結直腸癌分期是結直腸癌治療中非常關鍵的一環(huán)，不同分期的治療方式和預后都不同；結直腸癌的分期在醫(yī)學上使用的是TNM分期，通過TNM分期把結直腸癌分為四期，分為別用Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期來表示結腸癌的不同狀態(tài)。接下來銘醫(yī)嚴選就跟大家講講結直腸癌TNM分期及其對應的I-IV分期。一、什么是結直腸癌TNM分期TNM分期是診斷與治療結直腸癌的基石，美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）在1986年由首次提出，該分期主要是從T（Tumor，腫瘤）、N（Node，淋巴結）、M（Metastasis，轉移）三個維度來綜合評估結直腸癌的發(fā)展階段。二、結直腸癌TNM分期介紹T原發(fā)腫瘤Tx：為原發(fā)腫瘤，無法進行評估T0：無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis：表示為原位癌，是指腫瘤位于上皮內或粘膜固有層，沒有突破黏膜肌層T1：表示腫瘤已經(jīng)發(fā)展到了粘膜下層T2：表示腫瘤已經(jīng)侵犯了固有肌層T3：表示腫瘤已經(jīng)穿透固有肌層到達漿膜下層，侵犯到了漿膜下或無腹膜被覆的結腸或直腸旁組織T4：表示腫瘤已經(jīng)侵透臟層腹膜和/或直接侵犯到了其他器官或結構T4a：表示腫瘤已經(jīng)穿透臟層腹膜表面T4b：表示腫瘤直接侵犯或附著于其他鄰近的器官或結構N區(qū)域淋巴結人體中有很多淋巴結，淋巴結能夠抵御癌細胞的侵襲，但當淋巴結被癌細胞“打敗”，那么癌細胞就會“占領”這些淋巴結，開始向遠處擴散，也就是說，N分期越高，淋巴結轉移的數(shù)量就越多。Nx：區(qū)域淋巴結不能評價N0：無區(qū)域淋巴結轉移N1：有1-3個區(qū)域淋巴結轉移，或無區(qū)域淋巴結轉移，但存在任意數(shù)目的腫瘤結節(jié)N1a：1個區(qū)域淋巴結轉移N1b：有2-3個區(qū)域淋巴結轉移N1c：無區(qū)域淋巴結轉移，但在漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結腸/直腸周圍組織內有腫瘤種植N2：有4個及以上區(qū)域淋巴結轉移N2a：有4-6個區(qū)域淋巴結轉移N2b：有7個以上區(qū)域淋巴結轉移M遠處轉移結直腸癌到了晚期非常容易發(fā)生遠處轉移，最常見的部位是肝、肺、骨、腦，分期越高代表轉移的器官和組織越多。MX：遠處轉移無法評價M0：影像學檢查無遠處轉移M1：出現(xiàn)遠處轉移，存在1個或多個遠隔部位、器官或腹膜轉移M1a：單個器官或部位發(fā)生遠處轉移，無腹膜轉移M1b：2個以以上器官或部位發(fā)生遠處轉移，無腹膜轉移M1c：腹膜轉移，伴或不伴其他部位或器官轉移二、結直腸癌TNM分期對應的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期0期結直腸癌：又被稱為原位結直腸癌，是結直腸癌的早期階段。這個時期癌細胞只存在于結腸或直腸的粘膜或內層。I期結直腸癌：這個階段的腫瘤已經(jīng)侵犯了結腸壁粘膜層，并開始向粘膜下層或固有肌層擴散，但還未向淋巴結和其他器官擴散和轉移。II期結直腸癌：這一階段主要是看腫瘤的擴散程度以及是否擴散到其他器官，此階段分為IIA期，IIB期和IIC期。III期結直腸癌：這一分期主要是看腫瘤是否擴散到淋巴結，擴散到了哪里的淋巴結，數(shù)量是多少，細分為IIIA期，IIIB期和IIIC期。IV期結直腸癌：這個階段癌細胞往往已經(jīng)通過血液和淋巴結開始向全身擴散，最常見就是肺轉移和肝轉移，此階段的結直腸癌可以細分為IVA期，IVB期和IVC期。