預后的作用有限，建議開展新輔助治療。有研究顯示，新輔助治療有助于提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，改善無瘤生存及總生存［14,18］。此外，新輔助治療有助于評估腫瘤的生物學行為，若在新輔助治療期間病情進展，則預示腫瘤的生物學行為較差，難以從手術中獲益。因此，針對體能狀態(tài)較好的交界可切除胰腺癌病人，推薦先給予新輔助治療。目前尚無明確的最佳新輔助治療方案，可選擇的方案包括FOLFIRINOX及其改良方案或聯(lián)合序貫放化療、白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案或聯(lián)合序貫放化療等。對于存在BRCA1/2或PALB2突變的病人，建議采用含鉑類的化療方案或聯(lián)合序貫放化療，也可選擇吉西他濱聯(lián)合順鉑方案（2～6個周期）或聯(lián)合序貫放化療。有文獻報道，F(xiàn)OLFIRINOX及其改良方案可提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，延長中位無進展生存期及總生存期，但不良反應較大，病人耐受性差；白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案在提高R0切除率及延長總生存期方面與FOLFIRINOX方案相比差異無統(tǒng)計學意義［19-20］。吉西他濱聯(lián)合替吉奧方案的毒性較小，可用于交界可切除胰腺癌的新輔助治療，Ⅱ期臨床研究結果顯示，該方案可有效提高病人的R0切除率并延長其總生存期［21］。目前尚無高質(zhì)量的臨床研究比較各新輔助治療方案的效果，建議通過MDT個體化制定新輔助治療方案。對于體能狀態(tài)較好的病人，建議采用前述聯(lián)合方案，以達到較高的客觀有效率；對于體能狀態(tài)較差的病人，可以考慮行吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥為基礎的放化療方案。目前，對新輔助治療的周期也無明確標準，一般推薦2～4個周期的新輔助治療，根據(jù)治療前后腫瘤大小、腫瘤標記物、臨床表現(xiàn)及體能狀態(tài)的變化等，由MDT進行療效評估。新輔助治療后病情無進展的病人，即使影像學檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤降期，也應進行手術探查。首選腹腔鏡探查，在排除遠處轉(zhuǎn)移后應爭取根治性切除。放療不單獨作為新輔助治療的手段，其在聯(lián)合新輔助化療中的作用還需進一步前瞻性研究證實。推薦意見11：新輔助治療有助于提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，改善病人預后，建議對所有體能狀態(tài)良好的交界可切除胰腺癌病人行新輔助治療。（證據(jù)等級：高；推薦強度：強烈推薦）3.3胰腺癌新輔助治療效果評價目前仍缺乏理想的評估胰腺癌病人新輔助治療效果的手段。基于影像學檢查結果的傳統(tǒng)評價標準即實體腫瘤反應評估標準（responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST），根據(jù)治療前后CT或MRI檢查所示靶病灶大小的變化評估療效，具有直觀、標準化及可操作性強等優(yōu)勢，但難以體現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性、細胞活性、血供、免疫細胞浸潤等生物學屬性。由于胰腺癌富含間質(zhì)，新輔助治療后腫瘤周圍組織也會產(chǎn)生炎性反應及纖維化，即使新輔助治療有效，腫瘤大小及重要血管的受累范圍亦常無顯著變化，RECIST往往難以對胰腺癌新輔助治療的效果及腫瘤可切除性進行準確評估。近年有研究指出，PET-CT檢查對新輔助治療效果評估的準確性優(yōu)于CT檢查，新輔助治療前后其攝取值的改變與病人預后相關［22］?？梢?，胰腺癌新輔助治療效果的準確評估仍為目前亟待解決的難點。近年來，定量及功能影像學技術，如基于雙能量CT碘含量測定、CT或MRI灌注掃描、MRIDWI及PET-MRI檢查等，可作為傳統(tǒng)形態(tài)學評估的重要補充。血清CA19-9是新輔助治療后病人預后的獨立預測因素，新輔助治療后CA19-9水平下降＞50%的病人預后更好，恢復至正常水平的病人術后生存獲益顯著［20,23］。對于交界可切除胰腺癌病人行新輔助治療，若CA19-9穩(wěn)定或降低且影像學檢查示腫瘤無進展，應積極行手術探查。推薦意見12：影像學檢查是評估胰腺癌病人新輔助治療效果的主要方式，同時應結合PET-CT、腫瘤標記物及病人全身情況等綜合評價。（證據(jù)等級：低；推薦強度：一般性推薦）3.4胰腺癌新輔助治療后的病理學評估對胰腺癌新輔助治療后手術切除標本的病理學檢查結果可評估療效及預后，指導后續(xù)治療。有研究結果表明，病理學評估為完全反應或接近完全反應病人的預后好于腫瘤廣泛殘存者。目前，多根據(jù)新輔助治療后胰腺切除標本中殘存腫瘤的范圍進行退縮評分，以美國病理學會根據(jù)Ryan結直腸癌評價方案改良的四級評分系統(tǒng)最常用（表4）［24］。鑒于胰腺癌富含間質(zhì)及新輔助治療后的促纖維化作用，新輔助治療后根據(jù)腫瘤大小的變化不足以準確反映治療效果，應結合鏡下殘留腫瘤細胞數(shù)目綜合評價。建議通過大切片全景評估新輔助治療后的切除標本，以客觀評價治療效果；同時，須充分取材，準確評估殘余腫瘤細胞數(shù)量。推薦意見13：胰腺癌新輔助治療后通過評估胰腺切除標本殘存腫瘤的范圍進行退縮評分，通常采用四級評分系統(tǒng)。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）4.胰腺癌的外科治療4.1胰腺癌病人術前營養(yǎng)評估與營養(yǎng)支持有研究顯示，胰腺癌病人合并營養(yǎng)風險及營養(yǎng)不良發(fā)生率高達91.1%，高于其他消化系統(tǒng)腫瘤及非胰腺腫瘤病人［25］。