-
邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 KRAS靶點機制RAS基因是最早被發(fā)現(xiàn)的一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類腫瘤中，是人類腫瘤最常見的致癌基因突變。在RAS家族中，KRAS是RAS的三個亞型之一，且相比于其他兩種RAS亞型更易出現(xiàn)突變，在實體瘤中尤為常見，長期以來KRAS一直是精準(zhǔn)治療努力攻克的靶點，包括靶向KRAS蛋白本身、或其翻譯后修飾、膜定位、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用及RAS下游信號通路。但針對RAS基因策略中的大多數(shù)化合物研發(fā)都失敗了，直到KRASG12C抑制劑問世。近年來，研究的不斷深入為靶向KRAS治療腫瘤提供了新的可能性，KRAS抑制劑的研發(fā)也因此取得了顯著的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS蛋白作為分子開關(guān)發(fā)揮作用：它響應(yīng)上游EGFR激活并調(diào)節(jié)下游MAPK和PI3K/mTOR通路，最終控制細(xì)胞增殖、分化和存活。SOS1是KRAS的關(guān)鍵鳥嘌呤交換因子（GEF），它在其催化結(jié)合位點結(jié)合并激活GDP結(jié)合的RAS家族蛋白，從而促進(jìn)GDP與GTP交換。除催化位點外，SOS1還可以在變構(gòu)位點與GTP結(jié)合的KRAS結(jié)合，從而增強其GEF功能，構(gòu)成正反饋調(diào)節(jié)機制。SOS1的消耗或其GEF功能的特定遺傳失活已被證明會降低攜帶KRAS突變的腫瘤細(xì)胞的存活率。KRAS基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型，除G12C外，還有G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第12個或第13個氨基酸發(fā)生了特殊突變，從而產(chǎn)生一個強致癌基因。KRAS-G12C突變指KRAS蛋白序列的第12個氨基酸，從正常的甘氨酸（代號為G）突變成了半胱氨酸（代號為C）。如此一個小小的變化，就讓這個基因功能完全失控，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。G12C突變亞型占RAS總突變比例在非小細(xì)胞肺癌為13%，結(jié)直腸癌為3%～5%，其他眾多實體瘤為1%～2%。KRAS是完美的抗癌靶點，曾被稱為“腫瘤靶向藥的圣杯”。靶向KRASG12C抑制劑可以通過抑制核苷酸交換的重新激活，將癌蛋白捕獲在非活性狀態(tài)，達(dá)到顯著抑制腫瘤的效果?；A(chǔ)科研人員和臨床醫(yī)務(wù)人員正在共同努力，希望開辟針對其他KRAS突變體的靶向治療。繼G12C之后，G12D有望成為下一個被突破的KRAS突變亞型，其中結(jié)直腸癌占12%，胰腺癌占36%，非小細(xì)胞肺癌占4%。EGFR靶點機制表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，為酪氨酸蛋白激酶ErbB受體家族的成員，該家族還包括HER2/neu、HER3和HER4。EGFR受體的激活發(fā)生在特異性表皮生長因子（EGF）配體，如與EGF或轉(zhuǎn)化生長因子α（TGFα）結(jié)合后，這些配體會引起結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致兩種受體二聚化。在這一過程中，激酶結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化，通過下游信號傳導(dǎo)通路導(dǎo)致細(xì)胞增殖的增強和凋亡障礙。EGFR家族成員通過特定的驅(qū)動突變或基因擴增參與多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，特別是NSCLC、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌和卵巢腫瘤。大多數(shù)突變的EGFR可發(fā)生自體二聚體化，而不依賴于配體的結(jié)合，從而結(jié)構(gòu)性激活了激酶的活性。值得注意的是，EGFR突變發(fā)生于激酶結(jié)構(gòu)域，即EGFR外顯子18到外顯子21，以東亞裔NSCLC患者為常見；其中，EGFRL858R點突變和19外顯子缺失突變是最為常見的突變類型，約占EGFR突變的90%。此外，EGFR基因擴增也很常見，研究表明，高達(dá)50%的CRC和NSCLC存在EGFR基因拷貝數(shù)顯著增加。因此，這些突變可引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游抗凋亡Ras信號傳導(dǎo)級聯(lián)的異常激活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞增殖不受控制和細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙。目前抗EGFR藥物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗EGFR的單克隆抗體（mAb）。小分子EGFRTKI與ATP競爭結(jié)合EGFR酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域，從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號傳導(dǎo)。相反，抗EGFR單克隆抗體通過與EGFR的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，來阻斷配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶活化。近年來，雙抗與ADC的研發(fā)使這個經(jīng)典靶點越來越受關(guān)注。RET靶點機制RET基因位于10號染色體的長臂上，編碼RET蛋白。它屬于受體酪氨酸激酶，在正常神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺C細(xì)胞、腎上腺髓細(xì)胞、睪丸生殖細(xì)胞都有表達(dá)。RET蛋白活化后會激活下游的信號通路（包含RAS、ERK、PI3K、AKT等），導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和分化。RET基因異?？杀憩F(xiàn)為融合和突變兩種重要方式，在多種腫瘤中都有發(fā)生，但在不同的腫瘤中，RET突變或融合的發(fā)生率不同。1%～2%的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生RET基因融合，超過50%的甲狀腺髓樣癌患者發(fā)生RET基因點突變，10%～20%的乳頭狀甲狀腺癌患者發(fā)生RET基因融合。此外，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中也觀察到RET基因突變，而在發(fā)生耐藥的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者中也觀察到RET融合。目前FDA批準(zhǔn)禮來公司的塞普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石藥業(yè)的普拉替尼（BLU-667）兩款選擇性RET抑制劑用于治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌。2021年3月普拉替尼獲得中國NMPA批準(zhǔn)，作為國家一類新藥用于接受過含鉑化療的RET融合非小細(xì)胞肺癌患者的治療，成為中國第一個獲批的高選擇性RET抑制劑。TurningPointTherapeutics公司發(fā)布了其研發(fā)的第二代RET靶向藥TPX-0046的初步臨床研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示TPX-0046對曾接受過RET靶向治療的患者有一定療效。ROR1靶點機制Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR1）是ROR受體家族中的跨膜蛋白，參與細(xì)胞間信號交流、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移。