分期對照總結0期對應：Tis、N0、M0I期對應：T1/T2、N0、M0IIA期對應：T3、N0、M0IIB期對應：T4a、N0、M0IIC期對應：T4b、N0、M0IIIA期對應：T1/T2、N1/N1c、M0或T1、N2a、M0IIIB期對應：T3/T4a、N1/N1c、M0或T2/T3、N2a、M0或T1/T2、N2b、M0IIIC期對應：T4a、N2a、M0或T3/T4a、N2b、M0或T4b、N1/N2、M0IVA期對應：任何T、任何N、M1aIVB期對應：任何T、任何N、M1bIVC期對應：任何T、任何N、M1c結直腸癌分期關系著患者后續(xù)的治療方向，針對不同分期選擇適合的治療方式才能延長患者的生存期，提高預后；除分期外，結直腸癌的治療還與患者身體耐受情況、心理狀況、治療方案風險等因素相關，臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)生能夠綜合考慮患者情況制定出更適合患者的治療方案。參考來源：[1]中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）結直腸癌診療指南2021[2]cancerColorectalCancerStages

結直腸癌的靶向藥有哪些？一篇文章給你說透了！原創(chuàng)?覓健莫非?結直腸癌康復圈?2023-04-0618:30?發(fā)表于福建先點個關注吧?以防下次找不到哦結直腸癌康復圈結直腸癌康復圈是一個充滿溫暖的患者互助平臺，這里有前沿資訊、藥物知識、康復飲食、患者故事，陪伴每一位結直腸癌患者度過無助的時刻，守護您一起走向未來的每一天，與您一起從腸計議！加入病友群，共同抗癌，加v：mijan361即可！303篇原創(chuàng)內容公眾號近年來，隨著結直腸癌領域分子生物學研究的突破性進展，多種新型靶向藥物逐漸走入了患友們的視野，有效阻斷了腫瘤細胞的增殖與轉移，極大延長了患者的生存時間。今天科普君就帶大家一起從各個靶點入手，說一說治療結直腸癌的靶向藥物都有哪些。??01??表皮生長因子受體抑制劑據(jù)統(tǒng)計，表皮生長因子受體（EGFR）在25%~77%的結直腸癌中過度表達，能夠調節(jié)細胞生長、存活和遷徙，在腫瘤細胞的增殖、分化過程中發(fā)揮重要作用，而EGFR抑制劑便能阻斷EGFR的信號傳導，發(fā)揮積極的抗腫瘤效應[1]。西妥昔單抗西妥昔單抗是一種IgG1單克隆抗體，能夠特異性結合腫瘤細胞表面的EGFR，同時競爭性地阻斷其信號通路的傳導，抑制腫瘤細胞的增殖。大量研究表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療能夠顯著延長晚期結直腸癌患者的客觀緩解率及生存期[1]。基于此，2004年2月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批上市，用于晚期轉移性結直腸癌患者的治療，并于2006年在中國獲批上市，用于轉移性結直腸癌患者的治療。目前，西妥昔單抗聯(lián)合化療已被《2022年中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌診療指南》推薦應用于晚期結直腸癌的轉化性治療及姑息治療（RAS和BRAF均野生型），同時已被納入可以進行部分報銷的中國國家醫(yī)保目錄（乙類）[2-4]。此外，需要注意的是，在接受西妥昔單抗治療的過程中，患者可能會出現(xiàn)皮膚系統(tǒng)毒性（如皮疹、皮膚干燥、皮膚瘙癢、甲溝炎等）、過敏反應（如發(fā)冷、心動過速、低血壓等）、低鎂血癥等不良反應帕尼單抗帕尼單抗也是一款EGFR單克隆抗體，作用機制與西妥昔單抗相似，但細胞毒性與出現(xiàn)超敏反應的概率較后者低。