我國的多中心回顧性隊列研究結果顯示，胰十二指腸切除術前營養(yǎng)支持可降低營養(yǎng)風險篩查2002（nutritionalriskscreening2002，NRS2002）評分≥5分病人的術后胰瘺發(fā)生率［26］。NRS2002是國內(nèi)外廣泛應用的成年住院病人的營養(yǎng)篩查工具，建議至少在術前10d完成營養(yǎng)篩查，及時發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)問題以開展必要的營養(yǎng)治療。NRS2002評分≥3分者即有制定營養(yǎng)診療計劃的指征，需要進行基本營養(yǎng)評定，包括營養(yǎng)相關病史、膳食調(diào)查、體檢、實驗室檢查，在此基礎上進行營養(yǎng)干預，包括營養(yǎng)咨詢、膳食指導、口服營養(yǎng)補充、腸內(nèi)營養(yǎng)（管飼）和腸外營養(yǎng)等。術前營養(yǎng)支持指征：（1）6個月內(nèi)體重下降＞15%。（2）BMI＜18.5。（3）主觀全面評定法評定為C級。（4）NRS2002評分＞5分。（5）白蛋白＜30g/L同時肝腎功能正常。其中指征（1）（2）最常用［27］。對于合并營養(yǎng)風險的多數(shù)胰腺癌病人，術前通過膳食指導及口服營養(yǎng)補充（ONS）多可滿足營養(yǎng)需求。對存在高營養(yǎng)風險或營養(yǎng)不良的病人，如經(jīng)口進食不能滿足目標量，可進行腸內(nèi)營養(yǎng)（管飼）、補充性腸外營養(yǎng)或全腸外營養(yǎng)。術前營養(yǎng)支持的時間＞7d，強調(diào)蛋白質(zhì)補給量應＞1.2g/（kg·d），熱量達到生理需求量的70%即可［26-27］。推薦意見14：胰腺癌病人術前常規(guī)應用NRS2002進行營養(yǎng)風險篩查并制定營養(yǎng)診療計劃。（證據(jù)等級：高；推薦強度：強烈推薦）推薦意見15：術前營養(yǎng)支持可根據(jù)營養(yǎng)狀態(tài)選擇膳食指導、口服營養(yǎng)補充、腸內(nèi)營養(yǎng)（管飼）和腸外營養(yǎng)等，應用時間至少為7d。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）4.2術前膽道引流采用術前膽道引流（preoperativebiliarydrainage，PBD）緩解梗阻性黃疸的有效性及必要性存在爭議，不建議常規(guī)行PBD減黃，因其并不能降低病人圍手術期病死率，且可能增加術后并發(fā)癥發(fā)生率［28］。對于膽道梗阻時間較長，肝腎功能明顯異常，合并發(fā)熱及膽管炎等感染表現(xiàn)者，建議行PBD，以控制感染，改善肝腎功能，提高圍手術期安全性。如擬行新輔助治療，治療前亦應行PBD。是否將黃疸嚴重程度作為實施PBD的指征，尚無明確結論，多以血清總膽紅素≥250μmol/L（15mg/dL）作為嚴重黃疸的定義標準，嚴重黃疸者術前是否需行PBD，存在爭議，建議根據(jù)病人實際情況綜合判斷。提倡內(nèi)引流減黃，有助于改善病人術前消化及營養(yǎng)狀態(tài)。內(nèi)鏡下PBD可選擇塑料支架或自膨式金屬支架（self-expandablemetalstents，SEMS）。有研究認為，SEM易與周圍組織發(fā)生炎癥和粘連，增加了后續(xù)手術的難度，塑料支架經(jīng)濟有效且易于取出，但引流期間支架梗阻及移位的發(fā)生率明顯高于SEMS，較長時間留置時往往需要更換［29］。與塑料支架和未覆膜的SEMS比較，全覆膜SEMS（fullycoveredSEMS，F(xiàn)CSEMS）通暢時間長，易于移除，更適于新輔助治療的胰腺癌病人。因此，對于切除可能性大、預計支架留置時間較短的病人可選擇塑料支架；對于留置時間可能較長或擬行術前新輔助治療的病人，可選擇FCSEMS。如果無法完成內(nèi)鏡下膽道支架置入，也可選擇EUS引導的膽道引流（EUS-BD）。對于不具備內(nèi)引流條件如合并上消化道梗阻、狹窄、曾行上消化道重建手術、膽道支架置入失敗的病人，可行經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流（percutaneoustranshepaticcholangialdrainage，PTCD），其對術區(qū)影響小，引流效果確切，但膽汁流失不利于病人術前消化及營養(yǎng)狀態(tài)的改善。PTCD或內(nèi)鏡支架置入均可能導致相關并發(fā)癥發(fā)生，前者可致出血、膽瘺、感染或腹膜轉(zhuǎn)移等，后者可致急性胰腺炎或膽道感染，建議在較大規(guī)模的中心完成上述診療行為。推薦意見16：胰腺癌致膽道梗阻合并膽管炎、計劃行新輔助治療、其他原因?qū)е率中g延期等情況時，建議行PBD，且首選內(nèi)鏡下支架置入術。（證據(jù)等級：中；推薦強度：一般性推薦）4.3術前腹腔鏡探查在胰腺癌診治中的應用胰腺癌姑息性切除無助于改善預后，還可導致全身系統(tǒng)治療推遲，不利于病人遠期生存。此外，胰腺癌術后早期常見腫瘤復發(fā)，尤以肝臟、腹膜常見，部分原因是術前即已存在影像學檢查難以發(fā)現(xiàn)的腹腔或肝臟微小轉(zhuǎn)移。因此，有必要對擬行切除手術且合并高危因素的胰腺癌病人進行全面、仔細的腹腔鏡探查，以發(fā)現(xiàn)術前影像學未檢出的微小轉(zhuǎn)移灶，避免姑息性切除手術。對于無高危因素的可切除胰腺癌病人術前是否常規(guī)進行腹腔鏡探查，仍有爭議，基于腹腔鏡探查風險較小而可潛在獲益的考慮，可在綜合評價后選擇性應用?？傮w評價，胰腺癌局部分期越晚，腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)遠處微轉(zhuǎn)移灶的陽性率越高。腹腔鏡探查應包括腹膜（含小腸及乙狀結腸系膜）、肝臟微小轉(zhuǎn)移灶及脫落細胞學檢查等。腹腔鏡探查證實胰腺癌腹腔微小轉(zhuǎn)移灶的陽性率為11%～56%［30］。研究顯示，胰腺癌腹腔脫落細胞學檢查陽性率約為10%，盡管脫落細胞學陽性是否等同于遠處轉(zhuǎn)移仍有爭議，但陽性病人預后更差［31］。