在胚胎發(fā)育時，它通過介導(dǎo)Wnt信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移和細(xì)胞趨化性。ROR1在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達(dá)，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實體瘤中卻顯著提高。高度表達(dá)ROR1的血液腫瘤包括B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液腫瘤。在實體瘤中，表達(dá)ROR1的癌癥類型包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。ROR1主要通過兩種途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞發(fā)育和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中更具有干細(xì)胞特征的癌細(xì)胞，它們通常對化療藥物具有更高的耐藥性。而EMT過程讓細(xì)胞的形態(tài)從上皮細(xì)胞的形態(tài)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移。ROR1被認(rèn)為是在血液腫瘤和實體瘤治療領(lǐng)域非常有潛力的靶點，在胚胎發(fā)育過程中以高水平表達(dá)而在成人組織中被抑制，參與宮內(nèi)發(fā)育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調(diào)節(jié)胚胎肌肉和骨骼發(fā)育中具有重要意義；在多種惡性腫瘤中過表達(dá)，它通過激活細(xì)胞存活信號通路，特別是Wnt信號通路，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。Claudin18.2靶點機制緊密連接蛋白（Claudins）最早由日本京都大學(xué)的MikioFuruse和TsukitaShoichiro于1998年首先發(fā)現(xiàn)并命名，Claudins來源于拉丁文claudere（關(guān)閉），表明這些蛋白質(zhì)具有屏障作用。Claudins是一種小分子（20～24/27kDa）四次跨膜蛋白，廣泛存在于從線蟲到人類的許多生物中。它們都具有非常相似的結(jié)構(gòu)，n末端和c末端均位于細(xì)胞質(zhì)中，由一排排蛋白質(zhì)顆粒組成緊密連接，這些蛋白顆粒形成連續(xù)的纖維，將相鄰細(xì)胞間的空隙封閉上，只允許水分子和離子從銜接處的小孔透過，而使大分子物質(zhì)難以穿過，Claudins參與機體細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)。CLDN18是Claudin（CLDN）蛋白家族的成員，其有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構(gòu)體。CLDN18.2蛋白的表達(dá)具有組織特異性，在正常生理狀態(tài)下，CLDN18.2僅在胃黏膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)，在其他的健康組織中均無表達(dá)；但在胃癌、胰腺癌高表達(dá)，乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等原發(fā)性惡性腫瘤中表達(dá)也較高。同時，Claudin18.2基因也會出現(xiàn)異常激活，高度選擇性、穩(wěn)定地表達(dá)于特定腫瘤組織，參與腫瘤細(xì)胞的增殖分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤藥物有效分子靶點。目前，全球針對Claudin18.2為靶點的產(chǎn)品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T細(xì)胞療法和ADC。PD-1/PD-L1靶點機制腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)PD-1的配體，即PD-L1（B7-H1/CD274）或PD-L2（B7-DC/CD273），該配體與PD-1結(jié)合后，可抑制T細(xì)胞的活化并誘導(dǎo)其凋亡，是腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊的重要途徑之一。PD-1/PD-L1除抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能外，還可誘導(dǎo)Tregs的免疫抑制功能。目前全球共有超過10個PD-1/PD-L1單抗藥物獲批上市。自2014年P(guān)D-1單抗藥物納武利尤單抗和帕博利珠單抗上市以來，PD-1單抗藥物在全球銷售額快速增長。其中，帕博利珠單抗已經(jīng)獲批上市21個適應(yīng)證，幾乎囊括了美國所有高發(fā)的腫瘤類型。納武利尤單抗也獲批上市13個適應(yīng)證。在國內(nèi)，獲批的國產(chǎn)PD-1/PD-L1單抗包括卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、恩沃利單抗、賽帕利單抗及舒格利單抗等。其中獲批適應(yīng)證最多的是卡瑞利珠單抗，覆蓋了非小細(xì)胞肺癌、肝癌和食管鱗癌等高發(fā)腫瘤。HER2靶點機制原癌基因人表皮生長因子受體2（HER2），即C-erbB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質(zhì)量為185kD的跨膜受體樣蛋白。HER2同其他ERBB家族成員均為具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶區(qū)三部分組成。HER2蛋白主要通過與家族中其他成員，包括HER1（EGFR）、HER3和HER4形成異二聚體而與各自的配體結(jié)合。HER2蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強于其他異二聚體。當(dāng)HER2與配體結(jié)合后，主要通過引起受體二聚化及胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途徑、磷脂酰肌醇3羥基激酶（PI3K）/AKT途徑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活（STAT）途徑和磷酸酯酶C（PLC）通路等。HER2的變異形式包括過表達(dá)、突變及擴增。HER2過表達(dá)的發(fā)生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、結(jié)腸癌中陽性率依次降低。目前，獲得國內(nèi)外藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的針對HER2的靶向藥主要有3大類：第一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括來那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和圖卡替尼（Tucatinib）；第二類是大分子單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和伊尼妥單抗；第三類是抗體藥物偶聯(lián)物，如恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、TrastuzumabDeruxtecan（DS-8201）和維迪西妥單抗。這些靶向藥的主要適應(yīng)證為HER2陽性的乳腺癌和胃癌?？笻ER2突變的其他藥物及適應(yīng)證的臨床研究也在進(jìn)行之中。PARP靶點機制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP），定位在細(xì)胞核內(nèi)，是負(fù)責(zé)修復(fù)DNA斷裂單鏈、保持染色體完整的關(guān)鍵酶。同時，PARP是胱天蛋白酶3（caspase3）的主要剪切底物，在細(xì)胞凋亡中也發(fā)揮重要作用。PARP有18種亞型，不同亞型間具有高度的同源性，結(jié)構(gòu)相似，且能對包括組蛋白、RNA聚合酶、DNA聚合酶、DNA連接酶等多種核蛋白進(jìn)行聚腺苷二磷酸核糖基（PAR）修飾。