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呂范永副主任醫(yī)師 北京陸道培醫(yī)院 血液科 骨髓穿刺簡稱骨穿，但是其目的是取髓，而不是僅僅穿骨。住院患者的骨穿檢查一般在他自己的病床上進(jìn)行，門診的骨穿往往在專門的骨穿室。在開始做骨穿前，醫(yī)生會按照無菌操作要求，請家屬到外面等候，以減少交叉感染的機(jī)會。另外就是防止家屬干擾檢查進(jìn)行，這一點(diǎn)我深有體會，大約十年前，給一位患者做骨穿的過程中，本來非常順利，我跟患者聊著天，家屬也在旁邊關(guān)心的看著，在非常輕松的氣氛中，骨穿順利進(jìn)行著，沒想到這位家屬暈血，我剛剛抽出骨髓，家屬就暈倒在地，急忙喊人過來搶救家屬。1.選擇穿刺點(diǎn)哪兒有骨髓，哪兒的骨髓容易抽出來，就可以選擇這個部位為穿刺點(diǎn)。出生后的幾個月內(nèi)，全身的骨骼內(nèi)部都是紅骨髓，都具有造血功能，所以，新生兒及小嬰兒在需要抽取骨髓做檢查的時候，可選擇的穿刺部位還是挺多的，大多數(shù)兒科醫(yī)生習(xí)慣從胸骨或者脛骨粗?。ㄏリP(guān)節(jié)下方，小腿骨上段前面）進(jìn)行穿刺。隨著年齡增長，造血組織逐漸減少，呈向心性萎縮，四肢的管狀骨（小腿的脛腓骨、大腿的股骨、胳膊的尺撓骨及肱骨）的骨髓逐漸轉(zhuǎn)變成黃骨髓，暫時失去造血功能。有些患者到老年期從髂骨抽出的骨髓也是含有大量的脂肪，造血組織很少。這時，胸骨的骨髓還會保持造血功能，如果胸骨的骨髓造血組織減少，增生不良，往往就是再生障礙性貧血。當(dāng)某一部位穿刺發(fā)現(xiàn)骨髓增生不良，難以確定診斷的時候，可能需要多部位穿刺，以便了解全身的骨髓造血情況?？蛇x擇的部位主要有雙側(cè)的髂后上嵴、髂前上嵴、腰椎棘突、胸骨等。2.擺好穿刺體位穿刺時患者的體位取決于選定哪個部位為穿刺點(diǎn)，從髂前上嵴和胸骨穿刺時取仰臥位，如果以髂后上嵴作為穿刺點(diǎn)，可以采取的體位在各家醫(yī)院有所不同，有的讓患者俯臥，有的讓患者坐在椅子上，然后趴在椅子背上。我們習(xí)慣于讓患者側(cè)臥在病床上，雙腿屈曲到腹部，這樣的體位會讓穿刺點(diǎn)離皮膚更近，皮膚更緊，穿刺起來更容易。所以，在穿刺前如果醫(yī)生跟您說:“請上床，側(cè)躺下，把腿蜷起來，解開腰帶，把褲子往下褪褪！”，您可千萬不要想多了。3.消毒無論選哪個部位做穿刺點(diǎn)，在穿刺前都要進(jìn)行消毒后才能穿刺。消毒的藥液各家也不太統(tǒng)一，有的用碘伏，有的用碘酊，有的用吉爾碘，如果患者對碘或者酒精之類的過敏，需要提前告訴醫(yī)生。消毒時，醫(yī)生會先戴好無菌乳膠手套，用蘸有消毒液的棉球，從穿刺點(diǎn)由內(nèi)向外旋轉(zhuǎn)均勻涂抹2-3遍，消毒的范圍直徑大約為15公分。稍待片刻后，再用酒精脫碘（碘酊消毒時），紗布把多余的消毒藥液擦去。鋪上無菌洞巾。4.局部麻醉穿刺點(diǎn)的麻醉是個技術(shù)活，麻醉好的話，穿刺進(jìn)針時基本沒有疼痛的感覺。麻醉一般選用2%利多卡因，不用做皮試。以往曾有單位用普魯卡因做局部麻醉，因?yàn)檫^敏反應(yīng)發(fā)生率高，還需要做皮試，又要多挨一針，逐漸就被淘汰了。有些醫(yī)生習(xí)慣于麻醉時把針頭斜刺進(jìn)穿刺點(diǎn)的皮膚，先打起一個皮丘，然后繼續(xù)進(jìn)針，向不同方向刺入并注射利多卡因進(jìn)行局部麻醉，我認(rèn)為沒有必要這樣麻醉，因?yàn)楣撬璐┐滩煌谕饪剖中g(shù)，骨穿針刺入過程中，可能會引起穿刺點(diǎn)皮膚及刺入的骨膜部位疼痛，麻醉時從穿刺點(diǎn)垂直刺入即可，只需重點(diǎn)麻醉穿刺部位的皮下及骨膜下，不僅麻醉藥物需要的少，麻醉效果還非常好！5.骨髓穿刺麻醉藥注入后，稍等約半分鐘，以便達(dá)到最佳麻醉效果。在等待麻醉藥起效的這半分鐘里，可以將骨穿針拿過來，取出針芯，查看一下針芯有沒有斷裂及裂紋，針芯有沒有被堵。檢查完畢，插入針芯。左手拇食兩指分開，固定穿刺點(diǎn)皮膚，右手握緊骨髓穿刺針，自穿刺點(diǎn)垂直于骨面進(jìn)針，來回旋轉(zhuǎn)推進(jìn)，依次穿透皮膚、皮下組織、脂肪及肌肉層、骨膜、骨皮質(zhì)，到達(dá)充滿骨髓的松質(zhì)骨，穿刺針固定，拔出針芯，用20ml的無菌注射器抽取少量骨髓液送檢。穿刺的過程要“穩(wěn)、準(zhǔn)、狠”:手要“穩(wěn)”，不哆嗦，不忙亂；穿刺點(diǎn)要找的“準(zhǔn)”，進(jìn)的“準(zhǔn)”，指哪兒打哪兒，不亂扎；“狠”是進(jìn)針快，患者才不會感覺痛，快的環(huán)節(jié)主要有兩處，一是穿刺皮膚要快，要知道，鈍刀子砍人是最痛的，二是刺入骨質(zhì)時，一旦骨穿針探到硬硬的骨質(zhì)，一邊來回旋轉(zhuǎn)穿刺針，一邊快速刺入。但是做胸骨穿刺需在穿刺前確定刺入的深度，穿刺時緩慢旋轉(zhuǎn)刺入，且不可急躁冒進(jìn)。6.拔針骨髓抽取完畢，插入針芯，一邊來回旋轉(zhuǎn)，一邊拔出骨穿針。拔出后用無菌紗布按壓針孔數(shù)秒至數(shù)分鐘，以防止針孔出血，然后用無菌紗布或者敷貼覆蓋針孔。如果血小板較低，可以多按壓針孔幾分鐘，以免出血。血小板不太低的話，做完骨穿馬上就可以起來活動了，但要保證做完骨穿后三天內(nèi)保持穿刺部位干燥，不要把針孔弄濕了，以免發(fā)生感染。上面的穿刺過程寫的足夠詳細(xì)的，主要目的是輔導(dǎo)一下快要走上臨床的醫(yī)學(xué)生，學(xué)的好了可以讓很多病友受益的，做起骨穿來又快還不痛，從此可以不用害怕骨穿了。這個過程寫出來有些麻煩和復(fù)雜，其實(shí)骨穿做起來挺快的，熟練的話，平均可以五分鐘做一例。在北大血研所學(xué)習(xí)期間，每個周三我被派到門診骨穿室做骨穿，在骨穿室護(hù)士配合下，一個下午可以做三十個，再多了就做不了，因?yàn)槊看沃粶?zhǔn)備三十個骨穿包。本文系呂范永醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2017年08月01日
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呂范永副主任醫(yī)師 北京陸道培醫(yī)院 血液科 在還沒有出生之前胎兒期，我們的造血組織不僅僅限于骨髓，我們的肝臟、脾臟都曾經(jīng)參與造血，出生后生產(chǎn)制造血液細(xì)胞的任務(wù)就交給骨髓組織了。當(dāng)血液細(xì)胞出現(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量變化的時候，我們就應(yīng)該追根溯源，跑到生產(chǎn)它們的工廠里，徹底搞清到底是不是生產(chǎn)線出了問題，骨髓這個高級復(fù)雜的立體種植工廠，到底還能不能正常工作。有時候，血細(xì)胞生成減少的原因，是原料供應(yīng)出了問題，生產(chǎn)線運(yùn)轉(zhuǎn)正常，但是巧婦難為無米之炊，這時生產(chǎn)的血細(xì)胞大小參次不齊，缺斤短兩，基本沒有合格的，還能湊活著用，但是不能滿足身體正常需要，就會發(fā)生營養(yǎng)性貧血，比如缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血等。除了進(jìn)行骨穿了解骨髓造血情況，如果同時檢測一下血液中的鐵、鐵蛋白、葉酸、維生素B12等造血原料的濃度，就可以發(fā)現(xiàn)缺乏什么造血原料，缺什么補(bǔ)什么，很快就可以生產(chǎn)出合格的血細(xì)胞了。當(dāng)然，除了查明缺乏何種造血原料，還應(yīng)盡快查明導(dǎo)致這種原料缺乏的原因，針對病因進(jìn)行治療，貧血糾正后才不會復(fù)發(fā)。營養(yǎng)素不缺乏的情況下也會發(fā)生血細(xì)胞下降，往往是骨髓的正常功能受到破壞。骨髓的造血功能衰竭，即使原料供應(yīng)充足，各種血細(xì)胞照樣生成困難，憑票也買不到，工廠都停產(chǎn)了，血液中的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板急劇下降，不緊急治療，很快就危及生命。這就是重型再生障礙性貧血。骨髓穿刺的玻璃涂片上一片荒蕪，渺無“細(xì)胞”煙，只有少數(shù)細(xì)胞在茍延殘喘。有時候是生產(chǎn)指令錯誤（基因異常），骨髓制造了大量沒有功能的血細(xì)胞，由于這些細(xì)胞不能滿足人體需要，骨髓又急于完成任務(wù)交差，不停的加緊制造，源源不斷的壞細(xì)胞被生產(chǎn)出來，積聚在骨髓、血液、淋巴結(jié)、肝脾中，正常的血細(xì)胞愈加沒有生存空間，也就逐漸出現(xiàn)貧血和血小板的下降，有些患者牙齦增生、胸骨壓痛，肝脾和淋巴結(jié)也會腫大，止血的能力越來越差，發(fā)生口鼻出血、尿血便血、皮膚淤青或者出血點(diǎn)。這就是發(fā)生了白血病。這時候，正常白細(xì)胞受到排擠，防御能力下降，外來細(xì)菌病毒開始猖獗肆虐，引起發(fā)熱咳嗽。骨髓穿刺可以把這場災(zāi)難的元兇找到，分門別類，根據(jù)他們的不同特點(diǎn)協(xié)助制定不同打擊方案，定期檢查可以了解戰(zhàn)場情況，及時調(diào)整戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)，以防小鬼子卷土重來。骨髓移植的時候，需要找一位配型合適的健康供者，采集他（她）的造血干細(xì)胞輸給患者，采集的方式可以是做骨髓穿刺，也可以用藥物把骨髓的造血干細(xì)胞驅(qū)趕到血液中，通過血細(xì)胞分離機(jī)采集出來給患者使用，可以不必做骨髓穿刺來采集造血干細(xì)胞。不僅僅是血液病需要骨髓穿刺，有些不明原因的發(fā)熱，需要抽取骨髓做細(xì)菌培養(yǎng)，查找寄生蟲;有些癌癥、淋巴瘤患者，需要了解一下有沒有骨髓轉(zhuǎn)移或者侵犯，也應(yīng)該做骨髓穿刺。在某些病態(tài)狀況下，骨髓造血出了問題，比如:骨髓發(fā)生了纖維化，骨髓內(nèi)纖維組織大量增生，松質(zhì)骨的網(wǎng)格狀空間被增生的纖維組織填滿，血細(xì)胞無法生長，這時候肝臟、脾臟甚至淋巴結(jié)中還可以出現(xiàn)造血成分，具備部分造血功能，稱為髓外造血。這些部位造血，畢竟名不正言不順，有時候把自己“憋”的老大（肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大），也難以造出滿足人體需要的血細(xì)胞。這種情況會出現(xiàn)骨髓“干抽”，醫(yī)生就會采取另外一種辦法采集骨髓檢查--骨髓活檢。本文系呂范永醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2017年08月01日13452
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井麗萍副主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 血液內(nèi)科 再生障礙性貧血（再障，aplastic anemia，AA）是一組以外周血全血細(xì)胞減少、骨髓造血細(xì)胞增生減低而無異常細(xì)胞浸潤和纖維組織增生為特征的骨髓衰竭綜合征。根據(jù)病因不同，再障可分為先天性和獲得性，后者又可根據(jù)是否存在明確誘因，進(jìn)一步分類為原發(fā)性和繼發(fā)性。獲得性再障占絕大多數(shù)，常無明確病因可查，為原發(fā)性。如無特殊說明，“再障”通常是指獲得性再障。明確再障診斷、精確病因分型和嚴(yán)重程度分型對于患者治療措施的制訂和預(yù)后評估具有極其重要價值。臨床上，所有呈再障表現(xiàn)的患者均應(yīng)采用適當(dāng)?shù)脑\斷措施仔細(xì)評估，以期達(dá)到如下目的：⑴肯定獲得性再障的診斷，除外其他表現(xiàn)為骨髓低增生及全血細(xì)胞減少的疾患；⑵對再障進(jìn)行嚴(yán)重程度分型；⑶確定是否伴存異常細(xì)胞遺傳學(xué)克隆或PNH克隆；⑷除外晚發(fā)性先天骨髓造血衰竭。一、再障的診斷及嚴(yán)重程度分型標(biāo)準(zhǔn)：再障缺乏特異性臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)，從某種意義而言，再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)事實(shí)上可理解為所有已知的其他骨髓造血衰竭的排除標(biāo)準(zhǔn)。粒細(xì)胞減少與再生障礙性貧血國際研究組（1987年）提出診斷再生障礙性貧血[1]須符合以下3點(diǎn)中至少2點(diǎn)：⑴血紅蛋白<100g/L；⑵血小板<50x109/L；⑶ 中性粒細(xì)胞<1.5x109/L。若患者雖外周血二系或三系血細(xì)胞減少，而減少程度達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則不應(yīng)診斷為再障，但需密切監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)變化。診斷再障后應(yīng)進(jìn)一步確定其臨床型別，目前國際上普遍沿用Camitta（1976）分型標(biāo)準(zhǔn)，將再障分型為重型（SAA）和非重型(NSAA)，并于1988年增加極重型再障(VSAA)診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）。1987年第四屆全國再障會議制訂了我國的再障診斷標(biāo)準(zhǔn)，并沿用至今。與國際再障診斷分型標(biāo)準(zhǔn)比較，我國標(biāo)準(zhǔn)除強(qiáng)調(diào)血象和骨髓檢查外，還將臨床表現(xiàn)納入再生障礙性貧血分型標(biāo)準(zhǔn)，將其分型為急性再生障礙性貧血和慢性再生障礙性貧血。國內(nèi)分型與Camitta分型有較高的一致性，后者強(qiáng)調(diào)的是造血衰竭的嚴(yán)重程度，前者除造血衰竭嚴(yán)重程度外，還強(qiáng)調(diào)了這種衰竭發(fā)展的快慢。從全面認(rèn)識疾病的角度看，國內(nèi)分型有其獨(dú)特優(yōu)勢。需要指出的是，典型再障外周血三系血細(xì)胞呈平行性下降，但在某些特殊情況下，如再障早期，這一特征可不明顯，常首先表現(xiàn)為血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。貧血患者若血小板計數(shù)仍正常，須注意可能為其他疾患而非再障；強(qiáng)調(diào)再障患者外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值計數(shù)檢測。貧血患者外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)至少超過100x109/L 方可視為骨髓有效代償，再障患者骨髓造血失代償，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)相對或絕對減少；以某一部位的一次骨髓穿刺涂片結(jié)果診斷或排除再障常不可靠，不同部位多次骨髓穿刺結(jié)果才能更為客觀地反映全身骨髓造血；再障的現(xiàn)代診斷必須包括骨髓活組織檢查，以評價骨髓造血面積和進(jìn)行必要的鑒別診斷，評價骨髓有核細(xì)胞增生低下和脂肪化必須考慮年齡因素的影響，對老年人骨髓造血減低的評估必須結(jié)合外周血檢查同時進(jìn)行，或多部位多次骨髓穿刺檢查評估；以單一次外周血細(xì)胞檢查進(jìn)行再障的分型診斷也常不可靠，應(yīng)該以動態(tài)的、發(fā)展的觀點(diǎn)預(yù)測疾病進(jìn)展，早期作出合理的分型診斷，急性再障尤其如此。