推薦意見17：對于新輔助治療后的局部進展期及交界可切除胰腺癌病人以及合并高危因素的可切除病人，建議切除手術前行腹腔鏡探查。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）4.4腹腔鏡及機器人手術在胰腺癌外科治療中的應用目前腹腔鏡及機器人輔助下的各類型胰腺手術均有開展，手術安全性明顯提高，技術方面趨于成熟。然而，腹腔鏡或機器人輔助手術應用于胰腺癌外科治療，仍然存在較大爭議，主要體現(xiàn)在治療效果的腫瘤學評價及手術安全性等方面。我國學者進行的前瞻性多中心隨機對照研究評價腹腔鏡胰十二指腸切除術（laparoscopicpancreatocoduodenectomy，LPD）的安全性，結果顯示，對于完成學習曲線、技術成熟的術者，LPD組病人住院時間顯著短于開放手術組，兩組病人圍手術期嚴重并發(fā)癥發(fā)生率、術后90d內(nèi)病死率等差異并無統(tǒng)計學意義［32］。腫瘤學評價方面，有研究顯示，LPD淋巴結清掃數(shù)目和R0切除率與開放手術比較差異亦無統(tǒng)計學意義，而LPD病人術后住院時間更短，有利于術后早期進行輔助化療［33-35］。有Meta分析顯示，LPD術后病人總生存期與開放手術差異無統(tǒng)計學意義，術后腫瘤無復發(fā)生存期長于開放手術，故認為微創(chuàng)技術可能為胰腺癌病人帶來生存獲益［36］。然而，應特別注意學習曲線、術者經(jīng)驗及手術質(zhì)量對胰腺癌病人圍手術期并發(fā)癥特別是遠期預后的影響，微創(chuàng)手術技術應用于胰腺癌的外科治療，其腫瘤學評價仍有待于高質(zhì)量的臨床研究驗證。推薦意見18：腹腔鏡或機器人胰腺癌根治術應由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師有選擇性地開展，其腫瘤學評價仍有待于高質(zhì)量的臨床研究驗證。（證據(jù)等級：低；推薦強度：一般性推薦）4.5根治性順行模塊化胰脾切除術在胰體尾癌治療中的應用胰體尾脾切除術是治療胰體尾癌的標準術式，標準的淋巴結清掃范圍須包括脾動脈周圍、胰腺下緣及脾門淋巴結，擴大淋巴結清掃范圍者還應包括肝總動脈、腹腔干和部分腸系膜上動脈左側淋巴結。2003年，Strasberg等［37］將根治性順行模塊化胰脾切除術（radicalantegrademodularpancreatosplenectomy，RAMPS）應用于胰體尾癌病人，根據(jù)是否聯(lián)合左腎上腺切除分為前RAMPS及后RAMPS，其內(nèi)涵是對腹膜后切除平面的擴展，強調(diào)腹膜后切緣陰性（R0切除）及清掃血管根部淋巴結（圖1）。盡管RAMPS對胰腺癌遠期預后的改善作用仍存在爭議，但因其理論上的合理性及圍手術期的安全性，有助于提高胰體尾癌R0切除率，近年來應用日益廣泛［38-39］。推薦意見19：RAMPS有助于提高胰體尾癌R0切除率，對遠期預后的改善作用有待評估。（證據(jù)等級：中；推薦強度：一般性推薦）4.6胰腺癌根治術淋巴結清掃范圍對于胰腺癌相關的淋巴結分組，目前國內(nèi)外文獻及指南多參照日本胰腺協(xié)會的命名標準（圖2）。4.6.1胰頭癌行胰十二指腸切除術標準的淋巴結清掃范圍標準的淋巴結清掃范圍包括：幽門上及下淋巴結（No.5、No.6），肝總動脈前方淋巴結（No.8a），肝十二指腸韌帶淋巴結（肝總管、膽總管及膽囊管淋巴結，No.12b），胰十二指腸背側上緣及下緣淋巴結（No.13a、No.13b），腸系膜上動脈右側淋巴結（部分No.14），胰十二指腸腹側上緣及下緣淋巴結（No.17a、No.17b）。完整切除鉤突，腸系膜上動脈右側180°骨骼化。上述淋巴結與標本整塊切除。見圖3。不建議常規(guī)清掃肝動脈后方（No.8p）及腹主動脈旁（No.16b1）淋巴結，不建議清掃腹腔干（No.9）、胃左動脈（No.7）及脾動脈周圍（No.11）淋巴結，不建議全周清掃腸系膜上動脈周圍淋巴結（No.14p、No.14d）。4.6.2胰頭癌行胰十二指腸切除術擴大的淋巴結清掃范圍在標準淋巴結清掃范圍基礎上，清掃肝動脈后方淋巴結（No.8p）、腹腔干周圍淋巴結（No.9）、肝固有動脈周圍淋巴結（No.12a）、門靜脈后方淋巴結（No.12p）、腸系膜上動脈周圍淋巴結（No.14p、No.14d）、腹主動脈旁淋巴結（No.16a2、No.16b1）。清掃范圍上至肝門，下至腸系膜下動脈起始部，右至右腎門，左至腹主動脈左側緣，清掃該區(qū)域內(nèi)淋巴結及神經(jīng)、結締組織等。4.6.3胰體尾癌切除術標準的淋巴結清掃范圍脾門淋巴結（No.10）、脾動脈周圍淋巴結（No.11）及胰腺下緣淋巴結（No.18）與標本整塊切除。對于病灶位于胰體部者，可清掃腹腔干周圍淋巴結（No.9）。見圖4。對于診斷明確的胰體尾癌病人，應行不保留脾臟的胰體尾切除術。4.6.4胰體尾癌切除術擴大的淋巴結清掃范圍在標準淋巴結清掃范圍基礎上，清掃肝總動脈周圍淋巴結（No.8）、腹腔干周圍淋巴結（No.9）、腸系膜上動脈周圍淋巴結（No.14p、No.14d）、腹主動脈旁淋巴結（No.16a2、No.16b1）。Staerkle等［40］進行的Meta分析中納入了既往關于淋巴結清掃范圍的7項隨機對照試驗共843例胰腺癌及壺腹周圍癌病人的臨床資料，結果顯示，與標準淋巴結清掃組比較，擴大淋巴結清掃組病人手術時間延長，術中出血量增多，但兩組病人圍手術期病死率及總生存期差異無統(tǒng)計學意義。Hackert等［41］基于回顧性單臂研究發(fā)現(xiàn)，在全身系統(tǒng)治療模式下，術中清掃以腹腔干、腸系膜上動脈及門靜脈為邊緣的三角形范圍內(nèi)的神經(jīng)結締組織有助于改善局部進展期病人預后，但仍有待高級別證據(jù)驗證。除臨床研究外，目前仍建議行標準淋巴結清掃。淋巴結清掃數(shù)目、陽性淋巴結和總淋巴結數(shù)比值與預后的相關性存在爭議，但送檢標本內(nèi)一定數(shù)量的淋巴結有助于獲得準確的N分期，并指導后續(xù)輔助治療。在強調(diào)術中淋巴結清掃范圍的基礎上，提倡外科與病理科聯(lián)合標準化處理手術標本，應獲取15枚以上的淋巴結。推薦意見20：除臨床研究外，胰腺癌術中建議行標準淋巴結清掃，應獲取15枚以上淋巴結，以獲得準確的淋巴結分期。