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曾英堅(jiān)主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 血液病科 專家簡介：曾英堅(jiān)，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士，江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液病科主任，江西省臨床重點(diǎn)專科學(xué)科帶頭人、學(xué)術(shù)帶頭人。全國第四批中醫(yī)臨床優(yōu)秀人才。擅長中西醫(yī)結(jié)合治療各種血液疾病，療效確切，對(duì)多個(gè)血液病種如慢性再生障礙性貧血、慢性難治性血小板減少癥、難治性骨髓增生異常所致的貧血、血小板、白細(xì)胞減少的治療尤具有獨(dú)到的療效，應(yīng)用低劑量個(gè)體化化療結(jié)合中醫(yī)藥、中藥單體調(diào)控、過繼免疫技術(shù)治療惡性血液病尤其是老年惡性血液病如老年白血病、MDS、骨髓瘤、淋巴瘤等療效突出。2021年06月22日
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唐旭東主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 大家好，我是中國中醫(yī)科學(xué)院西安醫(yī)院血液科唐旭東醫(yī)生，那么今天再來跟大家說一個(gè)病例啊，這是一個(gè)難知青在障的患者，其實(shí)他年紀(jì)并不大，一開始服用西藥，那么吃完西藥之后啊，包括這個(gè)多毛的情況啊，高血壓，然后皮膚粗糙，后期他非常的困擾啊，覺得你看我為了治療這個(gè)病，出現(xiàn)了這么多的難受的情況啊，還減低了我的生活質(zhì)量，算了，我這個(gè)西藥我不吃了，我就干脆只吃中藥吧，結(jié)果呢，當(dāng)他單純吃中藥之后，呃，血漿出現(xiàn)了明顯的下降，我說其實(shí)啊，吃中藥也好，吃西藥也好，關(guān)鍵問題就是我們怎么能夠讓你的血漿恢復(fù)，而又能夠減少你的副作用啊，所以我們給他制定了一個(gè)方案，減少西藥的副作用，這樣的話能夠讓他回歸正常的生活，中西結(jié)合的治療的本質(zhì)就是減輕患者的毒副作用啊，能讓他回歸正常的生活。2021年06月02日1059
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唐旭東主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 呃，再跟大家說一個(gè)。 病例啊，是個(gè)重型再障的一個(gè)孩子，這個(gè)患者是12歲啊，是個(gè)男孩兒，那么在發(fā)病的時(shí)候呢，它有一個(gè)月的時(shí)間覺得比較累啊，突然有一次感冒，然后發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞就特別的中性粒細(xì)胞在500以下了啊，當(dāng)時(shí)查血紅蛋白已經(jīng)掉到了八顆血小板在2萬左右啊，像這種情況，他的血象還在持續(xù)的下降，我們盡快給他做了骨穿活檢染色體給他診斷是一個(gè)重型再障啊，那我們早期給他把環(huán)保素包括h Bo pa還有中藥都加上啊，因?yàn)槭莻€(gè)男孩兒，我們把四氮唑醇也加了一粒那么呃，令人欣慰的是他很快在兩周左右血糖就穩(wěn)定住了，而且血紅蛋白有一個(gè)明顯的上升已經(jīng)從八課第二上升到九克，而且還在持續(xù)的上升血小板也沒有再繼續(xù)下降啊，所以說通過這個(gè)例子，我們可以說明什么，中藥一個(gè)對(duì)于兒童來講啊兒童的重在。 還是比較敏感啊，另外早期治療它的效果還是比較好的。2021年04月26日831
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 為進(jìn)一步提高我國純紅細(xì)胞再生障礙（Pure red cell aplasia, PRCA）的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在廣泛征求國內(nèi)多位專家意見的基礎(chǔ)上，達(dá)成以下我國獲得性PRCA診斷與治療專家共識(shí)。一、PRCA定義及發(fā)病機(jī)制PRCA是一種以正細(xì)胞正色素貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如為特征的綜合征。PRCA可分為先天性PRCA（Diamond-Blackfan貧血，DBA）和獲得性PRCA。DBA是由核糖體蛋白結(jié)構(gòu)基因突變導(dǎo)致核糖體生物合成異常，為紅細(xì)胞內(nèi)源性生成缺陷所致，多在出生后1年內(nèi)發(fā)病，約1/3合并先天畸形。此外，Pearson綜合征，一種骨髓衰竭和胰腺外分泌功能缺乏的先天性線粒體疾病，也表現(xiàn)為紅系前體細(xì)胞增生減低，有時(shí)歸類為PRCA。獲得性PRCA主要是由于藥物、病毒、抗體或免疫細(xì)胞等直接或間接攻擊紅系祖細(xì)胞、紅細(xì)胞生成素（EPO）、EPO受體等，抑制紅系增殖和分化成熟，最終導(dǎo)致發(fā)病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性（表1）。表1 純紅細(xì)胞再生障礙（PRCA）分類 原發(fā)性PRCA與自身免疫有關(guān)，無明確誘因或原發(fā)疾病，目前認(rèn)為其多由T細(xì)胞免疫異常介導(dǎo)，少部分由NK細(xì)胞或B細(xì)胞介導(dǎo)。幼年短暫性有核紅細(xì)胞減少是一種罕見原發(fā)獲得性PRCA，發(fā)病于3個(gè)月到4歲，多為自限性。部分骨髓增生異常綜合征的患者有時(shí)表現(xiàn)類似于原發(fā)性PRCA，但其本質(zhì)仍為惡性克隆性疾病，應(yīng)注意鑒別。繼發(fā)性PRCA常繼發(fā)于不同疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多為免疫性[1]。二、獲得性PRCA的診斷建議（一）病史采集1．有無既往基礎(chǔ)疾?。焊腥?、結(jié)締組織病、腎功能衰竭、慢性溶血性貧血、甲狀腺疾病、胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤及其他實(shí)體腫瘤。2．有無用藥史及化學(xué)品接觸史：詳細(xì)了解患者用藥、化學(xué)品接觸史，詢問有無抗結(jié)核藥、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、EPO、拉米夫定、苯妥英鈉、卡馬西平、氯吡格雷、氯霉素、青霉素、頭孢菌素等應(yīng)用史。3．有無妊娠。4．有無營養(yǎng)不良。5．有無家族史：患者近親中有無貧血相關(guān)病史、父母有無近親結(jié)婚等情況。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1．血常規(guī)：包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比；白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)；血細(xì)胞涂片等。PRCA的紅細(xì)胞呈正細(xì)胞正色素性。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的絕對(duì)值一般小于10×109/L（網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%）。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類以及血小板計(jì)數(shù)正常。在合并炎癥時(shí)，可有輕度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低和（或）血小板異常，可合并輕度淋巴細(xì)胞增多。2．血清肝腎功能、電解質(zhì)測定。3．血清EPO水平、EPO抗體檢測：EPO水平與PRCA患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。EPO抗體檢測可明確EPO相關(guān)PRCA或自身抗體介導(dǎo)的PRCA。4．結(jié)締組織病相關(guān)抗體檢測：完善自身免疫相關(guān)檢查，除外結(jié)締組織病。5．甲狀腺功能檢查，除外甲狀腺疾病。6．病毒學(xué)檢測：繼發(fā)性PRCA常由細(xì)小病毒B19、肝炎病毒、EB病毒、獲得性人類免疫缺陷病毒（HIV）、成人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤病毒、巨細(xì)胞病毒等引起，需明確。如發(fā)現(xiàn)病毒提示可進(jìn)一步檢測病毒載量。7．血清腫瘤標(biāo)志物檢測：獲得性PRCA可繼發(fā)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及多種實(shí)體腫瘤。8．鐵代謝相關(guān)指標(biāo)測定：包括血清鐵、總鐵結(jié)合力、不飽和鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白及鐵蛋白水平。