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余敏副主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 胰腺中心 下圖是最近通過(guò)達(dá)芬奇機(jī)器人成功實(shí)行胰腺保留手術(shù)的病例。圖A是胰頭前方的實(shí)性假乳頭狀瘤；圖B是胰腺胰頭前方粘液性囊腺瘤；圖C是胰腺體部漿液性囊腺瘤。其中B病例難度最大，腫瘤粘連炎癥非常嚴(yán)重，邊界不清，術(shù)前放置了膽道支架和胰管支架，術(shù)中ICG和彩超，多種方法保駕護(hù)航，終于給病人成功實(shí)行了腫瘤剜除術(shù)，對(duì)病人而言無(wú)疑是最好的結(jié)果。圖D是之前成功實(shí)施胰腺保留手術(shù)的患者，從外地專門(mén)來(lái)門(mén)診送的鮮花，感謝認(rèn)可！2023年11月07日
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余敏副主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 胰腺中心 胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤（SPN）是一種罕見(jiàn)的胰腺腫瘤，約占所有胰腺外分泌性腫瘤的1%–2%。大多數(shù)SPN患者是年齡在20至40歲之間的年輕女性。然而，在小兒胰腺腫瘤中，SPN的比例升高，約為8%–12.5%。SPN于1959年首次被Frantz描述，此后它被稱為乳頭狀囊性腫瘤/腫瘤/癌癥、實(shí)性乳頭狀上皮腫瘤、乳頭狀和實(shí)性腫瘤、乳頭狀和囊性腫瘤，直到1996年被世界衛(wèi)生組織（WHO）分類(lèi)為低度惡性外分泌胰腺腫瘤。到了2010年，WHO重新分類(lèi)為低度惡性腫瘤。SPN通常預(yù)后良好，接受器官保留手術(shù)切除后，患者通常有出色的無(wú)復(fù)發(fā)生存率。然而，一些SPN表現(xiàn)出更具侵襲性的特點(diǎn)，包括向胰腺外部擴(kuò)展、侵犯相鄰器官、包繞血管、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移、疾病復(fù)發(fā)和/或疾病特異性死亡。這些病例被稱為“惡性”SPN。發(fā)病特點(diǎn)SPN主要發(fā)生在20至30歲之間的年輕女性，女性SPN的高峰年齡為28歲。在男性中，SPN非常罕見(jiàn)，男女發(fā)病比例約為1:9。由于雌激素受體主要存在于年輕女性中，早期的研究曾試圖揭示雌激素受體在腫瘤發(fā)病機(jī)制中的作用，但是，目前沒(méi)有證據(jù)支持這個(gè)理論。SPN的確切起源仍然不清楚。臨床表現(xiàn)SPN通常沒(méi)有特異的臨床表現(xiàn)，最常見(jiàn)的癥狀是腹痛。在某些情況下，患者可能會(huì)出現(xiàn)由于對(duì)胰腺的壓迫引起的腹部逐漸增大或全腹疼痛，但大約有15%的患者是無(wú)癥狀的。一些患者可能伴有胰腺外傷史或被診斷出CA19-9水平升高。與大多數(shù)胰腺腫瘤一樣，早期的SPN通常是偶然發(fā)現(xiàn)的。大部分情況下，腫瘤標(biāo)志物在正常范圍內(nèi)。SPN大部分位于胰腺的尾部（35.9%）和頭部（34%）。鑒別SPN和其他胰腺腫瘤非常重要，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下，該腫瘤的完全切除是一種治愈性治療，預(yù)后良好。診斷在診斷方面，增強(qiáng)CT是最有幫助的檢查，它可以顯示一個(gè)被包膜包圍的混合固體和囊性成分的異質(zhì)性腫塊。MRI在T1加權(quán)圖像上顯示出低到異質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度，在T2加權(quán)圖像上呈現(xiàn)出異質(zhì)到高信號(hào)強(qiáng)度，并且在增強(qiáng)動(dòng)態(tài)掃描中呈現(xiàn)早期異質(zhì)性和緩慢進(jìn)展的強(qiáng)化。一些關(guān)于SPN的FDG-PET/CT的研究報(bào)告指出，F(xiàn)DG的攝取強(qiáng)度從零到高強(qiáng)度不等。SPN的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有助于診斷和區(qū)分其他胰腺腫瘤。如果經(jīng)過(guò)CT或MRI診斷后仍然無(wú)法明確診斷，那么需要進(jìn)行活檢和細(xì)胞學(xué)檢查以進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)前診斷。在這方面，EUS引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺（FNA）是一種有價(jià)值的方法。在免疫組織化學(xué)方面，SPN通常對(duì)Vimentin、神經(jīng)元特異性烯醇酸酯酶、α-1-抗胰蛋白、CD10、CD56、孕激素受體和β-連環(huán)蛋白呈陽(yáng)性，對(duì)嗜鉻顆粒、上皮膜抗原和細(xì)胞角蛋白呈陰性。在分子研究方面，SPN通常與導(dǎo)管腺癌不同，因?yàn)樗狈RAS、TP53和SMAD4基因的突變。此外，在SPN中，CTNNB1基因突變幾乎總是發(fā)生的。?惡性定義盡管SPN通常表現(xiàn)出慢性增長(zhǎng)和良性行為，但它也可能發(fā)生惡性變異。在成年患者中，約18.3%的SPN會(huì)發(fā)生惡性變異。一些研究試圖使用影像學(xué)發(fā)現(xiàn)、細(xì)胞學(xué)和免疫化學(xué)特征來(lái)確定與不典型發(fā)展相關(guān)的預(yù)測(cè)因素。這些研究結(jié)果表明，腫瘤的大小、血管或周?chē)窠?jīng)侵犯、Ki-67陽(yáng)性、明顯的細(xì)胞異形性、核異型、異常的有絲分裂活性和異常的β-連環(huán)蛋白與快速進(jìn)展和惡性潛能相關(guān)。然而，尚未確立判斷SPN惡性的標(biāo)準(zhǔn)，不同的研究使用了不同的標(biāo)準(zhǔn)。例如，WHO將惡性行為定義為周?chē)窠?jīng)侵犯、血管侵入和深入周?chē)M織。而有些學(xué)者將惡性標(biāo)準(zhǔn)定義為無(wú)法手術(shù)切除的腫瘤、侵犯門(mén)脈/腸系膜血管、轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)切除后復(fù)發(fā)，或者將惡性SPN的標(biāo)準(zhǔn)僅包括細(xì)胞異形性。鑒于這些因素，目前建議在無(wú)輔助治療或手術(shù)切除的情況下進(jìn)行終身隨訪監(jiān)測(cè)。如何治療手術(shù)是SPN的最佳治療方法。適當(dāng)?shù)氖中g(shù)切除后，SPN的5年生存率約為95%。由于SPN通常緩慢進(jìn)展并且手術(shù)治療效果良好，即使在晚期或有轉(zhuǎn)移的情況下，它的預(yù)后也是良好的。一些案例報(bào)告顯示，輔助治療，包括放射治療和化學(xué)治療，可能對(duì)一些患者有益。然而，在SPN的術(shù)后切緣為陽(yáng)性或殘留病灶的情況下，對(duì)于是否需要輔助治療，目前還沒(méi)有明確的建議。實(shí)際上，有些研究顯示，在術(shù)后切緣為陽(yáng)性或殘留病灶的患者中，腫瘤的惡性程度較低，患者可能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持無(wú)病生存。由于SPN的高切除率降低了對(duì)輔助治療的需求，輔助或新輔助化療和放療的作用尚不清楚。目前沒(méi)有證據(jù)支持特定方案或輔助化療的系統(tǒng)應(yīng)用。大多數(shù)患者不接受輔助化療。在一些案例報(bào)告中，采用了5-氟尿嘧啶基化療，單獨(dú)或與順鉑聯(lián)用。這種化療方案是胃腸道腫瘤學(xué)中使用最廣泛的化療之一，其毒性效應(yīng)可接受。然而，輔助治療在患者生存預(yù)后中的確切作用尚未確定，因此需要進(jìn)一步研究。SPN是低度惡性腫瘤，患者需要長(zhǎng)期術(shù)后隨訪。即使伴有局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，也能通過(guò)積極的手術(shù)方法治療。即使有殘余轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除仍然可以被認(rèn)為是SPN的最佳的治療選擇。手術(shù)方式近十年來(lái)，臨床上陸續(xù)開(kāi)展以腹腔鏡或機(jī)器人輔助為主的各類(lèi)胰腺微創(chuàng)手術(shù)，技術(shù)趨于成熟，手術(shù)安全性明顯提高。腹腔鏡或機(jī)器人輔助手術(shù)能開(kāi)展的胰腺手術(shù)類(lèi)型與開(kāi)放手術(shù)已幾乎無(wú)差異，特別是機(jī)器人輔助手術(shù)在保留功能的胰腺手術(shù)方面甚至更勝于開(kāi)放手術(shù)。因此針對(duì)絕大部分SPN患者，推薦在大型醫(yī)療或者具有成熟胰腺中心的醫(yī)療機(jī)構(gòu)行微創(chuàng)手術(shù)。相較于腹腔鏡設(shè)備，機(jī)器人手術(shù)雖有手術(shù)視野固定與設(shè)備昂貴的缺點(diǎn)，但其最大優(yōu)勢(shì)在于機(jī)械手腕可以540°自由旋轉(zhuǎn)，使得一些復(fù)雜的切除或重建步驟變得更為簡(jiǎn)便，對(duì)于嚴(yán)重粘連嚴(yán)重，與胰管、膽管關(guān)系緊密，位置深在的SPN首選機(jī)器人輔助下腫瘤切除。（本文會(huì)持續(xù)更新，主要聚焦于目前國(guó)內(nèi)外最新的研究成果，以及大家關(guān)心的熱點(diǎn)要點(diǎn)。）?本文是余敏醫(yī)生版權(quán)所有，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。本文僅供健康科普使用，不能做為診斷、治療的依據(jù)，疾病診治請(qǐng)找正規(guī)醫(yī)院專業(yè)醫(yī)師咨詢，請(qǐng)謹(jǐn)慎參閱2023年10月10日980
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陳汝福主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 胰腺中心 胰腺癌惡性程度較高，進(jìn)展迅速，但起病隱匿，早期診斷率不足5%，約60%的患者首診時(shí)已轉(zhuǎn)移、約30%的患者首診時(shí)處于局部進(jìn)展期，導(dǎo)致胰腺癌患者整體預(yù)后差，5年生存率約10%[1,2]。目前對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床治療仍以化療為主，但受制于藥物有限且效果不夠理想，患者獲益比率低，嚴(yán)重影響患者的總生存期（OS），轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療面臨巨大而迫切的臨床未被滿足的需求。廣東省人民醫(yī)院陳汝福教授針對(duì)胰腺癌相關(guān)研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用發(fā)表真知灼見(jiàn)，以饗讀者。胰腺癌臨床未盡之需，亟需提高早篩早診早治率???陳汝福教授表示：“近年來(lái)，胰腺癌的發(fā)病率在國(guó)內(nèi)呈明顯上升趨勢(shì)。中國(guó)國(guó)家癌癥中心2021年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌位居我國(guó)男性惡性腫瘤發(fā)病率的第7位，女性第11位，占惡性腫瘤相關(guān)死亡率的第6位[3]。根據(jù)《2023年癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》[4]顯示，預(yù)計(jì)在2030年，胰腺癌的死亡率將達(dá)到第2位，僅次于肺癌。手術(shù)切除是目前胰腺癌患者獲得治愈機(jī)會(huì)和長(zhǎng)期生存的主要有效方法，然而超過(guò)80%的胰腺癌患者因病期較晚而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。