二、再障的臨床診斷方法：臨床上，全血細(xì)胞減少的患者應(yīng)考慮AA的可能，典型病例一般診斷不難，但不典型病例，如早期病例，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查特征尚不明顯，或AA合并或疊合其它臨床病癥，則診斷也可有一定困難。 與其他疾病一樣，AA診斷也需要詳細(xì)詢問病史、全面仔細(xì)的體格檢查以及必要的輔助檢查。病史中強(qiáng)調(diào)對于職業(yè)史，化學(xué)、放射性物質(zhì)接觸史的詢問，發(fā)病前6個月內(nèi)應(yīng)用的藥物應(yīng)詳細(xì)記錄。凡臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性貧血、出血和易感染傾向，如全血細(xì)胞減少，查體無肝、脾、淋巴結(jié)腫大，均應(yīng)考慮AA的可能。兒童和年輕患者的發(fā)育遲滯、畸形、皮膚色素沉著、粘膜白斑、指甲營養(yǎng)不良等須懷疑先天性再生障礙性貧血，包括Fanconi貧血和先天角化不良等。血液學(xué)檢查對于本病診斷的意義毋庸置疑。外周血應(yīng)進(jìn)行全細(xì)胞計數(shù)，包括網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)。骨髓檢查應(yīng)包括骨髓液涂片和骨髓活檢，是診斷本病最重要的依據(jù)。臨床懷疑再生障礙性貧血而骨髓檢查不典型者，應(yīng)多部位多次穿刺和活檢。另外，尚需檢查肝功能、病毒學(xué)檢查、血清葉酸和維生素B12和自身抗體檢查等。流式細(xì)胞術(shù)檢測陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）小克隆以及外周血和骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)檢測有助于進(jìn)一步肯定診斷再生障礙性貧血，排除其他臨床、實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)相似疾患。兒童和50歲以下年輕患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行二環(huán)氧丁烷誘導(dǎo)的染色體脆性試驗(yàn)（DEB試驗(yàn)）以除外Fanconi貧血。英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會提出診斷再障應(yīng)進(jìn)行以下檢查[2]:1 全血細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)2 外周血涂片檢查3 兒童需檢測HbF%4 骨髓穿刺涂片,骨髓活檢和骨髓造血細(xì)胞染色體檢查5 年齡小于50歲患者進(jìn)行外周血細(xì)胞染色體斷裂分析,以除外范可尼貧血6 流式細(xì)胞術(shù)檢測GPI錨聯(lián)蛋白7 GPI錨聯(lián)蛋白或Ham試驗(yàn)異常者行尿含鐵血黃素試驗(yàn)8 血清葉酸和維生素B12濃度測定9 肝功能10 病毒檢測,包括甲型肝炎病毒,乙型肝炎病毒,丙型肝炎病毒,EB病毒,HIV,CMV等11 抗核抗體和抗dsDNA12 胸部x線檢查13 腹部超生和超聲心動檢查14 若患者臨床特征符合但對免疫抑制治療無反應(yīng),需進(jìn)行外周血端粒長度檢測，或進(jìn)行端粒相關(guān)基因突變分析以除外先天性角化不良癥。AA發(fā)生于某些特殊生理、病理情況下，或并發(fā)其他疾患，表現(xiàn)也可不典型。如妊娠期AA、肝炎相關(guān)AA、席漢綜合征并發(fā)AA、結(jié)核病并發(fā)AA等，除貧血、出血、感染外，還表現(xiàn)并發(fā)癥相關(guān)癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室特征，仔細(xì)檢查不難辨識。三、再障實(shí)驗(yàn)室檢查注意事項(xiàng)：根據(jù)紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)分類，以往多將再障歸類為正細(xì)胞正色素貧血，然而，由于貧血時腎臟分泌更多促紅細(xì)胞生成素，致使骨髓年輕紅細(xì)胞更早向外周血釋放，事實(shí)上大多數(shù)再障患者外周血平均紅細(xì)胞體積在正常值上限或輕度增大，再障平均紅細(xì)胞體積在正常值低限或輕度減小提示骨髓殘存造血細(xì)胞較少，常見于急性重型再障。未經(jīng)治療的再障患者外周血涂片通常極少檢出有核紅細(xì)胞，外周血出現(xiàn)有核紅細(xì)胞需仔細(xì)詢問前期治療史，疑及其他疾病并謹(jǐn)慎加以鑒別。強(qiáng)調(diào)網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值檢測，未經(jīng)校正的外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞比例正常甚至輕度升高不應(yīng)作為排除再障診斷的依據(jù)，貧血患者網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值計數(shù)低于100x109/L均應(yīng)考慮骨髓造血衰竭之可能。再障骨髓呈向心性造血萎縮，并且造血紅髓脂肪化過程常伴有殘存造血灶，因而單一次骨髓穿刺涂片結(jié)果常不能真實(shí)、客觀地反映骨髓造血，尤其依據(jù)胸骨骨髓穿刺涂片有核細(xì)胞增生活躍/明顯活躍，甚至巨核細(xì)胞計數(shù)不減少來排除再障診斷是不可靠的；胸骨骨髓穿刺涂片更重要的目的是進(jìn)行再障的鑒別診斷和評價再障造血衰竭的嚴(yán)重程度。再障骨髓幼紅細(xì)胞可表現(xiàn)輕度的發(fā)育異常形態(tài)學(xué)改變，而粒系和巨核細(xì)胞形態(tài)多無明顯異常。評價骨髓病態(tài)造血進(jìn)行再障與骨髓增生異常綜合征(MDS)鑒別診斷，必須考慮治療反應(yīng)和治療藥物，尤其是細(xì)胞生長因子（如，EPO，G-CSF等）對細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變的影響。應(yīng)重視骨髓小粒和骨髓脂肪滴對于再障的診斷價值，與年齡不相稱的骨髓明顯脂肪化以及骨髓小?？仗摗⒎窃煅?xì)胞明顯增加，傾向于再障診斷。再障骨髓液稀薄，油滴增多，但極少穿刺抽吸困難，骨髓“干抽”須注意骨髓纖維化或骨髓轉(zhuǎn)移瘤等。骨髓活組織檢查，需良好的骨髓組織標(biāo)本至少1～2cm長，除常規(guī)染色骨髓組織結(jié)構(gòu)、有核細(xì)胞增生程度、各系細(xì)胞比例評估以及異常細(xì)胞檢查外，應(yīng)用CD34、CD117、CD68、髓過氧化酶以及溶菌酶等抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色有助于再障與MDS的鑒別。骨髓CD34+細(xì)胞比例增高，以及CD34+細(xì)胞傾向于形成集叢/集簇，提示造血衰竭由MDS所致而非再障。50%再障和部分中、低危MDS患者造血細(xì)胞可有微小PNH克隆而臨床并無溶血表現(xiàn)，流式細(xì)胞術(shù)檢測造血細(xì)胞錨聯(lián)蛋白CD55、CD59缺失有助于評價PNH克隆大小。存在微小PNH克隆，以及依據(jù)敏感的分子生物學(xué)方法檢測PIG-A基因突變不能鑒別再障抑或MDS。再障骨髓造血細(xì)胞明顯減少，難以獲得足夠細(xì)胞分裂象，極易導(dǎo)致常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查失敗。文獻(xiàn)報告【3】， 12%再障患者缺乏明確的MDS證據(jù)，而表現(xiàn)有異常細(xì)胞遺傳學(xué)克隆。原位熒光雜交（FISH)不僅能夠檢測分裂中期細(xì)胞，尚可檢測分裂間期細(xì)胞，尤其適用于骨髓造血衰竭患者細(xì)胞遺傳學(xué)異常分析，使用5、7、8、20號以及Y 染色體等熒光探針進(jìn)行檢測有助于伴發(fā)異常細(xì)胞遺傳學(xué)克隆再障的檢出以及再障與MDS鑒別。 四、再障與先天性骨髓造血衰竭的鑒別：許多其它血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)疾病臨床表現(xiàn)可與再障相似需進(jìn)行鑒別，但經(jīng)仔細(xì)病史詢問、查體和相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查多不難區(qū)分。在兒童和年輕成人，獲得性再障與先天性造血衰竭不僅預(yù)后不同，其治療策略和治療方法也有明顯差異，而二者的鑒別有時卻異常困難。先天性骨髓造血衰竭是一組少見的遺傳性異質(zhì)性疾病，以先天性軀體畸形、骨髓造血衰竭及易患腫瘤為主要特點(diǎn)，表現(xiàn)為外周血全血細(xì)胞減少、骨髓造血細(xì)胞增生減低者主要見于范克尼貧血(FA)和先天性角化不良(DC)。FA患者多于出生或幼年時發(fā)病，進(jìn)行性出現(xiàn)一系或多系血細(xì)胞減少。伴有軀體發(fā)育畸形的患者不易漏診，但大約20% FA患者可無軀體畸形，甚至部分患者于成年才開始出現(xiàn)再障血液學(xué)改變（有報道最高發(fā)病年齡為 49歲），容易漏診和誤診，因而英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會2009年再障診斷治療指南【2】建議所有年輕成人和兒童再障均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行FA篩查，并將篩查年齡上限由原來的35歲修訂上調(diào)至50歲。FA患者細(xì)胞顯示自發(fā)染色體斷裂，并且對DNA交聯(lián)劑如二環(huán)氧丁烷（DEB）、絲裂霉素（MMC）高度敏感，以DEB、MMC處理的FA患者周血淋巴細(xì)胞染色體斷裂明顯增多，是目前診斷FA的金標(biāo)準(zhǔn)。染色體斷裂試驗(yàn)可用于外周血或骨髓細(xì)胞、羊膜細(xì)胞、絨毛膜細(xì)胞、胎兒血細(xì)胞及皮膚成纖維細(xì)胞。另外FA患者的淋巴細(xì)胞在G2/M期阻滯，G2期明顯延長，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞周期提示其G2/M期蓄積，可用于FA的診斷。應(yīng)用免疫印跡法檢測，F(xiàn)ANCD2-L核心復(fù)合物中的任何一種蛋白缺失[4]，都將檢測不到FANCD2-L，能夠快速檢查核心復(fù)合物中的蛋白缺失，以診斷FA并初步判斷可能的FA類型。彗星試驗(yàn)是單細(xì)胞凝膠電泳，可快速檢測 DNA損傷，也可用于FA患者及攜帶者的檢測。對于淋巴細(xì)胞DEB試驗(yàn)或MMC試驗(yàn)正常，而臨床高度懷疑FA的患者，應(yīng)進(jìn)一步行成纖維細(xì)胞DEB試驗(yàn)或MMC試驗(yàn)，以除外由于FA細(xì)胞突變致體細(xì)胞恢復(fù)（原文為recovery）成正常，從而導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞DEB試驗(yàn)假陰性。典型DC患者常表現(xiàn)三聯(lián)征: 趾指甲角化不良、皮膚色素沉著、口腔黏膜白斑，，診斷比較容易；表現(xiàn)為骨髓衰竭而無明顯軀體異常的患者診斷比較困難。通過流式細(xì)胞儀和熒光原位雜交的方法檢測外周血各亞群白細(xì)胞端粒長度是目前最好的診斷方法[5] ，白細(xì)胞各亞群（總淋巴細(xì)胞, CD45RA+/CD20- naive T細(xì)胞, 和 CD20+B細(xì)胞）端粒長度聯(lián)合檢測分析診斷DC敏感性和特異性均很高，可據(jù)此與其他骨髓造血衰竭相鑒別。目前發(fā)現(xiàn)與DC發(fā)病相關(guān)基因有四個：表現(xiàn)為X連鎖遺傳的DKC1基因，常染色體顯性遺傳的基因TERC和TERT，常染色體隱性遺傳的NOP10。上述相關(guān)基因突變檢測的對DC診斷將會有更大的幫助。鑒于目前多數(shù)單位并未將白細(xì)胞端粒長度檢測和DC相關(guān)基因突變檢測作為常規(guī)臨床檢查項(xiàng)目開展，因而建議至少在免疫抑制治療無效患者進(jìn)行該項(xiàng)檢查，以幫助明確診斷、制訂再次治療方案。五、再障與低增生性MDS和低增生性白血病：文獻(xiàn)報告，急性髓系白血病(AML)和MDS患者骨髓增生呈明顯活躍和極度活躍(Hypercellular)、增生活躍（Normocellular）和增生減低(Hypocellular)者分別為63%、24%、13%和36%、35%、29%，即使經(jīng)過年齡校正呈增生減低骨髓的AML和MDS仍分別占2.2%和7%。低增生性AML和低增生性MDS也常表現(xiàn)明顯的外周血細(xì)胞減少，由于骨髓有核細(xì)胞明顯減少，基于發(fā)育異常細(xì)胞形態(tài)學(xué)識別和原始細(xì)胞%計數(shù)的常規(guī)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)用于其與再障鑒別非常困難。骨髓組織活檢對于這類患者的診斷與鑒別診斷極為重要并且必須。FAB協(xié)作組建議[6]以下方法用于低增生性AML/MDS與再障進(jìn)行鑒別（表2）：1、外周血涂片如果出現(xiàn)明確的原始粒細(xì)胞，則應(yīng)考慮是低增生MDS或者AML。2、骨髓中粒細(xì)胞病態(tài)造血（如顆粒減少、pseudo-Pelger畸形）比例，超過粒系細(xì)胞的10%，則應(yīng)考慮低增生MDS或者AML。3、如果骨髓中存在病態(tài)造血，并且原始粒細(xì)胞介于1% ～ 20%，則診斷為MDS；4、AA骨髓中粒系及巨核系不能出現(xiàn)形態(tài)發(fā)育異常，但紅系允許出現(xiàn)中度病態(tài)造血，如多核紅細(xì)胞、胞漿內(nèi)可見H-J小體，細(xì)胞核間橋（細(xì)胞核間橋?yàn)榧?xì)胞病態(tài)造血的一種表現(xiàn)---此為解釋，不放入文中）等。5、骨髓中出現(xiàn)環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞（在核周>5個顆粒或者環(huán)繞核周>1/3）是骨髓紅系病態(tài)造血表現(xiàn)，不能診斷為AA。6、骨髓活檢必須取得有效的至少1～2CM 骨髓組織，才能保證在100倍光學(xué)顯微鏡下區(qū)分再障或者其他骨髓衰竭性疾病。 7、骨髓活組織檢測到2處以上原始細(xì)胞簇（至少3個以上原始細(xì)胞）生長，則應(yīng)考慮為MDS或AML。