鐵蛋白水平與PRCA預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。9．血清葉酸、維生素B12水平測定。10．溶血相關(guān)檢查：包括抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)），CD55、CD59、嗜水氣單胞菌溶素變異體（Flaer）等檢測，以及各種先天性溶血性貧血的相關(guān)檢查，以除外溶血性疾病。11．骨髓涂片：分析造血組織增生程度，粒、紅、淋巴細(xì)胞形態(tài)和各階段比例，巨核細(xì)胞數(shù)目和形態(tài)，骨髓小粒造血細(xì)胞面積，是否有異常細(xì)胞等。原發(fā)性獲得性PRCA骨髓幼紅細(xì)胞減少或缺乏（<5%），髓系巨核系均正常。出現(xiàn)大早幼紅細(xì)胞伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足提示細(xì)小病毒B19感染。淋巴細(xì)胞比例增高、聚集，伴或不伴漿細(xì)胞增多，提示機(jī)體可能存在免疫活化。12．骨髓細(xì)胞組織化學(xué)染色：包括堿性磷酸酶陽性率及積分、有核紅細(xì)胞糖原染色、鐵染色。PRCA患者鐵染色多正常，部分合并鐵過載，環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞出現(xiàn)提示存在骨髓增生異常綜合征。13．骨髓活檢：至少取2 cm骨髓組織（髂骨）標(biāo)本用以評(píng)估骨髓增生程度、各系細(xì)胞比例、造血組織分布情況，以及是否存在異常細(xì)胞骨髓浸潤、骨髓纖維化等。必要時(shí)行免疫組化染色。14．流式細(xì)胞術(shù)檢查：獲得性PRCA多為免疫性，行T、B、NK亞群等明確患者免疫狀態(tài)，以針對(duì)性治療。獲得性PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病及其他血液系統(tǒng)腫瘤（詳見表1），建議根據(jù)具體情況進(jìn)行必要的流式細(xì)胞術(shù)免疫分型檢測，以排除上述疾病。15．T細(xì)胞受體重排、免疫球蛋白重鏈重排：PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，行此項(xiàng)檢查排除T/B淋巴細(xì)胞克隆增殖性疾病。亦有報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)由T細(xì)胞介導(dǎo)的PRCA存在TCR重排。16．遺傳學(xué)檢查：包括細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)檢查，以除外先天性貧血及骨髓增生異常綜合征等疾病。17．影像學(xué)檢查：包括B超、CT、MRI等，目的在于發(fā)現(xiàn)胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、其他實(shí)體瘤、感染存在的證據(jù)。（三）國內(nèi)獲得性PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)1．臨床表現(xiàn)：（1）有貧血癥狀和體征，如心悸、氣短、面色蒼白等；（2）無出血及發(fā)熱；（3）無肝脾腫大。2．實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）血常規(guī)：血紅蛋白水平低于正常值（男性<120 g/L，女性<110 g/L）；網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)（少數(shù)患者可有輕度的白細(xì)胞或血小板減少）；白細(xì)胞分類正常，紅細(xì)胞及血小板形態(tài)正常。（2）血細(xì)胞比容較正常減少。（3）紅細(xì)胞平均體積（MCV）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白量（MCH）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）在正常范圍內(nèi)。（4）骨髓象：骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。有核紅細(xì)胞比例<5%，粒系及巨核系的各階段在正常范圍內(nèi)。紅系嚴(yán)重減少時(shí)，粒系的百分比相對(duì)增加，但各階段比例正常。個(gè)別患者的巨核細(xì)胞可以增多，三系細(xì)胞無病態(tài)造血，罕有遺傳學(xué)異常，無髓外造血。（5）Coombs試驗(yàn)陰性，無陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）克隆。血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。部分患者IgG增加。3．部分患者有胸腺瘤。有些繼發(fā)患者發(fā)病前有氯霉素或苯等接觸史，有的患者合并惡性腫瘤或自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图?xì)胞白血病）。三、獲得性PRCA的治療建議（一）免疫抑制治療1．環(huán)孢素A（CsA）：CsA目前被認(rèn)為是獲得性PRCA的一線治療，有效率為65%~87%[2]。CsA可使疾病達(dá)到緩解，減少成分血輸注（降低鐵過載、溶血、輸血相關(guān)感染的發(fā)生率），減少復(fù)發(fā)，延長無病生存期，且未見有其加速疾病向惡性血液病轉(zhuǎn)化的報(bào)道[3]。最新研究表明，CsA或CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（CS）一線治療原發(fā)性PRCA和大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GLL）相關(guān)PRCA的總有效率（ORR）分別為84%和55%。聯(lián)合用藥可以更快獲得療效，但并不能提高ORR，且治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率可能有所增加[4]。由于CsA存在腎毒性，故用時(shí)應(yīng)監(jiān)測血藥濃度和腎功能，劑量原則應(yīng)個(gè)體化。CsA推薦用量為3~5 mg·kg-1·d-1，有效血藥濃度為150~250 μg/L，至血象正常后開始緩慢減量[1,5,6]。2．CS：CS是治療獲得性PRCA的經(jīng)典藥物，特別是對(duì)于年輕患者，可與CsA合用。其有效率為30%~62%，常用劑量為潑尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1，至血細(xì)胞比容達(dá)到35%后逐漸減量至停用。單用CS治療，大約40%的患者4周見效，80%的患者在停藥24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，但多數(shù)復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用CS治療仍然有效。單用CS治療的獲得性PRCA中位生存期為14年。該藥常見的不良反應(yīng)包括：感染、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道出血、肌病[5,7]。3．環(huán)磷酰胺（CTX）：CTX為細(xì)胞毒性藥物，用于CsA禁忌或無效、繼發(fā)于LGLL的PRCA患者，單用有效率為7%~20%，一般與CS聯(lián)用。推薦用法為：在白細(xì)胞、血小板允許的情況下，給予CTX 50 mg/d口服，觀察無明顯不良反應(yīng)后，逐漸加量（每周加50 mg）至150 mg/d，持續(xù)應(yīng)用至起效或骨髓抑制發(fā)生。起效后開始減量，至血細(xì)胞比容恢復(fù)正常后3~4個(gè)月停用。其常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、消化道癥狀、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能損害、第二腫瘤[8]。4．甲氨蝶呤（MTX）：MTX為抗葉酸類代謝藥，可選擇性作用于增殖細(xì)胞，阻止免疫母細(xì)胞分裂增殖。LGLL相關(guān)PRCA可選用MTX治療，聯(lián)合CS起效更快，推薦劑量為每周10 mg/m2[9]。其有效率為20%~90%，中位有效時(shí)間為2~3個(gè)月，主要不良反應(yīng)為肝損害、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)。5．西羅莫司（sirolimus）：西羅莫司是一類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與他克莫司（FK506）有著相似的結(jié)構(gòu)。其最先應(yīng)用于器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療，隨后逐漸被引入自身免疫疾病免疫抑制治療中。該藥主要通過抑制mTOR通路發(fā)揮對(duì)T、B細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的抑制作用[10]。個(gè)案報(bào)道提示將西羅莫司應(yīng)用于難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得不錯(cuò)的療效[11]。