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）4.7聯(lián)合血管切除的胰腺癌根治術胰腺癌常累及腸系膜上靜脈-門靜脈和腹腔干-肝動脈系統(tǒng)，為提高切除率及根治性，常需聯(lián)合切除受累血管并重建。對于僅腸系膜上靜脈-門靜脈受累且可切除重建的交界可切除胰腺癌，在全身系統(tǒng)治療的基礎上提倡行聯(lián)合腸系膜上靜脈和（或）門靜脈切除的胰十二指腸切除術，如能達到R0切除，病人預后與標準手術組無顯著差異，明顯優(yōu)于僅行姑息手術的病人。Meta分析顯示，聯(lián)合靜脈切除組病人術中出血量、手術時間、術后住院時間、圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率及術后30d內(nèi)病死率均有顯著增加，術后膽瘺、胃排空障礙（DGE）、再手術率和腹腔出血發(fā)生率等均高于標準手術組［42］。主要原因在于聯(lián)合血管切除組病人的腫瘤體積大于對照組，同時合并神經(jīng)侵犯的比例也明顯增加，提示此類病人可能具有更差的生物學行為。目前，尚無高級別證據(jù)支持胰腺癌根治術中聯(lián)合動脈切除重建。如可行安全的動脈切除重建，且有望獲得R0切除，經(jīng)MDT討論評估后，可選擇手術切除。對于胰體尾癌累及腹腔干者，在全身系統(tǒng)治療基礎上聯(lián)合腹腔干切除可能改善預后。有回顧性研究顯示，新輔助化療后聯(lián)合動脈切除的病人中位生存期可達23個月，優(yōu)于直接手術組病人（13.7個月）［43］。擬行聯(lián)合動脈切除時，應評估腫瘤侵犯的部位、范圍、動脈走行及變異情況，可行數(shù)字減影血管造影（DSA）或CT血管成像，結合三維可視化技術，做好術前規(guī)劃。由于聯(lián)合動脈切除的胰腺癌手術的并發(fā)癥及圍手術期病死率均高于未聯(lián)合動脈切除組，且根治性有限，在手術指征的選擇方面應較聯(lián)合靜脈切除持更為審慎的態(tài)度。不建議聯(lián)合腸系膜上動脈切除重建。推薦意見21：對于有R0切除可能者，提倡行聯(lián)合腸系膜上靜脈和（或）門靜脈切除重建的胰腺癌根治術。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）推薦意見22：對于動脈受累的胰腺癌病人，應據(jù)R0切除可能性、受累部位及是否需要重建等審慎評估手術指征，不建議行聯(lián)合腸系膜上動脈切除重建。（證據(jù)等級：低；推薦強度：一般性推薦）4.8不可切除胰腺癌的姑息性外科治療胰頭癌合并消化道梗阻的治療方式并未達成共識，開放或腹腔鏡下胃空腸吻合術以及內(nèi)鏡下消化道支架置入等均為可行之選。內(nèi)鏡下消化道支架置入術具有創(chuàng)傷小、耐受性好、術后恢復快、并發(fā)癥發(fā)生率低、住院時間短等優(yōu)勢，但支架長期留置有移位、閉塞等風險，再干預率較高［44］。外科手術的圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率高于內(nèi)鏡治療，但消化道功能恢復更可靠，再干預率較低。對于合并消化道梗阻的晚期胰腺癌病人，預計病人生存期較長（＞6個月）且一般情況良好時，建議行胃空腸吻合術，術中可留置腸內(nèi)營養(yǎng)管路以備術后營養(yǎng)支持；預計生存期較短（＜3個月）或一般情況較差無法耐受手術的病人，可行內(nèi)鏡下支架置入。對于尚無消化道梗阻，但在外科手術探查中發(fā)現(xiàn)腫瘤無法根治性切除的胰腺癌病人，目前并無證據(jù)表明預防性胃空腸吻合術使病人獲益，且可能增加圍手術期并發(fā)癥而推遲全身系統(tǒng)治療時間，故不建議行預防性胃空腸吻合術。對于合并梗阻性黃疸的不可切除的胰腺癌病人，首選內(nèi)鏡膽道支架置入術。對于支架留置失敗或因其他原因無法行內(nèi)鏡治療的病人，可選擇PTCD。姑息性膽腸吻合術僅適于因技術困難或存在禁忌無法通過內(nèi)鏡或PTCD減黃的病人。對于在外科探查術中發(fā)現(xiàn)腫瘤無法根治性切除或因消化道梗阻行胃空腸吻合術的病人，若病人已合并膽道梗阻，可行姑息性膽腸吻合術或雙旁路手術（膽腸吻合+胃空腸吻合術）。建議切除膽囊，行膽總管-空腸Roux-en-Y吻合。推薦意見23：對于合并消化道梗阻的晚期胰腺癌病人，根據(jù)病人一般狀況可選擇胃空腸吻合術或內(nèi)鏡下支架置入術。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）推薦意見24：對于合并膽道梗阻的不可切除胰腺癌病人，首選內(nèi)鏡支架置入或PTCD。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）5.局部進展期胰腺癌的轉(zhuǎn)化治療策略局部進展期胰腺癌指腫瘤局部浸潤廣泛，合并周圍重要血管受累而無遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌，與合并遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌一并被列為晚期范疇，屬于不可切除。近年的研究發(fā)現(xiàn)，20%～60%的局部進展期胰腺癌病人通過轉(zhuǎn)化治療有望獲得手術機會，預后明顯好于未手術者［45-46］。盡管目前還缺少隨機對照研究，但仍推薦全身狀況良好的局部進展期病人嘗試轉(zhuǎn)化治療。轉(zhuǎn)化治療前應獲取細胞學或病理學診斷，對EUS、超聲或CT引導下反復穿刺活檢仍無法明確病理診斷的病人，可行腹腔鏡探查活檢以明確病理診斷。目前尚無最佳轉(zhuǎn)化治療方案，其中FOLFIRINOX及其改良方案、白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱等應用較多。對于BRCA1/2或PALB2突變的病人建議采用含鉑類的化療方案（可聯(lián)合序貫化放療）。對于體能狀態(tài)較差的病人可行吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥為基礎的放化療方案。