再障診斷缺乏單一特異性指標(biāo)，對于外周全血細(xì)胞減少伴骨髓造血衰竭的患者，必須仔細(xì)病史詢問、查體，并進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查以除外引起類似表現(xiàn)的其他疾病，方可診斷再障。再障診斷明確后應(yīng)進(jìn)一步依據(jù)外周血參數(shù)及骨髓造血面積進(jìn)行再障嚴(yán)重程度分型診斷，以確立治療方案。對于伴存細(xì)胞遺傳學(xué)異常克隆或微小PNH克隆的再障患者，應(yīng)長期監(jiān)測，警惕病情轉(zhuǎn)變。兒童及年輕成人再障均應(yīng)與先天性骨髓造血衰竭，盡量予以亞型分型，重型和極重型患者建議行造血干細(xì)胞移植。對于收集資料仍不能完全確診再障或者病例不典型患者，可提請綜合學(xué)科專家會診。表1 再障嚴(yán)重程度分型診斷標(biāo)準(zhǔn)SAA 骨髓細(xì)胞面積< 正常的25%；如< 正常的50%，則造血細(xì)胞應(yīng)< 30% 外周血指標(biāo)具備下列三項(xiàng)中至少兩項(xiàng)：粒細(xì)胞< 0.5 X 109 /L； 校正的網(wǎng)織紅細(xì)胞< 1%，或網(wǎng)織絕對值< 20 X 109 /L； 血小板< 20 X 109 /L。極重型再障（VSAA）中性粒細(xì)胞< 0.2 X 109 /L，余標(biāo)準(zhǔn)同SAA非重型再障（NSAA）未達(dá)到SAA標(biāo)準(zhǔn)表2. 再障的鑒別診斷外周血涂片計數(shù)分類100個細(xì)胞計數(shù)粒細(xì)胞發(fā)育異常的比例檢查是否有原始粒細(xì)胞骨髓檢查計數(shù)分類500個細(xì)胞檢查粒系、紅系、巨核細(xì)胞是否存在病態(tài)造血并計數(shù)其在本系的比例鐵染色檢查是否存在環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞骨髓活檢檢查骨髓細(xì)胞成分檢查是否存在原始細(xì)胞移位現(xiàn)象（ALIP），建議行免疫組化：CD34、CD117、MPO網(wǎng)硬蛋白染色檢查是否存在骨髓纖維化其他檢查細(xì)胞遺傳學(xué)的FISH檢查 流式細(xì)胞術(shù)檢查PNH克隆的檢查2012年01月05日17905
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付斌副主任醫(yī)師 湘雅醫(yī)院 血液科 1. 再生障礙性貧血目前定義為主要由免疫介導(dǎo)的以骨髓增生減低及外周血多系細(xì)胞減少為表現(xiàn)的疾病，無異常骨髓及髓外浸潤，無骨髓纖維組織增生。診斷標(biāo)準(zhǔn): 1) 至少兩系細(xì)胞減少（血紅蛋白低于10g/L，血小板計數(shù)低于50*109/L,中性粒細(xì)胞計數(shù)小于1.5*109/L），網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞相對增多；2) 骨髓至少1個部位增生減低或重度減低（如果增生活躍，須有巨核細(xì)胞明顯減少及淋巴細(xì)胞相對增多），骨髓小粒非造血細(xì)胞增多；骨髓活檢造血組織減少，脂肪組織增加；3) 除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合癥、自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細(xì)胞病等。4) 注意事項(xiàng)：需要詳細(xì)詢問用藥史。有可疑病史，需要避免再次使用該藥物。需要注意發(fā)病前特殊感染病史，有無畸形肝炎病史。骨髓活檢標(biāo)本一般容易獲取，否則考慮其他診斷；骨髓中三系減低，可出現(xiàn)紅系病態(tài)造血，但是粒系和巨核系無病態(tài)造血；早期患者可以看到巨噬細(xì)胞吞噬現(xiàn)象；由于可能存在造血活躍部位，穿刺可能顯示增生正常，所以骨髓活檢至少獲得2cm骨髓并全面分析造血細(xì)胞成分；骨髓中早期細(xì)胞應(yīng)當(dāng)減少，如果增加提示可能為低增生性MDS或向髓系白血病進(jìn)展；外周血單核細(xì)胞一般減少，但是如果缺乏，則需要警惕毛細(xì)胞白血病。5) 鑒別診斷：①低增生性MDS或AML：在AA不出現(xiàn)的有粒系及巨核系病態(tài)造血、原始細(xì)胞增多、殘留造血組織中網(wǎng)硬蛋白增加；前體細(xì)胞異常定位（ALIP）有助于MDS診斷但是不絕對；紅系病態(tài)造血在AA可以很常見。②兒童低增生性ALL：1-2%兒童ALL在典型ALL表現(xiàn)前3-9個月可能存在骨髓衰竭期，白細(xì)胞減少較血小板減少更明顯；免疫分型可能有助于診斷。③毛細(xì)胞白血?。盒〔糠衷摬』颊邿o脾大而表現(xiàn)全血細(xì)胞減少，骨髓往往干抽，骨髓活檢有毛細(xì)胞浸潤及網(wǎng)硬蛋白增加；免疫分型CD20+, CD11c+, CD25+, FMC7+, CD103+，CD5-， CD10-及 CD23-。④其他如：ITP、淋巴瘤和骨髓纖維化等。2. 分型標(biāo)準(zhǔn)：1) 重型再生障礙性貧血：骨髓造血細(xì)胞成分小于25%，或25%-50%，其中殘余造血細(xì)胞小于30%；血象符合以下任意兩條：中性粒細(xì)胞小于0.5*109/L，血小板小于20*109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)小于20*109/L。2) 極重型再障：滿足重型再生障礙性貧血條件，中性粒細(xì)胞計數(shù)小于0.2*109/L3) 輕型：未達(dá)重型再障標(biāo)準(zhǔn)。由于這種病死亡率極高，需要盡快明確診斷并且立即開始治療，前期治療時機(jī)極為關(guān)鍵，因而不能猶豫，首先進(jìn)行診斷分型，然后進(jìn)行不同預(yù)后分組分層治療，采用干細(xì)胞移植及IST前必須控制感染和出血。除ATG使用過程中防治過敏及防治血清病外，治療過程中盡量避免使用糖皮質(zhì)激素。治療過程中不僅需要針對病因進(jìn)行治療，相關(guān)的防治感染、輸血支持等治療是保命治療，不容忽視，尤其最容易忽視的的免疫抑制以后的后續(xù)治療極其關(guān)鍵，往往在這個階段發(fā)生問題導(dǎo)致前功盡棄。2011年08月23日13167
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王茂生主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 再生障礙性貧血(簡稱再障)是骨髓造血功能衰竭致全血細(xì)胞減少(包括Hb、WBC、PLT)的一組綜合病癥。其發(fā)病機(jī)制為某些理化及病毒等因素引起造血干細(xì)胞受損、骨髓微環(huán)境缺陷及免疫功能失調(diào)。其主要病理變化為紅髓脂肪化。臨床根據(jù)發(fā)病緩急、病情輕重、血象減低及骨髓損傷的程度等將本病分為急性再障(又稱重型再障)和慢性再障。各年齡組均可發(fā)病，以青壯年居多，男性多于女性。年發(fā)病率為0.72/10萬, 其中急性再障為0.11/10萬, 慢性再障為0.60/10萬。急性再障自然病程多于1年內(nèi)死亡； 慢性再障經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療多能長期存活。 一、再障的診斷 (一)臨床表現(xiàn) 本病的主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性貧血、皮膚黏膜及內(nèi)臟出血、反復(fù)感染性發(fā)熱。 1．急性再障：起病急，進(jìn)展迅速。常以出血及感染為主要表現(xiàn)，貧血為進(jìn)行性發(fā)展。除皮膚黏膜廣泛嚴(yán)重出血外，內(nèi)臟出血常見，主要為消化道、泌尿道、眼底及顱內(nèi)出血。感染常表現(xiàn)為高熱，以口腔感染、肛周感染、肺炎及敗血癥為多見。 2．慢性再障：起病及進(jìn)展均緩慢。以貧血為首起和主要表現(xiàn)，出血發(fā)生率不高且較輕，多限于皮膚黏膜，青年女性可有不同程度的子宮出血；病程中可并發(fā)輕度感染，但容易得到有效控制。 (二)實(shí)驗(yàn)室檢查 1．血象：呈全血細(xì)胞減少，發(fā)病早期可有一系列或二系列減少。貧血呈正色素、正細(xì)胞型。網(wǎng)織紅細(xì)胞顯著減少，急性型常<1%, 少數(shù)慢性型可輕度升高,但絕對值幾乎都減少。 2．骨髓象：骨髓增生不良，以急性型為顯著，多數(shù)慢性型增生低下。巨核細(xì)胞減少，成熟淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞等非造血細(xì)胞相對增多。 3．骨髓活檢：正常人骨髓造血組織與脂肪組織的比例平均為1:1, 若其比例在2:3以下，非造血細(xì)胞增多并分布于間質(zhì)組織中，巨核細(xì)胞數(shù)減少,則提示造血功能低下。不典型再障診斷有困難時可做骨髓活檢。 4．核素99mTCS或111InCl3骨髓掃描可估計造血骨髓量及其分布； 血清鐵增高,59Fe半衰期延長；抗堿血紅蛋白大多數(shù)升高；成熟中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活力增高。 (三)診斷標(biāo)準(zhǔn) 1987年第四屆全國再生障礙性貧血學(xué)術(shù)會議修訂的標(biāo)準(zhǔn): 1．全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值減少。 2．一般無肝脾腫大。 3．骨髓至少1個部位增生減低或重度減低(如增生活躍,須有巨核細(xì)胞明顯減少),骨髓小粒非造血細(xì)胞增多(有條件者應(yīng)做骨髓活檢等檢查)。 4．除外能引起全血細(xì)胞減少的其他疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細(xì)胞病等。 5．一般抗貧血藥物治療無效。 確診為再障后應(yīng)進(jìn)一步明確是急性再障或是慢性再障。 急性再障(重型再障Ⅰ型)的診斷標(biāo)準(zhǔn): 1．臨床：同臨床表現(xiàn)所述。 2．血象：除血紅蛋白下降較快外，須具備下列中之二項(xiàng)： (1)網(wǎng)織紅細(xì)胞<1%, 絕對值<15×109/L。 (2)中性粒細(xì)胞絕對值<0.5×109/L。 (3)血小板<20×109/L。 3．骨髓象： (1)多部位增生低下，三系造血細(xì)胞明顯減少，非造血細(xì)胞增多。如增生活躍須有淋巴細(xì)胞增多。 (2)骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增多。 慢性再障診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1．臨床：同臨床表現(xiàn)所述。 2．血象：血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細(xì)胞 、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板值常較急性再障為高。 3．骨髓象： (1)三系或二項(xiàng)減少，至少一個部位增生不良，如增生良好，紅系中常有晚幼紅(碳核紅)比例增多,巨核細(xì)胞明顯減少。 (2)骨髓小粒中非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增加。 4．病程中如病情變化，臨床、血象及骨髓象與急性再障相同，稱重型再障Ⅱ型。 中醫(yī)對再障的認(rèn)識與治療： 再障屬于中醫(yī)"虛勞"、"血證"、等范疇。急性再障又與"急勞"、"熱勞"相近似。虛勞為氣血陰陽臟腑虛衰。 本病的發(fā)生與脾腎關(guān)系最為密切。脾為后天之本，氣血生化之源。若脾虛則氣血生化乏源。腎為先天之本，藏精化血。腎主骨生髓，受五臟六腑之精而藏之，血為精所化。腎虛則骨髓不充，精虧血少。二、中醫(yī)治法 (一)補(bǔ)腎生髓法 以補(bǔ)腎為主治療再障為目前最為有效的中醫(yī)治法，實(shí)驗(yàn)也證實(shí)治療再障的有效方劑能夠刺激骨髓造血干細(xì)胞生長。 1． 補(bǔ)腎壯陽法 適用于再障以陽虛癥狀為主者。臨床表現(xiàn)除血虛癥狀外，還兼有形寒肢冷，面肢浮腫，自汗，出血輕或無，便溏，腰膝酸軟，舌質(zhì)淡胖有齒痕，苔白，脈虛大，或沉細(xì)。方用右歸丸加減。 2．滋補(bǔ)腎陰法 適用于急性再障及部分慢性再障以腎陰虛證候?yàn)橹髡?，此型特點(diǎn)為出血現(xiàn)象明顯，發(fā)熱較常見。臨床上除血虛癥狀外，還有身熱衄血，手足心熱，頭暈，目眩，口燥咽干，盜汗，大便干，腰膝酸軟，舌苔少，脈細(xì)數(shù)。方用大菟絲子飲加減。 3． 滋陰助陽法 適用于具有腎陰虛和腎陽虛證候者，或陰虛陽虛證候均不明顯者。方用大菟絲子飲加壯陽之品。 (二)補(bǔ)益心脾法 適用于具有心脾兩虛證候者，多用于慢性再障病情較輕者，常伍用補(bǔ)腎藥物治療再障。證見：面色蒼白無華或萎黃，納呆，腹脹脘悶，便溏，神疲乏力，舌淡苔白，脈虛無力。方用歸脾湯加味。 (三)益氣生血法 適用于僅有氣血兩虛證候，而陰陽五臟證候尚不明顯者。多為慢性再障的輕型病例，為治標(biāo)的輔助治療。證見：面色不華或萎黃，眩暈，心悸氣短，乏力，舌質(zhì)淡紅苔薄，脈儒細(xì)。常用方為八珍湯加減。 (四)補(bǔ)腎活血法 活血化瘀藥具有改善骨髓造血微環(huán)境和免疫抑制的作用，借以解除"髓海瘀阻"和免疫異常所致的骨髓抑制，從而有利于造血細(xì)胞的生長。與祖國醫(yī)學(xué)的"瘀血不去，新血不生"的理論相一致。臨床上對于用補(bǔ)法治療效果不著而又無明顯出血傾向的患者，在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上適當(dāng)加入一些活血化瘀藥物，能夠提高部分病人的療效。 (五)補(bǔ)腎解毒法 有作者認(rèn)為再障的發(fā)生與毒邪有關(guān)，在補(bǔ)腎前提下加用清熱解毒藥物，因?yàn)樯贁?shù)患者發(fā)病與病毒感染有關(guān)，再由于外邪的入侵常能使病情加重。主要用于急性再障伴有發(fā)熱者，對慢性再障也有一定療效。三、西醫(yī)治療方法 (一)雄性激素(Adr) 雄性激素是一種蛋白同化激素，是治療慢性再障的首選藥物，有效率為50%～60%；對重型再障(包括急性再障和慢性再障的重型)單用常無效，有效率一般低于20%，但可作為治療重型再障的基礎(chǔ)藥物之一，與免疫抑制劑并用有協(xié)同作用，可以提高療效。常用藥物有丙酸睪丸酮，康力龍，達(dá)那唑，安雄，巧理寶。 雄性激素的副作用：主要為肝功能損傷和男性化作用；其次為加速兒童骨骺成熟。 (二)抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)/抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG) ALG是使用人胸導(dǎo)管淋巴細(xì)胞，而抗ATG是用人胸腺細(xì)胞，免疫給馬、兔或豬等動物獲得的一種對免疫活性細(xì)胞及造血細(xì)胞具有多種作用的多克隆抗淋巴細(xì)胞血清。