帕尼單抗已于2006年被美國FDA批準用于表達EGFR轉移性結直腸癌患者的治療，其后又相繼獲批聯(lián)合FOLFOX方案（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）一線治療KRAS表達野生型的轉移性結直腸癌與接受標準化療方案后復發(fā)的轉移性結直腸癌患者，但目前仍未在中國獲批上市[6]。??02??血管內皮生長因子抑制劑結直腸癌腫瘤不斷增殖的過程中往往需要汲取大量的營養(yǎng)物質，為了滿足腫瘤的生長需求，在結直腸癌中高表達的血管內皮生長因子（VEGF）發(fā)揮了重要作用，不僅助推了血管生成，還增加了血管通透性，以便為腫瘤輸送養(yǎng)分。而VEGF抑制劑便能切斷這一腫瘤營養(yǎng)輸送通道，起到很好的抗腫瘤血管生成作用[1]。貝伐珠單抗貝伐珠單抗作為一種VEGF抑制劑能夠有效抑制腫瘤新生血管的生成，抑制腫瘤細胞生長，同時還能促使腫瘤細胞周圍過多、過于雜亂的血管變得更為規(guī)律和整齊，使其逐漸向正常血管結構靠攏，從而幫助其他抗腫瘤治療藥物順利作用于腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。貝伐珠單抗已于2004年獲美國FDA批準上市，用于治療晚期結直腸癌患者，并于2010年5月在我國獲批上市，用于治療晚期轉移性結直腸癌患者[7-9]。同時，《2022年CSCO結直腸癌診療指南》推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療可用于晚期結直腸癌的轉化性治療和姑息治療，目前已被納入中國醫(yī)保乙類目錄，患者可享受部分報銷，但患者在治療期間應謹慎可能出現(xiàn)的高血壓、血栓等不良反應呋喹替尼呋喹替尼是我國自主研發(fā)的VEGF抑制劑，一項隨機、雙盲III期臨床研究表明，接受呋喹替尼治療的二線標準化療失敗的轉移性結直腸癌患者的中位總生存期（mOS）達9.3個月，較安慰劑組延長2.7個月，中位無進展生存期（mPFS）達3.71個月，疾病進展或死亡的風險降低了74%，總體安全性良好，常見不良反應有高血壓、蛋白尿、轉氨酶升高等?；诖耍秽婺嵊?018年在中國獲批用于晚期結直腸癌患者的治療，成為了CSCO指南推薦的晚期結直腸癌三線標準治療方案，并于次年被納入中國醫(yī)保乙類目錄，患者可享受醫(yī)保部分報銷。[1,4]瑞戈非尼瑞戈非尼是一款多靶點小分子抗血管生成類藥物，多項III期臨床研究證實其能夠改善轉移性結直腸癌患者的總生存期（OS可達14~16.7個月），同時對既往從未接受過抗血管生成治療且化療無法控制的轉移性結直腸癌患者有效。瑞戈非尼已于2017年3月正式在中國獲批上市，用于標準化治療失敗的轉移性晚期結直腸癌患者，目前已被納入中國醫(yī)保乙類目錄，患者可享受部分報銷優(yōu)惠。不過，患者在用藥期間需警惕可能出現(xiàn)的肝功能異常、手足皮膚紅腫疼痛、高血壓等不良發(fā)應，但大多都為輕度或中度[1,6]。雷莫西尤單抗雷莫西尤單抗也是一款血管內皮生長因子拮抗劑，能夠有效抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷血液對腫瘤細胞的供應，促使腫瘤細胞凋亡，已于2015年獲美國FDA批準與FOLFIRI方案聯(lián)合用于治療貝伐珠單抗、奧沙利鉑和氟嘧啶治療期間或治療之后疾病進展的轉移性結直腸癌患者。最常見的不良反應有腹瀉、嗜中性白血球減少癥、食欲下降等，安全性總體可控，目前莫西尤單抗已經(jīng)在中國獲批上市，但其針對結直腸癌的適應癥尚未獲批。[11]阿柏西普阿柏西普是一種重組融合蛋白，通過靶向血管內皮生長因子起到抗血管生成的作用，發(fā)揮抗腫瘤效果，已于2012年獲美國FDA批準與FOLFIRI聯(lián)合用于治療轉移性結直腸癌患者，以及既往使用過含奧沙利鉑的化療方案后腫瘤仍進展或耐藥的結直腸癌患者。在一項針對亞太地區(qū)患者的隨機III期臨床研究中，阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI結直腸癌患者的OS達14.59個月，PFS達6.93個月，顯著高于安慰劑組，但患者用藥期間應注意警惕白細胞減少、腹瀉、中性粒細胞減少、蛋白尿等不良反應。