在一項(xiàng)單中心、前瞻性研究中，西羅莫司治療難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得76.2%的有效率，42.9%的完全緩解率[12]。推薦劑量為1~3 mg/d，建議起始劑量為1 mg/d，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度5~10 μg/L，中位起效時(shí)間為4個(gè)月，早期停藥與復(fù)發(fā)相關(guān)。該藥的主要不良反應(yīng)有感染，輕度口腔黏膜炎，竇性心動(dòng)過速，肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇升高及血小板減少。6．阿倫單抗（alemtuzumab）：CD52廣泛表達(dá)于T、B細(xì)胞表面，阿倫單抗為CD52單抗，其與CD52結(jié)合，觸發(fā)一系列由抗體及補(bǔ)體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞死亡。其在復(fù)發(fā)LLGL相關(guān)PRCA中，可取得75%的有效率，對(duì)于復(fù)發(fā)的原發(fā)性PRCA也有一定療效（約為20%）。據(jù)報(bào)道，阿倫單抗的使用劑量為每周10 mg，連用4~6周（第一周3 mg，試驗(yàn)性用藥）。該藥會(huì)造成骨髓抑制，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加，其中包括巨細(xì)胞病毒感染和再活化。因此在治療同時(shí)因注意預(yù)防感染，密切監(jiān)測感染情況[4,13]。7．靜注人免疫球蛋白：靜注人免疫球蛋白有免疫調(diào)節(jié)、中和抗體、抗感染的功效，可用于HIV、細(xì)小病毒B19等病毒感染后的繼發(fā)PRCA患者及合并低免疫球蛋白血癥的PRCA患者。大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療可取得較好的療效，用法為靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d，大多需要反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。8．其他免疫抑制劑治療：CS或CsA治療無效或不耐受的患者，可考慮硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）治療，據(jù)報(bào)道部分患者有效。對(duì)于合并淋巴系統(tǒng)增殖性疾病的PRCA，利妥昔單抗、硼替佐米也可作為選擇之一，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[14,15,16,17]。（二）對(duì)癥及支持治療1．輸血：根據(jù)報(bào)道，12%的獲得性PRCA具有自限性，因此，在發(fā)病最初的1個(gè)月，可以在治療原發(fā)病的同時(shí)輸血支持治療，監(jiān)測血象變化，觀察患者紅系造血是否有恢復(fù)趨勢。此外，輸血也是獲得性PRCA治療期間的重要支持治療手段。2．促造血治療：包括雄激素及EPO。雄激素及EPO可以刺激骨髓紅系造血，可作為治療獲得性PRCA的聯(lián)合用藥[18]。3．抗感染治療：獲得性PRCA患者長期貧血，長期應(yīng)用免疫抑制劑，如CS、CsA、CTX等，容易合并感染，尤其是真菌、機(jī)會(huì)致病菌、病毒，應(yīng)根據(jù)微生物學(xué)證據(jù)及藥敏結(jié)果選擇有效的抗感染藥物[4]。4．去鐵治療：獲得性PRCA患者長期輸血導(dǎo)致血清鐵蛋白>1 000 μg/L時(shí)，應(yīng)給予去鐵治療。（三）其他治療有報(bào)道脾切除[19]、血漿置換[20]、骨髓移植[21]對(duì)個(gè)例獲得性PRCA有效。四、幾種特殊的繼發(fā)性PRCA（一）細(xì)小病毒B19相關(guān)PRCA細(xì)小病毒B19可以導(dǎo)致PRCA發(fā)生，尤其是在免疫低下患者中[22,23,24]。細(xì)小病毒B19通過紅細(xì)胞表面P抗原直接感染人類紅系祖細(xì)胞，導(dǎo)致PRCA發(fā)生[25]。所有診斷PRCA的患者，都應(yīng)篩查細(xì)小病毒B19，如發(fā)現(xiàn)細(xì)小病毒B19抗體IgM陽性、病毒DNA拷貝數(shù)升高，除外其他引起PRCA的繼發(fā)因素，可考慮該診斷。合并細(xì)小病毒B19感染的患者骨髓中可發(fā)現(xiàn)伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足的大早幼紅細(xì)胞（巨大原紅細(xì)胞）。單純繼發(fā)于細(xì)小病毒B19感染的患者可予大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療（靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d），約90%患者有效，但約三分之一的患者會(huì)復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為4.3個(gè)月，建議反復(fù)多療程輸注直至病毒清除[26]。（二）胸腺瘤相關(guān)PRCA胸腺瘤是造成繼發(fā)性PRCA的最常見原因。1928年，Matras與Priesel最先報(bào)道了胸腺瘤與PRCA的關(guān)系，并證實(shí)了胸腺瘤是引起繼發(fā)性PRCA的最主要原因，占繼發(fā)性PRCA的7%~20%。而胸腺瘤合并PRCA的發(fā)病率為4%~15%，其發(fā)病機(jī)制不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道在胸腺瘤繼發(fā)PRCA患者體內(nèi)檢測到寡克隆T淋巴細(xì)胞增殖，因此認(rèn)為其可能為T細(xì)胞介導(dǎo)的紅系生長抑制所導(dǎo)致。胸腺瘤相關(guān)PRCA診斷相對(duì)容易，病史或影像學(xué)檢查提示曾患/合并胸腺瘤，即可診斷。PRCA可與胸腺瘤同時(shí)出現(xiàn)，也可在胸腺瘤發(fā)生前或胸腺瘤切除之后出現(xiàn)[1]。胸腺瘤相關(guān)PRCA的治療首選胸腺及胸腺瘤切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制治療，單純進(jìn)行手術(shù)切除可使25%~30%的PRCA獲得緩解，聯(lián)合應(yīng)用CsA和CS治療可使有效率進(jìn)一步提高至60%~80%[27,28]。（三）淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA淋巴增殖性疾病可合并PRCA，其中報(bào)道最多的是LGLL和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL），淋巴瘤、骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥也有報(bào)道[1,29,30,31]。目前，關(guān)于此類PRCA的發(fā)病機(jī)制缺乏大規(guī)模研究證實(shí)，推測可能與免疫相關(guān)。在淋巴增殖性疾病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)與本病不相符的貧血，符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮該診斷。LGLL是引起PRCA最主要的繼發(fā)因素。WHO分類將其分為T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病（T-LGLL）、NK細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病（CLPD-NK）和侵襲性NK細(xì)胞白血病，其中T-LGLL最為常見，占85%以上，且更易合并PRCA。LGLL相關(guān)PRCA的患者，可合并淋巴細(xì)胞增多、肝脾淋巴結(jié)腫大及其他自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等），侵襲性NK-LGLL患者可出現(xiàn)高熱、黃疸、全血細(xì)胞減少、凝血功能障礙、肝腎功能衰竭等，甚至出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征及多臟器功能衰竭。對(duì)于懷疑LGLL相關(guān)PRCA的患者可采用標(biāo)準(zhǔn)的多色流式細(xì)胞術(shù)對(duì)患者淋巴細(xì)胞免疫表型進(jìn)行分析，常見的抗體組合包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD16、CD27、CD28、CD45、CD56、CD57、TCRαβ，利用上述抗體組合觀察異常淋巴細(xì)胞表面抗原表達(dá)情況，大于20%為陽性。典型的T-LGLL表型為CD3+TCRαβ+CD4-CD5dimCD8+CD16+CD27-CD28-CD45RO-CD57+[32]。此外，患者流式細(xì)胞術(shù)可變?chǔ)骆湻磻?yīng)譜分析（FC-Vβ）呈陽性，TCR受體重排為陽性，也是診斷T-LGLL的證據(jù)之一。