ALG/ATG是無匹配供髓者的重型再障患者首選治療藥物，但價格昂貴。治療重型再障的有效率為40%～70%，并可使40%～80%患者脫離輸血。 ALG/ATG的副作用：主要表現(xiàn)為用藥后發(fā)熱，常伴有寒戰(zhàn)和多形性皮疹。治療期間需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗組織胺類藥物可減輕或預(yù)防絕大多數(shù)急性副作用。在用藥過程中可引起血小板及中性粒細(xì)胞減少，應(yīng)加強(qiáng)支持療法，最好住進(jìn)空氣層流潔凈室，用藥7～10天后約60%患者可發(fā)生血清病。 (三)環(huán)孢霉素A(CsA) CsA是一種強(qiáng)力免疫抑制劑。已廣泛應(yīng)用于各種不同類型再障的治療，治療重型再障、慢性再障的有效率基本相同，單用治療重型再障的有效率約為50%～60%。目前已將CsA作為一線藥物用于重型再障的治療，對極重度患者效果差。 CsA的副作用：常見的副作用有肝、腎功能損害，上消化道反應(yīng)，高血壓及多毛、齒齦增生、疲勞、肌肉痛等，這些都隨CsA的減量及停用而減輕或消失。 (四)腎上腺糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素一般不主張用于治療再障。然而常規(guī)劑量對單純紅細(xì)胞再障療效較好，可作為首選治療?？捎糜谄つw及黏膜出血的患者。 大劑量甲基強(qiáng)的松龍(HD-MP)，單用療效較差，僅適用于重型再障在不具備應(yīng)用ATG、CsA條件時，一般多與雄性激素及其它免疫抑制劑配合使用，聯(lián)合應(yīng)用的有效率為60%左右。 糖皮質(zhì)激素副作用可降低抵抗力易招致感染、高血壓、高血糖、胃腸道出血、缺血性骨壞死、頭痛及視神經(jīng)乳頭水腫、精神異常等。 (五)大劑量靜脈輸注免疫球蛋白(HD-IVIG) 單用HD-IVIG治療重型再障療效不及ATG/ALG和CsA，而且價格又昂貴，因此不宜作為首選藥物治療，更不適宜慢性再障的治療。HD-IVIG治療重型再障無免疫抑制劑加重感染傾向之虞，主要適用于下述三種情況： ①在重型再障患者伴有嚴(yán)重感染，暫時無法使用免疫抑制劑時。 ②病毒相關(guān)性特別是病毒性肝炎相關(guān)性重型再障。 ③重型再障伴嚴(yán)重血小板減少。反復(fù)輸注血小板產(chǎn)生同種抗體，使血小板輸注無效時，在給予HD-IVIG的同時，積極輸注血小板，可迅速提高血小板水平。 HD-IVIG的不良反應(yīng)：類過敏反應(yīng)、傳播病毒感染、過敏反應(yīng)、溶血反應(yīng)、腎臟損害及無菌性腦膜炎等。 (六)大劑量環(huán)磷酰胺(HD-CTX) 單獨(dú)應(yīng)用HD-CTX治療重型再障有效。由于大劑量環(huán)磷酰胺治療重型再障病例數(shù)尚少，副作用大，應(yīng)采取慎重態(tài)度。 CTX毒副作用明顯，包括骨髓抑制、治療相關(guān)性急性白血病、不育及膀胱癌等。 (七)造血干細(xì)胞移植 造血干/祖細(xì)胞量和(或)質(zhì)的缺陷為重性再障的主要病理機(jī)制之一。異基因骨髓移植是目前能夠根治再障的最好療法。由于造血干細(xì)胞移植風(fēng)險性大，而且花費(fèi)巨大，故僅適用于重型再障患者的治療選擇。約60%～80%接受異基因骨髓移植治療的重型再障患者可恢復(fù)正常造血并長期存活。骨髓中含有豐富的造血干細(xì)胞，外周血及臍帶血中也含有一定量的造血干細(xì)胞。 1.造血干細(xì)胞移植類型 根據(jù)造血干細(xì)胞的來源及采集途徑的不同，臨床上將用于重型再障的造血干細(xì)胞移植分為以下類型： 1)異基因骨髓移植(Allo-BMT):是指將其他人的骨髓(非同卵孿生)移植到重型再障患者體內(nèi)，使富含造血干細(xì)胞的骨髓在受者體內(nèi)生長繁殖的一種方法。是目前主要移植方式。其缺點(diǎn)為可發(fā)生移植物排斥及移植物抗宿主病。 2)同基因骨髓移植(Syn-BMT):是指受者與供者基因完全相同的移植，即同卵孿生子間的骨髓移植，其優(yōu)點(diǎn)是被移植的骨髓極不容易被排斥，受者也不容易發(fā)生移植物抗宿主病。因此，在移植過程中合并癥發(fā)生率低，安全性大。不足之處為機(jī)會小。 3)外周血干細(xì)胞移植(PBSCT):經(jīng)動員后采集異基因外周血干細(xì)胞進(jìn)行移植。特點(diǎn)是供者易接受。其療效可能不如骨髓移植。 4)臍帶血移植(UCBT)：用胎盤臍帶血中的造血干細(xì)胞移植。特點(diǎn)為來源廣泛，廢物利用，但收集量不足。 2.接受造血干細(xì)胞移植應(yīng)具備的條件： 1)不宜超過45歲(或50歲)； 2)患者不應(yīng)有其它致命性嚴(yán)重疾患，如嚴(yán)重心臟病、肝腎功能嚴(yán)重受損及精神病等； 3)有組織配型(HLA配型)合適的供者； 4)費(fèi)用來源充足。 準(zhǔn)備做移植的患者應(yīng)盡量不輸或少輸血，并且不輸家族成員血，若必須輸血則盡可能輸單一人的血液制品，最好輸注無白細(xì)胞的血制品。四、在治療中應(yīng)注意的問題 (一)再障治療前首先要確定亞型，然后根據(jù)不同類型制定與之相適應(yīng)的治療方案。不同類型再障治療方法的選擇： 1.慢性再障：慢性再障治療一般多采用中醫(yī)藥及雄性激素為主的中西醫(yī)結(jié)合治療，臨床療效可達(dá)85%，若病情相對較重或治療半年以上未見療效時，可加用CsA進(jìn)一步提高療效。也可適當(dāng)選擇作用機(jī)制不同的的藥物相配合，如與改善微環(huán)境、免疫抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑等聯(lián)合用藥，可以提高有效率。中醫(yī)中藥治療以補(bǔ)腎為中心，兼顧補(bǔ)脾、益氣養(yǎng)血。 2.急性再障：進(jìn)展迅速，自然病程6個月左右，1年內(nèi)死亡率高達(dá)90%以上。異常免疫在其發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。治療選擇應(yīng)采取造血干細(xì)胞移植、ATG/ALG、CsA等方法，造血細(xì)胞生長因子共同使用可減少早期死亡率。 1)較年輕(尤其＜20歲)的極重度重型再障患者(中性粒細(xì)胞絕對值<0.2×109/L)，若有HLA匹配的同胞供者，應(yīng)首先考慮并盡快進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。 2)聯(lián)合用藥： (1)ATG/ALG加雄性激素：在應(yīng)用免疫抑制劑的同時使用雄性激素，該類藥物能促進(jìn)血象恢復(fù)和提高有效率。 (2)免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用：聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制的免疫抑制劑，稱強(qiáng)化免疫抑制劑，可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，有效率可提高。ATG/ALG可與CsA聯(lián)合使用。 (3)大劑量CTX細(xì)胞毒性免疫抑制劑，可造成骨髓功能持續(xù)嚴(yán)重抑制，風(fēng)險性較大，僅對其它藥物治療無效又無合適的骨髓供者的重型再障患者可以考慮試用。 (4)中西醫(yī)結(jié)合：利用西藥見效相對較快的特點(diǎn)，使患者在短期內(nèi)不至于死亡，為中醫(yī)藥發(fā)揮作用創(chuàng)造足夠的時間，中藥療效確切，價格低廉，作用持久等優(yōu)勢，如此中西醫(yī)結(jié)合，取長補(bǔ)短，優(yōu)勢互補(bǔ)，對遠(yuǎn)期療效大有裨益。 (二)治療再障的基本原則 1．重視支持治療：出血及感染是再障的死亡原因，因此要加強(qiáng)感染的防護(hù)，及時輸注血小板及紅細(xì)胞，發(fā)生感染是要及時有效的控制，支持治療再障治療的基本保證。 2．早期治療:早期治療是提高療效的關(guān)鍵。急性再障若不及時治療，很容易出現(xiàn)感染和出血而死亡，喪失治療機(jī)會。 3．堅持治療:因?yàn)樵僬系闹委熢诙唐趦?nèi)不易見效，一般需要3～6個月時間，切忌療程不足而頻繁換藥。另外對治療不要喪失信心，部分患者經(jīng)綜合治療3～5年以上仍可取得理想的效果。 4．維持治療:治療有效的病例，停藥過早容易復(fù)發(fā)。維持治療不應(yīng)少于2年，然后逐漸減量，如此能降低再障的復(fù)發(fā)率、提高遠(yuǎn)期療效。2010年10月17日8549
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王茂生主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 再生障礙性貧血(簡稱再障)是骨髓造血功能衰竭致全血細(xì)胞減少(包括Hb、WBC、PLT)的一組綜合病癥。其發(fā)病機(jī)制為某些理化及病毒等因素引起造血干細(xì)胞受損、骨髓微環(huán)境缺陷及免疫功能失調(diào)。其主要病理變化為紅髓脂肪化。臨床根據(jù)發(fā)病緩急、病情輕重、血象減低及骨髓損傷的程度等將本病分為急性再障(又稱重型再障)和慢性再障。各年齡組均可發(fā)病，以青壯年居多，男性多于女性。年發(fā)病率為0.72/10萬, 其中急性再障為0.11/10萬, 慢性再障為0.60/10萬。急性再障自然病程多于1年內(nèi)死亡； 慢性再障經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療多能長期存活。 一、再障的診斷 (一)臨床表現(xiàn) 本病的主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性貧血、皮膚黏膜及內(nèi)臟出血、反復(fù)感染性發(fā)熱。 1．急性再障：起病急，進(jìn)展迅速。常以出血及感染為主要表現(xiàn)，貧血為進(jìn)行性發(fā)展。除皮膚黏膜廣泛嚴(yán)重出血外，內(nèi)臟出血常見，主要為消化道、泌尿道、眼底及顱內(nèi)出血。感染常表現(xiàn)為高熱，以口腔感染、肛周感染、肺炎及敗血癥為多見。 2．慢性再障：起病及進(jìn)展均緩慢。以貧血為首起和主要表現(xiàn)，出血發(fā)生率不高且較輕，多限于皮膚黏膜，青年女性可有不同程度的子宮出血；病程中可并發(fā)輕度感染，但容易得到有效控制。 (二)實(shí)驗(yàn)室檢查 1．血象：呈全血細(xì)胞減少，發(fā)病早期可有一系列或二系列減少。貧血呈正色素、正細(xì)胞型。網(wǎng)織紅細(xì)胞顯著減少，急性型常肝炎相關(guān)性重型再障。 ③重型再障伴嚴(yán)重血小板減少。反復(fù)輸注血小板產(chǎn)生同種抗體，使血小板輸注無效時，在給予HD-IVIG的同時，積極輸注血小板，可迅速提高血小板水平。 HD-IVIG的不良反應(yīng)：類過敏反應(yīng)、傳播病毒感染、過敏反應(yīng)、溶血反應(yīng)、腎臟損害及無菌性腦膜炎等。 (六)大劑量環(huán)磷酰胺(HD-CTX) 單獨(dú)應(yīng)用HD-CTX治療重型再障有效。由于大劑量環(huán)磷酰胺治療重型再障病例數(shù)尚少，副作用大，應(yīng)采取慎重態(tài)度。 CTX毒副作用明顯，包括骨髓抑制、治療相關(guān)性急性白血病、不育及膀胱癌等。 (七)造血干細(xì)胞移植 造血干/祖細(xì)胞量和(或)質(zhì)的缺陷為重性再障的主要病理機(jī)制之一。異基因骨髓移植是目前能夠根治再障的最好療法。由于造血干細(xì)胞移植風(fēng)險性大，而且花費(fèi)巨大，故僅適用于重型再障患者的治療選擇。約60%～80%接受異基因骨髓移植治療的重型再障患者可恢復(fù)正常造血并長期存活。骨髓中含有豐富的造血干細(xì)胞，外周血及臍帶血中也含有一定量的造血干細(xì)胞。 1.造血干細(xì)胞移植類型 根據(jù)造血干細(xì)胞的來源及采集途徑的不同，臨床上將用于重型再障的造血干細(xì)胞移植分為以下類型： 1)異基因骨髓移植(Allo-BMT):是指將其他人的骨髓(非同卵孿生)移植到重型再障患者體內(nèi)，使富含造血干細(xì)胞的骨髓在受者體內(nèi)生長繁殖的一種方法。是目前主要移植方式。其缺點(diǎn)為可發(fā)生移植物排斥及移植物抗宿主病。 2)同基因骨髓移植(Syn-BMT):是指受者與供者基因完全相同的移植，即同卵孿生子間的骨髓移植，其優(yōu)點(diǎn)是被移植的骨髓極不容易被排斥，受者也不容易發(fā)生移植物抗宿主病。因此，在移植過程中合并癥發(fā)生率低，安全性大。不足之處為機(jī)會小。 3)外周血干細(xì)胞移植(PBSCT):經(jīng)動員后采集異基因外周血干細(xì)胞進(jìn)行移植。特點(diǎn)是供者易接受。其療效可能不如骨髓移植。 4)臍帶血移植(UCBT)：用胎盤臍帶血中的造血干細(xì)胞移植。特點(diǎn)為來源廣泛，廢物利用，但收集量不足。 2.接受造血干細(xì)胞移植應(yīng)具備的條件： 1)不宜超過45歲(或50歲)； 2)患者不應(yīng)有其它致命性嚴(yán)重疾患，如嚴(yán)重心臟病、肝腎功能嚴(yán)重受損及精神病等； 3)有組織配型(HLA配型)合適的供者； 4)費(fèi)用來源充足。 準(zhǔn)備做移植的患者應(yīng)盡量不輸或少輸血，并且不輸家族成員血，若必須輸血則盡可能輸單一人的血液制品，最好輸注無白細(xì)胞的血制品。四、在治療中應(yīng)注意的問題 (一)再障治療前首先要確定亞型，然后根據(jù)不同類型制定與之相適應(yīng)的治療方案。不同類型再障治療方法的選擇： 1.慢性再障：慢性再障治療一般多采用中醫(yī)藥及雄性激素為主的中西醫(yī)結(jié)合治療，臨床療效可達(dá)85%，若病情相對較重或治療半年以上未見療效時，可加用CsA進(jìn)一步提高療效。也可適當(dāng)選擇作用機(jī)制不同的的藥物相配合，如與改善微環(huán)境、免疫抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑等聯(lián)合用藥，可以提高有效率。中醫(yī)中藥治療以補(bǔ)腎為中心，兼顧補(bǔ)脾、益氣養(yǎng)血。 2.急性再障：進(jìn)展迅速，自然病程6個月左右，1年內(nèi)死亡率高達(dá)90%以上。異常免疫在其發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。治療選擇應(yīng)采取造血干細(xì)胞移植、ATG/ALG、CsA等方法，造血細(xì)胞生長因子共同使用可減少早期死亡率。 1)較年輕(尤其＜20歲)的極重度重型再障患者(中性粒細(xì)胞絕對值2010年07月15日8943