PRAP的酶活性對細(xì)胞穩(wěn)定和存活至關(guān)重要，PARP失活會導(dǎo)致DNA斷裂增多，加速細(xì)胞不穩(wěn)定。因此，PARP抑制劑通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，使DNA復(fù)制停滯，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。PARP抑制劑多與細(xì)胞殺傷性療法（如放療、化療）聯(lián)合使用，通過削弱腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力以增強抗腫瘤作用。此外，PARP抑制劑還可單藥用于攜帶BRCA突變的惡性腫瘤（如卵巢癌、乳腺癌）時，通過“協(xié)同致死”作用實現(xiàn)腫瘤殺傷。其協(xié)同致死的原理為：PARP蛋白通過與DNA損傷位點結(jié)合，募集DNA修復(fù)蛋白修復(fù)DNA損傷；PARP抑制劑可結(jié)合PARP催化位點，使PARP蛋白無法從DNA損傷位點脫落，導(dǎo)致DNA復(fù)制叉停滯，復(fù)制中斷；此時，細(xì)胞會激活同源重組修復(fù)（HRR）以應(yīng)對這一錯誤，但在攜帶BRCA基因突變的細(xì)胞中，HRR無法正常啟動，從而導(dǎo)致DNA損傷擴大、細(xì)胞死亡。目前研究最廣泛的是PARP1、PARP2、PARP3及其抑制劑。2014年，首個PARP抑制劑奧拉帕利獲批用于治療BRCA突變的卵巢癌患者，首次實現(xiàn)了BRCA和PARP這一對合成致死靶點的臨床應(yīng)用。除奧拉帕利（Olaparib）外，目前中國獲批上市的PARP抑制劑還有3款，包括再鼎公司的尼拉帕利（Niraparib）、恒瑞公司的氟唑帕利（Fluzoparib）以及百濟神州公司的帕米帕利（Pamiparib）。其中，尼拉帕利于2017年3月經(jīng)過美國FDA批準(zhǔn)上市，用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的成年患者的維持治療，也是目前獲批的首個無須BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測即可在臨床應(yīng)用的PARP抑制劑，適用人群更為廣泛。BRAF靶點機制BRAF基因是一種原癌基因，位于染色體7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族的成員之一。BRAF蛋白與KRAS蛋白同為RAS-RAF-MEK-ERK信號通路中上游調(diào)節(jié)因子，使MEK、ERK蛋白相繼磷酸化，是激活參與細(xì)胞增殖和生存的相關(guān)基因。突變的BRAF蛋白增強了激酶的活性，其中具有致癌及治療價值的是BRAFV600突變，主要包括V600E和V600K突變，引起下游信號活化而致癌。BRAF突變一般與EGFR、KRAS等突變相互獨立和排斥，并且不同時出現(xiàn)。按照作用靶點的不同，BRAF抑制劑可分為多靶點激酶抑制劑和BRAFV600E（單靶點）特異性抑制劑兩類。前者包括索拉非尼（Sorafenib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、培唑帕尼（Pazopanib）、ASN-003和Agerafenib（CEP-32496）等（詳見多靶點TKI部分），主要是具有廣譜抗血管生成作用，同時對于包括BRAF在內(nèi)的多種激酶存在一定抑制作用，不在此介紹。特異性BRAFV600E（單靶點）抑制劑，如維莫非尼（Vemurafenib）、達(dá)拉非尼（Dabrafenib）、PLX-8394和康奈非尼（Encorafenib）等，對BRAF尤其是BRAFV600E有很高的抑制活性，目前主要獲批用于治療惡性黑色素瘤。另外，達(dá)拉非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib）用于BRAFV600E突變的肺癌患者。抗血管生成藥物靶點機制眾多研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管生成具有3個重要的調(diào)節(jié)因子及其受體：血管內(nèi)皮生長因子及其受體（VEGF-VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子及其受體（FGF-FGFR）及血小板衍生生長因子及其受體（PDGF-PDGFR）。2011年Cell雜志歸納的十大腫瘤發(fā)生發(fā)展機制中，持續(xù)的血管生成被認(rèn)為是腫瘤生長的關(guān)鍵機制之一?？寡苌伤幬镒饔脵C制的探索和研究隨臨床實踐而不斷發(fā)展，主要的作用機制有以下幾點：抗血管生成藥物可以通過“餓死腫瘤”發(fā)揮作用；抗血管生成藥物使血管“正?；?；抗血管生成藥物抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和腫瘤干細(xì)胞和祖細(xì)胞的增殖；抗血管生成藥物抑制致癌基因途徑的促血管生成作用。近年來，抗血管生成聯(lián)合治療方案在多領(lǐng)域中不斷被探索和證實?？寡苌伤幬锖兔庖咧委熕幬锫?lián)合使用，可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，可在一定時間內(nèi)重塑腫瘤生長的微環(huán)境，使其變成免疫治療友好型環(huán)境。VEGF除促進(jìn)腫瘤血管生成外，還直接參與腫瘤的免疫逃逸機制，抑制免疫細(xì)胞通過外滲進(jìn)入腫瘤組織，以及通過抑制樹突狀細(xì)胞成熟來降低腫瘤抗原的呈現(xiàn)?？寡苌伤幬锖兔庖咧委熕幬锫?lián)合使用，通過改變腫瘤微環(huán)境以遏制腫瘤免疫逃逸，釋放免疫檢查點的免疫抑制以壓制腫瘤血管生成，從而達(dá)到抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。多項臨床研究顯示，在一些PD-1抗體單藥治療效果不是很理想的瘤種（如肝癌、胃癌和微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌等），PD-1抗體和抗血管生成藥物聯(lián)用都取得了令人鼓舞的進(jìn)展。PD-1和VEGF在腫瘤微環(huán)境同時富集，相對于聯(lián)合用藥，更有利于雙特異抗體藥物藥效和安全性。NTRK靶點機制原肌球蛋白受體激酶（TRK）是可調(diào)節(jié)哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)突觸的強度與可塑性的受體酪氨酸激酶家族，包括TRKA、TRKB和TRKC三個亞型，分別由神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）基因中的NTRK1、NTRK2和NTRK3編碼。TRK蛋白細(xì)胞外域結(jié)構(gòu)類似，但配體不同：TRKA與神經(jīng)生長因子（NGF）結(jié)合；TRKB與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子4（NT-4）結(jié)合；而TRKC與神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）結(jié)合。這些蛋白通常在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，但當(dāng)受到過度誘導(dǎo)激活后，TRK發(fā)生磷酸化并激活下游的信號通道，包括SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K和PKC等，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。NTRK融合是目前首個被發(fā)現(xiàn)并被認(rèn)可的全癌種共發(fā)的可用藥突變基因，由NTRK基因家族與其他基因融合所致，是一種罕見的靶點，在高加索人種的非小細(xì)胞肺癌患者中檢出率僅約0.2%，在所有癌癥中的檢出率也僅有約0.5%；尚無中國人群的流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但整體檢出率也非常低，是名副其實的“罕見靶點”。