不可切除的局部晚期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌總體治療效果不佳。”???有研究報(bào)道，接受胰腺癌早期篩查的高危人群，大多數(shù)被診斷為可切除性胰腺癌，行根治性切除術(shù)結(jié)合輔助性化療可顯著延長(zhǎng)患者的總體生存期[2]。因此，對(duì)于那些胰腺癌高危人群（包括遺傳性胰腺癌高危個(gè)體、新發(fā)糖尿病、慢性胰腺炎、胰腺囊腫腫瘤）推薦進(jìn)行胰腺癌早期篩查。???陳汝福教授強(qiáng)調(diào)：“對(duì)這些高危人群進(jìn)行篩查、早期發(fā)現(xiàn)，是非常有意義的。新發(fā)糖尿病定義為既往無(wú)糖尿病史、2年內(nèi)診斷的糖尿病。很多患者通過(guò)定期隨訪，往往可以早期診斷?！倍缙谝认侔┦中g(shù)切除率為90%-100%，5年生存率可達(dá)到70%-100%[1]。但是基于我國(guó)目前情況，陳汝福教授認(rèn)為應(yīng)該加大宣傳科普工作，通過(guò)科普，使早篩早診意識(shí)從城市普及到鄉(xiāng)鎮(zhèn)及農(nóng)村，從而提升我國(guó)胰腺癌的早篩、早診、早治率，進(jìn)一步提高整體的生存率。結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)，陳汝福教授指出：“可以通過(guò)影像學(xué)、基因組學(xué)、大數(shù)據(jù)等建立一個(gè)高危人群篩選模型并進(jìn)行推廣，目前這項(xiàng)工作任重而道遠(yuǎn)?！眹中g(shù)期前沿探索：神經(jīng)清掃可提高胰腺癌患者療效???陳汝福教授認(rèn)為：“胰腺癌在外科領(lǐng)域中以手術(shù)治療為主，而微創(chuàng)治療發(fā)揮了重要作用，尤其是腹腔鏡手術(shù)，創(chuàng)傷更小，手術(shù)效果更好。我們團(tuán)隊(duì)所牽頭的一項(xiàng)由多家國(guó)內(nèi)著名胰腺癌中心參與、涉及400余例胰腺癌患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在探索胰頭癌擴(kuò)大胰十二指腸切除術(shù)（EPD）聯(lián)合腹膜后神經(jīng)切除術(shù)的結(jié)局[5]?！???該研究結(jié)果提示，在意向性分析（ITT）人群中，與標(biāo)準(zhǔn)的胰十二指腸切除術(shù)（SPD）相比，EPD的OS延長(zhǎng)2.8個(gè)月（23.0mvs20.2m，P=0.100），無(wú)病生存期（DFS）顯著延長(zhǎng)2.9個(gè)月（16.1mvs13.2m，P=0.031）；術(shù)前CA19-9<200.0U/mL的患者中，EPD較SPD顯著改善OS和DFS（OS：30.8mvs20.9m，P=0.009；23.4個(gè)月vs13.5個(gè)月，P<0.001）。此外，EPD組較SPD表現(xiàn)出顯著較低的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率（16.48%vs35.20%，P<0.001）和腸系膜淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率(3.98%vs10.06%，P=0.022)。安全性方面，在術(shù)后6個(gè)月時(shí)，EPD組的背痛少于SPD組。???陳汝福教授指出：“該研究結(jié)果表明，雖然OS提高不是很明顯，但是CA19-9<200.0U/mL的患者DFS率明顯提高，患者術(shù)后3年生存率提高了15%?！标惾旮＝淌诮ㄗh胰腺癌患者在行胰腺癌根治手術(shù)時(shí)進(jìn)行神經(jīng)清掃，但這并不是擴(kuò)大手術(shù)范圍，實(shí)際上是對(duì)胰周后腹膜5組神經(jīng)叢進(jìn)行規(guī)范化根治性清掃。這將是一種提高療效的手術(shù)方式?！???陳汝福教授強(qiáng)調(diào)：“想要改變胰腺癌預(yù)后，需要綜合治療，首先是對(duì)患者進(jìn)行篩選，哪些患者可以直接行手術(shù)治療，哪些患者需要進(jìn)行轉(zhuǎn)化后再行手術(shù)治療。就目前我們執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)是CA19-9＜200.0U/mL、CEA＜5ng/ml、腫瘤＜3cm、沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主張行根治性微創(chuàng)手術(shù)，這樣的患者手術(shù)效果非常好?！???關(guān)于術(shù)后輔助治療，陳汝福教授認(rèn)為目前主要有mFOLFIRINOX方案和吉西他濱+白蛋白紫杉醇（AG）方案，建議患者進(jìn)行基因檢測(cè)，明確是否存在對(duì)化療藥敏感的突變位點(diǎn)，進(jìn)而進(jìn)行精準(zhǔn)治療。陳汝福教授指出：“對(duì)于是否進(jìn)行新輔助治療，需要根據(jù)患者具體情況，對(duì)于可切除、低危險(xiǎn)因素的患者，建議直接行手術(shù)治療；對(duì)于高危因素的患者，新輔助治療或許對(duì)患者更有益。治療模式一定要在指南的遵循下進(jìn)行，同時(shí)可根據(jù)前沿進(jìn)展進(jìn)行探索?！卑邢蛑委煟砥谝认侔┲委熜逻x擇???隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步與新藥的不斷研發(fā)，晚期胰腺癌治療領(lǐng)域近年來(lái)也取得了一定的進(jìn)展。靶向治療領(lǐng)域，NOTABLEⅢ期研究是一項(xiàng)尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱對(duì)比吉西他濱單藥治療KRAS野生型的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的研究[6]。???結(jié)果顯示，在完整分析集（n=82）中，尼妥珠單抗+吉西他濱組的中位OS更長(zhǎng)（10.9個(gè)月vs8.5個(gè)月，P=0.08）；尼妥珠單抗+吉西他濱組與安慰劑+吉西他濱組3年生存率分別為13.9%和2.7%；尼妥珠單抗+吉西他濱組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（4.2個(gè)月vs3.6個(gè)月，P=0.04）。安全性方面，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相似（69%vs65%）。陳汝福教授表示，研究結(jié)果提示，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱可顯著提高KRAS野生型局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的OS和PFS，安全性與對(duì)照組相似，為KRAS野生型胰腺癌患者提供了治療新選擇。???陳汝福教授表示：“胰腺癌在免疫治療領(lǐng)域，尤其是在局部晚期胰腺癌治療主要主張雙免治療，或者加上雙靶聯(lián)合治療方案?！标惾旮＝淌趶?qiáng)調(diào)，目前胰腺癌治療過(guò)程中一定要注意加強(qiáng)患者營(yíng)養(yǎng)支持，還要關(guān)注患者心理康復(fù)，進(jìn)行綜合治療，提高患者生存質(zhì)量。擺脫桎梏！伊立替康脂質(zhì)體開(kāi)啟二線聯(lián)合治療新時(shí)代???目前對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床治療仍以化療為主，對(duì)于一線治療后體能狀態(tài)仍能耐受化療的患者，推薦二線治療。但是二線及后續(xù)治療的選擇十分有限，轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者往往面臨著“無(wú)藥可用”的困境，嚴(yán)重影響患者的生存期，臨床需求亟待滿足。???陳汝福教授表示：“伊立替康脂質(zhì)體已經(jīng)由中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，并且進(jìn)入市場(chǎng)，將惠及更多患者，為其帶來(lái)生存獲益?！币亮⑻婵抵|(zhì)體是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，這種脂質(zhì)體制劑的設(shè)計(jì)，可保護(hù)伊立替康不會(huì)被過(guò)早轉(zhuǎn)化為活性代謝物SN-38，有助于伊立替康脂質(zhì)體在體循環(huán)中保持更長(zhǎng)時(shí)間，增加藥物在腫瘤內(nèi)的沉積和接觸，增強(qiáng)抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力。陳汝福教授指出：“這一作用機(jī)制已在臨床研究中得到評(píng)估和驗(yàn)證。分別發(fā)表于《TheLancet》和《CancerScience》的全球多中心、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期NAPOLI-1研究及其亞洲亞組研究結(jié)果顯示，對(duì)于既往以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案治療失敗后的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸（LV）可顯著改善患者OS，不良反應(yīng)安全可控，且亞洲人群生存獲益更明顯?！盢APOLI-1研究[7]結(jié)果顯示，伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-FU/LV組較5-FU/LV組，中位OS延長(zhǎng)1.9個(gè)月（6.1mvs4.2m，P=0.012）（圖1.左），中位PFS延長(zhǎng)1.6個(gè)月（3.1mvs1.5m，P=0.0001）（圖1.右），客觀緩解率（ORR）（16%vs1%，P＜0.0001）和CA199應(yīng)答率（29%vs9%，P=0.0006）均顯著提高；安全性方面，伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-FU/LV組最常見(jiàn)的≥3級(jí)不良事件為中性粒細(xì)胞減少（27.4%）、疲勞（13.7%）、腹瀉（12.8%）、嘔吐（11.1%）（表1）等，整體安全可控。NAPOLI-1研究亞洲亞組結(jié)果[8]顯示，伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-FU/LV組較5-FU/LV組，中位OS延長(zhǎng)5.2個(gè)月（8.9mvs3.7m，P=0.025）（圖2.左），中位PFS延長(zhǎng)2.6個(gè)月（4.0mvs1.4m，P=0.011）（圖2.右），ORR（8.8%vs0%，P=0.114）和CA199應(yīng)答率（32.0%vs7.7%，P<0.001）均顯著提高；安全性方面，亞洲人群伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-FU/LV組最常見(jiàn)的≥3級(jí)不良事件為中性粒細(xì)胞減少（54.5%）、貧血（21.2%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（21.2%）、乏力（12.1%）、嘔吐（6.15%）、腹瀉（3.0%）（表1）等。表1.?NAPOLI-1研究及亞洲亞組最常見(jiàn)的≥3級(jí)不良事件陳汝福教授總結(jié)道：“結(jié)果表明，亞洲人群生存獲益較總?cè)巳焊黠@，而安全性方面，伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-FU/LV方案安全可控。此外，相較于總?cè)巳?，亞洲人群腹瀉的發(fā)生率更低，這可能與亞洲人群對(duì)伊立替康脂質(zhì)體的耐受性更好有關(guān)。