推薦對轉(zhuǎn)化治療后腫瘤無進展、有聯(lián)合血管切除及重建可能、體力狀況良好的病人進行腹腔鏡手術探查，爭取手術切除。轉(zhuǎn)化治療后手術時機的選擇仍無定論，多選擇在新輔助治療后4~8周進行手術。推薦意見25：部分局部進展期胰腺癌病人通過轉(zhuǎn)化治療可獲得手術機會以改善預后，體能狀態(tài)良好的病人建議聯(lián)合治療方案，體能狀態(tài)較差者建議采用吉西他濱或氟尿嘧啶類單藥為基礎放化療方案，治療前應明確細胞學或病理學診斷。（證據(jù)等級：低；推薦強度：強烈推薦）6.胰腺癌合并寡轉(zhuǎn)移的治療策略寡轉(zhuǎn)移指轉(zhuǎn)移性病灶局限于一個器官（如肝臟），且負荷極低，可與原發(fā)灶同時完全切除。近年來，有回顧性研究結果顯示，部分經(jīng)高度選擇的胰腺癌合并寡轉(zhuǎn)移病人可能從手術中獲益，其中先行系統(tǒng)化療再行手術治療的病人的預后好于直接手術者［47］。術前全身系統(tǒng)治療除具有直接治療作用外，尚有助于評估腫瘤生物學行為以篩選潛在獲益的病人。經(jīng)系統(tǒng)化療后，如病人體能狀態(tài)良好、CA19-9顯著降低、影像學評估轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定或縮小且無新發(fā)轉(zhuǎn)移灶的病人，可嘗試行手術治療，爭取根治性切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶。有研究結果顯示，低分化癌、未達到R0切除、未行術前系統(tǒng)化療、未行術后化療是影響胰腺癌合并寡轉(zhuǎn)移病人預后的獨立危險因素［48］。另有研究結果顯示，僅合并肺轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人的生存期優(yōu)于合并其他器官遠處轉(zhuǎn)移的病人，且胰腺癌合并肺寡轉(zhuǎn)移的病人可從手術治療中生存獲益［49］。目前對于胰腺癌根治術后發(fā)生異時性寡轉(zhuǎn)移的治療策略尚無共識，部分回顧性研究結果顯示，根治性手術后出現(xiàn)單一肺或肝臟寡轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人，仍可能從手術治療中獲益，且轉(zhuǎn)移灶切除與胰腺手術間隔越長，病人預后越好［50-51］。Mitsuka等［51］發(fā)現(xiàn)，胰腺癌根治術后僅有肝轉(zhuǎn)移且病灶數(shù)≤3個、觀察3個月無新發(fā)轉(zhuǎn)移灶的病人，行肝轉(zhuǎn)移灶切除后平均無病生存期達21個月，長于非切除組（3個月）。因此，對胰腺癌根治術后出現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移的病人，可通過全身系統(tǒng)治療選擇部分病人嘗試進行手術治療。在全身系統(tǒng)治療的基礎上，提倡開展高質(zhì)量臨床研究，提出篩選優(yōu)勢人群的量化標準，客觀評價聯(lián)合同時及異時性寡轉(zhuǎn)移病灶切除的臨床意義。推薦意見26：對于胰腺癌合并單器官如肝、肺寡轉(zhuǎn)移的病人，首選全身系統(tǒng)治療。對于治療后病人體能狀態(tài)良好、CA19-9顯著降低、影像學評估轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定或縮小且無新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶、有望根治性切除的病人，可嘗試手術治療。（證據(jù)等級：低；推薦強度：一般性推薦）7.胰腺癌病人術后管理的若干熱點問題7.1胰腺癌術中營養(yǎng)管路放置及術后營養(yǎng)支持策略術中營養(yǎng)管路包括空腸造口、鼻空腸管和鼻胃管等類型，在加速康復外科理念指導下，不推薦術中常規(guī)留置腸內(nèi)營養(yǎng)管路，僅在術后有需要時留置。術中留置營養(yǎng)管路的適應證包括：（1）術前有營養(yǎng)不良。（2）預計有較高的術后并發(fā)癥發(fā)生風險。（3）病人為二次手術。胰腺術后營養(yǎng)支持尚無統(tǒng)一方案，由于胰腺癌病人術前營養(yǎng)風險及營養(yǎng)不良發(fā)生率高，術后營養(yǎng)支持應較非腫瘤病人更為積極，目標能量可設定為25kcal/（kg·d）（1kcal=4.184kJ），蛋白質(zhì)為1.5/g（kg·d）。術前營養(yǎng)狀態(tài)良好的病人，術后3d內(nèi)不強調(diào)營養(yǎng)達標，術后4～7d逐步恢復至接近需求量。如果術后7d經(jīng)口途徑仍無法達到需求量的50%，可考慮予以腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)［52］。對于術中留置營養(yǎng)管路的高營養(yǎng)風險病人，術后應盡早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)，至術后4d根據(jù)營養(yǎng)達標情況選擇是否開始腸外營養(yǎng)。病人術后發(fā)生胰瘺時，建議采取個體化的營養(yǎng)支持策略，對于病情穩(wěn)定的生化漏病人，可繼續(xù)經(jīng)口進食；對于癥狀輕微的B、C級胰瘺病人，經(jīng)口進食與腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)比較，并未延長胰瘺愈合時間，且可以縮短住院時間，降低住院費用［53］。對于C級及部分B級胰瘺病人，由于經(jīng)口進食的耐受差，需予人工營養(yǎng)，首選腸內(nèi)或聯(lián)合腸外營養(yǎng)。胰腺術后發(fā)生DGE是啟動營養(yǎng)支持的最主要指征，A級DGE在術后2周內(nèi)即可恢復經(jīng)口進食，而B、C級DGE病程常在2周以上，往往需要人工營養(yǎng)支持。