CLPD-NK和侵襲性NK細(xì)胞白血病的表型為CD2+sCD3-CD4-CD16+CD56+CD57-[32]。文獻(xiàn)報(bào)道在30%~40%的LGLL患者中可存在STAT3突變，且該基因突變與PRCA的發(fā)生有關(guān)[33]。STAT3突變也是治療失敗的一個(gè)早期預(yù)測指標(biāo)，STAT3 Y640突變是MTX治療反應(yīng)良好的預(yù)測指標(biāo)[34,35,36,37,38,39,40]。此外，LGLL相關(guān)PRCA的有效率、無病生存率、總生存率均低于原發(fā)性PRCA。淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA的治療包括控制原發(fā)病、對(duì)癥支持、免疫抑制治療，可根據(jù)原發(fā)病選擇CS聯(lián)合CsA、CTX、MTX、阿倫單抗、ATG、利妥昔單抗等藥的方案。（四）ABO-不相容造血干細(xì)胞移植相關(guān)PRCAABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA的發(fā)生率為7.5%~30%[41]。在本病無復(fù)發(fā)情況下，骨髓移植后持續(xù)輸血依賴超過90 d，骨髓穿刺提示紅系增生重度減低，粒系、巨核細(xì)胞增生正常，除外感染或藥物作用，可考慮該診斷。發(fā)病機(jī)制可能為供者紅細(xì)胞上表達(dá)的不相容ABO抗原與受體內(nèi)存在的同族凝集素相互作用。其可能與嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少相關(guān)[42]。這種PRCA在同族凝集素>1∶16及含有抗A凝集素的患者中更易出現(xiàn)[43]。另外，文獻(xiàn)報(bào)道，與使用CsA+霉酚酸酯治療GVHD的患者相比，使用CsA+CTX治療的患者更易出現(xiàn)移植相關(guān)PRCA。部分ABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA患者可自行緩解，如移植后抗供者同族血細(xì)胞凝集素存在超過2個(gè)月（出現(xiàn)在30%~40%的患者中），則須給予免疫抑制治療包括調(diào)節(jié)免疫抑制方案（CsA、他克莫司、CS、靜注人免疫球蛋白等）、供者淋巴細(xì)胞輸注、血漿置換和利妥昔單抗治療[18,44,45,46]。（五）藥物相關(guān)PRCA據(jù)報(bào)道，已有50余種藥物可引起PRCA，包括異煙肼、利福平、苯妥英鈉、硫唑嘌呤等。目前尚缺乏相關(guān)機(jī)制研究。應(yīng)用藥物期間出現(xiàn)貧血并符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，可考慮此診斷。主要治療包括停用可疑藥物并給予免疫抑制治療[1]。此類PRCA中，重組人EPO（rhEPO）相關(guān)PRCA報(bào)道較多，其可能機(jī)制為長期應(yīng)用rhEPO導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體，它既針對(duì)外源性EPO，也針對(duì)內(nèi)源性EPO，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞生成障礙。rhEPO相關(guān)PRCA的報(bào)道多集中在Eprex及HX575兩種rhEPO中，目前認(rèn)為與其佐劑或使用的注射器有關(guān)[47]。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）rhEPO治療4周以上，在rhEPO劑量不變或增加的情況下，突然出現(xiàn)血紅蛋白每周下降5~10 g/L，或每周需要輸入1~2個(gè)單位的紅細(xì)胞才能維持血紅蛋白水平；（2）網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常；（3）骨髓涂片可見紅系嚴(yán)重增生不良，有核紅細(xì)胞比例<5%；（4）抗EPO抗體檢測陽性。出現(xiàn)的平均時(shí)間為EPO使用16~18個(gè)月。主要的治療包括立即停用rhEPO，給予輸血支持治療及免疫抑制治療。首選方案為CsA，其次為潑尼松聯(lián)合口服CTX，持續(xù)應(yīng)用至抗體轉(zhuǎn)陰；因腎性貧血使用rhEPO的患者，若有條件可行腎移植，治療無效患者死亡率較高[48,49]。（六）妊娠相關(guān)PRCA妊娠相關(guān)PRCA較少見，妊娠期間出現(xiàn)正細(xì)胞正色素性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如，符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮該診斷。多數(shù)患者可正常分娩，大多數(shù)患者貧血可在妊娠結(jié)束時(shí)緩解[50]。妊娠期間其主要治療為成分輸血及CS，應(yīng)避免使用CsA。對(duì)于合并細(xì)小病毒B19感染的患者，予靜注人免疫球蛋白治療。分娩后，如貧血持續(xù)存在，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療[51]。五、獲得性PRCA的療效標(biāo)準(zhǔn)1．基本治愈：貧血癥狀消失，血紅蛋白水平上升，男性達(dá)到120 g/L，女性達(dá)110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪1年以上無復(fù)發(fā)。2．緩解：癥狀消失。血紅蛋白水平上升，男性達(dá)到120 g/L，女性達(dá)到110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪3個(gè)月穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步。3．明顯進(jìn)步：癥狀好轉(zhuǎn)，脫離輸血。血紅蛋白水平較治療前增加30 g/L以上，維持3個(gè)月不下降。4．無效：存在輸血依賴，治療后血紅蛋白水平不增加，或增加不到30 g/L。轉(zhuǎn)自中華血液學(xué)雜志, 2020,41(03) : 177-184. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.03.0012021年04月23日4233
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劉風(fēng)主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 前言：因?yàn)楣撬柙煅δ芩ソ?，?dǎo)致病人體內(nèi)全血細(xì)胞減少，進(jìn)而發(fā)生嚴(yán)重貧血，感染和出血的傾向，病情或輕或重，而患者面對(duì)的則是病情的遷延不愈，或者是生命之憂。對(duì)于患者而言，中藥有沒有效，估計(jì)腦海里是打個(gè)問號(hào)的，然而，有沒有效，還是得看血常規(guī)數(shù)值，今日分享這位病人即使單純服用中藥，現(xiàn)在血象已經(jīng)恢復(fù)正常。基本信息：高某某男 35歲診斷：再生障礙性貧血診療經(jīng)過：患者就診時(shí)血小板減少4個(gè)月，因個(gè)人原因未用西藥；就診時(shí)血象：血紅蛋白128g/L，白細(xì)胞4.14×10^9/L，中性粒細(xì)胞1.71×10^9/L，血小板46×10^9/L；患者堅(jiān)持中藥治療，至2021年3月3日就診時(shí)血象已經(jīng)恢復(fù)正常；患者很是高興，于是把他做的血象檢查圖表發(fā)了過來，如下圖所示：由于除血小板之外血象基本正常，于是僅以血小板的數(shù)值作為參考，看血象恢復(fù)情況，如下圖所示：注：紅線代表正常數(shù)值，藍(lán)色為血小板數(shù)值；附：2021年04月18日991
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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 重型再生障礙性貧血 （severe aplastic anemia, SAA）是自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少和骨髓造血功能衰竭癥。T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ能干擾TPO與其受體c-MPL間相互作用，抑制TPO信號(hào)通路，抑制骨髓造血。對(duì)于不適合進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）的SAA患者，一線治療方案是抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（antithymocyte immunoglobulin, ATG）聯(lián)合環(huán)孢素（cyclosporin A, CsA）組成的強(qiáng)化免疫抑制療法（immunosuppressive therapy, IST）。然而，約1/3的SAA患者對(duì)IST無反應(yīng)或治療后復(fù)發(fā)。艾曲泊帕是一種小分子血小板生成素受體激動(dòng)劑，能夠避開IFN-γ干擾，有效結(jié)合造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的血小板生成素受體，維持巨核細(xì)胞的增殖和分化，改善骨髓造血。