表明伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合5-FU/LV的療效與安全性，可為中國(guó)胰腺癌患者帶來(lái)更優(yōu)的生存獲益?！币豁?xiàng)真實(shí)世界研究比較了FOLFIRINOX（FFX）方案與AG方案一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的療效和安全性[9]。該研究結(jié)果顯示，AG組（n=337）和FFX組（n=317）的中位OS分別是12.1個(gè)月和13.8個(gè)月（HR=0.99，P=0.96）；ECOG≤1亞組分析顯示，AG組和FFX組的中位OS分別是14.1個(gè)月和13.7個(gè)月（HR=1.00,p=0.99）；安全性方面，F(xiàn)FX組出現(xiàn)腹瀉、疲勞、黏膜炎、惡心和嘔吐的發(fā)生率顯著高于AG組。結(jié)果提示，轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者FFX方案與AG方案的中位OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCOGI）上公布了一項(xiàng)關(guān)于伊立替康脂質(zhì)體+5-FU/LV+奧沙利鉑三藥化療方案（NALIRIFOX）與（AG）方案在轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌中一線治療效果的Ⅲ期NAPOLI-3研究結(jié)果[10]。該研究共納入770例轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者，其中383例患者分配至NALIRIFOX組，387例患者分配至AG組接受治療。結(jié)果顯示，NALIRIFOX組的中位OS（11.1mvs9.2m，P=0.04）及中位PFS（7.4mvs5.6m，P＜0.0001）（圖3）均較AG組顯著提高；安全性方面未見(jiàn)新的安全性信號(hào)。陳汝福教授認(rèn)為：“NALIRIFOX方案給一些中晚期胰腺癌、局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者提供了一個(gè)很好的選擇，未來(lái)期待胰腺癌治療領(lǐng)域能有更多創(chuàng)新治療方案，造福更多患者。”未來(lái)探索???基于胰腺癌現(xiàn)狀，陳汝福教授強(qiáng)調(diào)：未來(lái)建議加強(qiáng)胰腺癌的流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素的研究，提高公眾對(duì)胰腺癌的認(rèn)知和預(yù)防意識(shí)，增強(qiáng)胰腺癌的早期篩查和早期診斷能力，提高手術(shù)切除率和根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。如新發(fā)糖尿病患者需加強(qiáng)體檢，通過(guò)影像學(xué)、腫瘤標(biāo)志物等篩查手段來(lái)發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌。對(duì)于胰腺癌患者，需要進(jìn)行全程管理，不僅是在圍手術(shù)期進(jìn)行管理，還應(yīng)該在術(shù)后的生活質(zhì)量和心理健康方面進(jìn)行一個(gè)全方位的關(guān)懷和支持。我們醫(yī)院的患者全程管理做得就很好，我們的胰腺中心不止有外科、內(nèi)科，還有康復(fù)科、護(hù)理科等，對(duì)于中晚期胰腺癌患者出現(xiàn)的一些情緒會(huì)及時(shí)進(jìn)行調(diào)整，同時(shí)重視患者營(yíng)養(yǎng)，真正做到了全方位的關(guān)懷和支持。???在治療方面，需要強(qiáng)化以手術(shù)治療為主的綜合治療，建立多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）模式，為患者提供一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行藥物的合理性排列組合，使其受益最大化。對(duì)于有條件的胰腺中心建議加強(qiáng)微創(chuàng)手術(shù)治療方案，我們醫(yī)院的胰腺癌手術(shù)治療中微創(chuàng)手術(shù)占比約90%以上。微創(chuàng)手術(shù)不僅可以做到精細(xì)化操作，使患者創(chuàng)傷更小、并發(fā)癥更少、恢復(fù)更快，進(jìn)而能夠進(jìn)行早期的綜合治療，療效會(huì)更好。同時(shí)，對(duì)于胰頭癌的腫瘤，建議行神經(jīng)清掃，或可達(dá)到根治的效果。局部治療方面，推廣納米刀等局部治療，可以為不能手術(shù)的患者進(jìn)行消融治療，還可以改變腫瘤微環(huán)境，增加化療效果。???基于胰腺癌本身生物學(xué)特性，胰腺癌藥物進(jìn)展比較緩慢。靶向治療還處于探索階段，免疫治療又面對(duì)很多問(wèn)題，因?yàn)橐认侔儆诶淠[瘤，導(dǎo)致其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)率低。未來(lái)的研究需要深入探索胰腺癌的分子機(jī)制和生物標(biāo)志物，開(kāi)發(fā)更多的靶向治療和免疫治療藥物，并探索更多有效的治療策略，如聯(lián)合化療、放療或其他治療藥物，為患者提供個(gè)體化和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的選擇。專家簡(jiǎn)介陳汝福?教授廣東省人民醫(yī)院外科主任、胰腺中心主任，GCP主任廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院副院長(zhǎng)教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，國(guó)家臨床重點(diǎn)?？破胀ㄍ饪茖W(xué)科帶頭人廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才，中國(guó)名醫(yī)百?gòu)?qiáng)榜胰腺外科Top10，嶺南名醫(yī)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)胰腺病學(xué)專委會(huì)副主委中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專委會(huì)副主委，微創(chuàng)與綜合治療分會(huì)主委廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會(huì)會(huì)長(zhǎng)等9個(gè)國(guó)家級(jí)、省級(jí)學(xué)會(huì)主委、副主委最早提出聯(lián)合神經(jīng)清掃改善胰腺癌預(yù)后，主持了國(guó)內(nèi)外樣本量最大的胰腺外科術(shù)式方面的RCT研究采用流程化腔鏡技術(shù)治療胰腺癌在全國(guó)300余家醫(yī)院推廣獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)自然重點(diǎn)項(xiàng)目多項(xiàng)在NatCommun、JClinInvest等期刊發(fā)表論著200余篇《胰腺癌個(gè)體化精準(zhǔn)診療體系的建立與推廣應(yīng)用》榮獲廣東醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)有效促進(jìn)了華南乃至全國(guó)腹腔鏡胰腺外科技術(shù)的規(guī)范化開(kāi)展參考文獻(xiàn)[1].中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)早診早治學(xué)組.中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)胰腺癌早診早治專家共識(shí)[J].中華腫瘤雜志,2020,42(9):706-712.[2].中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)胰腺疾病協(xié)作組.中國(guó)胰腺癌高危人群早期篩查和監(jiān)測(cè)共識(shí)意見(jiàn)(2021，南京)[J].臨床肝膽病雜志,2022,38(5):1016-1022.[3].國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳.胰腺癌診療指南(2022年版)[J].臨床肝膽病雜志,2022,38(5):1006-1015.[4].《2023年度癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》[5].LinQ,ZhengS,YuX,etal.Standardpancreatoduodenectomyversusextendedpancreatoduodenectomywithmodifiedretroperitonealnerveresectioninpatientswithpancreaticheadcancer:amulticenterrandomizedcontrolledtrial.CancerCommun(Lond).2023Feb;43(2):257-275.[6].QinS,LiJ,BaiY,etal.NimotuzumabPlusGemcitabineforK-RasWild-TypeLocallyAdvancedorMetastaticPancreaticCancer.JClinOncol.2023Aug30:JCO2202630.[7].Wang-GillamA,LiCP,BodokyG,etal.Nanoliposomalirinotecanwithfluorouracilandfolinicacidinmetastaticpancreaticcancerafterpreviousgemcitabine-basedtherapy(NAPOLI-1):aglobal,randomised,open-label,phase3trial.Lancet.2016Feb6;387(10018):545-557.[8].BangYJ,LiCP,LeeKH,etal.LiposomalirinotecaninmetastaticpancreaticadenocarcinomainAsianpatients:SubgroupanalysisoftheNAPOLI-1study.CancerSci.2020Feb;111(2):513-527.[9].KimS,SignorovitchJE,YangH,?etal.ComparativeEffectivenessof?nab-PaclitaxelPlusGemcitabinevsFOLFIRINOXinMetastaticPancreaticCancer:ARetrospectiveNationwideChartReviewintheUnitedStates.AdvTher.2018Oct;35(10):1564-1577.[10].O'ReillyEM,MelisiD,MacarullaT,etal.Liposomalirinotecan+5-fluorouracil/leucovorin+oxaliplatin(NALIRIFOX)versusnab-paclitaxel+gemcitabineintreatment-naivepatientswithmetastaticpancreaticductaladenocarcinoma(mPDAC):12-and18-monthsurvivalratesfromthephase3NAPOLI-3trial.2023ASCO,Abstract#4006.轉(zhuǎn)自：醫(yī)學(xué)屆腫瘤頻道2023年10月08日269