常見腫瘤如肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、類似乳腺分泌性癌（MASC）、甲狀腺癌、胰腺癌及各種肉瘤等均可能發(fā)生，其發(fā)生率<1%；但在部分罕見腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK融合發(fā)生率高達(dá)90%～100%。CD39靶點機制CD39是一種細(xì)胞膜蛋白，是由ENTPD1基因編碼的一種胞外核苷酸水解酶，又稱膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1，屬于胞外核苷酸三磷酸鹽二磷酸水解酶家族，具有ATP酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可將胞外ATP和ADP水解為單磷酸腺苷（AMP）。CD39其參與催化產(chǎn)生的細(xì)胞外腺苷（ADO）在腫瘤微環(huán)境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷（ATP–adenosine）途徑是TME中先天性和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。應(yīng)激或死亡細(xì)胞釋放的ATP可提供炎癥信號，這對有效的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要。相反，細(xì)胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷則限制了免疫反應(yīng)。eATP水解成胞外腺苷的過程主要通過CD39和CD73兩種外切酶的級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，其中CD39是eATP水解中的關(guān)鍵限速酶。CD39可結(jié)合eATP并將其轉(zhuǎn)化為細(xì)胞外腺苷，抑制免疫反應(yīng)。研究表明，CD39在各種人類腫瘤中均呈現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象，CD39主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人類腫瘤微環(huán)境（TME）起著至關(guān)重要的免疫調(diào)節(jié)作用。CD39靶向藥在腫瘤治療中扮演著重要的角色，其主要通過以下兩方面達(dá)到抗腫瘤作用，一方面是阻斷CD39ATP酶活性，可提高TME中有促炎和促細(xì)胞增殖作用的ATP水平，另一方面是抑制下游產(chǎn)物ADO的累積，進(jìn)而降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能并長期建立免疫抑制性。MUC16靶點機制黏蛋白（MUC）家族是一組高度糖基化的大分子，在哺乳動物上皮細(xì)胞中大量表達(dá)。黏蛋白有助于黏液屏障的形成，因此對感染具有保護作用。值得注意的是，一些MUC在癌細(xì)胞中異常表達(dá)，并參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，包括細(xì)胞生長、增殖、凋亡抑制、化療耐藥、代謝重編程和免疫逃避。多項研究表明，鑒于其獨特的生物學(xué)和結(jié)構(gòu)特征，MUC被認(rèn)為是某些癌癥的重要生物標(biāo)志物及非常具有前景的治療靶點；同時，由于其在腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的作用，跨膜黏蛋白的信號通路可能在抗腫瘤治療研究中具有特殊的潛力。MUC16（CA125）是最大的跨膜黏蛋白，在癌細(xì)胞中起抗凋亡的作用。由于已知MUC16在卵巢癌細(xì)胞表面過表達(dá)并分裂/脫落到血液中，因此它是卵巢癌一種公認(rèn)的血清生物標(biāo)志物。MUC16c端結(jié)構(gòu)域的異位表達(dá)誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞對順鉑產(chǎn)生耐藥性，該作用是通過抑制p53介導(dǎo)的。此外，MUC16也是胰腺癌中EMT的介質(zhì)，其敲除導(dǎo)致癌細(xì)胞在體外遷移減少，在體內(nèi)轉(zhuǎn)移減少，MUC16和FAK之間的相互作用被認(rèn)為是胰腺癌轉(zhuǎn)移的一種機制。SHH靶點機制音猬因子（SHH）是哺乳動物5種刺猬因子（Hedgehog，HH）中的一種，其他四種是沙漠刺猬因子（DHH）、印度刺猬因子（IHH）、EchidnaHedgehog（EHH）和TiggywinkleHedgehog（TwHH）。HH信號在哺乳動物的胚胎發(fā)育及形態(tài)發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，參與調(diào)控細(xì)胞的增118殖、生存和分化，負(fù)責(zé)神經(jīng)管、中軸骨、頭發(fā)及牙齒的形成，HH信號不足會導(dǎo)致先天性發(fā)育畸形。在大多數(shù)成人組織中，HH基因處于抑制狀態(tài)，僅參與部分組織的維持和修復(fù)，但在基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤及乳腺癌等多種惡性腫瘤中，異?；钴S，在胰腺癌前病變及胰腺癌細(xì)胞中也有表達(dá)。絕大多數(shù)HH信號異常是由PTCH1（HH蛋白細(xì)胞表面受體）、SMO（Smoothened，HH信號通路中關(guān)鍵受體蛋白）及神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源蛋白1（Gli1，SMO下游信號）突變造成，如髓母細(xì)胞瘤中存在15%～30%的PTCH1突變，導(dǎo)致SMO激活不受限制，從而導(dǎo)致HH信號異常激活。因此，針對HH信號通路設(shè)計藥物可以阻斷特定腫瘤的生長信號，包括SMO拮抗劑、SHH拮抗劑及GL1拮抗劑。TIGIT靶點機制TIGIT（又稱WUCAM、Vstm3、VSIG9）是脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）/Nectin家族的成員，由1個細(xì)胞外免疫球蛋白（Ig）可變結(jié)構(gòu)域、1型跨膜結(jié)構(gòu)域和1個胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有2個在小鼠和人類中保守的抑制基序：免疫受體基于酪氨酸的抑制基序（ITIM）和Ig酪氨酸尾（ITT）基序。TIGIT在淋巴細(xì)胞中表達(dá)，特別是效應(yīng)和調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞、濾泡輔助CD4+T細(xì)胞、效應(yīng)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞中高表達(dá)；TIGIT配體包括CD155、CD112和CD113，其中TIGIT-CD155之間的相互作用最強。CD155主要在DC細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面表達(dá)，在非免疫細(xì)胞如腎、肺、胰腺等組織上也有少量表達(dá)。CD112在造血系統(tǒng)細(xì)胞和非造血系統(tǒng)細(xì)胞表面均廣泛表達(dá)，但CD113只在非造血系統(tǒng)細(xì)胞表面表達(dá)。CD155和CD112在許多惡性腫瘤，如結(jié)直腸癌、黑色素瘤表面高表達(dá)。TIGIT通過多種機制抑制固有免疫和適應(yīng)性免疫。TIGIT與DCs或腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD155結(jié)合，誘導(dǎo)CD155磷酸化并觸發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)免疫耐受性DCs形成，減少IL-12產(chǎn)生并促進(jìn)IL-10分泌。TIGIT還可以直接抑制CD8+T細(xì)胞效應(yīng)，或TIGIT+Tregs可以抑制CD8+T細(xì)胞，阻止癌細(xì)胞的免疫清除?？筎IGIT激動劑抗體通過減弱T細(xì)胞受體（TCR）驅(qū)動的激活信號來抑制T細(xì)胞增殖和功能。此外，多項證據(jù)表明TIGIT阻礙CD155介導(dǎo)的CD226活化，TIGIT/CD226表達(dá)可平衡調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的效應(yīng)功能。