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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 根據(jù)最新2009英國再障的診治指南，結(jié)合我國情況和這些年對再障的診治心得，寫了這么個東西，供大家參考。再生障礙性貧血診斷與治療一、再障的定義再生障礙性貧血（aplastic anemia,AA，再障）是一種骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少和貧血/出血/感染征候群。傳統(tǒng)學(xué)說認(rèn)為，在一定遺傳背景下，再障作為一組異質(zhì)性“綜合征”可能通過三種機(jī)制發(fā)?。涸?、繼發(fā)性造血干/祖細(xì)胞（“種子”）缺陷、造血微環(huán)境（“土壤”）及免疫（“蟲子”）異常。目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)在原發(fā)性獲得性再障發(fā)病機(jī)制中占重要地位，再障是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的以造血系統(tǒng)為靶器官的自身免疫性疾病。有明確化療、放療史則為放/化療繼發(fā)性再障。先天性再障罕見，主要為范科尼貧血（常染色體隱性遺傳?。?，有家族發(fā)病，伴隨其他遺傳性疾病表現(xiàn)。再障年發(fā)病率在歐美為4.7～13.7/106，日本為14.7～24.0/106，我國為7.4/106，總體來說亞洲的發(fā)病率高于歐美；發(fā)病年齡呈現(xiàn)10-25歲及>60歲兩個發(fā)病高峰，沒有明顯的男女性別差異。某些病毒感染（如肝炎病毒、微小病毒B19等）、應(yīng)用骨髓毒性藥物、接觸有毒化學(xué)物質(zhì)、長期或過量暴露于射線是再障的高危因素。二、再障的臨床表現(xiàn)國際上，再障分為重、輕型，我國相應(yīng)的分型是急性和慢性再障，主要臨床表現(xiàn)為貧血、出血及感染。一般沒有淋巴結(jié)及肝脾腫大。1．貧血：有蒼白、乏力、頭昏、心悸和氣短等癥狀。急重型者多呈進(jìn)行性加重，而輕型者呈慢性過程。2．感染：以呼吸道感染最常見，其次有消化道、泌尿生殖道及皮膚粘膜感染等。感染菌種以革蘭氏陰性桿菌、葡萄球菌和真菌為主，常合并敗血癥。急重型者多有發(fā)熱，體溫在39oC以上，個別患者自發(fā)病到死亡均處于難以控制的高熱之中。輕型者高熱比重型少見，感染相對易控制，很少持續(xù)1周以上。3．出血：急重型者均有程度不同的皮膚粘膜及內(nèi)臟出血。皮膚表現(xiàn)為出血點(diǎn)或大片瘀斑，口腔粘膜有血泡，有鼻衄、齦血、眼結(jié)膜出血等。深部臟器可見嘔血、咯血、便血、尿血，女性有陰道出血，其次為眼底出血和顱內(nèi)出血，后者常危及患者生命。輕型者出血傾向較輕，以皮膚粘膜出血為主，內(nèi)臟出血少見。雖然大多數(shù)再障是原發(fā)性的，但仔細(xì)詢問病史和體格檢查仍可提供一些先天性再障和繼發(fā)性再障線索。范科尼貧血患者一般在3-14歲出現(xiàn)臨床癥狀，但有極少數(shù)可能出現(xiàn)在30歲以后。在兒童及年輕的患者如果出現(xiàn)身高、咖啡斑及骨骼的異常常提示可能為范科尼貧血。先天性角化不良患者，中位發(fā)病年齡約7歲，有黏膜白斑病、指甲營養(yǎng)障礙及皮膚色素沉著。肝炎相關(guān)性再障多在發(fā)病前2-3個月有黃疸史和肝炎史。雖然證據(jù)不夠確鑿，但許多藥物及化學(xué)物質(zhì)都和再障的發(fā)病存在一定關(guān)系。應(yīng)詳細(xì)患者發(fā)病前6個月內(nèi)的用藥史、化學(xué)物及毒物接觸史和暴露史。三、再障診斷與分型1全血細(xì)胞計數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、血涂片再障全血細(xì)胞計數(shù)表現(xiàn)為兩系或三系血細(xì)胞減少，成熟淋巴細(xì)胞比例正常或相對增多。血紅蛋白水平、中性粒細(xì)胞絕對值及血小板計數(shù)成比例的降低，但在再障早期可表現(xiàn)為一系減少，常常是血小板減少。貧血常伴網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，多數(shù)再障是正細(xì)胞正色素性貧血，少部分可見到大紅細(xì)胞以及紅細(xì)胞不均一性。中性粒細(xì)胞無病態(tài)造血，胞漿可見中毒顆粒。血小板數(shù)量減少，但涂片中無異常血小板。胎兒血紅蛋白水平測定對于判斷成人再障者是否為遺傳性也有重要意義。2骨髓檢查骨髓穿刺及骨髓活檢是必需的檢查。多部位（不同平面）骨髓增生減低，可見較多脂肪滴，粒、紅系及巨核細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞比例增高，多數(shù)骨髓小?？仗摗＜t系可見病態(tài)造血，不能以此診斷為MDS。骨髓活檢至少取2cm標(biāo)本，顯示造血組織減少。骨髓活檢可以評估細(xì)胞比例、殘存造血組織情況，及是否存在骨髓浸潤、骨髓纖維化等至關(guān)重要。多數(shù)再障表現(xiàn)為全切片增生減低，少數(shù)可見局灶性增生灶。再障患者的骨髓活檢中網(wǎng)硬蛋白不增加亦無異常細(xì)胞。3診斷與分型診斷：（1）全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞<0.01，淋巴細(xì)胞比例增高。血象滿足至少下列2項(xiàng)：（1）血紅蛋白<100g/l（2）血小板<50×109/L（3）中性粒細(xì)胞<1.5×109/L。（2）一般無肝脾腫大。（3）骨髓多部位增生減低(<正常的50%)或重度減低(<正常的25%)，造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞比例增高，骨髓小?？仗?，骨髓活檢示造血組織減少。（4）除外引起全血細(xì)胞減少的其它疾病，如急性造血功能停滯、骨髓增生異常綜合癥、范科尼貧血、PNH、Evans綜合征、免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少、骨髓纖維化、毛細(xì)胞白血病、低增生性白血病、間變性T細(xì)胞淋巴瘤等。分型：（1）重型再障-I型（severe aplastic anemia,SAA-I）：發(fā)病急，貧血進(jìn)行性加重，常伴嚴(yán)重感染或/和出血；血象具備下述三項(xiàng)中兩項(xiàng)：網(wǎng)織紅細(xì)胞<15×l09/L、中性粒細(xì)胞<0.5×l09/L[<0.2×l09/L者為極重型（very severe aplastic anemia,VSAA）]、血小板<20×l09/L；骨髓廣泛重度減低。（2）重型再障-Ⅱ型（severe aplastic anemia,SAA-Ⅱ）：輕型再障病情惡化，臨床、血象及骨髓象達(dá)SAA-I型標(biāo)準(zhǔn)。（3）輕型再障：不達(dá)SAA-I型、SAA-Ⅱ型標(biāo)準(zhǔn)的再障為輕型再障。4鑒別診斷（1）血清維生素B12、葉酸水平及鐵含量測定嚴(yán)重的鐵缺乏、維生素B12和葉酸不足，亦可引起全血細(xì)胞減少。若存在鐵、維生素B12和葉酸缺乏，須糾正之后在評價造血功能。（2）自身抗體篩選B細(xì)胞功能亢進(jìn)的疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥，可以產(chǎn)生抗造血的自身抗體，引發(fā)造血功能衰竭。系統(tǒng)性紅斑狼瘡還可引起骨髓纖維化、疑為系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病應(yīng)檢查抗核抗體及抗DNA抗體等。免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥應(yīng)檢測骨髓細(xì)胞膜上自身抗體。（3）溶血性疾病最主要的是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH），典型PNH有血紅蛋白尿發(fā)作，易鑒別。不典型者無血紅蛋白尿發(fā)作，全血細(xì)胞減少，骨髓可增生減低，易誤診為再障。但該病主要特點(diǎn)是：動態(tài)隨訪，終能發(fā)現(xiàn)PNH造血克隆。流式細(xì)胞術(shù)檢測CD55、CD59是診斷PNH的敏感方法。部分再障患者會出現(xiàn)少量PNH克隆，可以保持不變、減少、消失或是增加。這是PNH患者的早期表現(xiàn)，還是提示該再障患者易轉(zhuǎn)化為AA-PNH綜合征，尚不清楚。但若這些患者有實(shí)驗(yàn)室或臨床證據(jù)表明存在溶血，應(yīng)診斷為PNH。尿含鐵血黃素試驗(yàn)陽性提示存在長期血管內(nèi)溶血，有利于PNH的診斷。網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、間接膽紅素水平、轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶定量對于評價PNH的溶血有一定作用。Evans綜合征和免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少癥。前者可測及外周成熟血細(xì)胞自身抗體，后者可測及骨髓未成熟血細(xì)胞自身抗體。這兩類血細(xì)胞減少患者Th2細(xì)胞比例增高、CD5+的B淋巴細(xì)胞比例增高、血清IL-4水平增高，對腎上腺皮質(zhì)激素和/或大劑量靜脈丙種球蛋白治療反應(yīng)好。（4）骨髓增生異常綜合征（MDS）MDS，尤其低增生性者，亦有全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞有時不高甚至降低，骨髓低增生，易與再障混淆，但MDS有以下特點(diǎn)：粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞病態(tài)造血，血片或骨髓涂片中出現(xiàn)異常核分裂象。MDS可伴骨髓纖維化，骨髓活檢示網(wǎng)硬蛋白增加，而再障不會伴骨髓纖維化。骨髓活檢中灶性的髓系未成熟前體細(xì)胞異常定位非MDS所特有，因再障患者骨髓的再生灶時也可以出現(xiàn)不成熟粒細(xì)胞。紅系病態(tài)造血再障中亦可見，不做為與MDS鑒別的依據(jù)。骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)檢查對于再障與MDS鑒別很重要，若因骨髓增生低下，細(xì)胞數(shù)少，難以獲得足夠的中期分裂象細(xì)胞，可以采用FISH。目前推薦的FISH套餐是5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。值得注意的是，最近認(rèn)為有少部分所謂“非典型再障”在診斷時出現(xiàn)了細(xì)胞遺傳學(xué)異常，那么這是真正的再障還是MDS，有待探討。但是2008年WHO的MDS診斷分型標(biāo)準(zhǔn)中認(rèn)為，單有-Y，+8或20q-者的難治性血細(xì)胞減少者，若無明確病態(tài)造血，不能依遺傳學(xué)異常而診斷為MDS。對此的解釋是，這些患者常常對免疫抑制治療有較好效果，那么這些患者是不是診斷為再障更合適。在兒童再障中出現(xiàn)遺傳學(xué)異常，尤其是+7常提示為MDS。在疾病的過程中可能會出現(xiàn)異常細(xì)胞遺傳學(xué)克隆。（5）低增生性白血病特別是白細(xì)胞減少的白血病和低增生性白血病，早期肝、脾、淋巴結(jié)不腫大，外周全血細(xì)胞減少，易與再障混淆。仔細(xì)觀察血象及多部位骨髓，可發(fā)現(xiàn)原始粒、單、或原（幼）淋巴細(xì)胞明顯增多。部分急性早幼粒細(xì)胞白血病、伴t(8;21)易位的急性粒細(xì)胞白血病M2可有全血細(xì)胞減少，骨髓分類多可鑒別之。（6）毛細(xì)胞白血病會出現(xiàn)全血細(xì)胞減少伴單核細(xì)胞減少，骨髓常干抽。骨髓活檢可見到毛細(xì)胞呈“煎蛋”樣浸潤骨髓間質(zhì)、網(wǎng)硬蛋白增加。免疫表型顯示CD20+，CD11c+，CD25+，F(xiàn)MC7+，CD103+，CD5-，CD10-和CD23-腫瘤細(xì)胞。脾腫大常見，毛細(xì)胞白血病者經(jīng)切脾和干擾素治療能有很好效果。（7）轉(zhuǎn)移性腫瘤腫瘤骨轉(zhuǎn)移可以導(dǎo)致全血細(xì)胞減少和骨髓增生減低，但骨髓涂片和活檢中能見到轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，有時血片可以見到不成熟造血細(xì)胞。骨髓淋巴細(xì)胞免疫表型、基因重排可以用于再障增多的淋巴細(xì)胞與淋巴瘤骨浸潤的鑒別。腫瘤骨轉(zhuǎn)移者骨髓活檢常伴骨髓纖維化。詳細(xì)病史和體格檢查能提供腫瘤的一些跡象，并指導(dǎo)相關(guān)的腫瘤檢查，利于尋找原發(fā)病灶和指導(dǎo)治療。（8）骨髓纖維化常出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和骨髓增生減低，骨髓常干抽。骨髓活檢見到網(wǎng)硬蛋白增加和纖維細(xì)胞。骨髓纖維化因出現(xiàn)髓外造血，血涂片可以見到不成熟造血細(xì)胞，伴脾腫大，常為巨脾。無脾腫大的骨髓纖維化繼發(fā)于惡性腫瘤可能性大。（9）急性造血功能停滯常在溶血性貧血、接觸某些危險因素或感染發(fā)熱的患者中發(fā)生，全血細(xì)胞尤其是紅細(xì)胞驟然下降，網(wǎng)織紅細(xì)胞可降至零，骨髓三系減少，與SAA-I型相似。但骨髓涂片尾部可見巨大原始紅細(xì)胞，在充足支持治療下呈自限性，約經(jīng)1月可自然恢復(fù)。（10）低增生性急性淋巴細(xì)胞白血病占兒童急淋的1%-2%。通常在兒童骨髓衰竭后的3-9個月出現(xiàn)急淋，中性粒細(xì)胞減少較血小板減少更嚴(yán)重。有報道兒童重型再障者轉(zhuǎn)化為急淋，這些患者的骨髓衰竭是再障，還是急淋的白血病前期，有待討論。完善形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和白血病免疫表型有助于確定診斷。（11）先天性再障范科尼貧血（FA）常稱為先天性再障，是一種遺傳性干細(xì)胞質(zhì)異常性疾病。表現(xiàn)為一系/兩系或全血細(xì)胞減少、可伴發(fā)育異常（皮膚色素沉著、骨骼畸形、器官發(fā)育不全等）、高風(fēng)險發(fā)展為MDS、AL及其它各類腫瘤性疾??；實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)“范科尼基因”、細(xì)胞染色體受絲裂酶素C或DBA試劑作用后極易斷裂。因?yàn)檩^大年齡的范科尼貧血病例報道，其篩查的上限年齡尚難確定。先天性角化不良可以通過典型臨床特征和基因突變加以鑒別。（12）感染肝炎后再障多發(fā)生在肝炎后2-3月的恢復(fù)期，且已知的肝炎病原學(xué)檢查多為陰性。病毒感染，如EBV、CMV很少引起造血功能衰竭，但慢性活動性EBV感染致淋巴細(xì)胞增殖性疾病者，會發(fā)生造血功能衰竭。微小病毒B19可導(dǎo)致紅細(xì)胞造血障礙但不會引發(fā)再障。分支桿菌，尤其是非典型分支桿菌感染會出現(xiàn)全血細(xì)胞減少和骨髓增生低下。骨髓檢查還可發(fā)現(xiàn)肉芽腫、纖維化、骨髓壞死等。