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余敏副主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 胰腺中心 胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMNs）約占所有胰腺腫瘤的1%和囊性腫瘤的25%。胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMNs）是最常見(jiàn)的胰腺囊性腫瘤，是已知的胰腺腺癌的前身。重要的是，它們是唯一的放射學(xué)上可識(shí)別的胰腺癌前體之一，因此為早期癌癥發(fā)現(xiàn)和手術(shù)切除提供了機(jī)會(huì)。目前胰腺I(mǎi)PMN的治療策略主要包括手術(shù)或隨訪監(jiān)測(cè)，主要取決于腫瘤大小、囊腫生長(zhǎng)速率、固體成分、主要導(dǎo)管擴(kuò)張、細(xì)胞學(xué)高級(jí)別發(fā)育不良、癥狀（黃疸、新發(fā)糖尿病、胰腺炎）和CA19.9血清水平。同時(shí)，我們還應(yīng)考慮到患者的年齡和共病情況。目前，關(guān)于IPMN的診治有多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南，包括胰腺仙臺(tái)國(guó)際胰腺學(xué)協(xié)會(huì)指南（2006年）、美國(guó)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)指南、修訂的國(guó)際共識(shí)福岡指南（2012年）、修訂的國(guó)際共識(shí)福岡指南（2017年），以及基于歐洲胰腺囊性腫瘤研究小組（2018年）的歐洲循證指南。2020年維羅納循證會(huì)議的專家們根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)確定了關(guān)于IPMN管理指南。一、IPMN命名與分型IPMN是一種胰腺外分泌腫瘤，由生長(zhǎng)在主胰管或分支胰管內(nèi)的上皮細(xì)胞組成，并產(chǎn)生過(guò)量粘蛋白。1982年，日本Ohhashi等首次報(bào)道了4例產(chǎn)生粘蛋白的胰腺癌。“導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤”一詞是由在1989年的日本昭和大學(xué)一篇關(guān)于6例病例的報(bào)告中提出的。在建立當(dāng)前的命名法之前，IPMN使用了許多不同的描述術(shù)語(yǔ)。早期使用的名稱如下：粘液性導(dǎo)管擴(kuò)張、導(dǎo)管內(nèi)粘液性囊腺瘤和囊腺癌、導(dǎo)管內(nèi)粘蛋白高分泌腫瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腺癌、導(dǎo)管內(nèi)粘液產(chǎn)生腫瘤和粘蛋白產(chǎn)生腫瘤。根據(jù)修訂后的國(guó)際共識(shí)福岡指南（2017），IPMNs可分為以下三種類(lèi)型：在放射學(xué)/組織學(xué)檢查中診斷的主胰管型IPMN（MD-IPMN）、分支胰管型IPMN（BD-IPMN）和混合型IPMN（MT-IPMN）。在MT-IPMN中，MD-IPMN和BD-IPMN的特征都存在。根據(jù)細(xì)胞異型性和上皮異常聚集程度，區(qū)分低級(jí)別、中、高級(jí)別不典型增生IPMNs[10]。有四種組織病理學(xué)IPMN類(lèi)型，如胃型（49%-63%）、腸型（18%-36%）、胰膽型（7%-18%）和嗜酸細(xì)胞型（1%-8%）。胃型是最常見(jiàn)的，它通常是低級(jí)別的，很少會(huì)導(dǎo)致癌癥。由這種IPMN型發(fā)展而來(lái)的胰腺癌通常為管狀型，與普通的胰腺導(dǎo)管腺癌相似。在許多MD-IPMNs中均有腸道類(lèi)型的報(bào)道。胰膽管型的特征并不明確，而且并不常見(jiàn)。一些作者認(rèn)為，胰膽管型是IPMN胃型的一種高級(jí)別發(fā)育不良變異，導(dǎo)管癌和侵襲性浸潤(rùn)性癌通常與這種IPMN類(lèi)型有關(guān)。嗜酸細(xì)胞型是一種較不太常見(jiàn)的變異，由嗜酸細(xì)胞組成。二、IPMN檢查方法目前臨床常用的診斷手段主要包括血液檢查、彩超、CT、MR、PET/CT、ERCP以及細(xì)針穿刺活檢、細(xì)胞學(xué)檢查等等。血液檢查：目前血液檢測(cè)在IPMN診斷中的作用非常有限。目前根據(jù)最新的歐洲胰腺囊性腫瘤指南（PCNs）（2018），只有血清癌抗原CA19.9可用于疑似惡性轉(zhuǎn)化患者的IPMN，而對(duì)于IPMN診斷以及分型均無(wú)明顯參考價(jià)值。CT：根據(jù)歐洲胰腺囊性腫瘤指南（PCNs）（2018），腹部CT識(shí)別特異性胰腺囊性腫瘤類(lèi)型的準(zhǔn)確性為40%-81%。IPMN診斷的多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（MDCT，目前三家醫(yī)院主要采用用的CT技術(shù)）大部分精確度在1mm，因此對(duì)微小的病變?cè)\斷價(jià)值頗高。與病理診斷比較顯示，腹部CT評(píng)估IPMN的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為100%、87.5%和95%。更多的研究表明，腹部CT可以觀察到膽管梗阻、實(shí)體腫瘤成分、囊腫壁增強(qiáng)、胰腺周?chē)馨徒Y(jié)和主胰管直徑的改變，這些對(duì)于判斷IPMN是否需要手術(shù)以及是否有癌變風(fēng)險(xiǎn)。因此，多個(gè)指南提出腹部CT可用于IPMN以及惡變的判斷以及患者的隨訪。除了上述眾多的好處外，CT也有一個(gè)缺點(diǎn)：全球醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的頂級(jí)期刊Radiology刊文指出CT后反復(fù)暴露于電離輻射會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。因此患者的隨訪與管理更加需要精細(xì)化、全程化、科學(xué)化。MR：根據(jù)歐洲胰腺囊性腫瘤指南（PCNs）（2018），MRI/磁共振胰膽管造影（MRCP）識(shí)別特殊PCN類(lèi)型的準(zhǔn)確性為40%-95%。因此，歐洲研究小組、國(guó)際胰腺組織以及美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)制定的專家共識(shí)或者指南均推薦MRI作為胰腺囊性腫瘤患者的首選方法（可以理解為大部分病例最好的檢測(cè)方法）。與CT相比，MRI/MRCP在檢測(cè)胰腺囊性腫瘤和胰管之間的關(guān)系以及存在壁結(jié)節(jié)或腫瘤內(nèi)部間隔方面具有更高的敏感性。IPMN患者經(jīng)常需要長(zhǎng)期對(duì)照檢查，MRI的安全性高于CT。根據(jù)這些指南，MDCT有助于鈣化的診斷、腫瘤分期的評(píng)估，或術(shù)后復(fù)發(fā)性疾病的診斷。彩超：根據(jù)以上指南，彩超被推薦作為其他放射學(xué)調(diào)查的補(bǔ)充。有助于IPMN的診斷。與MRI和CT相比，彩超對(duì)于IPMN臨床或放射學(xué)特征的診斷并不完美或者并不確切，可以作為隨訪的檢查方式之一。ERCP：根據(jù)以上指南，ERCP在IPMN診斷作用是有限的。ERCP可幫助某些患者評(píng)估主胰管型IPMN的位置和范圍，并有助于鑒別主胰管型IPMN和慢性胰腺炎。ERCP在主胰管型-IPMN的診斷準(zhǔn)確率（88%）高于分支胰管型-IPMN（67%）。導(dǎo)管內(nèi)活檢冷凍切片的主胰管型-IPMN胰腺鏡可用于評(píng)估IPMN程度和MPD受累程度，這對(duì)于外科醫(yī)生決定手術(shù)切除的范圍很重要。三、IPMN是否會(huì)遺傳？要回答這個(gè)問(wèn)題，先了解遺傳性胰腺癌。遺傳性可大致分為遺傳性胰腺癌綜合征和家族性胰腺癌。在遺傳易感性患者（遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征、Lynch綜合征、PeutzJeghers綜合征）中引起的胰腺癌被定義為遺傳性胰腺癌綜合征。遺傳性胰腺癌綜合征的潛在突變主要以常染色體顯性遺傳模式遺傳，并以50%的概率影響下一代。因此，這些患者患有胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，需要進(jìn)行胰腺癌篩查。在家族性胰腺癌中，胰腺癌發(fā)生在有高度胰腺癌家族史的患者（至少有兩個(gè)一級(jí)親屬患胰腺癌），并且沒(méi)有任何已知的遺傳易感綜合征。家族性胰腺癌患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)隨著受影響的血親數(shù)量的增加而增加（1個(gè)、2個(gè)和3個(gè)以上受影響的血親的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)分別增加4.6倍、6.4倍和32倍）。IPMNs是胰腺癌癌前病變，在有遺傳性遺傳易感綜合征病史的患者和家族性胰腺癌個(gè)體中更為普遍。雖然“家族性”IPMNs以前沒(méi)有被描述過(guò)，但遺傳性IPMNs（受影響的母親和兒子）的病例已被報(bào)道。雖然這些數(shù)據(jù)可能不能提供足夠的證據(jù)，但這些發(fā)現(xiàn)表明，遺傳遺傳易感綜合征可能與IPMNs有關(guān)，而不是胰腺癌。反過(guò)來(lái)，ipmn的累積基因改變可能會(huì)增加這些高?；颊甙l(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。主胰管IPMNs和分支胰管IPMNs發(fā)生PDAC的風(fēng)險(xiǎn)分別為36-100%和6-50%。IPMNs發(fā)展成胰腺癌的途徑有三種：(i)序貫途徑-IPMNs序貫獲得腫瘤驅(qū)動(dòng)基因和抑制基因突變導(dǎo)致胰腺癌；（ii）分支通路-在獲得關(guān)鍵的早期基因改變后，胰腺癌獲得IPMNs中不存在的新突變；（iii）從頭途徑-比較獨(dú)特的胰腺癌，與伴隨的IPMNs相比具有獨(dú)特的突變。序貫和分支途徑的證據(jù)來(lái)自于IPMNs和胰腺癌中存在類(lèi)似的基因突變。據(jù)報(bào)道，高達(dá)80%的IPMN中存在致癌基因KRAS和GNAS的各種體細(xì)胞突變。其他突變基因如下：CDKN2A/p16、TP53、SMAD4，以及較少見(jiàn)的STK11、BRAF、PIK3CA、PTEN。已經(jīng)注意到，失活的CDKN2A/p16、SMAD4缺失和TP53突變與IPMN向癌的進(jìn)展相關(guān)。而值得注意的是部分基因突變是可以遺傳的。比如KRAS突變，Kras基因突變通常分為獲得性Kras基因突變和遺傳性Kras基因突變。獲得性Kras基因突變很少出現(xiàn)在生殖細(xì)胞內(nèi)，因此一般不會(huì)遺傳給下一代。遺傳性Kras基因突變，來(lái)源于父母的基因，通常以孟德?tīng)栠z傳方式傳遞。在這種情況下，孩子可能從患病的父母那里遺傳到突變基因。然而，即使孩子繼承了突變基因，他們也不一定會(huì)發(fā)展出與之相關(guān)的腫瘤，因?yàn)榄h(huán)境因素和其他基因的作用也會(huì)影響其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。四、哪種IPMN需要手術(shù)切除？主胰管型IPMN（MD-IPMN）：國(guó)際胰腺組織（IAP）相關(guān)指南的建議對(duì)所有主胰管直徑大于10mm、黃疸或壁結(jié)節(jié)的患者進(jìn)行手術(shù)切除；然而，歐洲指南建議所有MD-IPMN患者如果適合手術(shù)，都應(yīng)進(jìn)行切除。在這兩份指南中，如果在初始切緣發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性癌或高級(jí)別異常增生，則需要額外切除以獲得陰性切緣，而如果在邊緣發(fā)現(xiàn)低級(jí)別非典型增生，則不需要進(jìn)一步切除。從美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)相關(guān)指南來(lái)看，無(wú)癥狀胰腺囊腫的一般手術(shù)指征包括固體成分和胰管擴(kuò)張，以及/或內(nèi)鏡超聲和細(xì)針穿刺的相關(guān)特征。EUS/FNA的相關(guān)特征包括實(shí)性成分、導(dǎo)管擴(kuò)張或細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性。