建議先行腸外營養(yǎng)支持，7d后病情不好轉(zhuǎn)則經(jīng)鼻空腸管行腸內(nèi)營養(yǎng)支持。由于DGE病程普遍較長，應按照營養(yǎng)支持的原則保證病人的營養(yǎng)需求，必要時行腸外營養(yǎng)補充［52］。推薦意見27：對于術前合并營養(yǎng)不良、預計有較高術后并發(fā)癥風險及二次手術的病人，術中可留置營養(yǎng)管路。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）推薦意見28：術后發(fā)生胰瘺等并發(fā)癥時，建議制定個體化的營養(yǎng)支持方案，首選經(jīng)消化道途徑，必要時行腸外營養(yǎng)補充。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）7.2胰腺癌術后生長抑素及其類似物的應用胰腺手術后應用生長抑素及其類似物能否降低胰瘺發(fā)生率仍存爭議。一般認為，生長抑素及其類似物不能降低胰十二指腸切除術后胰瘺的總體發(fā)生率，但對于合并胰腺質(zhì)地軟、胰管直徑＜3mm、BMI≥25、糖尿病等胰瘺高危因素的病人，術后應用生長抑素及其類似物可能降低術后臨床相關胰瘺的發(fā)生風險［54］。目前廣泛應用的預測術后胰瘺風險的模型主要有胰瘺危險評分（fistulariskscore，F(xiàn)RS）及其改良FRS（a-FRS），前者包含胰腺質(zhì)地、術中出血、胰管直徑和病理學類型4個預測因素，后者包括胰腺質(zhì)地、BMI和胰管直徑3個預測因素。此外，術者經(jīng)驗及吻合質(zhì)量亦是影響術后胰瘺風險的重要因素。應對所有胰腺手術病人進行胰瘺風險評估，針對高風險病人，術后可預防性應用生長抑素及其類似物，建議用至術后2～3d病人開始經(jīng)口進食時。推薦意見29：經(jīng)胰瘺風險評估，對合并胰瘺高危因素的病人可預防性應用生長抑素及其類似物。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）7.3胰腺癌術后腹腔引流管的管理近年來，隨著加速康復理念的推廣應用，胰腺癌術后腹腔引流管的管理問題受到較大關注。一方面是術后是否應常規(guī)留置腹腔引流管，其次是引流管的拔除時機。圍繞前者開展的隨機對照研究，結論雖多有矛盾之處，但仍建議胰腺癌術后應常規(guī)留置腹腔引流管。有研究根據(jù)RFS對病人進行胰瘺風險評估，認為FRS0～2分的低或無風險病人無需留置腹腔引流管，而FRS3～10分的中高風險病人可根據(jù)術后第1天引流液淀粉酶濃度預測胰瘺風險，術后第1天淀粉酶＜5000U/L的病人在術后第3天拔除引流管可顯著降低臨床相關胰瘺的發(fā)生率［55］。近年來，臨床上嘗試術后早期拔除腹腔引流管，但不同研究間拔管的指征差異較大。國內(nèi)單中心隨機對照研究結果證實，胰腺癌術后第1天和第3天引流液淀粉酶＜5000U/L、同時術后3d內(nèi)引流液量＜300mL/d者，在術后第3天拔除引流管可降低胰十二指腸切除術后Ⅱ～Ⅳ級并發(fā)癥的發(fā)生率［56］。隨后進行的多中心隨機對照研究中，再次證實滿足上述指征的胰十二指腸切除術后病人在第3天拔除腹腔引流管安全可行，術后并發(fā)癥發(fā)生率與延遲拔管組相當，但術后住院時間顯著縮短。推薦意見30：胰腺癌術后常規(guī)留置腹腔引流管。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）推薦意見31：對胰瘺風險低、吻合滿意的胰腺癌病人，評估腹腔引流液淀粉酶濃度及引流量后，可早期拔除引流管。（證據(jù)等級：中；推薦強度：一般性推薦）8.胰腺癌術后輔助治療胰腺癌術后輔助化療在防止或延緩腫瘤復發(fā)方面效果確切，根治術后病人如無禁忌證均應行輔助化療。既往推薦以氟尿嘧啶類藥物或吉西他濱為主的聯(lián)合化療方案，對于體能狀態(tài)較差的病人，亦可予以單藥化療方案。近年來，有Ⅲ期臨床研究證實，與傳統(tǒng)的吉西他濱單藥方案相比，替吉奧單藥、吉西他濱聯(lián)合卡培他濱、mFOLFIRINOX等方案均延長了可切除胰腺癌病人的術后無病生存期和總生存期［57-59］。APACT研究（國際性多中心Ⅲ期隨機對照臨床試驗）結果顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案可延長胰腺癌根治術后病人總生存期，亞組分析結果顯示，T3期合并淋巴結轉(zhuǎn)移病人獲益更明顯，可作為其輔助化療的備選方案［60］。術后可據(jù)病人體能狀況選擇輔助化療方案，體能狀態(tài)好者首選聯(lián)合方案。目前，尚無分子靶向治療、免疫治療、細胞治療等應用于胰腺癌術后輔助治療并為病人帶來生存獲益的高級別證據(jù)，提倡開展相關臨床研究。輔助化療宜盡早開始，對于術后體能狀態(tài)恢復較好的病人，輔助化療起始時間盡可能控制在術后8周內(nèi)；對于體能狀態(tài)較差的病人，起始時間也不宜超過術后12周，一般建議化療6～8個周期，總療程24周。由于部分病人術后早期即發(fā)生轉(zhuǎn)移，輔助化療開始前應行包括影像學檢查在內(nèi)的全面基線評估。新輔助化療后序貫根治性手術的胰腺癌病人，建議經(jīng)MDT討論評估后繼續(xù)開展輔助化療，治療方案參考新輔助化療的效果或臨床研究結論。術后輔助放療對延緩復發(fā)、改善預后的作用尚存爭議，缺乏高級別證據(jù)支持。對于術后有腫瘤殘存（R1或R2切除）、區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移、血管或神經(jīng)侵犯者可予術后輔助放療，建議開展并參與相關臨床研究。推薦意見32：胰腺癌術后均應行輔助化療，盡量在術后8周內(nèi)開始，根據(jù)病人體能狀況，首選聯(lián)合化療方案。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）9.胰腺癌手術標本的標準化檢測及切緣狀態(tài)評估在保障標本完整性的前提下，提倡由外科及病理科醫(yī)師合作完成胰十二指腸切除標本的標準化檢測，對標本的下述切緣分別進行標記及描述，以客觀準確地反映切緣狀態(tài)：胰腺前側（腹側）、胰腺后側（背側）、胰腺腸系膜上靜脈溝槽、胰腺腸系膜上動脈切緣、胰腺斷端、膽管、胃、空腸等切緣。