嗜酸性壞死常見于非典型結(jié)核桿菌感染，結(jié)核分枝桿菌感染少有嗜酸性壞死和肉芽腫。疑為結(jié)核者，應(yīng)送骨髓液行分支桿菌培養(yǎng)。上文提及的急性造血功能停滯亦常常是呼吸道病毒或細(xì)菌感染所誘發(fā)。（13）嚴(yán)重營養(yǎng)不良神經(jīng)性厭食或是長時間饑餓可能與全血細(xì)胞減少有關(guān)。由于脂肪細(xì)胞和造血細(xì)胞減少骨髓涂片顯示細(xì)胞少并且形成膠狀，基質(zhì)HE染色顯示為淡粉色。在再障中可見不同程度的脂肪變性，尤其是早期演變階段。（四）再障的治療1支持療法再障患者輸注紅細(xì)胞和血小板對于維持血細(xì)胞計數(shù)是必需的。輸血以能改善患者貧血癥狀，緩解缺氧狀態(tài)為宜，無需將血紅蛋白水平糾正至正常值。一般在Hb＜60g/L時輸注，或伴有難以耐受的貧血癥狀。老年（＞65歲）、代償反應(yīng)能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、發(fā)熱、疼痛等）、氧氣供應(yīng)缺乏加重（如失血、肺炎等），這些情況下，可放寬輸注閾值，不必Hb＜60g/L。盡量輸注輸紅細(xì)胞，全血無紅細(xì)胞時可以考慮，具體量隨病情而定。即使再障患者白細(xì)胞或/及血小板數(shù)減少，其貧血都應(yīng)該輸濃縮紅細(xì)胞，而不是輸全血。有發(fā)生心力衰竭風(fēng)險者，控制輸注速度，2～4小時予以1個單位紅細(xì)胞（最好是濃縮紅細(xì)胞），可適當(dāng)予以利尿劑。擬行異基因造血干細(xì)胞移植者應(yīng)輸注經(jīng)輻照后的紅細(xì)胞和血小板。建議存在血小板消耗危險因素者[感染、出血、使用抗生素或抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白/抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白（ATG/ALG）等]或急性期的重型再障者預(yù)防性輸注點(diǎn)為20×109/L，而病情穩(wěn)定者預(yù)防性輸注點(diǎn)為10×109/L?；顒有猿鲅赡馨l(fā)展為大出血，應(yīng)輸注濃縮血小板。已發(fā)生嚴(yán)重出血，內(nèi)臟如胃腸道出血、血尿，或伴有頭痛、嘔吐、顱壓增高的癥狀，顱內(nèi)出血時，應(yīng)即刻輸注濃縮血小板。輸注單采或濃縮血小板。應(yīng)盡量減少輸血，延長輸血間期，避免發(fā)生輸血性血色病。為減少同種異體免疫、輸血傳播性疾病的風(fēng)險，建議輸注去除白細(xì)胞的紅細(xì)胞和血小板。產(chǎn)生抗血小板抗體，導(dǎo)致無效輸注者應(yīng)輸注HLA配型相合的的血小板。家庭成員之間直接供應(yīng)血及血小板是可以使受血者被致敏，而對家庭成員造血干細(xì)胞供者發(fā)生移植物排斥反應(yīng)風(fēng)險顯著增高。但患者產(chǎn)生多種HLA抗體而又急需血小板，而某個家庭成員能夠提供最相合的血小板，可以作為例外情況緊急輸注用。預(yù)防出血除輸注血小板外，使用保持口腔衛(wèi)生、口服止血藥物、雄激素激素控制月經(jīng)等措施，也有所幫助。骨髓移植者及受者的CMV均為陰性，則應(yīng)繼續(xù)予患者輸注CMV陰性的血液制品。ATG治療期間及治療后是否一定要輸注輻照血制品尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對于粒缺患者危及生命者可以輸注白細(xì)胞，粒細(xì)胞輸注輔助抗生素治療可取得較好的療效。粒細(xì)胞輸注的治療量為最少1次1×1010/次，可使成人的血液循環(huán)中白細(xì)胞增加2×109左右。粒細(xì)胞輸注的指征為：中性粒細(xì)胞持續(xù)<0.5×109/L，不能控制的細(xì)菌和真菌感染或伴感染征象患者經(jīng)廣譜抗生素及抗真菌等治療48小時以上仍無療效，骨髓髓系細(xì)胞低增生。粒細(xì)胞半衰期短（6～8小時），需連續(xù)輸注，一般為5～7天。輸注粒細(xì)胞愈多，在感染灶內(nèi)分布亦愈多，效果愈好，故應(yīng)保證數(shù)量足夠。白細(xì)胞輸注相關(guān)并發(fā)癥如發(fā)熱、HLA同種異體免疫反應(yīng)和輸血相關(guān)性肺損傷等應(yīng)被確切關(guān)注和預(yù)防。2造血生長因子僅使用G-CSF、EPO等造血生長因子對再障患者行促造血治療，臨床無顯著效果，因此而延誤免疫抑制治療或骨髓移植等有效治療手段很不值得。皮下注射G-CSF 5μg/kg/d，可能刺激骨髓中殘留的粒細(xì)胞或者粒細(xì)胞的功能，但不推薦將GM-CSF應(yīng)用于再障患者重癥感染的治療，因?yàn)槠淇赡軐?dǎo)致嚴(yán)重出血及其他嚴(yán)重毒性反應(yīng)。G-CSF對造血干/祖細(xì)胞有動員作用，而造血細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期后對免疫因素?fù)p傷敏感性增加，有鑒于此，長期大量使用G-CSF應(yīng)在使用了足夠的免疫抑制治療的前提下。初步資料顯示IST聯(lián)合G-CSF或/和EPO治療重型再障能夠減少感染幾率，最終提高生存率，值得進(jìn)行多中心前瞻性對照研究。但是長期使用造血生長因子的安全性尚未建立。IL-11或TPO在再障患者中促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生長的作用仍有待證實(shí)。3其他保護(hù)措施預(yù)防感染應(yīng)注意飲食及環(huán)境衛(wèi)生，重型再障保護(hù)性隔離；避免出血，防止外傷及劇烈活動；杜絕接觸危險因素，包括對骨髓有損傷作用和抑制血小板功能的藥物；必要的心理護(hù)理。再障患者可以發(fā)生細(xì)菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于嚴(yán)重和長期的中性粒細(xì)胞減少可以發(fā)生致命性的曲霉菌感染。對于中性粒細(xì)胞<0.2×109/L者需預(yù)防性應(yīng)用抗生素及抗真菌藥物并且注意飲食避免細(xì)菌及真菌污染。中性粒細(xì)胞（0.2-0.5）×109/L者預(yù)防用藥利弊尚難確定，依患者既往感染情況定。重型再障患者應(yīng)住院被單獨(dú)隔離，有條件者可使用層流病房。定期口腔護(hù)理，如洗必泰清潔口腔。預(yù)防性應(yīng)用抗生素及抗真菌藥物：聯(lián)合兩種口服不吸收的抗生素如新霉素和多粘菌素或喹諾酮類抗生素。但應(yīng)注意喹諾酮可能耐藥和誘發(fā)對其他藥物的耐藥。環(huán)丙沙星可以引起白細(xì)胞減少，這亦不利于感染的治療。兒童患者沒有預(yù)防性應(yīng)用抗生素的標(biāo)準(zhǔn)方案，喹諾酮類抗生素不能應(yīng)用于兒童，可以使用頭孢菌素。再障患者真菌感染的預(yù)防應(yīng)包括曲霉菌在內(nèi)，應(yīng)選擇有足夠血藥濃度和抗菌活性的藥物，如伊曲康唑口服液。移植的再障患者及ATG治療者應(yīng)予以預(yù)防性抗病毒治療，如阿昔洛韋。骨髓移植后需預(yù)防性抗肺囊蟲治療，如SMZco，但ATG治療者不必常規(guī)應(yīng)用。與再障患者積極溝通，和其家人、朋友一起為提供心理方面支持。由于再障是慢性經(jīng)過，且對治療反應(yīng)慢易在疾病早期給患者造成壓力。病情恢復(fù)超過6個月以上，應(yīng)向患者及家屬說明有時恢復(fù)可以是一年或更長，延遲恢復(fù)并不少見，鼓勵患者堅持治療，不能放棄或隨意改用其他不適合的方法/藥物。4治療感染再障患者發(fā)熱需要立即住院治療，應(yīng)按照中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱的治療原則來處理患者。發(fā)熱患者應(yīng)行肺部和鼻竇的檢查，包括X線片和CT掃描。肺部和鼻竇感染者常存在真菌感染。一般抗生素推薦聯(lián)合應(yīng)用抗生素，如β-內(nèi)酰胺類抗生素+氨基糖苷類，有培養(yǎng)結(jié)果后，依藥敏情況再選擇針對性抗生素。藥物的選擇還應(yīng)參考既往患者的感染史和抗生素應(yīng)用情況。持續(xù)發(fā)熱者則早期應(yīng)用全身性抗真菌治療。再障患者中性粒細(xì)胞減少時間長，一旦出現(xiàn)曲霉菌感染則很難治愈。診斷為真菌感染者應(yīng)全身性使用一線抗真菌藥物，懷疑真菌感染、或既往有真菌感染史亦應(yīng)全身性使用一線抗真菌藥物。兩性霉素一般不做長期應(yīng)用，以避免其腎毒性，應(yīng)該選擇脂質(zhì)體兩性霉素，或能夠覆蓋曲霉菌的三唑類、棘白霉素類抗真菌藥物。最新的薈萃分析顯示，及時的IST是有效降低再障患者感染的手段。G-CSF在抗感染中的作用，前文已述。5.再障的疾病治療再障罕有自愈者，一旦確診，應(yīng)明確疾病嚴(yán)重程度，在專業(yè)中心進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚泶胧瑢膊≈委熼_展得越早越好。新診斷的再障患者，若是重型再障，標(biāo)準(zhǔn)療法是有HLA相合的同胞供體行同種異體骨髓移植，或聯(lián)合抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）和環(huán)孢菌素（cyclosporin A,CsA）的免疫抑制治療（immunosuppressive therapy,IST）。近年來，重型再障行HLA相合無關(guān)供者移植取得長足進(jìn)展，可以用于ATG和CsA治療無效的年輕重型再障患者。骨髓移植或IST前必須控制出血及感染，在感染或未控制出血情況下行骨髓移植或IST風(fēng)險很大。感染是再障常見的死因，由于再障患者中性粒細(xì)胞缺乏短期之內(nèi)難以恢復(fù)，在有活動性感染，如肺部感染時，行骨髓移植或IST可以為患者提供的造血干/祖細(xì)胞，或糾正異常免疫，從而為再障患者贏得恢復(fù)造血可能的機(jī)會。延遲移植會加重肺部感染。（1）免疫抑制治療（immunosuppressive therapy,IST）重癥再障應(yīng)在能夠提供必要的安全保障，有ATG使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員，包括能夠認(rèn)識和處理ATG的不良反應(yīng)。潑尼松龍不應(yīng)用于再障患者的治療。糖皮質(zhì)激素治療效果差，且易誘發(fā)細(xì)菌、真菌感染。再障患者常有血小板嚴(yán)重減少，糖皮質(zhì)激素會誘發(fā)或加重消化道出血。大量、長期使用糖皮質(zhì)激素會引起股骨頭壞死。重型再障ATG聯(lián)合CsA的IST有效率在60%-80%，5年生存率大約75%-85%，重型再障患者單用ATG、CsA的無病生存及有效率明顯低于ATG聯(lián)合CsA。輕型再障患者ATG和CsA聯(lián)合治療生存率及有效率明顯高于單用CsA者。ATG聯(lián)合CsA多在3-4個月后才起效。CsA長期維持和緩慢減量復(fù)發(fā)率可降至10%左右。有報道再障患者IST后可能出現(xiàn)遲發(fā)性克隆性疾病，包括PNH、MDS、AML、實(shí)體腫瘤。ATG聯(lián)合CsA的IST治療適用于：（1）輸血依賴的輕型再障患者；（2）非輸血依賴的輕型再障患者，粒缺有感染風(fēng)險；（3）重型再障。非輸血依賴且血細(xì)胞計數(shù)在安全范圍內(nèi)的輕型再障再障患者，可以選擇CsA治療。①IST使用方法ATG是強(qiáng)效免疫抑制劑，有抗血小板活性，再障患者應(yīng)用ATG需要密切監(jiān)測，積極預(yù)防和治療發(fā)熱和感染，保證足夠的血小板計數(shù)，一般在20×109/L以上。目前國內(nèi)市場用于再障治療的ATG主要有：豬ATG，劑量在20-30mg/kg/d；兔ATG（即復(fù)寧，健贊），劑量在2.5-3.5mg/kg/d。ATG需應(yīng)用5天，每天通過靜脈輸注12-18個小時。兔ATG先將2.5mg或豬ATG 25mg加到100ml生理鹽水中靜脈滴注>1小時行靜脈試驗(yàn)，觀察是否有嚴(yán)重全身反應(yīng)或是過敏反應(yīng)，發(fā)生者則ATG不能輸注。豬ATG常備有皮試用藥，但多呈陽性。每天用ATG之前30分鐘先靜滴糖皮質(zhì)激素和口服抗組胺藥物。每日糖皮質(zhì)激素應(yīng)用總量以潑尼松1mg/kg/d換算為甲潑尼松龍、地塞米松或氫化考的松，經(jīng)另一靜脈通道與ATG同步輸注。急性副作用包括超敏反應(yīng)、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留?；颊叽才詰?yīng)備氣管切開包、腎上腺素。用藥期間盡量維持血小板計數(shù)在>20×109/L，輸ATG之前應(yīng)該保證血小板足夠數(shù)量，不能在輸注ATG的同時輸注血小板。血清病一般出現(xiàn)在ATG治療后的第7到14天。因此糖皮質(zhì)激素足量用至15天，隨后減量，2周后減完。出現(xiàn)血清病者，癥狀包括關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少，則靜脈應(yīng)用激素沖擊治療，每日總量以潑尼松1mg/kg/d換算為氫化可的松或甲潑尼松龍給予，根據(jù)患者情況調(diào)整激素用量和療程。CsA口服3-5mg/kg/d，可以與ATG聯(lián)合治療，一同開始，或在停用糖皮質(zhì)激素后，即ATG后4周使用。CsA一般目標(biāo)血藥濃度（谷濃度）是成人150-250μg/l、兒童100-150μg/l。CsA治療再障的具體血藥濃度并不明確，治療濃度窗比較大，需要個體化調(diào)整濃度，兼顧療效和藥物不良反應(yīng)。兒童再障研究發(fā)現(xiàn)高濃度的CsA不能相應(yīng)提高療效，反而增加了藥物毒性。CsA減量過快會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，一般推薦療效達(dá)平臺期后持續(xù)服藥至少12個月，隨后緩慢減藥，每月減量不超過10%。服用CsA期間應(yīng)定期檢測血壓、肝腎功能。第一次ATG治療無效或是復(fù)發(fā)患者推薦第二次使用ATG治療。兩次間隔不能少于3個月，最好6個月，因?yàn)槎鄶?shù)患者3-6個月左右才顯示療效。前次治療療效佳者，再次治療多數(shù)依然敏感，但療效不良者再次治療起效可能不大。第二個療程ATG，一般選擇另一來源的ATG，以減少過敏反應(yīng)和血清病機(jī)會。②IST在老年患者中的應(yīng)用ATG治療再障無年齡限制，但老年再障患者治療前要評估合并癥，排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治療增加出血、感染和心血管事件的風(fēng)險，需要評價循環(huán)衰竭、肝臟毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受損和前列腺損害等方面的問題。CsA治療鑒于腎毒性和高血壓的風(fēng)險，建議血藥濃度在100-150μg/L之間。加用雄激素對于老年患者會有一定幫助。對于不適宜IST治療的老年患者應(yīng)給予最佳的支持治療。