由于這些相關(guān)特征的存在增加了惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，建議對(duì)這些患者進(jìn)行手術(shù)。此外，AGA指南建議將手術(shù)候選患者介紹到胰腺手術(shù)方面具有專業(yè)知識(shí)的中心，以降低術(shù)后圍手術(shù)期死亡率和提高長(zhǎng)期生存率。因此，在本胰腺中心及國(guó)內(nèi)其他大型的胰腺中心，對(duì)于主胰管型的IPMN，一般建議患者手術(shù)處理，主要考慮IPMN惡變后的預(yù)后極差（癌變后五年生存幾率不超過(guò)10%），并且目前IPMN手術(shù)的安全性已有顯著提高。分支胰管型IPMN（BD-IPMN）：國(guó)際胰腺組織（IAP）相關(guān)指南指出分支胰管型IPMN手術(shù)切除的絕對(duì)適應(yīng)癥（也就是如果有下列情況，強(qiáng)烈建議手術(shù)），包括黃疸（腫塊導(dǎo)致的梗阻），壁結(jié)節(jié)＞5mm，主胰管＞10mm。而對(duì)于患者具有以下特征則需要謹(jǐn)慎考慮手術(shù)，包括胰腺炎，囊腫＞3cm，附壁結(jié)節(jié)＞5mm，囊腫壁增厚/增強(qiáng)，主胰管大小5-9.9mm，胰管增粗伴胰腺遠(yuǎn)端萎縮，淋巴結(jié)病變，血清CA19-9水平升高，囊腫生長(zhǎng)速率＞5mm/2年。如果沒(méi)有惡性腫瘤臨床或影像學(xué)征象，這部分患者可以采取隨訪，定期復(fù)查的策略。然而，考慮到65歲以上的患者高度不典型增生和浸潤(rùn)性癌的終身累積風(fēng)險(xiǎn)，＞2cm的囊腫被認(rèn)為是切除的候選者。歐洲指南提出分支胰管型IPMN手術(shù)切除的絕對(duì)適應(yīng)癥：細(xì)胞學(xué)檢查伴有高級(jí)別不典型增生或浸潤(rùn)性癌，主胰管擴(kuò)張＞10mm，壁面結(jié)節(jié)＞5mm，實(shí)性腫塊，黃疸（腫塊導(dǎo)致的梗阻）。而對(duì)于具有以下相對(duì)適應(yīng)癥的患者需要謹(jǐn)慎考慮手術(shù)：囊腫生長(zhǎng)速率＞5mm/年，CA19-9＞37U/mL，主胰管擴(kuò)張5-9.9mm，囊腫直徑＞4cm，新發(fā)糖尿病和急性胰腺炎，壁面結(jié)節(jié)＜5mm?？傊?，根據(jù)目前的所有指南，所有累及主胰管的IPMN都建議進(jìn)行手術(shù)治療，而對(duì)于分支胰管型的IPMN仍存在異議。IPMN的手術(shù)策略制訂需要綜合考慮腫瘤性質(zhì)、惡變風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)水平與圍手術(shù)期管理水平，并平衡手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和病人獲益。混合型IPMN（BD-IPMN）：處理方式同主胰管型IPMN。五、IPMN需要進(jìn)行哪種手術(shù)切除？根據(jù)仙臺(tái)指南，當(dāng)懷疑IPMN有癌變時(shí)，需要進(jìn)行胰腺切除術(shù)和淋巴結(jié)切除術(shù)，處理方式同胰腺癌。手術(shù)的類(lèi)型和范圍取決于IPMN的位置和范圍：胰頭是最常見(jiàn)的IPMN部位。因此，在位于胰頭、鉤突和頸部的IPMNs中，推薦采用胰十二指腸切除術(shù)（PD）。遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)（DP）適用于位于胰腺體和尾部的IPMNs。全胰腺切除術(shù)是指IPMN彌漫性累及整個(gè)胰腺或近端IPMN累及遠(yuǎn)端胰腺的特殊情況。全胰腺切除術(shù)會(huì)導(dǎo)致患者外分泌和內(nèi)分泌胰腺功能不全，需要長(zhǎng)期補(bǔ)充胰腺酶，并使用胰島素治療糖尿病。在每次胰腺切除術(shù)中，需要冰凍切片評(píng)估切緣以確定R0切緣陰性，手術(shù)切緣陽(yáng)性的病例應(yīng)擴(kuò)大切除。BD-IPMN可進(jìn)行局灶性非解剖切除切除、去核等。根據(jù)2019年達(dá)芬奇機(jī)器人胰腺手術(shù)指南，表淺，距離主胰腺＞2mm，小于2cm的胰腺腫瘤可以通過(guò)機(jī)器人輔助局部切除。需要強(qiáng)調(diào)的是，局部切除術(shù)只能在惡性概率非常低的病變中進(jìn)行—例如，在沒(méi)有危險(xiǎn)因素的患者中。由于惡性腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤切除術(shù)包括標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)切除術(shù)是推薦的，具有絕對(duì)切除指征的IPMN。在多灶性BD-IPMN中，每個(gè)腫瘤都應(yīng)單獨(dú)評(píng)估是否存在與惡性腫瘤相關(guān)的特征。六、IPMN如何隨訪監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)方面，主要是分支胰管型IPMN（BD-IPMN）：與福岡指南（2012年）和仙臺(tái)指南（2006年）相比，修訂后的指南更加嚴(yán)格，建議以更短的間隔進(jìn)行初步監(jiān)測(cè)（囊腫＜20mm，6個(gè)月復(fù)查；2-3cm在3-6個(gè)月內(nèi)復(fù)查）。如無(wú)明顯惡性腫瘤證據(jù)與高危因素，囊腫＜10mm的病例建議每2年進(jìn)行放射學(xué)監(jiān)測(cè)。囊腫10-20毫米的病例也建議每2年進(jìn)行放射學(xué)監(jiān)測(cè)；10-20毫米的病例也建議每2年進(jìn)行放射學(xué)監(jiān)測(cè)；20-30毫米的病例建議每年應(yīng)進(jìn)行一次MR或者超聲的檢查。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)相關(guān)指南建議對(duì)無(wú)高危因素的BD-IPMNs＜為30mm的病例，MRI應(yīng)在最初診斷后的第1、2和5年進(jìn)行檢查。如果沒(méi)有發(fā)生重大變化，應(yīng)考慮停止監(jiān)測(cè)。歐洲指南建議在第一年對(duì)患有不符合手術(shù)適應(yīng)癥的疑似IPMN的患者進(jìn)行6個(gè)月的隨訪（使用MR和/或超聲和血清CA19.9），然后每年進(jìn)行隨訪。只要患者保持手術(shù)健康仍繼續(xù)觀察。最近，對(duì)于低危IPMN進(jìn)行觀察隨訪的觀點(diǎn)受到挑戰(zhàn)。最近一項(xiàng)回顧性研究表明，小于3cm的IPMN中，有34%存在PDAC；在2到3cm亞組中，這一比例高達(dá)48%。因此該研究建議應(yīng)放開(kāi)切除指證。不過(guò)，由于該研究未討論患者是否有癥狀，且僅納入了手術(shù)患者，故存在一定偏倚。德國(guó)海德堡大學(xué)胰腺中心對(duì)仙臺(tái)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)表明，對(duì)于無(wú)癥狀(可觀察隨訪)的BD-IPMN，惡變率為24.6%。相似情況的病變，不同病人處理可能截然不同。因此，需要在正規(guī)醫(yī)院專業(yè)人士指導(dǎo)下制定治療策略。（本文會(huì)持續(xù)更新，主要聚焦于目前國(guó)內(nèi)外最新的研究成果，以及大家關(guān)心的熱點(diǎn)要點(diǎn)。）本文是余敏醫(yī)生版權(quán)所有，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。本文僅供健康科普使用，不能做為診斷、治療的依據(jù)，疾病診治請(qǐng)找正規(guī)醫(yī)院專業(yè)醫(yī)師咨詢，請(qǐng)謹(jǐn)慎參閱2023年10月02日1911
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余敏副主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 胰腺中心 胰腺手術(shù)是普通外科中最復(fù)雜且風(fēng)險(xiǎn)最高的手術(shù)之一，被譽(yù)為腹部手術(shù)中的“明珠“。常見(jiàn)的胰腺癌手術(shù)方式包括胰十二指腸切除術(shù)、胰體尾+脾切除術(shù)和全胰十二指腸切除術(shù)等。這些手術(shù)涉及的切除范圍廣泛，涉及多個(gè)器官，術(shù)后常常會(huì)引起胰腺內(nèi)外分泌功能不全，如胰源性糖尿病、胰酶缺乏導(dǎo)致消化吸收不良等問(wèn)題。而對(duì)于胰腺良性腫瘤和低度惡性腫瘤，保留器官和功能的胰腺手術(shù)可以更多地讓患者獲益，因此日益受到推崇。我院胰腺中心在陳汝福教授的帶領(lǐng)下，充分發(fā)揮達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，已常規(guī)開(kāi)展所有保留器官和功能的胰腺手術(shù)，獲得了滿意效果。28歲的陳女士（化名）2年前體檢意外發(fā)現(xiàn)胰腺鉤突部位生長(zhǎng)了一個(gè)直徑約4cm的腫物，考慮為胰腺囊性腫瘤。這是一種偏良性的腫瘤，如果處于胰腺體、尾部，可以做部分胰腺切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率非常低，然而，如果腫瘤位于胰頭部位，手術(shù)方式往往會(huì)選擇腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)，這種術(shù)式切除范圍大，術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，且會(huì)影響遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。陳女士輾轉(zhuǎn)多家大醫(yī)院，都被告知如果要手術(shù)切除，需要進(jìn)行胰十二指腸切除術(shù)。陳女士猶豫了兩年時(shí)間，一直無(wú)法下定決心接受手術(shù)。聽(tīng)說(shuō)廣東省人民醫(yī)院胰腺中心的陳汝福教授是胰腺外科領(lǐng)域權(quán)威專家，陳女士寄予了希望，前來(lái)咨詢治療。陳汝福教授帶領(lǐng)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在了解患者實(shí)際情況后，決定采用“達(dá)芬奇”機(jī)器人輔助的胰腺腫瘤剜除術(shù)，以盡量減少手術(shù)創(chuàng)傷，最大限度完整切除腫瘤，最大程度保留器官功能和降低對(duì)正常生理功能的影響。手術(shù)中，陳汝福教授、余敏副主任充分發(fā)揮了達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人的優(yōu)勢(shì)，如超高清3D圖像放大效果、機(jī)械臂的靈活性以及圖像自動(dòng)過(guò)濾抖動(dòng)等特點(diǎn)，成功進(jìn)行了胰腺腫瘤的完整切除，十二指腸、胃、膽管等器官得到了保留。手術(shù)過(guò)程中出血量?jī)H約50毫升。患者在麻醉清醒后即可拔除氣管插管，轉(zhuǎn)入普通病房。術(shù)后第一天，陳女士已經(jīng)能下床活動(dòng)，術(shù)后不到10天就順利出院，出院時(shí)恢復(fù)良好，自我感覺(jué)進(jìn)食、消化等各方面與術(shù)前無(wú)異。“這一術(shù)式僅僅切除腫瘤本身，保留了正常胰腺、胃、十二指腸等器官，既能完整切除病灶，又保留了上消化道器官的完整性，對(duì)患者術(shù)后生活影響較小，遠(yuǎn)期生活質(zhì)量幾乎不受影響。但是這種手術(shù)方式的難度也遠(yuǎn)高于胰十二指腸切除術(shù)?！标惾旮＝淌诮榻B，“達(dá)芬奇外科手術(shù)系統(tǒng)是一種高級(jí)腹腔鏡機(jī)器人平臺(tái)，是目前最為先進(jìn)的腹腔鏡微創(chuàng)系統(tǒng)，結(jié)合機(jī)器人的優(yōu)勢(shì)，更能夠提高此類(lèi)手術(shù)的成功率，最大程度保障患者安全和手術(shù)療效?！?/a>2023年09月23日167