如聯(lián)合腸系膜上靜脈和（或）門靜脈切除，應對靜脈受累狀況分別取材報告，并根據(jù)浸潤深度做下述分類：靜脈壁外膜受累；累及靜脈壁，但內(nèi)膜未受累；累及靜脈壁全層。既往文獻將切緣表面有無腫瘤細胞作為判斷R0或R1切除的標準，以此標準，R0與R1切除病人預后差異無統(tǒng)計學意義，R0切除病人仍有較高的局部復發(fā)率。建議以距切緣1mm內(nèi)有無腫瘤浸潤作為判斷R0或R1切除的標準，即：距切緣1mm組織內(nèi)如有腫瘤細胞浸潤，為R1切除；如無腫瘤細胞浸潤，為R0切除。以“1mm”為判斷原則，R0與R1切除病人預后差異存在統(tǒng)計學意義［61］。由于胰腺癌的解剖部位及其與周圍血管的毗鄰關系，多數(shù)胰腺癌病人為R1切除。如肉眼判斷切緣即為陽性，為R2切除。外科手術的目的是達到R0切除，但由于胰腺的解剖特點及腫瘤的生物學行為，難以避免以R1切除為手術結果，但仍可改善病人預后。姑息性切除特指R2切除，其對改善預后的作用尚待評估。文獻報道，與僅行姑息性短路手術的病人比較，R2切除并未改善病人預后和生活質(zhì)量，應予避免。推薦意見33：提倡由外科及病理科醫(yī)師合作完成胰十二指腸切除標本的標準化檢測，對標本切緣分別進行標記及描述，以客觀準確地反映切緣狀態(tài)。（證據(jù)等級：中；推薦強度：強烈推薦）推薦意見34：將“1mm”原則作為R0或R1切緣狀態(tài)的判斷標準。（證據(jù)等級：中；推薦強度：一般性推薦）10.不可切除胰腺癌的化療、靶向治療與免疫治療對于局部進展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的綜合治療，方案多有不確定性，提倡開展并參與相關臨床研究。積極化療有助于緩解癥狀、改善生活質(zhì)量并延長生存期。根據(jù)病人體能狀態(tài)，首選聯(lián)合治療方案，如FOLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇或吉西他濱聯(lián)合替吉奧等，體能狀態(tài)差者可選擇吉西他濱或替吉奧單藥方案。吉西他濱聯(lián)合分子靶向藥物治療亦為可行之選。一線化療后進展的胰腺癌病人，應根據(jù)病人體能狀態(tài)、合并癥、一線化療方案及不良反應等選擇二線化療。二線化療比支持治療更有效。對體能狀態(tài)好者，推薦使用納米脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶，或奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶［62-64］；體能狀態(tài)較差者可選擇吉西他濱或替吉奧單藥治療［65］。建議對所有局部進展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人進行基因檢測，包括但不限于BRCA1/2、NTRK1/2/3、PALB2、ATM/ATR和RAS等，有助于指導最佳藥物治療方案并參與新藥的臨床研究。對于存在NTRK融合基因的胰腺癌病人，首選拉羅替尼（Larotrectinib）或恩曲替尼（Entrectinib）進行治療［66-67］。存在致病性胚系BRCA1/2基因突變的病人，一線化療首選含鉑方案，如FOLFIRINOX或吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，如鉑類藥物治療后無進展生存期≥16周，建議以奧拉帕尼（Olaparib）維持治療［68］。對于體系BRCA1/2基因突變或其他同源重組修復通路異常的病人，可參考胚系突變同等處理。尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱可延長KRAS基因野生型，尤其合并表皮生長因子受體（EGFR）基因擴增的局部進展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人的總生存期［69］。厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱可應用于EGFR基因突變的病人。目前抗血管生成靶向藥物用于晚期胰腺癌治療仍缺乏證據(jù)支持。晚期胰腺癌病人均應進行MSI/MMR/TMB檢測。建議將免疫檢查點抑制劑如程序性死亡受體1（PD-1）單克隆抗體用于具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability-high，MSI-H）或錯配修復缺陷（differentmismatchrepair，dMMR）分子特征的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人。目前，尚無證據(jù)表明使用免疫檢查點抑制劑CTLA-4/PD-1/PD-L1抗體可使無上述分子特征的胰腺癌病人獲益。其他治療包括射頻消融、冷凍、高能聚焦超聲、伽馬刀、放射性粒子植入等，目前尚無明確證據(jù)顯示其能夠延長病人生存期。推薦意見35：對于不可切除的晚期胰腺癌病人，應據(jù)體能狀況積極進行系統(tǒng)治療，首選聯(lián)合治療方案。（證據(jù)等級：高；推薦強度：強烈推薦）推薦意見36：建議所有不可切除的晚期胰腺癌病人參與相關臨床研究，并進行基因檢測以確定最佳藥物治療。（證據(jù)等級：低；推薦強度：強烈推薦）11.基因?qū)W檢測在胰腺癌診治中的應用及其臨床意義近年來，以二代測序為代表的高通量測序技術使檢測通量提高至全外顯子和全基因組水平，在胰腺癌發(fā)病機制，分子分型和藥效研究中發(fā)揮了重要作用。然而，由于胰腺癌分子分型的復雜性及腫瘤的異質(zhì)性，絕大多數(shù)變異信息的生物學特別是臨床意義仍不夠明確；針對胰腺癌常見的驅(qū)動基因如KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4等尚無有效的靶向藥物，上述因素限制了基因?qū)W檢測在胰腺癌臨床診治中的應用。