繼CTLA-4、PD-1/PD-L1之后，TIGIT已經(jīng)成為備受關(guān)注的免疫檢查點。目前全球已有不少于10款的TIGIT抗體進(jìn)入臨床研究階段，但尚無針對該靶點的藥物獲批上市。UCK2靶點機制尿苷-胞苷激酶2（UCK2）是一種由位于染色體1q22-23.2上UCK2基因編碼的酶，是能將尿苷和胞苷磷酸化成一磷酸尿苷（UMP）和一磷酸胞苷（CMP）的嘧啶核苷激酶，是嘧啶核苷酸補救合成途徑中的限速酶。另一種UCK蛋白UCK1，與UCK2具有70%的序列同源性。UCK1主要在骨骼肌、心臟、肝臟和腎臟等多種正常人體組織中廣泛表達(dá)，而UCK2僅在正常人胎盤和睪丸中檢測到，它們都可以催化尿苷和胞苷磷酸化為單磷酸鹽形式，在構(gòu)成DNA和RNA的嘧啶核苷酸的生物合成中起關(guān)鍵作用。UCK2對尿苷和胞苷底物的催化效率是UCK1的15～20倍。研究表明，UCK1基因表達(dá)水平和蛋白質(zhì)水平均與酶活性無關(guān)，而UCK2表達(dá)水平與核糖核苷酸類似物的細(xì)胞敏感性相關(guān)，可能是UCK1催化活性明顯低于UCK2的主要原因。雖然尿苷和胞苷是UCK2的生理底物，但據(jù)證明它可以磷酸化其他核苷類似物，并在化療中發(fā)揮重要作用。這種特性可以使UCK2成為核苷前藥（如環(huán)戊烯基胞苷）的重要活化劑。雖然UCK2表達(dá)僅在正常人胎盤和睪丸中檢測到，但其上調(diào)在幾種類型的癌組織中很常見，如肝癌組織、胰腺癌組織、結(jié)直腸癌組織、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和乳腺癌組織。因此，UCK2被認(rèn)為是癌癥治療的藥物靶點和癌癥預(yù)后的生物標(biāo)志物。目前已經(jīng)開展以UCK2酶活性為靶點的藥物用于腫瘤治療的臨床試驗。2022年07月19日
1819
1
1
-
劉辰主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 在臨床診療過程中，我們經(jīng)常可以接觸到這樣的病例：一些平素身體健康的20～30歲左右的年輕女性，在例行體檢或突發(fā)腹痛等癥狀進(jìn)行入院檢查時，偶然發(fā)現(xiàn)胰腺部位出現(xiàn)了囊實性包塊，這些包塊可大可小，可能發(fā)生在胰腺的各個部位，最后被診斷為一種名為胰腺實性假乳頭狀瘤（solidpseudopapillarytumorofpancreas,簡稱SPT）的胰腺腫瘤。很多時候這些病人并沒有任何特異的臨床表現(xiàn)，而且平時的身體健康狀況一直很好，突然查出類似問題便總是會一頭霧水甚至坐立不安。那么，SPT究竟是怎樣的一種胰腺腫瘤？為什么好發(fā)于年輕女性？又該如何正確認(rèn)識它的診斷、治療和預(yù)后呢？1.???SPT是一種少見的低度惡性的胰腺腫瘤，可發(fā)生周圍組織浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移SPT是一種發(fā)病率較低的特殊類型的胰腺腫瘤，WHO將其定義為由形態(tài)比較一致的細(xì)胞形成實性巢狀和假乳頭結(jié)構(gòu)的胰腺上皮性腫瘤，常伴有囊性變或出血。直到目前為止，這種腫瘤的組織學(xué)起源、發(fā)病機制和生物學(xué)行為都沒有完全研究清楚，不同病人的病理學(xué)表現(xiàn)和臨床預(yù)后也可呈現(xiàn)巨大的差異。SPT屬于低度惡性腫瘤,有些SPT腫瘤包膜不完整，可表現(xiàn)出向周圍組織浸潤的跡象，也有些SPT腫瘤雖包膜完整，形態(tài)學(xué)看似良性，卻仍可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此發(fā)現(xiàn)SPT應(yīng)引起重視，盡快就診。2.???SPT好發(fā)于年輕女性SPT的發(fā)病具有明顯的性別和年齡特征，大部分SPT患者均為青春期或生育期年輕女性，男性及老年人比較少見，這一傾向可能與雌孕激素水平有關(guān)，但具體機制仍不明確。由于SPT低度惡性、生長緩慢的特性，大部分病人并無明顯癥狀，部分病人僅有腹部隱痛、腹脹、惡心、嘔吐等非特異性表現(xiàn)，僅少部分SPT患者可能會出現(xiàn)急性胰腺炎、消化道出血等急腹癥，因腫瘤質(zhì)地較軟且呈外向性生長，故一般不會引起膽胰管的阻塞，因此很多病人發(fā)現(xiàn)時腫瘤體積往往已經(jīng)較大。因沒有典型的臨床表現(xiàn)并且發(fā)病率較低，SPT的早期診斷往往較為困難。臨床上常用的檢查手段包括超聲、CT、MRI、超聲內(nèi)鏡等，影像學(xué)特征性的變化有助于與其他胰腺腫瘤相鑒別，明確的診斷則需要依賴病理學(xué)報告予以證實。年輕女性例行腹部檢查時，若發(fā)現(xiàn)胰腺部位囊實性占位，則應(yīng)尤其注意SPT的可能性。3.???手術(shù)切除是治療SPT的首選方法SPT對放化療均不敏感，手術(shù)切除是最有效的治療方法，也是唯一的治愈手段，因此一般建議SPT患者盡快接受手術(shù)治療。即便對于腫瘤體積較大、甚至已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的病人，手術(shù)治療也可以取得很好的效果。根據(jù)SPT的腫瘤大小、發(fā)生部位以及局部浸潤情況，手術(shù)方式可包括腫瘤剜除、胰腺中段切除、胰十二指腸切除、胰體尾切除術(shù)或聯(lián)合脾臟切除術(shù)等。腹腔鏡技術(shù)在SPT的治療中也有廣泛的應(yīng)用，其創(chuàng)口小、恢復(fù)快、術(shù)后并發(fā)癥少、有助于病灶的精準(zhǔn)切除和保留臟器功能等優(yōu)勢，可以更好地幫助患者獲益。SPT手術(shù)后的總體預(yù)后較好，手術(shù)治療后大部分患者可以痊愈，但也有極少部分患者會出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此術(shù)后仍需定期來院復(fù)查，即便局部復(fù)發(fā)，再次手術(shù)也可以取得較好的療效?？偠灾?，我們需要對SPT有正確的認(rèn)識，拿到檢查報告不應(yīng)過于輕視或過于驚慌，應(yīng)立即至經(jīng)驗豐富的胰腺腫瘤治療中心就診，爭取最規(guī)范、最及時的專業(yè)治療。多年來，我們團隊對于SPT的診治和全程管理已經(jīng)具備豐富的經(jīng)驗，微創(chuàng)技術(shù)的不斷精進(jìn)也為更多的患者帶來了最大的臨床獲益。??參考資料1.????《胰腺囊性病變WGO2019指南》2.????圖片來源：網(wǎng)絡(luò)?2022年07月19日2288
0
1
-
張西坤副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 微創(chuàng)介入科 腫瘤粒子植入患者腫瘤生長在氣管與食管旁，化療，放療，靶向等常規(guī)治療辦法效果不明顯?，F(xiàn)在又出現(xiàn)呼吸困難，壓迫了氣管，呼吸受了影響，由于這個部位稱為前縱膈，有重要的大血管和神經(jīng)，已經(jīng)無法再次手術(shù)，只能給予替代方案，氣管支架植入和局部粒子植入。氣管支架能及時解決呼吸困難。粒子植入，又稱為放射性碘125粒子植入，持續(xù)釋放伽馬和β射線，抑制腫瘤生長，達(dá)到縮小腫瘤的目的，釋放半徑1.7cm，對周圍器官影響極小。兩種辦法都在國家醫(yī)保范圍內(nèi)，希望這兩種辦法，能給患者提高生活治療，帶來生命的希望！2022年07月16日259
0
0
-
錢祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 好，這個是，你好錢教授，我爺爺查出胰腺癌晚期，年齡83期，有什么方法治療嗎？這個你你你家里這個狀況就跟我們第一例，第一位今天跟我線上溝通的這個患者的媽媽一樣，你是83，那個是85，都屬于高齡啊，都屬于高齡，但是像這種情況之下，他胰腺癌的病期晚到什么程度？ 如果像那個我們第一位病人一樣，他經(jīng)他是一點半，就是因為年齡大，為當(dāng)?shù)蒯t(yī)生這個技術(shù)不自信，或者是這個叫這個風(fēng)險很大，沒有冒這個風(fēng)險啊，沒有做這個治療啊，然后家屬又采取了一個觀察的療法，但是現(xiàn)在他已經(jīng)后悔了，從二月份五月份六月份先病的進(jìn)展，我我不太清楚你這個啊，呃，你爺爺查出的胰腺六晚期是一個什么狀況，是一個局部晚期呢？還是一個這個局胰腺癌局部晚期伴有肝臟的一個轉(zhuǎn)移，或者其他地方轉(zhuǎn)移，也就是四期，是到底是三期四期，如果三期腫瘤，我建議還是做一些積極的治療，只要你心肺功能能能夠。 耐受我們的麻醉，我覺得就可以了，因為如果腫瘤比較小的情況之下，我們這個冷熱復(fù)合消融這個技術(shù)對于控制腫瘤的進(jìn)展，尤其。 控制和這個。 胰腺癌所引起的疼痛。 效果不錯啊，效果不錯，而且這個方法可靠。 安全性好，好吧，如果你有需要，可以進(jìn)一步在網(wǎng)2022年07月13日209