難治性SAA艾曲泊帕治療后，能夠促進(jìn)1系，甚至多系血液學(xué)反應(yīng)。隊(duì)列試驗(yàn)表明，艾曲泊帕聯(lián)合IST治療SAA會(huì)療效更佳。艾曲泊帕在人群中代謝不同，目前建議東亞人群使用的劑量是75mg/d，但真實(shí)世界中東亞人群艾曲泊帕聯(lián)合IST治療SAA耐受性和療效尚不明確。艾曲波帕治療前，是否有某些指標(biāo)可以預(yù)測其療效，尚無報(bào)道。我們分析了艾曲泊帕聯(lián)合IST治療成人SAA情況，并探討了預(yù)測艾曲泊帕療效相關(guān)因素。在中國貧血東部協(xié)作組登記的成人SAA患者59例，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)英國血液學(xué)指南。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性造血功能衰竭癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）、骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome, MDS）等。所有患者在艾曲泊帕聯(lián)合ATG、環(huán)孢菌素治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月總體有效率（overall reaponse rate, ORR）分別為：36%，66%，79%和84%；IST治療后3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月CR率分別為: 19%，21%和31%。IST后6個(gè)月療效相關(guān)單因素及多因素統(tǒng)計(jì)分析顯示：治療后一個(gè)月內(nèi)感染（P=0.042, OR=0.164, 95%CI 0.029-0.938）或網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比（P=0.040, OR=0.141, 95%CI 0.022-0.913）較低患者治療后6個(gè)月療效較差。年齡，病情嚴(yán)重程度，診療間隔時(shí)間，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)IST后6個(gè)月療效無影響。有效組和無效組在治療前達(dá)極重型再生障礙性貧血比例（P=0.032），治療前感染（P=0.039），治療前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低（P=0.021）或治療前網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比較低（P=0.002）患者差異顯著。將單因素分析中P＜0.05及可能對(duì)艾曲泊帕療效有影響的其他因素列入ROC曲線，預(yù)測艾曲泊帕療效的影響因素：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.042, AUC=0.721, 95%CI 0.537-0.904）、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比（P=0.007, AUC=0.793, 95%CI 0.631-0.955）或RDW-CV（P=0.042, AUC=0.721, 95%CI 0.493-0.948）與艾曲泊帕療效正相關(guān)。性別，治療時(shí)年齡，病情嚴(yán)重程度，治療前鐵蛋白量，治療前感染及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)艾曲泊帕療效預(yù)測價(jià)值不高。結(jié)論：艾曲泊帕聯(lián)合ATG、環(huán)孢菌素治療后1個(gè)月內(nèi)是否感染或網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比影響治療效果。成人SAA患者艾曲泊帕聯(lián)合ATG、環(huán)孢菌素治療前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比或RDW-CV能預(yù)測艾曲泊帕療效。2021年04月13日3570
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李峻主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 血液科 為進(jìn)一步提高我國純紅細(xì)胞再生障礙（Pure red cell aplasia, PRCA）的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組在廣泛征求國內(nèi)多位專家意見的基礎(chǔ)上，達(dá)成以下我國獲得性PRCA診斷與治療專家共識(shí)。一、PRCA定義及發(fā)病機(jī)制PRCA是一種以正細(xì)胞正色素貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如為特征的綜合征。PRCA可分為先天性PRCA（Diamond-Blackfan貧血，DBA）和獲得性PRCA。DBA是由核糖體蛋白結(jié)構(gòu)基因突變導(dǎo)致核糖體生物合成異常，為紅細(xì)胞內(nèi)源性生成缺陷所致，多在出生后1年內(nèi)發(fā)病，約1/3合并先天畸形。此外，Pearson綜合征，一種骨髓衰竭和胰腺外分泌功能缺乏的先天性線粒體疾病，也表現(xiàn)為紅系前體細(xì)胞增生減低，有時(shí)歸類為PRCA。獲得性PRCA主要是由于藥物、病毒、抗體或免疫細(xì)胞等直接或間接攻擊紅系祖細(xì)胞、紅細(xì)胞生成素（EPO）、EPO受體等，抑制紅系增殖和分化成熟，最終導(dǎo)致發(fā)病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性PRCA與自身免疫有關(guān)，無明確誘因或原發(fā)疾病，目前認(rèn)為其多由T細(xì)胞免疫異常介導(dǎo)，少部分由NK細(xì)胞或B細(xì)胞介導(dǎo)。幼年短暫性有核紅細(xì)胞減少是一種罕見原發(fā)獲得性PRCA，發(fā)病于3個(gè)月到4歲，多為自限性。部分骨髓增生異常綜合征的患者有時(shí)表現(xiàn)類似于原發(fā)性PRCA，但其本質(zhì)仍為惡性克隆性疾病，應(yīng)注意鑒別。繼發(fā)性PRCA常繼發(fā)于不同疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多為免疫性。二、獲得性PRCA的診斷建議（一）病史采集1．有無既往基礎(chǔ)疾?。焊腥尽⒔Y(jié)締組織病、腎功能衰竭、慢性溶血性貧血、甲狀腺疾病、胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤及其他實(shí)體腫瘤。2．有無用藥史及化學(xué)品接觸史：詳細(xì)了解患者用藥、化學(xué)品接觸史，詢問有無抗結(jié)核藥、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、EPO、拉米夫定、苯妥英鈉、卡馬西平、氯吡格雷、氯霉素、青霉素、頭孢菌素等應(yīng)用史。3．有無妊娠。4．有無營養(yǎng)不良。5．有無家族史：患者近親中有無貧血相關(guān)病史、父母有無近親結(jié)婚等情況。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1．血常規(guī)：包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比；白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)；血細(xì)胞涂片等。PRCA的紅細(xì)胞呈正細(xì)胞正色素性。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的絕對(duì)值一般小于10×109/L（網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%）。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類以及血小板計(jì)數(shù)正常。在合并炎癥時(shí)，可有輕度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低和（或）血小板異常，可合并輕度淋巴細(xì)胞增多。2．血清肝腎功能、電解質(zhì)測定。3．血清EPO水平、EPO抗體檢測：EPO水平與PRCA患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。EPO抗體檢測可明確EPO相關(guān)PRCA或自身抗體介導(dǎo)的PRCA。4．結(jié)締組織病相關(guān)抗體檢測：完善自身免疫相關(guān)檢查，除外結(jié)締組織病。5．甲狀腺功能檢查，除外甲狀腺疾病。6．病毒學(xué)檢測：繼發(fā)性PRCA常由細(xì)小病毒B19、肝炎病毒、EB病毒、獲得性人類免疫缺陷病毒（HIV）、成人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤病毒、巨細(xì)胞病毒等引起，需明確。