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魏妙艷醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 晚期胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療：“氟尿嘧啶+伊立替康+奧沙利鉑+亞葉酸鈣”，簡(jiǎn)稱“(m)FOLFIRINOX”。氟尿嘧啶，即：Fluorouracil；亞葉酸鈣，即：Leucovorin。前兩個(gè)藥物簡(jiǎn)稱為FOLF；伊立替康，Irinotecan，縮寫(xiě)：IRIN；奧沙利鉑：Oxaliplatin，縮寫(xiě)：OX，連起來(lái)：FOLFIRINOX。很多臨床醫(yī)生也?？陬^說(shuō)“四藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合”，顧名思義，四藥，一共四個(gè)藥物；三藥說(shuō)法更為準(zhǔn)確，即三個(gè)化療藥物，另外的亞葉酸鈣是作為氟尿嘧啶的增敏劑，即輔助用藥。m指的是modified，即改良或優(yōu)化后的方案，對(duì)藥物劑量的調(diào)整。癌細(xì)胞的增殖比正常細(xì)胞快，且不受控制，因此，抗癌藥物的作用原理通常是阻斷細(xì)胞分裂，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。正常細(xì)胞從有絲分裂結(jié)束后生長(zhǎng)，再到下一次分裂結(jié)束的循環(huán)過(guò)程被稱作細(xì)胞周期。它通?？蓜澐譃榉至验g期（I期）和分裂期（M期），其中前者又可進(jìn)一步細(xì)分為DNA合成前期（G1），DNA合成期（S）和DNA合成后期（G2），在此期間的任務(wù)主要是完成染色質(zhì)中的DNA復(fù)制和相關(guān)蛋白質(zhì)的合成。5-氟尿嘧啶（5-Fu）本身并無(wú)生物學(xué)活性，必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）及三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP）后才能發(fā)揮作用。FUTP可以FUMP的形式參入RNA分子，異常核苷酸的摻入破壞了RNA的結(jié)構(gòu)與功能。從機(jī)理上講，5-Fu主要通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞DNA生物合成和抑制RNA合成發(fā)揮作用，是細(xì)胞周期特異性藥物，主要抑制S期。而亞葉酸鈣，是氟尿嘧啶的“化療伴侶”,在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5,10-亞甲基四氫葉酸。氟尿嘧啶進(jìn)入體內(nèi)后首先轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑账?，與胸苷酸合成酶（TMPS）、5,10-亞甲基四氫葉酸形成穩(wěn)定的三聯(lián)復(fù)合物，導(dǎo)致TMPS的功能受到抑制，不能生成dTMP，DNA合成過(guò)程受阻。氟尿嘧啶對(duì)TMPS酶的抑制作用受體內(nèi)四氫葉酸水平的影響，外源性增加四氫葉酸的濃度能夠提高氟尿嘧啶對(duì)TMPS的抑制作用。因此，在臨床上，亞葉酸鈣常常被用來(lái)提高氟尿嘧啶注射液的抗腫瘤療效。伊立替康（IRIN）是選擇性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。類(lèi)似于紫杉醇源于天然紫杉樹(shù)樹(shù)皮，伊立替康的機(jī)制源于喜樹(shù)樹(shù)皮中分離得到的喜樹(shù)堿，被證明有顯著的抗腫瘤活性，但天然喜樹(shù)堿水溶性差、內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定易失活、副作用大，后來(lái)科學(xué)家研發(fā)出了喜樹(shù)堿的人工半合成水溶性衍生物-伊立替康。該藥物經(jīng)血液進(jìn)入人體后，大部分在肝臟經(jīng)羧酸酯酶（CES）轉(zhuǎn)化成為抗腫瘤能力是其100倍的活性代謝產(chǎn)物SN-38（7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿），SN-38與血漿蛋白結(jié)合（結(jié)合率95%）發(fā)揮抗腫瘤作用，然后經(jīng)肝臟UGT1A1（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1）的催化作用而轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性的SN-38G（活性約為SN-38的1/50-1/100）從糞便排出。伊立替康及其活性代謝產(chǎn)物SN-38與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ-DNA復(fù)合物結(jié)合，通過(guò)引起DNA雙鏈斷裂而發(fā)揮細(xì)胞毒作用。正常情況下，哺乳動(dòng)物細(xì)胞并不能有效地修復(fù)這種DNA雙鏈斷裂。奧沙利鉑（OX）屬于破壞DNA的第三代鉑類(lèi)化療藥物，是細(xì)胞周期非特異性藥物。進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，能與DNA形成Pt-DNA加合物，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡，進(jìn)而產(chǎn)生抗癌效果。包括了跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞、在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生解離反應(yīng)生成水合配離子、向靶DNA遷移、與DNA配位形成Pt-DNA絡(luò)合物四步，使DNA的合成受到擾亂，阻止腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制及細(xì)胞分裂。Q2W，從用藥第一天開(kāi)始計(jì)算，每?jī)芍苓M(jìn)行一次用藥，比如9月5日開(kāi)始第一天用藥，9月7日下午或夜間會(huì)結(jié)束第一周期用藥。第二周期應(yīng)該是9月19日。通常會(huì)根據(jù)患者體力及骨髓功能情況進(jìn)行劑量及化療周期調(diào)整。具體劑量：1.FOLFIRINOX：FOLF氟尿嘧啶：400mg/m2靜推，此后2400mg/m2持續(xù)泵46h；亞葉酸鈣（氟尿嘧啶增敏劑）LV：400mg/m2；IRI伊立替康：180mg/m2;OX奧沙利鉑：85mg/m22.mFOLFIRINOX:FOLF氟尿嘧啶：2400mg/m2持續(xù)泵46h；亞葉酸鈣（氟尿嘧啶增敏劑）LV：400mg/m2；IRI伊立替康：150mg/m2;OX奧沙利鉑：85mg/m2.1、過(guò)敏反應(yīng)：輸注藥物過(guò)程中可能出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，一般為輕微皮疹，也可出現(xiàn)面色潮紅、呼吸困難等過(guò)敏癥狀，如有不適及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員。注意：奧沙利鉑約有0.2%致死性過(guò)敏概率，化療后5天內(nèi)避免一切冷接觸2、骨髓抑制：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板或血紅蛋白降低?；熀竺?-5天按時(shí)復(fù)查，若有異常及時(shí)就診。3、肝腎功能異常：主要表現(xiàn)為乏力、食欲不振、黃疸、肝腫大、肝區(qū)疼痛、血清轉(zhuǎn)氫酶升高、膽紅素升高等，化療期間需要監(jiān)測(cè)腎功能，計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率，腎功能不全者慎用?；熎陂g每2周復(fù)查肝腎功能，若有異常及時(shí)就診。4、皮疹：手、足、臀、臉及胸部的紅斑伴或不伴瘙癢，請(qǐng)注意皮膚清潔與保濕，避免日曬及冷熱水刺激，請(qǐng)勿搔抓。如有破潰滲出或超過(guò)全身10%面積，請(qǐng)至皮膚科就診。5、水腫：四肢水腫、體重增加，一般1周左右可自行消退，若癥狀嚴(yán)重可遵醫(yī)囑使用脫水利尿藥物或補(bǔ)充白蛋白對(duì)癥治療。6、關(guān)節(jié)和肌肉酸痛：一般可恢復(fù)，嚴(yán)重時(shí)可酌情遵醫(yī)囑服用止痛藥。7、心血管系統(tǒng)：化療后可能會(huì)出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過(guò)緩，若有異常需及時(shí)就診。8、神經(jīng)毒性：化療后可能會(huì)出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、溫度感覺(jué)異常、四肢或軀體感覺(jué)麻木，針刺感，疼痛，無(wú)力，建議按摩四肢或臥床休息，下床活動(dòng)時(shí)需陪伴，當(dāng)日常生活（如扣紐扣，拿筷子，系鞋帶等）受到影響時(shí)，建議就醫(yī)，適當(dāng)服用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物或調(diào)整化療劑量、推遲用藥等。9、耳毒性：化療后可能會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力下降，耳鳴。建議耳鼻喉科就診評(píng)估聽(tīng)力情況。10、指甲改變：化療可能會(huì)引起色素沉著，指甲橫紋及甲床玻璃，停止治療后可自行恢復(fù)。11、脫發(fā)：化療后可能會(huì)造成損傷毛囊導(dǎo)致脫發(fā)，一般在化療后2-3周出現(xiàn)，化療完成后會(huì)重新長(zhǎng)出頭發(fā)，但頭發(fā)顏色及形狀可能發(fā)生改變。12、月經(jīng)紊亂：女性化療后可能會(huì)出現(xiàn)閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂，極少數(shù)患者會(huì)保留原有月經(jīng)節(jié)律，一般無(wú)需特別處理?！飱W沙利鉑：可能會(huì)導(dǎo)致中度致吐、急性神經(jīng)毒性（主要表現(xiàn)為一過(guò)性的手足末端麻木異常，接觸冷的物品或喝冷水可能導(dǎo)致癥狀加重甚至引起喉痙攣）、慢性神經(jīng)毒性（主要表現(xiàn)為慢性的，累積性的感覺(jué)神經(jīng)毒性，劑量限制性毒性，表現(xiàn)為手足的麻木感甚至感覺(jué)喪失、疼痛、運(yùn)動(dòng)障礙。絕大多數(shù)患者在停止奧沙利鉑治療后6個(gè)月-1年的時(shí)間就會(huì)明顯好轉(zhuǎn)甚至完全恢復(fù)。少部分嚴(yán)重患者有一定可能出現(xiàn)永久性感覺(jué)喪失）、腹瀉、過(guò)敏，罕見(jiàn)過(guò)敏性休克、門(mén)脈高壓、肝硬化及脾大，出現(xiàn)嚴(yán)重血小板下降和消化道出血?！镆亮⑻婵担耗憠A能綜合征（用藥后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的下述癥狀稱急性乙酰膽堿綜合征：早發(fā)性腹瀉、出汗、流涎、視力模糊、腹痛、流淚等，對(duì)哮喘的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎、遲發(fā)性腹瀉（使用伊立替康24小時(shí)后可能出現(xiàn)的藥物相關(guān)性腹瀉，一般無(wú)蓄積性，表現(xiàn)為大便次數(shù)增加，大便性狀改變，出現(xiàn)溏稀便、水樣便等，可伴腹痛、腹脹不適及乏力、虛弱感等。遲發(fā)性腹瀉發(fā)生的中位時(shí)間一般為化療后第5天，與給藥方案相關(guān)，平均持續(xù)約4天。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤綜合治療部為大家貼心準(zhǔn)備了(m)FOLFIRINOX化療期間自行記錄的表格，下載鏈接：【金山文檔】mffx復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤綜合治療部https://kdocs.cn/l/cv96ZukSdIbW2023年09月13日4347