③療效判斷由于難以對比有效率，因此以前沒有公認(rèn)的免疫抑制治療療效判定標(biāo)準(zhǔn)。新的療效評定標(biāo)準(zhǔn)近期被再障專家委員會所認(rèn)可，療效評判應(yīng)該是沒有使用造血因子的患者，至少間隔4周的兩次或更多次血細(xì)胞計數(shù)。④ATG治療后的隨訪接受ATG和CsA治療的患者應(yīng)密切隨訪，定期查血常規(guī)以便發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或是演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏟NH、MDS和AML。ATG治療后3-4個月應(yīng)該篩查PNH。如果血細(xì)胞計數(shù)和血涂片提示復(fù)發(fā)或其他異常則應(yīng)進(jìn)一步做骨髓遺傳學(xué)檢查。仔細(xì)檢查血片有助于發(fā)現(xiàn)MDS。建議所有的患者每年進(jìn)行PNH篩查。再障患者應(yīng)該定期隨訪，了解是否復(fù)發(fā)或是演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏜DS、白血病、PNH和實(shí)體腫瘤。兒童患者達(dá)到成人階段后轉(zhuǎn)入成人管理模式繼續(xù)隨訪。（2）異基因造血干細(xì)胞移植初診再障患者首選同胞異基因骨髓移植應(yīng)符合下列條件：（1）重癥或極重癥再障患者；（2）年齡<30歲；（3）有HLA相合的同胞供者。重型再障同胞相合骨髓移植治療后長期生存約75%-90%。以環(huán)磷酰胺和ATG預(yù)處理，植入失敗率約4%-14%。雖然急性移植物抗宿主?。╝GVHD）較少見，慢性GVHD達(dá)30%-40%，成為影響患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的主要問題。移植前應(yīng)用免疫抑制劑治療可增加移植排斥反應(yīng)。HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年齡上限尚存在爭議，與年齡小于30歲者比較，年齡大于30歲者效果差，40歲以上更差。年齡在30-40歲之間的患者是用ATG聯(lián)合CsA行IST，還是骨髓移植依患者經(jīng)濟(jì)狀況、心理狀況及所獲得的醫(yī)療條件定。年齡超過40歲的重型再障，在ATG聯(lián)合CsA治療失敗后，采用HLA相合同胞骨髓移植，鑒于移植風(fēng)險增加，建議于有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行。推薦使用骨髓干細(xì)胞而非G-CSF動員的外周血干細(xì)胞，外周血干細(xì)胞移植在年輕患者更易發(fā)生慢性GVHD，生存率方面明顯低于骨髓干細(xì)胞移植。兒童同胞供者獲取骨髓干細(xì)胞較外周血干細(xì)胞更為容易，且可以避免應(yīng)用G-CSF。回輸細(xì)胞建議至少3×108單個核細(xì)胞/kg，CD34+細(xì)胞至少3×106/kg。性別的影響最近被一項(xiàng)大型回顧性研究所評估，供受者性別一致的生存率較供受者性別不匹配明顯增高，男受者女供者嚴(yán)重GVHD風(fēng)險增加，而女受者男供者則移植物排斥風(fēng)險增加。預(yù)處理應(yīng)用ATG有助于消除供/受者間性別不一致所帶來的負(fù)面影響。與骨髓移植相比，臍帶血移植發(fā)生急慢性GVHD的風(fēng)險更低。沒有HLA相合同胞供者或全相合無關(guān)供者的兒童患者也可以考慮做臍帶血移植。成人再障患者目前正在試行雙份臍帶血移植，面臨的最主要問題是植入失敗。①年齡<30歲患者的預(yù)處理標(biāo)準(zhǔn)方案是大劑量環(huán)磷酰胺50mg/kg/d×4（第-5到-2天）和兔ATG（即復(fù)寧在2.5mg./kg/d×3-4天），甲潑尼松龍2mg/kg×3(第-5到-3天)。（甲潑尼松龍通常不用于兒科骨髓移植患者）。推薦的移植后免疫抑制治療為：（1）CsA5mg/kg/d分兩次口服，從-1天開始持續(xù)服12個月第9個月起減量預(yù)防遲發(fā)移植失敗；（2）短期應(yīng)用甲氨喋呤15mg/m2第+1天，10mg/m2第+3、+6、+11天。近來有研究提示ATG、甲氨喋呤在預(yù)防排斥、GVHD和提高生存率方面的優(yōu)勢并不明顯，可能不是預(yù)處理和移植后免疫抑制所必需。②年齡>30歲患者的預(yù)處理30-50歲間重型再障目前尚無最佳預(yù)處理方案。年齡>40歲者應(yīng)該接受減低強(qiáng)度的預(yù)處理：環(huán)磷酰胺1200mg/m2、氟達(dá)拉濱120mg/m2聯(lián)合ATG或是抗CD52單抗。30-40歲的患者可以考慮采用類似方案。使用照射做預(yù)處理雖然能降低排斥反應(yīng)，但對生存率沒有影響而且增加以后患實(shí)體瘤的風(fēng)險及引起不孕不育，也會影響到兒童的正常生長和發(fā)育，因此，不推薦照射做預(yù)處理。大劑量環(huán)磷酰胺預(yù)處理者骨髓移植后生育能力通常正?；蚪咏?，不必在移植前保存精子。以福達(dá)拉濱做預(yù)處理者，目前尚缺乏對生育影響資料，建議移植前告知患者，是否保存精子或卵細(xì)胞。非照射預(yù)處理者，繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險很低。再障患者骨髓移植后易發(fā)生遲發(fā)性植入失敗，此時嵌合狀態(tài)檢測受者細(xì)胞比例>10%或>15%持續(xù)增加超過3個月，可能與CsA停藥過早或藥物濃度不夠有關(guān)。推薦治療劑量的CsA需要持續(xù)服用9個月，然后在3個月內(nèi)逐漸減量至停藥。CsA血藥濃度成人維持在250-350μg/L，兒童在150-250μg/L。CsA減量期間應(yīng)該檢測嵌合情況，若PCR法嵌合度顯示受者細(xì)胞比例增加則移植物排斥風(fēng)險增加，此時CsA不可減量。③無關(guān)供者骨髓移植滿足下列標(biāo)準(zhǔn)的患者可以考慮相合的無關(guān)供體骨髓移植：a有完全相合（在DNA水平Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原）供者b年齡<50歲者（若50-60歲間，須一般狀況良好）c重癥或極重癥再障患者d沒有HLA相合的同胞供者e至少一次ATG和CsA聯(lián)合治療失敗f骨髓移植時沒有活動性感染和出血無論給予患者相合的無關(guān)供者骨髓移植或是第2次ATG治療都需要慎重考慮，尤其是臨床癥狀較輕的患者。由于近5-10年相合的無關(guān)供者骨髓移植治療獲得性再障的療效有了明顯改善，無關(guān)供者骨髓移植可以不再作為兩療程ATG治療無效的最后補(bǔ)救措施。持續(xù)應(yīng)用ATG治療無效者，易感染發(fā)生膿毒血癥、鐵超負(fù)荷致患者一般狀況持續(xù)惡化，導(dǎo)致移植成功率的降低。鑒于再障的無關(guān)供體骨髓移植的特殊風(fēng)險，需要在有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行移植。目前推薦年輕患者的預(yù)處理為（1）環(huán)磷酰胺300mg/m2×4；（2）福達(dá)拉濱30 mg/m2×4；（3）ATG3.75mg/kg×4(或是阿倫單抗0.2mg/kg至最大劑量10mg/kg×5)；（4）CsA1mg/kg/d第-6天到-2天，后改為2mg/kg/d第-1天到+20天其后改為8mg/kg/d口服；（5）如果用ATG代替阿倫單抗，則甲氨喋呤10mg/m2+1天，8 mg/m2第+3、+6天。老年患者減少ATG用量加用200cGy全身照射。目前骨髓移植治療重癥再障專家組建議在兒童及年輕患者中避免照射，即使是低劑量照射也應(yīng)避免，代之以氟達(dá)拉濱。老年患者給予低劑量的照射可能對降低排斥反應(yīng)有益。最少要給患者輸注來自骨髓的3×108/kg的單個核細(xì)胞。（3）其他藥物①無骨髓移植的大劑量環(huán)磷酰胺無骨髓移植的大劑量環(huán)磷酰胺（45mg/kg×4）治療初診的再障患者，與經(jīng)典的ATG和CsA聯(lián)合治療組相比，由于環(huán)磷酰胺導(dǎo)致早期死亡及全身感染使得研究早期終止。大劑量環(huán)磷酰胺引起患者全血細(xì)胞減少期延長而導(dǎo)致輸血及血小板增加、住院天數(shù)及抗生素和兩性霉素用量增加。對ATG耐藥的患者，約70%應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺有效，但是并不能消除復(fù)發(fā)、存在的PNH克隆及演變?yōu)檫t發(fā)MDS的危險。由于其嚴(yán)重的毒性及高致死率，大劑量環(huán)磷酰胺不能用于不做骨髓移植的初診患者或是ATG聯(lián)合CsA治療失敗的患者。麥考酚酸嗎乙酯（MMF）能夠抑制B和T淋巴細(xì)胞增殖，已被應(yīng)用于治療和預(yù)防器官移植的排斥反應(yīng)和治療自身免疫性疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥。對于該藥的研究主要集中于治療復(fù)發(fā)性再障，多個中心的研究表明麥考酚酸嗎乙酯對治療復(fù)發(fā)性再障無效。普樂可復(fù)（FK506）與CsA抑制T細(xì)胞活化的信號通路相同，也更強(qiáng)。FK506的腎毒性小于CsA，且無牙齦增生，因此被用來替換CsA用于再障的治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探索。雷帕酶素在抑制T細(xì)胞免疫與CsA有協(xié)同作用，但是最新的臨床研究顯示，在ATG+CsA基礎(chǔ)上加用雷帕酶素不能提高患者的治療反應(yīng)率。雷帕酶素+CsA治療難治/復(fù)發(fā)再障的研究正在開展?？笴D52單抗正在臨床試驗(yàn)中。雄激素可以刺激骨髓紅系造血，減輕女性月經(jīng)出血，是再障治療的基礎(chǔ)用藥。在我國創(chuàng)用大劑量雄激素治療再障后，女性再障因子宮出血死亡極大地下降。雄激素有肝臟毒性，產(chǎn)期使用有肝癌報道，應(yīng)定期檢測肝功能和肝臟超聲。對于女性患者，要說明雄激素有男性化作用。6.再障患者出現(xiàn)異常細(xì)胞遺傳學(xué)克隆時的處理少部分再障患者在診斷時存在細(xì)胞遺傳學(xué)克隆異常，常見的有：+8、+6、5q-和7號及13號染色體異常。一般異?？寺H占總分裂相的很小部分，可能為一過性，可以自行消失或經(jīng)免疫抑制治療后消失。一些研究顯示有無上述遺傳學(xué)異常的再障對免疫抑制治療的反應(yīng)類似，染色體三體患者的IST療效較正常者往往更好。有研究發(fā)現(xiàn)，獲得性+8染色體患者免疫抑制治療效果很好，而-7染色體者預(yù)后差且易演變?yōu)榘籽 τ?7染色體患者，行徹底清髓的移植可能使患者受益。對其他異常核型來說尚無資料支持這一做法。兒童患者發(fā)現(xiàn)-7要按照MDS來治療。有異常核型的再障患者應(yīng)該每隔6-12個月做一次骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析。如果出現(xiàn)病態(tài)造血或是分化異常則可以考慮早期移植。異常分裂相增多可能提示疾病轉(zhuǎn)化。7.伴有明顯PNH克隆的再障患者出現(xiàn)臨床和/實(shí)驗(yàn)室溶血證據(jù)時的處理在再障患者中很容易通過流式細(xì)胞儀檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細(xì)胞減少但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞單獨(dú)受累，并且僅占很小部分。PNH是在不斷變化的，可以增加、減少或保持不變。推薦對這些患者的處理參照無PNH克隆的再障患者。伴有明顯PNH克?。?50%）的再障患者仍可以ATG治療，但治療期間溶血和血清病的發(fā)生危險增加，在ATG治療的第一天開始應(yīng)用潑尼松龍2mg/kg可降低其發(fā)生率。僅對進(jìn)展為重癥再障的PNH患者或是出現(xiàn)多發(fā)且危及患者生命靜脈血栓的PNH患者可以行HLA相合同胞供者骨髓移植。Eculizumab應(yīng)用降低靜脈血栓形成可能使嚴(yán)重血栓患者免于行骨髓移植。我國PNH患者的血栓形成幾率較西方低，伴有顯著PNH克?。?50%）的患者何時開始抗凝尚不確定。部分再障患者晚期可以進(jìn)展為PNH，反之PNH患者晚期可以進(jìn)展為再障，表現(xiàn)為AA-PNH綜合征或PNH-AA綜合征。這些患者治療以針對PNH為主，兼顧再障。8妊娠再障患者的處理再障可以發(fā)生于妊娠過程中，可能是偶然合并，或與妊娠相關(guān)。，有些患者需要支持治療，部分患者妊娠結(jié)束后會自行緩解。再障患者妊娠后，在孕期疾病可能進(jìn)展，尤其是IST后緩解者復(fù)發(fā)風(fēng)險會很大。異基因骨髓移植成功的患者，妊娠不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險。近期一項(xiàng)對36名接受過IST的再障妊娠研究發(fā)現(xiàn)，有近半孕婦發(fā)生了涉及孕母和/或胎兒的并發(fā)癥：5例早產(chǎn)、3例流產(chǎn)（其中1例為自然流產(chǎn)），但所有活產(chǎn)兒都發(fā)育正常；2例孕婦發(fā)生子癇、兩例孕婦產(chǎn)后死亡。19%再障復(fù)發(fā)，14%在妊娠期間需要輸血。妊娠前血細(xì)胞計數(shù)正常并不能保證妊娠期間再障不復(fù)發(fā)。跟患者及其家人討論孕婦和胎兒潛在的一系列風(fēng)險是很重要的。告知其相關(guān)風(fēng)險后由患者最終決定是繼續(xù)妊娠還是終止妊娠。由于預(yù)防措施較數(shù)十年前有了很大改善，許多再障患者可以安全度過妊娠期。有單中心研究報告顯示，14名患者僅通過支持治療，輸血維持血紅蛋白>80g/L、血小板>20×109/L，無1例孕婦死亡。對于妊娠再障患者主要是給予支持治療，如果可能應(yīng)通過輸注血小板維持患者血小板計數(shù)在20×109/L以上。雖然有1例報道在妊娠晚期重癥再障患者使用ATG治療后孕母產(chǎn)下正常健康嬰兒，但是妊娠期間使用ATG是危險的，故一般不推薦妊娠使用ATG。腎移植經(jīng)驗(yàn)表明，應(yīng)用CsA是安全，妊娠患者可以考慮CsA治療。而且對一般人口的調(diào)查表明CsA不增加致畸型風(fēng)險。如果患者需要輸血或是血細(xì)胞計數(shù)下降很快需要輸血支持，推薦開始口服CsA治療5mg/kg/d維持血藥濃度在150-250μg/l之間。CsA起效很慢，一般在6-12周。最后，妊娠期間應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測患者自身情況和血象情況，但到后期應(yīng)該更加頻繁，評估患者疾病嚴(yán)重程度，必需和產(chǎn)科及全科醫(yī)生保持密切聯(lián)系。由產(chǎn)科醫(yī)生決定結(jié)束妊娠的方式。本文系何廣勝醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2009年10月31日27653