1
1
-
田孝東主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰外科 文章轉(zhuǎn)載自：北京大學(xué)第一醫(yī)院胰腺癌惡性度極高的生物學(xué)行為與腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)具有相關(guān)性。7月，北大醫(yī)院普通外科楊尹默教授、田孝東副教授團隊與國家納米科學(xué)中心聶廣軍、趙穎教授課題組在《NanoToday》（IF=18.962）雜志在線發(fā)表《Stroma-targetednanoparticlesthatremodelstromalalignmenttoenhancedrugdeliveryandimprovetheantitumorefficacyofNab-paclitaxelinpancreaticductaladenocarcinomamodels》,針對腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)設(shè)計了靶向治療體系并驗證了其效果，展示出了這一干預(yù)策略在重塑腫瘤微環(huán)境、抗腫瘤生長方面的良好前景。胰腺癌是惡性程度最高的消化道腫瘤，有“癌中之王”之稱謂，其組織學(xué)特點表現(xiàn)為間質(zhì)組織極為豐富，以膠原纖維為主的細(xì)胞外基質(zhì)包繞在腫瘤細(xì)胞周圍，既是保護腫瘤細(xì)胞維持其惡性表型的生物學(xué)屏障，也是導(dǎo)致常規(guī)化療藥物難以滲透進(jìn)腫瘤組織的物理屏障，導(dǎo)致化療及靶向藥物在腫瘤組織內(nèi)灌注和滲透不足，影響其抗腫瘤效果，加大藥物劑量又可致嚴(yán)重毒副反應(yīng)。此外，胰腺腫瘤細(xì)胞與其周圍間質(zhì)組織內(nèi)的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞等尚具有交叉對話機制，共同組成免疫抑制狀態(tài)的腫瘤微環(huán)境。既往胰腺癌臨床與基礎(chǔ)研究多針對腫瘤細(xì)胞展開，對其周圍間質(zhì)的認(rèn)知與研究深度極為有限。該研究認(rèn)為，胰腺癌惡性度極高的生物學(xué)行為與腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)具有相關(guān)性。通過對胰腺癌周圍間質(zhì)的組織結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)研究，提示與正常胰腺組織比較，腫瘤組織除表現(xiàn)為膠原纖維的含量顯著增加外，還存在線性化排列的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特點。胰腺癌細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)線性化排列的膠原拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及治療體系示意圖A.胰腺癌組織內(nèi)膠原結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)線性化排列的特點，而癌旁組織則呈現(xiàn)非線性化排列；B.酶響應(yīng)性納米藥物L(fēng)OXL2-DDR1@MLP在腫瘤組織間質(zhì)內(nèi)釋放LOXL2小分子抑制劑及聚合物內(nèi)核，減少膠原交聯(lián)以改變基質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，聚合物內(nèi)核在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放DDR1小分子抑制劑，通過抑制膠原受體DDR1胞內(nèi)段激酶活性從而減少MMP1的表達(dá)，維持膠原含量穩(wěn)定，從而提高藥物在組織內(nèi)的蓄積及抗瘤效果基于胰腺癌特殊的膠原拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，楊尹默教授與聶廣軍教授課題組合作，通過設(shè)計基于腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性釋放的納米藥物，聯(lián)合遞送LOXL2和DDR1小分子抑制劑，減少膠原纖維的交聯(lián)以改變其線性化排列的結(jié)構(gòu)，從而增加治療藥物的滲透性及局部濃度，進(jìn)而提高治療效果。納米藥物重塑胰腺癌組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)（LOXL2-DDR1@MLP有效將小鼠原位胰腺癌模型中基質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)從線性化排列重塑為非線性化排列，孔隙率增加，增加組織間藥物濃度，提高治療效果）體內(nèi)外研究均表明，這種針對腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的靶向治療體系有助于重塑腫瘤微環(huán)境。該研究通過小鼠胰腺癌原位模型證實，該納米體系能夠有效干預(yù)基質(zhì)的線性化排列，從而增加白蛋白紫杉醇（一種臨床用于治療胰腺癌的化療藥物）的抗腫瘤療效，為胰腺癌的系統(tǒng)治療提供了新的干預(yù)策略，具有良好的轉(zhuǎn)化及應(yīng)用前景。長期以來，普通外科楊尹默教授、田孝東副教授與聶廣軍教授、趙穎教授密切合作，針對胰腺癌的發(fā)生和進(jìn)展機制作了大量深入的基礎(chǔ)和臨床研究。2020年，雙方在納米藥物及其轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂級期刊“NanoToday”發(fā)表了針對非BRCA突變型胰腺癌治療的相關(guān)成果，引起廣泛關(guān)注。相隔2年，兩團隊在前期工作的基礎(chǔ)上，再次發(fā)表了納米藥物對于重塑腫瘤微環(huán)境的研究成果，對于更新胰腺癌治療理念、提出新的系統(tǒng)治療策略有著積極的作用。本次發(fā)表的論文成果基于前期三年余的系列工作，受到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金等項目的資助，魏丹、程小育、杜沖、王亞洲、孫靖宜、李晨等研究生對項目工作的持續(xù)推進(jìn)有重要貢獻(xiàn)。2022年07月11日382
0
0
-
徐建威副主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 普外科 “胰腺上長了腫瘤能做微創(chuàng)手術(shù)嗎？”時常有患者在門診詢問。這個問題一方面反應(yīng)了人們對微創(chuàng)手術(shù)的需求、對微創(chuàng)手術(shù)接受程度增加，另一方面，也反映了胰腺外科近些年在微創(chuàng)手術(shù)方面取得的進(jìn)展。微創(chuàng)手術(shù)是一個比較寬泛的概念，既包括傳統(tǒng)意義的以較小的創(chuàng)傷手段完成的手術(shù)，比如腹腔鏡/機器人手術(shù)、微波、射頻、介入、粒子置入、內(nèi)鏡治療等；也可拓展至手術(shù)方式層面，比如保留臟器或功能的手術(shù)。本文僅討論大家比較熟悉的腹腔鏡手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)，通俗來講就是在肚子上打幾個孔，通過腔鏡手術(shù)器械完成手術(shù)。早在2001年，我國膽道外科大師黃志強院士就提出“外科微創(chuàng)化：21世界的趨向”，經(jīng)過20年的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)在膽道、胃腸、脾臟、肝臟領(lǐng)域均得到了快速進(jìn)展并趨于成熟。但是，受限于胰腺特殊的解剖部位及毗鄰結(jié)構(gòu)、胰腺腫瘤的低發(fā)病率、較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，腹腔鏡胰腺手術(shù)發(fā)展相對緩慢。