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李佳林醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 晚期胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療：“白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱”，簡(jiǎn)稱“NG或AG方案”。1、D1，D8，D15用藥，D15用藥后休息14天，4周為一療程。2、D1，D8用藥，D8后休息14天，3周為一療程。通常會(huì)根據(jù)患者體力及骨髓功能情況進(jìn)行劑量及化療周期調(diào)整。1、過(guò)敏反應(yīng)：輸注藥物過(guò)程中可能出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，一般為輕微皮疹，極少數(shù)患者也可出現(xiàn)面色潮紅、呼吸困難等過(guò)敏癥狀。2、骨髓抑制：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)或血紅蛋白降低?；熀?天左右復(fù)查血常規(guī)（無(wú)需空腹），若有異常及時(shí)就診。3、肝腎功能異常：主要注意谷草轉(zhuǎn)氨酶或谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、肌酐升高等?；熎陂g每3-4周復(fù)查肝腎功能。4、皮疹：手、足、臀、臉及胸部的紅斑伴或不伴瘙癢，請(qǐng)注意皮膚清潔與保濕，避免日曬及冷熱水刺激，請(qǐng)勿搔抓。如有破潰滲出或超過(guò)全身10%面積，請(qǐng)至皮膚科就診。5、水腫：白蛋白紫杉醇可能會(huì)引起四肢水腫、體重增加，一般1周左右可自行消退，若癥狀嚴(yán)重可遵醫(yī)囑使用脫水利尿藥物或補(bǔ)充白蛋白對(duì)癥治療。6、關(guān)節(jié)和肌肉酸痛：一般可恢復(fù)，嚴(yán)重時(shí)可酌情遵醫(yī)囑服用止痛藥。7、心血管系統(tǒng)：白蛋白紫杉醇化療后可能會(huì)出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過(guò)緩。8、神經(jīng)毒性：化療后可能會(huì)出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、溫度感覺(jué)異常、四肢或軀體感覺(jué)麻木，針刺感，疼痛，無(wú)力，建議按摩四肢或臥床休息，下床活動(dòng)時(shí)需陪伴，當(dāng)日常生活（如扣紐扣，拿筷子，系鞋帶等）受到影響時(shí)，建議就醫(yī)，適當(dāng)服用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物或調(diào)整化療劑量、推遲用藥等。9、耳毒性：化療后可能會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力下降，耳鳴。建議耳鼻喉科就診評(píng)估聽(tīng)力情況。10、指甲改變：化療可能會(huì)引起色素沉著，指甲橫紋及甲床玻璃，停止治療后可自行恢復(fù)。11、脫發(fā)：化療后可能會(huì)造成損傷毛囊導(dǎo)致脫發(fā)，一般在化療后2-3周出現(xiàn)，化療完成后會(huì)重新長(zhǎng)出頭發(fā)，但頭發(fā)顏色及形狀可能發(fā)生改變。12、月經(jīng)紊亂：女性化療后可能會(huì)出現(xiàn)閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂，極少數(shù)患者會(huì)保留原有月經(jīng)節(jié)律，一般無(wú)需特別處理。2023年09月11日1181
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魏妙艷醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 晚期胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療：“白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱”，簡(jiǎn)稱“NG或AG方案”。白蛋白結(jié)合型紫杉醇，nanoparticlealbumin-boundpaclitaxel，即：Nab-paclitaxel；吉西他濱，Gemcitabine。合稱NG，那為什么臨床很多醫(yī)生也常用AG簡(jiǎn)稱呢，主要是因?yàn)榘椎鞍捉Y(jié)合型紫杉醇也簡(jiǎn)稱為Albumin-boundpaclitaxel，最初的商品名為Abraxane，因此也簡(jiǎn)稱AG。癌細(xì)胞的增殖比正常細(xì)胞快，且不受控制，因此，抗癌藥物的作用原理通常是阻斷細(xì)胞分裂，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。正常細(xì)胞從有絲分裂結(jié)束后生長(zhǎng)，再到下一次分裂結(jié)束的循環(huán)過(guò)程被稱作細(xì)胞周期。它通?？蓜澐譃榉至验g期（I期）和分裂期（M期），其中前者又可進(jìn)一步細(xì)分為DNA合成前期（G1），DNA合成期（S）和DNA合成后期（G2），在此期間的任務(wù)主要是完成染色質(zhì)中的DNA復(fù)制和相關(guān)蛋白質(zhì)的合成。白蛋白結(jié)合型紫杉醇的本質(zhì)是紫杉醇，源于天然紫杉樹(shù)樹(shù)皮，純化后被證明是一種抗有絲分裂劑。我們?cè)谏镎n本中學(xué)到，細(xì)胞有絲分裂時(shí)，會(huì)形成大量微管作為子細(xì)胞的骨架系統(tǒng)，在染色體分布至兩子細(xì)胞后，微管分解，完成細(xì)胞分裂。紫杉醇能促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制解聚，進(jìn)而阻止有絲分裂過(guò)程。但天然紫杉醇有一個(gè)致命的缺陷：幾乎完全不溶于水，即無(wú)法直接將其溶解以便進(jìn)行靜脈給藥，利用白蛋白作為納米載體來(lái)承載紫杉醇。白蛋白是人體自身的蛋白，不會(huì)像蓖麻油那樣引發(fā)免疫反應(yīng)。后來(lái)經(jīng)過(guò)多年研發(fā)，成功應(yīng)用白蛋白納米技術(shù)制備了白蛋白結(jié)合型紫杉醇，不僅解決了過(guò)敏問(wèn)題，還提高了治療效果，大大降低了對(duì)中性粒細(xì)胞的毒性，縮短了注射所需時(shí)間，而納米載體能夠?qū)⑺幬锟焖賯鬟f到癌組織，且停留時(shí)間更長(zhǎng)。吉西他濱由人工合成，進(jìn)入人體后由脫氧胞嘧啶激酶活化起作用，形成吉西他濱磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP），其中后兩者為活性物質(zhì)，可以抑制DNA合成：dFdCDP通過(guò)抑制核糖核酸還原酶，使三磷酸脫氧核苷產(chǎn)生量減少（合成DNA所必需），尤其是脫氧三磷酸胞苷（dCTP）減少，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；dFdCTP與dCTP競(jìng)爭(zhēng)摻入DNA鏈中使DNA鏈延長(zhǎng)，但DNA聚合酶不能去除摻入的dFdCTP，進(jìn)而使延伸的DNA鏈不能修復(fù)，從而抑制DNA合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。D1，D8，D15用藥，D15用藥后休息14天，4周為一周期。或D1，D8用藥，D8后休息14天，3周為一周期。通常會(huì)根據(jù)患者體力及骨髓功能情況進(jìn)行劑量及化療周期調(diào)整。根據(jù)體表面積決定劑量，一般白蛋白結(jié)合紫杉醇：125mg/m2；吉西他濱：1000mg/m2。1、過(guò)敏反應(yīng)：輸注藥物過(guò)程中可能出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，一般為輕微皮疹，也可出現(xiàn)面色潮紅、呼吸困難等過(guò)敏癥狀，如有不適及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員。2、骨髓抑制：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板或血紅蛋白降低?；熀竺?-5天按時(shí)復(fù)查，若有異常及時(shí)就診。3、肝腎功能異常：主要表現(xiàn)為乏力、食欲不振、黃疸、肝腫大、肝區(qū)疼痛、血清轉(zhuǎn)氫酶升高、膽紅素升高等，化療期間需要監(jiān)測(cè)腎功能，計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率，腎功能不全者慎用?；熎陂g每2周復(fù)查肝腎功能，若有異常及時(shí)就診。4、皮疹：手、足、臀、臉及胸部的紅斑伴或不伴瘙癢，請(qǐng)注意皮膚清潔與保濕，避免日曬及冷熱水刺激，請(qǐng)勿搔抓。如有破潰滲出或超過(guò)全身10%面積，請(qǐng)至皮膚科就診。5、水腫：白蛋白紫杉醇可能會(huì)引起四肢水腫、體重增加，一般1周左右可自行消退，若癥狀嚴(yán)重可遵醫(yī)囑使用脫水利尿藥物或補(bǔ)充白蛋白對(duì)癥治療。6、關(guān)節(jié)和肌肉酸痛：一般可恢復(fù)，嚴(yán)重時(shí)可酌情遵醫(yī)囑服用止痛藥。7、心血管系統(tǒng)：白蛋白紫杉醇化療后可能會(huì)出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過(guò)緩，若有異常需及時(shí)就診。8、神經(jīng)毒性：化療后可能會(huì)出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、溫度感覺(jué)異常、四肢或軀體感覺(jué)麻木，針刺感，疼痛，無(wú)力，建議按摩四肢或臥床休息，下床活動(dòng)時(shí)需陪伴，當(dāng)日常生活（如扣紐扣，拿筷子，系鞋帶等）受到影響時(shí)，建議就醫(yī)，適當(dāng)服用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物或調(diào)整化療劑量、推遲用藥等。9、耳毒性：化療后可能會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力下降，耳鳴。建議耳鼻喉科就診評(píng)估聽(tīng)力情況。10、指甲改變：化療可能會(huì)引起色素沉著，指甲橫紋及甲床玻璃，停止治療后可自行恢復(fù)。11、脫發(fā)：化療后可能會(huì)造成損傷毛囊導(dǎo)致脫發(fā)，一般在化療后2-3周出現(xiàn)，化療完成后會(huì)重新長(zhǎng)出頭發(fā)，但頭發(fā)顏色及形狀可能發(fā)生改變。12、月經(jīng)紊亂：女性化療后可能會(huì)出現(xiàn)閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂，極少數(shù)患者會(huì)保留原有月經(jīng)節(jié)律，一般無(wú)需特別處理。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤綜合治療部為大家貼心準(zhǔn)備了NG化療期間自行記錄的表格下載鏈接：【金山文檔】NG復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤綜合治療部https://kdocs.cn/l/cb90PkCceN2B2023年09月08日2625