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萬鼎銘主任醫(yī)師 鄭大一附院 血液內(nèi)科 再生障礙性貧血的診斷及治療 再生障礙性貧血（再障，Aplastic anemia，AA）是一組：獲得性骨髓造血功能衰竭癥。外周血全血細(xì)胞減少，骨髓造血功能低下，臨床上以貧血、出血、感染為特征；大部分病例雄激素及免疫抑制劑治療有效。再生障礙性貧血分為：(1) 非重型再生障礙性貧血（非重型再障non-severe aplastic anemia，NSAA）又稱慢性再生障礙性貧血（慢性再障，CAA），如果實(shí)驗(yàn)室檢查達(dá)到重型再障標(biāo)準(zhǔn)，中國稱重型再障Ⅱ型 (2) 重型再生障礙性貧血（重型再障severe aplastic anemia，SAA），中國又稱急性再生障礙性貧血（急性再障，AAA）或重型再障Ⅰ型。近來研究顯示：再障可能是獨(dú)立的疾病體系，骨髓造血功能衰竭不等于再障；AA，MDS，PNH，IRP，骨髓造血功能停滯等病癥的骨髓造血功能衰竭相互之間可能有交叉。再生障礙性貧血病因：確切發(fā)病原因不明確，可能為：①病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19（human parvovirus B19）、EBV、流感病毒等②化學(xué)因素：氯霉素、苯、磺胺類等③物理因素：放射線等④免疫異常。再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制 1．造血干/祖細(xì)胞缺陷：CD34＋細(xì)胞減少；CFU-S，CFU-GM集落形成能力減低。2．造血微環(huán)境損傷：骨髓基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)生長不良；血竇破壞。3．T細(xì)胞介導(dǎo)的骨髓免疫損傷：Th1細(xì)胞、CD8＋T抑制細(xì)胞↑；CD25＋T細(xì)胞、γδTCR＋T細(xì)胞↑；IL-2、IFN-γ 、TNF↑。傳統(tǒng)觀念： 種子（干/祖細(xì)胞），蟲子（免疫），土壤（骨髓微環(huán)境）學(xué)說。目前認(rèn)為： 是T細(xì)胞亢進(jìn)引起的造血組織損傷，實(shí)質(zhì)上也屬于一種自身免疫性疾病。再生障礙性貧血臨床表現(xiàn)（一）重型再障：進(jìn)行性貧血（常常<30g/L）；廣泛皮膚及內(nèi)臟出血，尤其顱內(nèi)出血是死亡的主要原因；嚴(yán)重感染及發(fā)熱是死亡的又一個主要原因。（二）慢性再障（非重型再障）：起病和進(jìn)展較緩慢，病情較重型再障輕。（三）實(shí)驗(yàn)室檢查（1）血象：SAA呈重度全血細(xì)胞減少，紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，血涂片中白細(xì)胞僅僅少見淋巴細(xì)胞，極少見血小板①中性粒細(xì)胞<0.5×109/L（常常WBC<1×109/L）②血小板計數(shù)<20×109/L③網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值<15×109/L（<1%）。CAA達(dá)不到SAA的①②③程度，紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，可有10%的CAA病例紅細(xì)胞形態(tài)是大細(xì)胞均一性，血涂片中可見淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板。（2）骨髓象：SAA多部位骨髓增生重度及極重度減低，骨髓造血島呈空網(wǎng)狀，巨核細(xì)胞缺乏，紅系，粒系減少，非造血細(xì)胞（漿細(xì)胞/組織嗜堿細(xì)胞/網(wǎng)狀細(xì)胞）比例增加，淋巴細(xì)胞相對增多。SAA骨髓活檢示造血組織均勻減少，造血組織<25％，脂肪細(xì)胞>75％（正常1︰1）；CAA骨髓增生減低，淋巴細(xì)胞相對較多，可見中性晚幼粒細(xì)胞，桿狀核和分葉核粒細(xì)胞，晚幼紅細(xì)胞核高度致密呈“炭核”樣。CAA骨髓活檢示造血組織均勻減少，脂肪組織填充。（3）其它輔助檢查：①CD4＋/CD8＋ T細(xì)胞↓,Th1/Th2 T細(xì)胞↑②血清IL-2、IFN-γ、TNF↑③染色體核型基本正常，若核型異常，多考慮診斷MDS等④NAP強(qiáng)陽性⑤骨髓鐵染色示貯鐵不減少⑥溶血檢查均陰性。再生障礙性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)①全血細(xì)胞減少②網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值減少③一般無肝、脾、淋巴結(jié)腫大④多部位骨髓增生減低，如有穿刺在造血灶，骨髓增生活躍，但必須巨核細(xì)胞減少或缺如⑤骨髓活檢造血組織減少⑥除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）；骨髓增生異常綜合征（MDS）；自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少癥（IRP）；低增生性白血病；惡性組織細(xì)胞病；急性造血功能停滯；嗜血細(xì)胞綜合征；骨髓瘤；骨髓纖維化；骨髓轉(zhuǎn)移癌；巨幼細(xì)胞性貧血；Fanconi貧血等。再生障礙性貧血治療1．支持治療：預(yù)防感染；預(yù)防出血（止血藥物，輸注血小板制劑等）；糾正貧血（成份輸血，一般不用Epo）。2．對癥治療：控制感染（強(qiáng)力有效降階梯抗生素應(yīng)用）；護(hù)肝藥物應(yīng)用。3．免疫抑制治療：①ATG/ALG 多應(yīng)用于重型再障，一般a. 兔ATG 3～5mg/kg×5d；b. 馬ATG 10～15mg/kg×5d；c. 豬ATG 15～20mg/kg×5d ②環(huán)孢素A（CsA）：3～5mg/(kg·d)，注意肝、腎功能損害 ③其他：甲潑尼龍、潑尼松，地塞米松等 ④大劑量丙種球蛋白 0.4~0.9g/kg靜滴，連用5天（阻斷Fc受體，減少血細(xì)胞被清除）。4．促造血治療：①雄激素治療：司坦唑醇（Stanozolol，康力龍）2~4mg tid po；十一酸睪酮（安雄）40mg tid po；丙酸睪酮1～2mg/kg/d im（目前基本不用）②造血生長因子：GM-CSF、G-CSF、IL-11，EPO（有資料顯示無效）、TPO（一般不用）等。 5．造血干細(xì)胞移植（HSCT）/骨髓移植（BMT）：SAA患者，40歲以下，無感染及其他并發(fā)癥，有合適供體，心肝腎功能基本正常，可考慮異體造血干細(xì)胞移植/骨髓移植。6．中醫(yī)中藥：再造生血片，復(fù)方皂礬丸，益血生等。7．其他：硝酸士的寧，一葉秋堿，654-2（山莨菪堿）等，目前基本不用。 重型再障的最新治療策略是依據(jù)患者年齡制定的。隨著患者年齡的增長，免疫抑制治療（IST）比造血干細(xì)胞移植/骨髓移植有更高的存活率，為防止復(fù)發(fā)，延長維持治療是必需的。對IST無效的患者，預(yù)后很差，造血干細(xì)胞移植/骨髓移植成為唯一能治愈的選擇。附：SAA免疫抑制治療（IST）與BMT相比：（EBMT協(xié)作組）1．接受BMT和ATG治療的SAA患者，結(jié)果表明6年實(shí)際生存率無明顯差異（60%）；2．年齡<40歲，中性粒細(xì)胞<0.3×109/L的SAA患者，有條件時，可做造血干細(xì)胞移植/骨髓移植；3．年齡>40歲的SAA患者，IST療效較佳；4. 對于年齡在10~40歲，中性粒細(xì)胞>0.3×109/L的患者，造血干細(xì)胞移植/骨髓移植與IST的療效相當(dāng)。又有資料分析顯示：1．年齡≤20歲的vSAA（極重型再障，中性粒細(xì)胞<0.2×109/L）患者，造血干細(xì)胞移植/骨髓移植優(yōu)于ATG (70% vs 35%)；2．年齡>20歲的mSAA（中性粒細(xì)胞0.2~0.5×109/L）患者，ATG療效優(yōu)于BMT(80% vs 60%)；3．對于年齡<20歲的mSAA患者及年齡>20歲的vSAA患者，BMT和ATG的療效相當(dāng)。 目前總的認(rèn)為，SAA的造血干細(xì)胞移植與IST的療效相當(dāng)，在我國由于造血干細(xì)胞來源困難、經(jīng)費(fèi)限制及GVHD等大大影響了造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用，IST成為SAA患者的一線治療方案。成人重型再障的治療策略（USA）1．≤40歲，有同胞HLA相合供者，進(jìn)行HSCT/BMT；沒有同胞HLA相合供者，進(jìn)行ATG+CSA治療；2．>40歲，進(jìn)行ATG+CSA治療，或者ATG+CSA+G-CSF僅僅用于部分臨床研究；3．ATG+CSA治療4個月有效，繼續(xù)CSA應(yīng)用，然后慢慢減量，常常應(yīng)用一年及數(shù)年。4．ATG+CSA治療4個月無效，第二次ATG+CSA治療（ATG可換不同種群來源，亦可不換），20%～40%患者經(jīng)二次ATG治療后可獲得緩解，4個月有效，繼續(xù)CSA應(yīng)用，然后慢慢減量，常常應(yīng)用一年及數(shù)年；4個月無效，有非血緣供者，行MUD（Marrow Unrelated Donor）造血干細(xì)胞移植/BMT；4個月無效，無非血緣供者，進(jìn)行支持治療，或者①如果以前ATG有效，可用第三次ATG②新的免疫抑制藥物治療③臍血移植。ATG治療再障的可能機(jī)制 抑制T淋巴細(xì)胞，降低其產(chǎn)生的負(fù)調(diào)控造血因子，解除此類因子對造血細(xì)胞的抑制和破壞，進(jìn)而重建造血；具有類似植物血凝素（PHA）的致絲裂原作用，能促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，增加造血細(xì)胞刺激因子如IL-3、G/MG-CSF合成及釋放；作用于造血干/祖細(xì)胞表面受體，如CD45等，直接刺激其生長并使其對造血細(xì)胞刺激因子的敏感性增高。ATG的使用方法1．不同類型ATG的劑量應(yīng)用換算： 兔ATG 3~5mg/kg.d 5d 馬ATG 10~15mg/kg.d 5d 豬ATG 15~20mg/kg.d 5d 常用兔ATG 25mg加入500ml生理鹽水中混勻后抽取1ml，再加4ml生理鹽水，混勻皮試，觀察20~30分。如無反應(yīng)，異丙嗪50mg，iv，qd；止酸劑；甲潑尼龍80mg加入100ml生理鹽水中ivgtt，qd，5天后減為甲潑尼龍40mg加入100ml生理鹽水中ivgtt，qd； ATG加入500ml生理鹽水中ivgtt，qd。2．ATG的常見副作用及注意事項(xiàng)①過敏反應(yīng)：口咽發(fā)麻，唇、舌、咽喉水腫，支氣管痙攣，血壓下降，大便失禁等急性過敏反應(yīng)；發(fā)熱、皮疹（紅斑、丘疹、蕁麻疹）等遲發(fā)性過敏反應(yīng)。②血清病：發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹、漿膜炎等，常出現(xiàn)于治療后1～2周。③加重血小板減少和粒細(xì)胞減少。④ATG試驗(yàn)陰性者方可用藥。⑤預(yù)防血清病及過敏反應(yīng)，應(yīng)同時加用抗組織胺藥物及腎上腺皮質(zhì)類激素藥物（如潑尼松1mg/kg/d，或者DXM等，直至停藥后2～3周，再停用）。⑥用藥期間每天或隔日查血常規(guī)。⑦ATG應(yīng)用禁忌癥：已知過敏者；血小板嚴(yán)重缺乏者；已證實(shí)懷孕者；細(xì)菌、病毒或真菌感染，尚未得到控制者。CsA治療再障的可能機(jī)制 調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群比例；抑制T輔助細(xì)胞中的Th1亞群、減少白細(xì)胞介素-2生成，阻斷T抑制細(xì)胞的激活；抑制T細(xì)胞生成干擾素-γ及其對造血的負(fù)調(diào)節(jié)；間接提高粒-巨噬細(xì)胞集落生長。CsA的使用用法1．推薦劑量為6～12mg/kg/d，口服，然后減為3～5mg/kg/d維持治療。療程不應(yīng)少于3~6~9~12個月?？诜o藥消化道反應(yīng)明顯而不能耐受者，可采用靜脈注射。從開始應(yīng)用CsA到顯效（網(wǎng)織紅細(xì)胞增加）一般至少需要2~3個月，長者可達(dá)3年。停藥后復(fù)發(fā)的患者仍可按初始劑量給藥，部分患者再用CsA仍可有效。目前國內(nèi)外已將環(huán)孢菌素A作為一線藥物用于再障的治療。2．CsA的常見副作用及注意事項(xiàng)①腎毒性：出現(xiàn)于10%～40%的服用者，隨劑量的增大腎小球過濾下降、血肌酐上升，停藥后可以逐漸恢復(fù)。②肝毒性：藥物性肝損傷，可出現(xiàn)黃疸或肝酶升高，停藥可逐漸恢復(fù)。③高血壓：約1/3的病人出現(xiàn)高血壓，需加用降壓藥方能控制。④胃腸道不良反應(yīng)如納差、惡心、嘔吐等，在劑量大時更明顯。⑤其他：多毛、牙齦增生、胰腺炎、白細(xì)胞減少、雷諾氏征、糖尿病、血尿、罕見過敏反應(yīng)。⑥CsA除可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用外，一般不宜與其它免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，以免發(fā)生免疫抑制過度。⑦使用CsA期間應(yīng)定期測肝功能、腎功能，并需作CsA血濃度監(jiān)測。⑧監(jiān)測血壓、血象、血電解質(zhì)。⑨注意自身保護(hù)，預(yù)防感染。ATG+CsA聯(lián)合免疫治療SAA常見的臨床問題1．重癥感染（抗生素預(yù)防，潔凈病床，層流病房）。2．輸血相關(guān)問題（25Gy輻照含淋巴細(xì)胞的所有血制品）。2009年07月05日15398
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常春康主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 【診斷】 1987年第四屆全國再障學(xué)術(shù)會議修訂的再障診斷標(biāo)準(zhǔn)如下： ①全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值減少。 ②一般無脾腫大。 ③骨髓檢查顯示至少一部位增生減低或重度減低(如增 生活 躍，巨核細(xì)胞應(yīng)明顯減少，骨髓小粒成份中應(yīng)見非造血細(xì)胞增多。有條件者應(yīng)作骨髓活檢等檢查)。 ④能除外其他引起全血細(xì)胞減少的疾病 ，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細(xì)胞病等。 ⑤一般抗貧血 藥物 治療無效。2009年02月26日6647
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