隨著腹腔鏡技術(shù)的成熟及精準(zhǔn)、加速康復(fù)理念的推廣普及，腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)也成為胰腺疾病治療的重要手段。腹腔鏡已經(jīng)成為腫瘤局部剜除術(shù)、保留脾臟的胰體尾切除術(shù)等器官保留胰腺手術(shù)的常規(guī)術(shù)式。即使對于涉及到胰腺重建的復(fù)雜術(shù)式，如胰腺中段切除術(shù)，也在大型中心常規(guī)開展。特別是近10年，在國內(nèi)胰腺微創(chuàng)外科專家的發(fā)展與推動下，象征胰腺外科手術(shù)技術(shù)巔峰的腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)的流程得以優(yōu)化、切除及吻合細(xì)節(jié)不斷完善，腹腔鏡胰腺手術(shù)正在迎來最好的發(fā)展機遇。盡管如此，胰腺手術(shù)仍然是難度及風(fēng)險并存的大手術(shù)，腹腔鏡胰腺手術(shù)發(fā)展及推廣不如預(yù)期，即使在部分大三甲醫(yī)院開展亦不理想，而在多數(shù)基層醫(yī)院更是手術(shù)“相對禁區(qū)”。胰腺疾病診療?？苹?，可提高手術(shù)安全性及惡性腫瘤預(yù)后，對于推動胰腺手術(shù)微創(chuàng)化具有積極意義。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院普外科于2014年成立胰腺外科專業(yè)組，在學(xué)科帶頭人的引領(lǐng)下，對于腹腔鏡胰腺手術(shù)積累了長足經(jīng)驗。筆者于2014年從中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺學(xué)組組長單位博士畢業(yè)，來到齊魯醫(yī)院胰腺外科工作，主要從事胰腺疾病診療，特別是微創(chuàng)手術(shù)治療，積累頗豐。2022年07月09日183
0
0
-
錢祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 黑龍江齊齊哈爾62歲的邱先生，1個月余前開始出現(xiàn)上腹部疼痛不適，間斷性隱痛伴腰背部隱痛，兩周前開始出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染。查出來時胰腺癌晚期，胰頭占位，5月6日在局麻下行經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流術(shù)（PTCD），來解決黃疸問題，原發(fā)腫瘤的治療醫(yī)生沒有辦法處理。為了尋求“胰腺生機”，邱先生在網(wǎng)上了解到，針對不能手術(shù)切除的中晚期胰腺癌患者，南醫(yī)大二附院胰腺中心錢祝銀主任有一個新的技術(shù)，冷熱復(fù)合消融手術(shù)治療，看到這個好消息以后，為了不耽擱病情，第一時間聯(lián)系到錢主任安排面診。2022年5月17日，錢祝銀主任專家組為他進(jìn)行了冷熱復(fù)合消融手術(shù)治療，術(shù)后原發(fā)腫瘤徹底滅活，黃疸問題也解決了，疼痛消失，恢復(fù)正常人的生活。腫瘤位置3.72.4cm術(shù)后，邱先生為了感謝錢主任及醫(yī)療團隊，送來錦旗！網(wǎng)上發(fā)表感謝信腺癌首次治療方案很重要，需選對醫(yī)院、選對醫(yī)生邱先生初期治療并不是針對病因治療，姑息治療解決黃疸，但對于腫瘤并沒有進(jìn)行干預(yù)，我們常建議像這種不可切除胰腺癌的患者，應(yīng)盡快到專業(yè)的胰腺中心就診，不要單純的進(jìn)行某方面姑息手術(shù)。否則對于這種二次手術(shù)從醫(yī)生的層面來說手術(shù)難度和風(fēng)險會更大，從患者的角度來說要承受第二次手術(shù)帶來的痛苦，這是非常得不償失的一件事，所以盡量一次性的術(shù)中解決。2022年07月08日180
0
0
-
錢祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 安徽六安54歲的王先生，3月前無誘因下出現(xiàn)納差，同時還有惡心嘔吐及腹部不適體重進(jìn)行性下降，十多天迅速瘦了45斤，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查確診為胰腺癌晚期，胃潴留，腫瘤位于胰腺鉤突尖。腫瘤壓迫十二指腸，整個胃腸道出現(xiàn)梗阻，讓他吃不下飯，長期插著胃管讓他痛不欲生?；颊哂H述：不手術(shù)能活3個月，手術(shù)也只能活6個月“當(dāng)時醫(yī)生都給他判死刑了，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生跟我講，要是不做手術(shù)只能活3個月，最后就是活活的餓死，要是做手術(shù)，也只能活6個月，當(dāng)時我聽了都哭死了，整天以淚洗面，這個結(jié)果我不敢告訴他……”王先生愛人提到當(dāng)時的經(jīng)歷時，哽咽說到：為了能夠?qū)で笾委熒鷻C，他們慕名找到南醫(yī)大二附院胰腺中心錢祝銀主任：門診見到王先生的時候，他的狀態(tài)很差，人瘦的像皮包骨一樣，吃不下飯，喝口水都吐，插胃管維持身體的營養(yǎng)需求?！澳[瘤位置在鉤突尖，往下長把十二指腸堵住了，整個胃腸道都梗阻了，導(dǎo)致胃潴留的時間很長，患者吃不下飯，長期插著胃管讓他非常痛苦，嚴(yán)重的水電解質(zhì)跟酸堿平衡，內(nèi)環(huán)境的紊亂，身體的狀態(tài)很差，仿佛稍微一點風(fēng)吹草動，就要倒下了?；颊弑容^明智的就是，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院那么長時間都沒有得到有效治療的情況下，堅持轉(zhuǎn)院，病情沒有耽擱。我們通過冷熱復(fù)合消融手術(shù)治療，再加上胃腸道的改道，已經(jīng)營養(yǎng)支持，內(nèi)環(huán)境紊亂的調(diào)理，術(shù)后患者很快就恢復(fù)了生機?！卞X祝銀主任介紹。術(shù)后的王先生，能吃得下飯，體重增加了，身體有力量了，手術(shù)后心情也好了。像王先生類似的中晚期不能手術(shù)切除的胰腺癌患者的我們中心有很多，曾經(jīng)生命進(jìn)入倒計時，僅僅3-6個月的生存期。經(jīng)過冷熱復(fù)合消融手術(shù)治療的患者已經(jīng)四百多例了，這些患者經(jīng)過長期的隨訪，術(shù)后生存期現(xiàn)在超過3年的患者仍然在健康的生活著。2022年07月08日582
0
0
-
錢祝銀主任醫(yī)師 六合區(qū)人民醫(yī)院 普外科 本周南醫(yī)大二附院胰腺中心“三喜臨門”，三位晚期胰腺癌患者真實的治療經(jīng)歷南醫(yī)大二附院胰腺中心，本周三位名字帶喜字的晚期胰腺癌患者及家屬分享治療經(jīng)歷：點擊鏈接了解王先生詳細(xì)治療經(jīng)歷：江蘇泰州69歲的王先生，2021年7月31日，由于黃疸在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，確診為胰頭癌晚期，伴隨有肝臟轉(zhuǎn)移，已經(jīng)沒有手術(shù)切除治療的機會了，面對這種情況，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生采取傳統(tǒng)治療方案，先進(jìn)行姑息手術(shù)，也就是來經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流術(shù)（PTCD）將膽管里面的膽汁引流出來解決他的梗阻導(dǎo)致的黃疸問題?？墒呛髞碛捎赑TCD術(shù)后出現(xiàn)了并發(fā)癥，引流管脫落導(dǎo)致膽汁從穿刺點漏到腹腔里面，出現(xiàn)腹膜炎，隨后到急診，醫(yī)生又為他進(jìn)行了腹腔鏡手術(shù)，將原來的引流管重新放置恢復(fù)，同時又由于腹腔內(nèi)有膽汁，在腹腔也放置了引流管，9月4日開始第一次化療用了紫杉醇之后開始腹部脹痛，持續(xù)間斷性發(fā)熱，每天下午就發(fā)熱而且控制不了，醫(yī)生給出的原因是由于膽管發(fā)炎導(dǎo)致，9月16日，經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流術(shù)（PTGD）手術(shù)治療……一些列的治療后，穿刺引流管、腹腔引流管一共5個，沒有解決關(guān)鍵的問題，管子又拔不掉。這樣反反復(fù)復(fù)的折磨，讓王先生非常痛苦，精神變的越來越差，疼痛難忍，體重只有100斤，瘦的“皮包骨”。錢祝銀主任專家組在全麻下為王先生進(jìn)行了胰腺癌冷熱復(fù)合消融+網(wǎng)膜結(jié)節(jié)活檢+肝轉(zhuǎn)移灶滅活術(shù)、膽腸吻合手術(shù)，一次手術(shù)解決了三大難題（原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移病灶、梗阻），術(shù)前身上放置的引流管也拔除了。術(shù)后快一年的王先生，能吃能喝能玩，疼痛沒有了，體重從原來的100斤上升到123斤了，在錢祝銀主任云門診直播間，講到自己現(xiàn)在的生活時，他笑的很開心！2022年07月06日165