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劉亮主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 普外科 胰腺是位于人體腹部?jī)?nèi)僅次于肝的大腺體，具有內(nèi)分泌和外分泌兩種功能。問(wèn)題來(lái)了，人沒(méi)有胰腺能活嗎？答案是可以。但僅在出現(xiàn)以下情況下，才會(huì)建議切除胰腺1.胰腺惡性腫瘤2.炎癥胰腺炎-遺傳性、慢性或反復(fù)發(fā)作3.全胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤4.嚴(yán)重胰腺損傷5.胰腺β細(xì)胞不受調(diào)節(jié)的胰島素分泌導(dǎo)致血糖過(guò)低胰腺的作用胰腺在消化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，分泌的胰液里含有豐富的酶，能分解脂肪、糖及蛋白質(zhì)，參與食物的消化。同時(shí)胰腺還能分泌多種激素進(jìn)入血液循環(huán)，不僅能調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)的功能，還能調(diào)節(jié)血糖水平。大家最熟知的調(diào)節(jié)血糖的激素——胰島素，就是有胰腺分泌的。胰腺手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)盡管手術(shù)是目前唯一可能能夠治愈早期胰腺癌的方式，但胰腺手術(shù)是一項(xiàng)十分復(fù)雜的手術(shù)，操作十分困難，可能會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥。小部分的病人會(huì)出現(xiàn)膽漏和吻合口瘺導(dǎo)致腹腔感染。10%的患者手術(shù)后出現(xiàn)胃排空延遲，這意味胃需要比正常情況下更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)排空內(nèi)容物，但通常會(huì)在術(shù)后會(huì)10天內(nèi)緩解。即使外科醫(yī)生能夠切除看得見(jiàn)的腫瘤，在某些情況下，腫瘤細(xì)胞可能已經(jīng)擴(kuò)散到身體的各個(gè)部位，在某些時(shí)候長(zhǎng)成新的腫瘤。胰腺全部切除術(shù)后會(huì)發(fā)生什么全胰腺切除術(shù)需要切除胃的一部分，膽管末端和小腸的一部分，還可能需要切除脾和膽囊，這種手術(shù)范圍很大，將意味著出現(xiàn)許多生活方式上的改變。手術(shù)后暫時(shí)不能吃任何東西，因?yàn)樾枰獣r(shí)間來(lái)愈合腸道。因此術(shù)后通過(guò)鼻子插上管子經(jīng)過(guò)手術(shù)部位，通過(guò)管子進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。等到能正常進(jìn)食，因?yàn)樯眢w不再產(chǎn)生足夠的胰島素來(lái)控制血液，意味著術(shù)后會(huì)患上脆性糖尿病，即病情極不穩(wěn)定、血糖波動(dòng)范圍大且難以控制的糖尿病，必須定期注射胰島素，控制飲食，并監(jiān)測(cè)血糖，還需在內(nèi)分泌科及胰腺外科密切隨訪。同時(shí)因?yàn)闆](méi)有胰腺產(chǎn)生消化食物所需的酶，很有可能會(huì)出現(xiàn)食欲下降、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等消化不良的表現(xiàn)，不能進(jìn)食油膩的食物，每次飯前需要服用酶補(bǔ)充劑。必須要有胰腺才能活嗎？答案是否定的。然而，極其需要有一個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的胰腺專家高質(zhì)量安全地完成胰腺切除手術(shù)的同時(shí)，提供后續(xù)的康復(fù)指導(dǎo)。2023年09月06日217
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魏妙艷醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 CLDN18.2CAR-T許多新媒體流傳的“120萬(wàn)元打一針，就能讓癌細(xì)胞消失”?這個(gè)被“刷屏”的抗癌藥到底是什么？真的能“一針即可實(shí)現(xiàn)治愈癌癥”？答案是：這款被稱之為“神藥”的產(chǎn)品是CAR-T細(xì)胞療法藥物，目前并不適用于所有腫瘤，僅僅針對(duì)的靶點(diǎn)是CD19，而CD19主要是表達(dá)在B淋巴細(xì)胞表面的分子，所以目前適應(yīng)證主要是淋巴瘤。那么胰腺癌患者，可以嘗試嗎？什么是CAR-T?CAR-T，ChimericAntigenReceptorT-CellTherapy（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）的簡(jiǎn)稱，是一種通過(guò)基因修飾獲得攜帶識(shí)別腫瘤抗原特異性受體T細(xì)胞的個(gè)性化治療方法。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)技術(shù)把患者自身免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞提取出來(lái)，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)和改造，給這些T細(xì)胞裝上特殊分子，使它們能識(shí)別并攻擊特定的腫瘤細(xì)胞，再把改造后的T細(xì)胞回輸，由這些T細(xì)胞來(lái)發(fā)揮消滅腫瘤細(xì)胞的作用。引用一個(gè)很生動(dòng)的說(shuō)法，CAR-T療法就是對(duì)患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使它可以重新從原本對(duì)腫瘤默不作聲，或者說(shuō)冷漠的旁觀者，變成可以殺傷腫瘤的“特種兵”。在經(jīng)過(guò)充分評(píng)估，明確患者可以嘗試CAR-T療法后，CAR-T制備還需要經(jīng)過(guò)四大流程，首先，在醫(yī)院進(jìn)行白細(xì)胞單采血，血樣經(jīng)過(guò)冷鏈運(yùn)輸后，在規(guī)定時(shí)限內(nèi)送到合格的生產(chǎn)基地；其次，在生產(chǎn)基地通過(guò)分離外周血單個(gè)核細(xì)胞，特異性激活T細(xì)胞后，由病毒載體導(dǎo)入CAR基因，擴(kuò)增到一定數(shù)量的CAR陽(yáng)性T細(xì)胞后，由原液配制成制劑，超低溫冷凍待放行；再者，經(jīng)過(guò)質(zhì)檢合格，批準(zhǔn)放行后，采用超低溫運(yùn)輸模式送達(dá)至醫(yī)療中心；最后，醫(yī)院端回輸治療，密切監(jiān)控。目前，CAR-T療法在B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤以及急性B淋巴細(xì)胞白血病中大獲成功，改變了血液惡性腫瘤的治療圖景，成為近年來(lái)最具潛力的腫瘤免疫療法之一?，F(xiàn)已正式進(jìn)軍實(shí)體瘤的臨床研究，根據(jù)當(dāng)前初步的研究結(jié)果，未來(lái)有望得以更廣泛的應(yīng)用，成為胰腺癌治療的利器。什么是CLDN18.2？緊密連接蛋白（Claudins）是一種小分子跨膜蛋白，經(jīng)過(guò)剪切修飾后產(chǎn)生2種亞型CLDN18.1和CLDN18.2。CLDN18.2是一種高選擇性標(biāo)記蛋白，正常細(xì)胞中僅表達(dá)于胃粘膜上皮細(xì)胞，但在胃癌、胰腺癌等癌種中頻繁異位激活和過(guò)表達(dá)。CLDN18.2表達(dá)分布的高度選擇性及其在胰腺癌的高陽(yáng)性率,使其成為潛在的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)。目前，CLDN18.2已成為國(guó)內(nèi)外藥企競(jìng)相布局的腫瘤藥熱門(mén)靶點(diǎn)，且研發(fā)出多款在研新藥，在研CLDN18.2靶向藥藥物類(lèi)型多樣，涉及單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法等。CT041介紹/靶點(diǎn)介紹系首個(gè)實(shí)體瘤CAR-T療法：2021年11月獲EMA授予優(yōu)先藥物(PRIME)資格，于2022年1月獲FDA授予再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格(RMAT)，此外，CT041還獲FDA和EMA授予孤兒藥資格。目前CT041正在中國(guó)進(jìn)行II期確證性臨床研究，在美國(guó)進(jìn)行Ib期臨床試驗(yàn),顯示出亮眼的效果。2022年5月9日，科濟(jì)藥業(yè)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品CT041治療消化系統(tǒng)腫瘤（胃癌、胰腺癌）的研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊《NatureMedicine》雜志上，其初步療效：37例患者中，36例患者具有可測(cè)量的靶病灶；其中，30例（83.3%）患者出現(xiàn)腫瘤消退。所有患者的客觀緩解率（ORR）為48.6%，疾病控制率（DCR）為73.0%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為3.7個(gè)月，6個(gè)月時(shí)的總生存（OS）率為80.1%。CAR-T招募目前患者有機(jī)會(huì)使用一種基因工程表達(dá)的人源化抗Claudin18.2（CLDN18.2）嵌合抗原受體的自體T細(xì)胞的創(chuàng)新藥物——CT041自體CAR-T細(xì)胞注射液（簡(jiǎn)稱CT041）。本試驗(yàn)已經(jīng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)（批件號(hào)：2023LP00720）和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。試驗(yàn)計(jì)劃在國(guó)內(nèi)計(jì)劃招募20位CLDN18.2靶點(diǎn)表達(dá)陽(yáng)性的已經(jīng)接受了3個(gè)月輔助治療（可選擇的輔助化療方案為吉西他濱+卡培他濱、吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇或mFOLFIRINOX）后CA19-9異常的胰腺癌受試者。入組條件如果您符合以下主要條件,將有可能入選該試驗(yàn)1.年齡18～79周歲，性別不限；2.組織學(xué)證實(shí)的胰腺導(dǎo)管腺癌；3.能夠提供石蠟包埋的腫瘤組織或可提供不少于12張的白片，經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確定Claudin18.2表達(dá)；4.相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查符合入選要求。入組方式如您有意向參加該項(xiàng)試驗(yàn)，請(qǐng)與以下研究醫(yī)生聯(lián)系，他（她）將更為詳細(xì)地為您介紹本試驗(yàn)，告知參加本試驗(yàn)可能的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，同時(shí)對(duì)您是否適合參加本試驗(yàn)做出醫(yī)學(xué)判斷，并安排您進(jìn)行相應(yīng)的檢查。試驗(yàn)中心：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院主要研究者：虞先濬教授所屬科室：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科/胰腺腫瘤綜合治療部＆I期臨床研究病房聯(lián)系地址：上海市浦東新區(qū)康新公路4333號(hào)(浦東院區(qū))聯(lián)系醫(yī)生：魏妙艷醫(yī)師2023年08月29日846
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