如發(fā)現(xiàn)病毒提示可進(jìn)一步檢測病毒載量。7．血清腫瘤標(biāo)志物檢測：獲得性PRCA可繼發(fā)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及多種實(shí)體腫瘤。8．鐵代謝相關(guān)指標(biāo)測定：包括血清鐵、總鐵結(jié)合力、不飽和鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白及鐵蛋白水平。鐵蛋白水平與PRCA預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。9．血清葉酸、維生素B12水平測定。10．溶血相關(guān)檢查：包括抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs試驗(yàn)），CD55、CD59、嗜水氣單胞菌溶素變異體（Flaer）等檢測，以及各種先天性溶血性貧血的相關(guān)檢查，以除外溶血性疾病。11．骨髓涂片：分析造血組織增生程度，粒、紅、淋巴細(xì)胞形態(tài)和各階段比例，巨核細(xì)胞數(shù)目和形態(tài)，骨髓小粒造血細(xì)胞面積，是否有異常細(xì)胞等。原發(fā)性獲得性PRCA骨髓幼紅細(xì)胞減少或缺乏（<5%），髓系巨核系均正常。出現(xiàn)大早幼紅細(xì)胞伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足提示細(xì)小病毒B19感染。淋巴細(xì)胞比例增高、聚集，伴或不伴漿細(xì)胞增多，提示機(jī)體可能存在免疫活化。12．骨髓細(xì)胞組織化學(xué)染色：包括堿性磷酸酶陽性率及積分、有核紅細(xì)胞糖原染色、鐵染色。PRCA患者鐵染色多正常，部分合并鐵過載，環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞出現(xiàn)提示存在骨髓增生異常綜合征。13．骨髓活檢：至少取2 cm骨髓組織（髂骨）標(biāo)本用以評(píng)估骨髓增生程度、各系細(xì)胞比例、造血組織分布情況，以及是否存在異常細(xì)胞骨髓浸潤、骨髓纖維化等。必要時(shí)行免疫組化染色。14．流式細(xì)胞術(shù)檢查：獲得性PRCA多為免疫性，行T、B、NK亞群等明確患者免疫狀態(tài)，以針對(duì)性治療。獲得性PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病及其他血液系統(tǒng)腫瘤（詳見表1），建議根據(jù)具體情況進(jìn)行必要的流式細(xì)胞術(shù)免疫分型檢測，以排除上述疾病。15．T細(xì)胞受體重排、免疫球蛋白重鏈重排：PRCA常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病，行此項(xiàng)檢查排除T/B淋巴細(xì)胞克隆增殖性疾病。亦有報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)由T細(xì)胞介導(dǎo)的PRCA存在TCR重排。16．遺傳學(xué)檢查：包括細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)檢查，以除外先天性貧血及骨髓增生異常綜合征等疾病。17．影像學(xué)檢查：包括B超、CT、MRI等，目的在于發(fā)現(xiàn)胸腺瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、其他實(shí)體瘤、感染存在的證據(jù)。（三）國內(nèi)獲得性PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)1．臨床表現(xiàn)：（1）有貧血癥狀和體征，如心悸、氣短、面色蒼白等；（2）無出血及發(fā)熱；（3）無肝脾腫大。2．實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）血常規(guī)：血紅蛋白水平低于正常值（男性<120 g/L，女性<110 g/L）；網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比<1%，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)（少數(shù)患者可有輕度的白細(xì)胞或血小板減少）；白細(xì)胞分類正常，紅細(xì)胞及血小板形態(tài)正常。（2）血細(xì)胞比容較正常減少。（3）紅細(xì)胞平均體積（MCV）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白量（MCH）、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）在正常范圍內(nèi)。（4）骨髓象：骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)各階段顯著低于正常值。有核紅細(xì)胞比例<5%，粒系及巨核系的各階段在正常范圍內(nèi)。紅系嚴(yán)重減少時(shí)，粒系的百分比相對(duì)增加，但各階段比例正常。個(gè)別患者的巨核細(xì)胞可以增多，三系細(xì)胞無病態(tài)造血，罕有遺傳學(xué)異常，無髓外造血。（5）Coombs試驗(yàn)陰性，無陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）克隆。血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加。部分患者IgG增加。3．部分患者有胸腺瘤。有些繼發(fā)患者發(fā)病前有氯霉素或苯等接觸史，有的患者合并惡性腫瘤或自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）或其他血液?。ㄈ缏粤馨图?xì)胞白血病）。三、獲得性PRCA的治療建議（一）免疫抑制治療1．環(huán)孢素A（CsA）：CsA目前被認(rèn)為是獲得性PRCA的一線治療，有效率為65%~87%。CsA可使疾病達(dá)到緩解，減少成分血輸注（降低鐵過載、溶血、輸血相關(guān)感染的發(fā)生率），減少復(fù)發(fā)，延長無病生存期，且未見有其加速疾病向惡性血液病轉(zhuǎn)化的報(bào)道。最新研究表明，CsA或CsA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（CS）一線治療原發(fā)性PRCA和大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。↙GLL）相關(guān)PRCA的總有效率（ORR）分別為84%和55%。聯(lián)合用藥可以更快獲得療效，但并不能提高ORR，且治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率可能有所增加。由于CsA存在腎毒性，故用時(shí)應(yīng)監(jiān)測血藥濃度和腎功能，劑量原則應(yīng)個(gè)體化。CsA推薦用量為3~5 mg·kg-1·d-1，有效血藥濃度為150~250 μg/L，至血象正常后開始緩慢減量。2．CS：CS是治療獲得性PRCA的經(jīng)典藥物，特別是對(duì)于年輕患者，可與CsA合用。其有效率為30%~62%，常用劑量為潑尼松0.5~1 mg·kg-1·d-1，至血細(xì)胞比容達(dá)到35%后逐漸減量至停用。單用CS治療，大約40%的患者4周見效，80%的患者在停藥24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，但多數(shù)復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用CS治療仍然有效。單用CS治療的獲得性PRCA中位生存期為14年。該藥常見的不良反應(yīng)包括：感染、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化道出血、肌病。3．環(huán)磷酰胺（CTX）：CTX為細(xì)胞毒性藥物，用于CsA禁忌或無效、繼發(fā)于LGLL的PRCA患者，單用有效率為7%~20%，一般與CS聯(lián)用。推薦用法為：在白細(xì)胞、血小板允許的情況下，給予CTX 50 mg/d口服，觀察無明顯不良反應(yīng)后，逐漸加量（每周加50 mg）至150 mg/d，持續(xù)應(yīng)用至起效或骨髓抑制發(fā)生。起效后開始減量，至血細(xì)胞比容恢復(fù)正常后3~4個(gè)月停用。其常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、脫發(fā)、消化道癥狀、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能損害、第二腫瘤。4．甲氨蝶呤（MTX）：MTX為抗葉酸類代謝藥，可選擇性作用于增殖細(xì)胞，阻止免疫母細(xì)胞分裂增殖。LGLL相關(guān)PRCA可選用MTX治療，聯(lián)合CS起效更快，推薦劑量為每周10 mg/m2。其有效率為20%~90%，中位有效時(shí)間為2~3個(gè)月，主要不良反應(yīng)為肝損害、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)。5．