[1,12]??03??其他靶向治療藥物拉羅替尼拉羅替尼是全球首款神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合口服TRK抑制劑，于2018月11月獲美國FDA批準上市，用于治療攜帶NTRK融合基因的成人和兒童局部晚期或轉移性實體瘤患者，并于2022年4月獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，但目前仍未被納入醫(yī)保目錄。在2022年ESMO世界胃腸癌大會上公布的一項II期臨床研究中，拉羅替尼治療NTRK融合陽性的局部晚期或轉移性結直腸癌患者的ORR達47%，表明近一半患者病灶顯著縮小甚至消失，疾病控制率高達89%，最主要的不良發(fā)應為疲勞、惡心、咳嗽、嘔吐等。[13-14]恩曲替尼恩曲替尼是一款雙靶點NTRK基因融合口服TRK抑制劑，已于2022年7月在中國獲批上市，用以治療成人及12歲以上兒童患者NTRK融合陽性、初始治療后局部晚期或轉移性實體腫瘤，但目前還未被納入國家醫(yī)保目錄。2022年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上最新研究顯示，恩曲替尼治療NTRK融合陽性局部晚期或轉移性結直腸癌患者的ORR達27.3%，最常見的不良反應為便秘、味覺障礙、腹瀉、頭暈、疲勞等，但大多為1~2級。[15-18]康奈非尼康奈非尼是一種靶向BRAFV600E以及野生型BRAF和CRAF的激酶抑制劑。在一項III期臨床研究中，康奈非尼聯(lián)合西妥昔單抗治療經(jīng)治且攜帶BRAFV600E突變的轉移性結直腸癌患者的中位OS與中位PFS達8.4個月與4.2個月，高于對照組（西妥昔單抗聯(lián)合化療）的5.4個月與1.5個月，顯著延長了患者的生存期，常見的不良反應為疲勞、惡心、腹瀉、食欲下降等?；诖?，2020年4月，美國FDA批準其與西妥昔單抗聯(lián)合用于治療經(jīng)治且攜帶BRAFV600E突變的轉移性結直腸癌患者，但目前尚未在國內上市。[18-20]圖卡替尼圖卡替尼是一款口服人表皮生長因子受體-2（HER2）抑制劑，一項II期臨床研究MOUNTAINEER顯示，既往接受過標準治療的HER2陽性轉移性或不可切除結直腸癌患者接受圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療后，總緩解率達38%，中位緩解持續(xù)時間達12.4個月，中位總生存期超過2年?；诖?，2023年1月，美國FDA加速批準圖卡替尼上市，與曲妥珠單抗聯(lián)合用于經(jīng)治RAS野生型HER2陽性不可切除或轉移性結直腸癌患者，目前尚未在國內獲批[21]。END總之，隨著結直腸癌靶向治療的愈發(fā)精細化，相信未來會涌現(xiàn)出更多療效與安全性更優(yōu)的靶向治療藥物供患友們選擇！喜歡的覓友請順手點個“在看”吧，?？拱┏晒Γ剀疤崾荆罕疚膬H基于疾病科普分享，不能代替醫(yī)院診療。意見僅供參考，具體治療方式參考文獻：[1]周黎明.結直腸癌的靶向治療藥物研究進展[J].延安大學學報（醫(yī)學科學版）,2022,20(1):1-9.[3]西妥昔單抗藥品說明書.[4]2022年CSCO結直腸癌診療指南.[5]張珊,封國生.西妥昔單抗治療結直腸癌的不良反應及防治方法[J].醫(yī)學綜述,2017,23(21):4220-4225.[6]燕建洲,邊芳,馬桂,張文權.結直腸癌的靶向藥物治療進展[J].臨床研究,2022,30(2):195-198.[11]詹琪琪.靶向治療藥物在結直腸癌治療中的應用及進展[J].河北醫(yī)科大學學報,2018,39(7):860-865.