近年來，基于生物標記物的靶向和免疫治療在胰腺中的臨床應用中初現(xiàn)曙光。有研究顯示，對于EGFR擴增并KRAS基因野生型的局部進展或合并遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療可延長病人的總體生存時間，但臨床符合該條件的病人較少［69］。POLO研究（Ⅲ期臨床試驗）結果證實，攜帶胚系BRCA1/2基因突變的晚期胰腺癌病人可從鉑類藥物化療有效后的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑奧拉帕利維持治療中獲益［68］。泛腫瘤的藥物研究證實，對于存在NTRK基因融合的局部進展期或遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人可使用拉羅替尼或恩曲替尼治療［70］；對于具有MSI-H或dMMR分子特征的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人，免疫檢查點抑制劑PD-1單克隆抗體顯示出良好的治療效果［71］。此外，一些基因狀態(tài)可指導胰腺癌化療方案的選擇，如合并BRCA1/2和PALB2基因突變的胰腺癌病人，對含鉑類藥物的化療方案較為敏感。除上述在胰腺癌中具有一定臨床指導意義的基因檢測外，還可對在其他腫瘤中已經(jīng)證實的可干預的基因變異進行檢測，以發(fā)現(xiàn)更多潛在的治療機會，這些變異包括但不限于：同源重組修復通路基因（除BRCA1/2、PALB2外）、同源重組修復缺陷（基于基因組瘢痕評分）、HER2擴增、ALK融合、ROS1融合等。推薦意見37：建議所有確診的胰腺癌病人進行胚系胰腺癌易感基因檢測；對于致病性或可能致病性胚系變異基因的攜帶者，在專業(yè)機構進行遺傳咨詢或在高流量的胰腺中心進行篩查。（證據(jù)等級：低；推薦強度：強烈推薦）推薦意見38：胰腺癌病人均應進行BRCA1/2、PALB2、MSI-H/dMMR、TMB檢測。（證據(jù)等級：高；推薦強度：強烈推薦）推薦意見39：優(yōu)先使用腫瘤組織進行基因?qū)W檢測，如腫瘤組織檢測不可行，可考慮行細胞游離DNA檢測。（證據(jù)等級：中；推薦強度：一般性推薦）12.胰腺癌術后病人隨訪基于胰腺癌惡性度極高的生物學行為，病人術后仍合并較高的腫瘤復發(fā)風險，部分病人術后早期即出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。Groot等［5］回顧性分析了957例胰腺癌術后病人的臨床資料，隨訪期間腫瘤復發(fā)率為88.7%，其中51.5%的病人是在術后1年內(nèi)出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。中國胰腺疾病大數(shù)據(jù)中心納入了2016－2019年共3279例胰腺癌術后病人數(shù)據(jù)，術后9個月內(nèi)復發(fā)率為45.87%?？梢?，術后定期復查、密切隨訪極為重要。術后2年內(nèi)，建議每3個月復查血清腫瘤標記物，每6個月行CT或MRI等影像學檢查；術后2年后延長至每6個月復查血清腫瘤標記物，每12個月行影像學復查。其間如有血清腫瘤標記物升高、淋巴結腫大等復發(fā)可疑征象，應及時進一步排查明確。隨訪期間除監(jiān)測腫瘤復發(fā)外，還應特別關注其他手術相關并發(fā)癥如胰腺內(nèi)外分泌功能、營養(yǎng)狀態(tài)等，并聯(lián)合MDT及時干預并調(diào)整治療方案。從社會心理腫瘤學（psychosocio-oncology）的角度，對終末期病人除對癥治療外，應重視心理、精神層面的疏導干預，最大限度改善病人的生活質(zhì)量。推薦意見40：胰腺癌術后病人存在高復發(fā)風險，應密切隨訪復查。（證據(jù)等級：高；推薦等級：強烈推薦）本指南旨在為胰腺癌臨床規(guī)范化診治提供原則性指導，指南內(nèi)容不可能涵蓋所有臨床現(xiàn)象，鑒于胰腺癌生物學行為的復雜性、病人的異質(zhì)性、已有臨床研究的局限性、治療方案與治療效果之間的不確定性等，臨床實踐中應據(jù)病人的具體情況，在本指南推薦意見指導下個體化選擇具體治療方案，最大限度改善病人預后。（轉(zhuǎn)自《中國實用外科雜志》2021,41(7):721-734）如有侵權，請聯(lián)系刪除！2023年02月12日371
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徐近主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 啊，這是胰腺癌肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)腹水怎么辦？ 嗯，如果胰腺癌同時有肝轉(zhuǎn)移，又出現(xiàn)腹水，那么我想有兩種情況啊，那么第一種情況呢，就是這個腫瘤應該是非常晚期的，因為這個腹水的原因呢，我想兩大類，呃，第一類呢，就是他肝臟轉(zhuǎn)移病灶比較多，影響到整個的肝臟的一些功能，那么這是一種腹水，那么第二個呢，就是它這個腹水可能跟肝轉(zhuǎn)移關系不是很大，因為它可能除了肝轉(zhuǎn)移以外，他可能已經(jīng)有腹腔腹腔的一個或者腹膜的轉(zhuǎn)移了。 那么這這兩種情況下呢，其實都不太好，那么從治療上來說呢，呃，我們一樣的，就剛我們前面提到手術一樣，我們首先呢，其實還是要對患者的一個體力跟身體基礎狀況做一個評估，那我一直講啊，我一直跟我們那個下面醫(yī)生也在講，就是我們胰腺癌治療啊，因為胰腺癌我把它比喻成什么呢？我們叫中國的首都北京。 上海的人民廣場什么意思呢？它其實是處在整個人體的一個核心要道位置，然后呢，它的功能又是影響全身的一個功能，所以它這個一旦生病以后，其實對全身的影響非常大的，就快速能夠使你的體力能夠降低，如果你的體力達不到這樣一個要求，包括前面一個患者提的問題也是這樣的，要不要做手術，年齡的對吧，高齡的患者，他對體力要求非常高2023年02月04日442
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