西羅莫司（sirolimus）：西羅莫司是一類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與他克莫司（FK506）有著相似的結(jié)構(gòu)。其最先應(yīng)用于器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療，隨后逐漸被引入自身免疫疾病免疫抑制治療中。該藥主要通過抑制mTOR通路發(fā)揮對(duì)T、B細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的抑制作用。個(gè)案報(bào)道提示將西羅莫司應(yīng)用于難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得不錯(cuò)的療效。在一項(xiàng)單中心、前瞻性研究中，西羅莫司治療難治/復(fù)發(fā)PRCA可取得76.2%的有效率，42.9%的完全緩解率。推薦劑量為1~3 mg/d，建議起始劑量為1 mg/d，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，維持血藥濃度5~10 μg/L，中位起效時(shí)間為4個(gè)月，早期停藥與復(fù)發(fā)相關(guān)。該藥的主要不良反應(yīng)有感染，輕度口腔黏膜炎，竇性心動(dòng)過速，肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、膽固醇升高及血小板減少。6．阿倫單抗（alemtuzumab）：CD52廣泛表達(dá)于T、B細(xì)胞表面，阿倫單抗為CD52單抗，其與CD52結(jié)合，觸發(fā)一系列由抗體及補(bǔ)體介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞死亡。其在復(fù)發(fā)LLGL相關(guān)PRCA中，可取得75%的有效率，對(duì)于復(fù)發(fā)的原發(fā)性PRCA也有一定療效（約為20%）。據(jù)報(bào)道，阿倫單抗的使用劑量為每周10 mg，連用4~6周（第一周3 mg，試驗(yàn)性用藥）。該藥會(huì)造成骨髓抑制，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加，其中包括巨細(xì)胞病毒感染和再活化。因此在治療同時(shí)因注意預(yù)防感染，密切監(jiān)測感染情況。7．靜注人免疫球蛋白：靜注人免疫球蛋白有免疫調(diào)節(jié)、中和抗體、抗感染的功效，可用于HIV、細(xì)小病毒B19等病毒感染后的繼發(fā)PRCA患者及合并低免疫球蛋白血癥的PRCA患者。大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療可取得較好的療效，用法為靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d，大多需要反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。8．其他免疫抑制劑治療：CS或CsA治療無效或不耐受的患者，可考慮硫唑嘌呤、他克莫司、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）治療，據(jù)報(bào)道部分患者有效。對(duì)于合并淋巴系統(tǒng)增殖性疾病的PRCA，利妥昔單抗、硼替佐米也可作為選擇之一，目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。（二）對(duì)癥及支持治療1．輸血：根據(jù)報(bào)道，12%的獲得性PRCA具有自限性，因此，在發(fā)病最初的1個(gè)月，可以在治療原發(fā)病的同時(shí)輸血支持治療，監(jiān)測血象變化，觀察患者紅系造血是否有恢復(fù)趨勢。此外，輸血也是獲得性PRCA治療期間的重要支持治療手段。2．促造血治療：包括雄激素及EPO。雄激素及EPO可以刺激骨髓紅系造血，可作為治療獲得性PRCA的聯(lián)合用藥。3．抗感染治療：獲得性PRCA患者長期貧血，長期應(yīng)用免疫抑制劑，如CS、CsA、CTX等，容易合并感染，尤其是真菌、機(jī)會(huì)致病菌、病毒，應(yīng)根據(jù)微生物學(xué)證據(jù)及藥敏結(jié)果選擇有效的抗感染藥物。4．去鐵治療：獲得性PRCA患者長期輸血導(dǎo)致血清鐵蛋白>1 000 μg/L時(shí)，應(yīng)給予去鐵治療。（三）其他治療有報(bào)道脾切除、血漿置換、骨髓移植對(duì)個(gè)例獲得性PRCA有效。四、幾種特殊的繼發(fā)性PRCA（一）細(xì)小病毒B19相關(guān)PRCA細(xì)小病毒B19可以導(dǎo)致PRCA發(fā)生，尤其是在免疫低下患者中。細(xì)小病毒B19通過紅細(xì)胞表面P抗原直接感染人類紅系祖細(xì)胞，導(dǎo)致PRCA發(fā)生。所有診斷PRCA的患者，都應(yīng)篩查細(xì)小病毒B19，如發(fā)現(xiàn)細(xì)小病毒B19抗體IgM陽性、病毒DNA拷貝數(shù)升高，除外其他引起PRCA的繼發(fā)因素，可考慮該診斷。合并細(xì)小病毒B19感染的患者骨髓中可發(fā)現(xiàn)伴有液泡細(xì)胞質(zhì)和偽足的大早幼紅細(xì)胞（巨大原紅細(xì)胞）。單純繼發(fā)于細(xì)小病毒B19感染的患者可予大劑量靜注人免疫球蛋白沖擊治療（靜脈滴注400 mg·kg-1·d-1×5 d），約90%患者有效，但約三分之一的患者會(huì)復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為4.3個(gè)月，建議反復(fù)多療程輸注直至病毒清除。（二）胸腺瘤相關(guān)PRCA胸腺瘤是造成繼發(fā)性PRCA的最常見原因。1928年，Matras與Priesel最先報(bào)道了胸腺瘤與PRCA的關(guān)系，并證實(shí)了胸腺瘤是引起繼發(fā)性PRCA的最主要原因，占繼發(fā)性PRCA的7%~20%。而胸腺瘤合并PRCA的發(fā)病率為4%~15%，其發(fā)病機(jī)制不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道在胸腺瘤繼發(fā)PRCA患者體內(nèi)檢測到寡克隆T淋巴細(xì)胞增殖，因此認(rèn)為其可能為T細(xì)胞介導(dǎo)的紅系生長抑制所導(dǎo)致。胸腺瘤相關(guān)PRCA診斷相對(duì)容易，病史或影像學(xué)檢查提示曾患/合并胸腺瘤，即可診斷。PRCA可與胸腺瘤同時(shí)出現(xiàn)，也可在胸腺瘤發(fā)生前或胸腺瘤切除之后出現(xiàn)。胸腺瘤相關(guān)PRCA的治療首選胸腺及胸腺瘤切除術(shù)聯(lián)合免疫抑制治療，單純進(jìn)行手術(shù)切除可使25%~30%的PRCA獲得緩解，聯(lián)合應(yīng)用CsA和CS治療可使有效率進(jìn)一步提高至60%~80%。（三）淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA淋巴增殖性疾病可合并PRCA，其中報(bào)道最多的是LGLL和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL），淋巴瘤、骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥也有報(bào)道。目前，關(guān)于此類PRCA的發(fā)病機(jī)制缺乏大規(guī)模研究證實(shí)，推測可能與免疫相關(guān)。在淋巴增殖性疾病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)與本病不相符的貧血，符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮該診斷。LGLL是引起PRCA最主要的繼發(fā)因素。WHO分類將其分為T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGLL）、NK細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病（CLPD-NK）和侵襲性NK細(xì)胞白血病，其中T-LGLL最為常見，占85%以上，且更易合并PRCA。LGLL相關(guān)PRCA的患者，可合并淋巴細(xì)胞增多、肝脾淋巴結(jié)腫大及其他自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等），侵襲性NK-LGLL患者可出現(xiàn)高熱、黃疸、全血細(xì)胞減少、凝血功能障礙、肝腎功能衰竭等，甚至出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征及多臟器功能衰竭。對(duì)于懷疑LGLL相關(guān)PRCA的患者可采用標(biāo)準(zhǔn)的多色流式細(xì)胞術(shù)對(duì)患者淋巴細(xì)胞免疫表型進(jìn)行分析，常見的抗體組合包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD16、CD27、CD28、CD45、CD56、CD57、TCRαβ，利用上述抗體組合觀察異常淋巴細(xì)胞表面抗原表達(dá)情況，大于20%為陽性。典型的T-LGLL表型為CD3+TCRαβ+CD4- CD5dim CD8+CD16+CD27-CD28-CD45RO-CD57+。