0
0
-
劉亮主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 普外科 最近一個月，腫瘤研究領(lǐng)域的權(quán)威期刊CancerCell在線發(fā)表題為“Exercise-inducedengagementoftheIL-15/IL-15Raaxispromotesanti-tumorimmunityinpancreaticcancer”的文章，發(fā)現(xiàn)有氧運動可以通過激活免疫系統(tǒng)，特別是CD8+?T細(xì)胞來減緩小鼠胰腺癌的生長。從機制上闡明運動可以促進(jìn)免疫動員和腫瘤浸潤性IL15Rα+CD8T細(xì)胞的積聚，而IL15超級激動劑（NIZ985）的治療也可以模擬運動的效應(yīng)而抑制腫瘤生長，延長生存期，并增強化療敏感性。最重要的是，運動和NIZ985都被證實能提高難治性小鼠胰腺腫瘤的治療敏感性。在這項研究中，研究團隊使用低強度跑步機來模擬有氧運動，讓患有胰腺癌小鼠模型進(jìn)行每周5次，每次30分鐘的低強度跑步運動。結(jié)果顯示，這種運動有效緩解了腫瘤發(fā)生，腫瘤形成率降低了50%。而在另一組小鼠模型中，小鼠移植了腫瘤后12天開始運動，結(jié)果腫瘤重量減少了25%。這實錘有氧運動在胰腺導(dǎo)管腺癌的腫瘤起始階段和腫瘤進(jìn)展過程中發(fā)揮了抗腫瘤作用。同時，CancerDiscovery發(fā)文“AntitumorImmunityIsInducedbyExerciseinPancreaticCancer”，也指出有氧運動可以激活免疫系統(tǒng)，特別是CD8+T細(xì)胞進(jìn)而抑制胰腺癌的生長。這兩項研究均證實有氧運動可以重編程免疫系統(tǒng)，抑制胰腺癌腫瘤生長并增強抗腫瘤免疫力。運動，就是最好的抗癌“處方”其實，“運動抗癌”這件事，得到很多業(yè)界腫瘤專家的認(rèn)可。中國工程院院士，著名腫瘤外科專家湯釗猷在其出版的《消滅與改造并舉》一書中介紹，癌癥并不是一種疾病，而是多種疾病，全身性改造很重要，提出“消滅”與“改造”并舉?！案脑臁卑瑑蓚€方面，其中之一是對機體的改造，主要是提高機體抵抗力，以便更有效地發(fā)揮自身力量對付殘癌?！坝斡究梢宰鰹榭拱┨幏?？我認(rèn)為是可行的?！蔽覀儗嶒灡砻?，身患肝癌的老鼠，沒有游泳的活了60天，適度游泳的活了70天，過度游泳的活了50天。湯釗猷認(rèn)為，在此實驗中，神經(jīng)系統(tǒng)起了重要作用。適度游泳升高多巴胺的分泌，多巴胺可以抑制腫瘤，但是過度游泳降低多巴胺分泌。因此，進(jìn)行適度的運動很重要。記得2009年，當(dāng)我在醫(yī)院的辦公室里，一位病人來我這復(fù)查，他面色紅潤，聲音洪亮，但他說他也是一個病人，我以為他是一個診斷錯了的病人?？戳藞蟾娌胖溃?001確診為肝癌，第二年手術(shù)切除后再次復(fù)發(fā)，切除后復(fù)發(fā)，2004后治療后，第二年再次復(fù)發(fā)，無奈，患者找到了我，我給他建議：要堅持游泳，這樣才能增強體質(zhì)，提高身體免疫力。而游泳掌握方法后，也不需要像其他運動那樣需要大量的體力消耗。就這樣，我的病人在09年后再復(fù)查，而檢查的結(jié)果是，病情得到有效控制，無復(fù)發(fā)。他說除了按時吃藥之外，他還嚴(yán)格按照我的指示游泳。他堅持每天游泳20-30分鐘，感覺身體越來越好，不害怕寒冷。事實上，這個病人并不是我病人中的個例，“游泳”已成為癌癥患者最好的“藥方”。在醫(yī)學(xué)上，早期的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)游泳可以起到人體的生理作用，游泳可以刺激體內(nèi)干擾素的產(chǎn)生，從而有助于預(yù)防癌癥和復(fù)發(fā)。運動有利于胰腺癌患者的治療作為醫(yī)生和癌癥患者，運動是否有助于癌癥的治療和病情的恢復(fù)是我們最關(guān)心的問題?！睹绹┌Y協(xié)會癌癥幸存者營養(yǎng)與身體活動指南》通過大量的數(shù)據(jù)研究分析明確指出飲食、體力活動和肥胖等因素可能會影響癌癥診斷后的復(fù)發(fā)風(fēng)險和總生存期。《癌癥幸存者運動指南：國際多學(xué)科圓桌會議共識聲明》指出：有充分證據(jù)表明適當(dāng)?shù)倪\動能有效改善癌癥患者的焦慮、抑郁、疲勞、淋巴水腫癥狀，提高身體機能和改善健康相關(guān)的生活質(zhì)量。不同模式的運動訓(xùn)練對癌癥患者的預(yù)期效果也不盡相同。???如何進(jìn)行運動評估理想情況下，癌癥患者應(yīng)該接受與健康相關(guān)的身體健康的所有組成部分（即心肺健康、肌肉力量和耐力、身體成分和柔韌性）的全面評估，并考慮一些針對癌癥的具體考慮，以便制定適合自身的運動處方。對于大多數(shù)癌癥患者，開始低強度有氧訓(xùn)練（即步行或騎自行車）、漸進(jìn)式阻力訓(xùn)練或柔韌性計劃不需要進(jìn)行評估。?關(guān)于運動強度的分類，Mayoclinic給出了一套根據(jù)感覺來衡量運動強度的方式：???生活中常見的一些運動也可大概做個參考：中等強度運動包括快走、家務(wù)、帶寵物散步（遛狗）、跳舞（慢節(jié)奏的舞蹈）、搬運中等重量的物品等高強度運動包括球類、跑步、爬山、有氧運動、20公里以上物品的搬運、快速游泳、自行車等等。如何進(jìn)行針對性的運動對于癌癥急性和長期、晚期常見的伴隨癥狀，如何有針對性地通過運動來解決呢？美國運動醫(yī)學(xué)協(xié)會（ACSM）給出了如下運動建議：焦慮每周3次、持續(xù)12周的中等強度有氧訓(xùn)練或每周2次的有氧加阻力訓(xùn)練相結(jié)合，持續(xù)6-12周可以顯著降低癌癥幸存者在治療期間和治療后的焦慮。抑郁癥狀每周進(jìn)行3次中等強度的有氧訓(xùn)練至少12周或每周兩次的有氧加阻力訓(xùn)練相結(jié)合，持續(xù)6-12周可以顯著減輕癌癥幸存者在治療期間和治療后的抑郁癥狀。疲勞對于持續(xù)至少12周的訓(xùn)練計劃，每周進(jìn)行3次中等強度的有氧訓(xùn)練可以顯著減少治療期間和治療后與癌癥相關(guān)的疲勞。淋巴水腫運動有益于預(yù)防淋巴水腫或改善淋巴水腫癥狀，并且僅限于解決上肢乳腺癌相關(guān)淋巴水腫。對于阻力訓(xùn)練，每周進(jìn)行2-3次以大肌肉群為重點的一般漸進(jìn)計劃，在健身專業(yè)人士的監(jiān)督下，按照“開始低，進(jìn)展緩慢”的原則是安全的。身體機能中等強度的有氧訓(xùn)練、阻力訓(xùn)練或有氧加阻力訓(xùn)練相結(jié)合，每周進(jìn)行3次，持續(xù)8-12周，可以顯著改善自我報告的身體機能。與健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQoL)每周進(jìn)行2-3次中等強度的有氧運動和抗阻運動相結(jié)合，至少持續(xù)12周，可以改善治療期間和治療后的HRQoL。對于大部分胰腺癌患者，運動可以有效改善癌癥相關(guān)癥狀，促進(jìn)抗腫瘤治療，最簡單且行之有效的運動形式不外乎慢跑、游泳、打太極等，同時要注意運動強度的循序漸進(jìn)，逐步適應(yīng)，根據(jù)自身狀況和臨床醫(yī)生的指導(dǎo)意見做出最佳選擇。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胰腺外科/胰腺腫瘤綜合治療中心2022年06月30日557
1
5
胰腺癌相關(guān)科普號
楊志英醫(yī)生的科普號
楊志英 主任醫(yī)師
中日友好醫(yī)院
普外科·肝膽胰外科一部
4739粉絲24.9萬閱讀
黃小準(zhǔn)醫(yī)生的科普號
黃小準(zhǔn) 副主任醫(yī)師
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院
肝膽外科
1504粉絲4532閱讀
黃玉紅醫(yī)生的科普號
黃玉紅 主任醫(yī)師
中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
消化內(nèi)科
2.9萬粉絲102.8萬閱讀