此外，患者流式細(xì)胞術(shù)可變?chǔ)骆湻磻?yīng)譜分析（FC-Vβ）呈陽性，TCR受體重排為陽性，也是診斷T-LGLL的證據(jù)之一。CLPD-NK和侵襲性NK細(xì)胞白血病的表型為CD2+sCD3-CD4-CD16+ CD56+ CD57-。文獻(xiàn)報(bào)道在30%~40%的LGLL患者中可存在STAT3突變，且該基因突變與PRCA的發(fā)生有關(guān)。STAT3突變也是治療失敗的一個(gè)早期預(yù)測指標(biāo)，STAT3 Y640突變是MTX治療反應(yīng)良好的預(yù)測指標(biāo)。此外，LGLL相關(guān)PRCA的有效率、無病生存率、總生存率均低于原發(fā)性PRCA。淋巴增殖性疾病相關(guān)PRCA的治療包括控制原發(fā)病、對(duì)癥支持、免疫抑制治療，可根據(jù)原發(fā)病選擇CS聯(lián)合CsA、CTX、MTX、阿倫單抗、ATG、利妥昔單抗等藥的方案。（四）ABO-不相容造血干細(xì)胞移植相關(guān)PRCAABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA的發(fā)生率為7.5%~30%。在本病無復(fù)發(fā)情況下，骨髓移植后持續(xù)輸血依賴超過90 d，骨髓穿刺提示紅系增生重度減低，粒系、巨核細(xì)胞增生正常，除外感染或藥物作用，可考慮該診斷。發(fā)病機(jī)制可能為供者紅細(xì)胞上表達(dá)的不相容ABO抗原與受體內(nèi)存在的同族凝集素相互作用。其可能與嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少相關(guān)。這種PRCA在同族凝集素>1∶16及含有抗A凝集素的患者中更易出現(xiàn)。另外，文獻(xiàn)報(bào)道，與使用CsA+霉酚酸酯治療GVHD的患者相比，使用CsA+CTX治療的患者更易出現(xiàn)移植相關(guān)PRCA。部分ABO-不相容造血干細(xì)胞移植后PRCA患者可自行緩解，如移植后抗供者同族血細(xì)胞凝集素存在超過2個(gè)月（出現(xiàn)在30%~40%的患者中），則須給予免疫抑制治療包括調(diào)節(jié)免疫抑制方案（CsA、他克莫司、CS、靜注人免疫球蛋白等）、供者淋巴細(xì)胞輸注、血漿置換和利妥昔單抗治療。（五）藥物相關(guān)PRCA據(jù)報(bào)道，已有50余種藥物可引起PRCA，包括異煙肼、利福平、苯妥英鈉、硫唑嘌呤等。目前尚缺乏相關(guān)機(jī)制研究。應(yīng)用藥物期間出現(xiàn)貧血并符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，可考慮此診斷。主要治療包括停用可疑藥物并給予免疫抑制治療。此類PRCA中，重組人EPO（rhEPO）相關(guān)PRCA報(bào)道較多，其可能機(jī)制為長期應(yīng)用rhEPO導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗EPO抗體，它既針對(duì)外源性EPO，也針對(duì)內(nèi)源性EPO，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞生成障礙。rhEPO相關(guān)PRCA的報(bào)道多集中在Eprex及HX575兩種rhEPO中，目前認(rèn)為與其佐劑或使用的注射器有關(guān)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）rhEPO治療4周以上，在rhEPO劑量不變或增加的情況下，突然出現(xiàn)血紅蛋白每周下降5~10 g/L，或每周需要輸入1~2個(gè)單位的紅細(xì)胞才能維持血紅蛋白水平；（2）網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<10×109/L，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常；（3）骨髓涂片可見紅系嚴(yán)重增生不良，有核紅細(xì)胞比例<5%；（4）抗EPO抗體檢測陽性。出現(xiàn)的平均時(shí)間為EPO使用16~18個(gè)月。主要的治療包括立即停用rhEPO，給予輸血支持治療及免疫抑制治療。首選方案為CsA，其次為潑尼松聯(lián)合口服CTX，持續(xù)應(yīng)用至抗體轉(zhuǎn)陰；因腎性貧血使用rhEPO的患者，若有條件可行腎移植，治療無效患者死亡率較高。（六）妊娠相關(guān)PRCA妊娠相關(guān)PRCA較少見，妊娠期間出現(xiàn)正細(xì)胞正色素性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減低和骨髓中紅系前體細(xì)胞顯著減低或缺如，符合PRCA診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮該診斷。多數(shù)患者可正常分娩，大多數(shù)患者貧血可在妊娠結(jié)束時(shí)緩解。妊娠期間其主要治療為成分輸血及CS，應(yīng)避免使用CsA。對(duì)于合并細(xì)小病毒B19感染的患者，予靜注人免疫球蛋白治療。分娩后，如貧血持續(xù)存在，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療。五、獲得性PRCA的療效標(biāo)準(zhǔn)1．基本治愈：貧血癥狀消失，血紅蛋白水平上升，男性達(dá)到120 g/L，女性達(dá)110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪1年以上無復(fù)發(fā)。2．緩解：癥狀消失。血紅蛋白水平上升，男性達(dá)到120 g/L，女性達(dá)到110 g/L。白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)正常。骨髓象恢復(fù)正常。停藥隨訪3個(gè)月穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步。3．明顯進(jìn)步：癥狀好轉(zhuǎn)，脫離輸血。血紅蛋白水平較治療前增加30 g/L以上，維持3個(gè)月不下降。4．無效：存在輸血依賴，治療后血紅蛋白水平不增加，或增加不到30 g/L。2021年04月07日1915
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2021年03月24日1511
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劉風(fēng)主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 注：1、紅線代表正常值，藍(lán)線代表血象變化值，橫軸1為初次就診時(shí)血象值，20為最近一次就診時(shí)血象值。結(jié)語：再生障礙性貧血由于造血衰竭，因此三系皆低是較為常見的臨床癥狀，患者通常多會(huì)表現(xiàn)出貧血、出血、感染等癥狀。那么，再障到底治療多久可以治好呢？其實(shí)，由于各人體質(zhì)的不同，即使是相同的治療方式，治好的時(shí)間也有先有后。不過可以肯定的是，再障屬于良性病灶，是有一定的可能達(dá)到臨床治愈效果的。在治療的過程中，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白和白細(xì)胞類別上升的好快，血小板上升的太慢了，甚至有些患者血紅蛋白和白細(xì)胞都接近正常了，可血小板還停留在二三十，上升艱難。這也是大多數(shù)患者都會(huì)遇到的問題，但是不管怎么樣，只有堅(jiān)持，才是我們最需要做的，血象的正常穩(wěn)定也會(huì)指日可待。今天分享的這個(gè)病例就是同樣的，總共18個(gè)月的時(shí)間，血小板都是在同一水平不升不漲，好的是，家屬陪著小朋友堅(jiān)持了下來，這才有了血象的正常，同時(shí)，在治療的過程中，小朋友的免疫力得到了提高，癥狀消失，外感都遠(yuǎn)離而去，接下來，就是開始進(jìn)行西藥的減量，中藥的減量，一步一步達(dá)到目標(biāo)！2021年02月23日3018
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唐旭東主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 在這個(gè)再障的治療過程當(dāng)中啊，很多人問你這個(gè)中藥到底是起到一個(gè)什么樣的作用啊？我們說再障的這個(gè)發(fā)病機(jī)制啊，主要包括兩個(gè)方面啊，其實(shí)兩個(gè)大的方面，一個(gè)就是啊，免疫抑制啊，異常的免疫影響它的造血，另外一骨髓衰竭啊，就是細(xì)胞什么都沒有了，它怎么來造血？ 那我們常用的這個(gè)像免疫制劑啊，像at劑，包括這個(gè)環(huán)孢素啊，這小西像這些藥的話，它主要是從免疫制這個(gè)方面解決問題啊，抑制在這的異常的免疫啊，當(dāng)然中藥也有一部分免疫的作用啊，抑制免疫的作用，當(dāng)然另外一方面啊，就是一個(gè)刺激骨髓造血，包括埃曲波帕，包括一些雄性激素啊，還包括中藥，所以我們看啊，中藥不但能夠抑制異常的免疫，另外它還可以刺激骨髓造血。 啊，它兼具兩種作用，所以其實(shí)中藥在治療在這樣的過程當(dāng)中，它的意義非常的突出，作用非常顯著。2021年02月07日924
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