結直腸癌發(fā)病率逐年升高，其治療和生存預后成為臨床工作中的關注重點。手術是結直腸癌的首選治療手段，但是腫瘤被根治性切除后并不是高枕無憂，無論哪一期結直腸癌都有一定的復發(fā)風險，分期越晚則復發(fā)風險越高，而結腸癌的術后化療在預防結直腸癌術后復發(fā)和提高治愈率方面具有重要作用。輔助化療的治療目標是最大限度根除隱匿性微轉移病灶、消滅R0術后殘留的腫瘤細胞，改善DFS和OS，增加治愈機會。對于II期患者，術后有20%的人在5年內會復發(fā)，輔助化療可使復發(fā)率降低5%左右。III期患者有三分之一的患者5年內復發(fā)，輔助化療可降低15-20%的復發(fā)率，精準選擇能夠獲益的人群接受輔助化療是非常關鍵的。因此，對于結直腸癌患者，如何大致判斷是否需要術后輔助化療，盡早與醫(yī)生取得聯(lián)系，及時開始術后化療是十分重要的。術后病理分期是決定是否進行術后輔助化療的最關鍵因素：T1-2N0M0：早期結直腸癌，手術后不需要接受任何輔助放化療。T3N0M0：是否做術后輔助化療，取決于術后病理是否有高危因素。復發(fā)的高危因素包括：淋巴/血管浸潤（脈管癌栓），神經(jīng)侵犯（神經(jīng)浸潤），腸梗阻、送檢淋巴結＜12枚、局部穿孔或距離切緣較近、切緣性質不確定或陽性。（1）無復發(fā)高危因素的病人：dMMR（錯配修復基因蛋白表達缺失或者微衛(wèi)星不穩(wěn)定）給予臨床觀察pMMR（錯配修復基因表達或者微衛(wèi)星穩(wěn)定）給予希羅達或卡培他濱口服化療。（2）有復發(fā)高危因素的病人：臨床觀察（部分dMMR人群）或XELOX（希羅達+/-奧沙利鉑）或CapOx方案（卡培他濱+/-奧沙利鉑）T4N0M0：給予XELOX（希羅達+/-奧沙利鉑）mFolfox6方案（5FU/LV+/-奧沙利鉑）或Capox方案（卡培他濱+/-奧沙利鉑）方案進行正規(guī)化療。T1-4N1-3M0：給予XELOX方案（希羅達+/-奧沙利鉑）mFolfox6方案（5FU/LV+/-奧沙利鉑）或Capox方案（卡培他濱+/-奧沙利鉑）方案進行正規(guī)化療。以上是基于TNM分期的術后輔助化療決策，可以作為普遍的臨床實踐的指引。結直腸癌患者在手術后應及時與主管醫(yī)生聯(lián)系，根據(jù)術后病理結果，決定是否需要術后輔助治療，綜合治療腫瘤并降低其復發(fā)風險。

結直腸癌（colorectalcancer，CRC）是我國常見的消化道惡性腫瘤之一，約50%CRC患者最終發(fā)展為轉移性結直腸癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC），其中80%mCRC患者無手術機會［1］。循環(huán)腫瘤DNA（circulating-tumorDNA，ctDNA）是由腫瘤細胞通過凋亡、壞死或主動分泌釋放到血液中攜帶腫瘤特異性突變和表觀遺傳改變的核酸片段［2］。相較于傳統(tǒng)的組織活檢，ctDNA檢測具有無創(chuàng)性、組織樣本易獲取等優(yōu)點，同時，新一代測序技術（next-generationsequencing，NGS）的發(fā)展進一步擴大了ctDNA檢測的應用優(yōu)勢。本文概述了ctDNA，并闡述其在不可切除mCRC中的應用進展，為不可切除mCRC患者的臨床診治提供理論支持。一、ctDNA概述循環(huán)游離DNA（cell-freeDNA，cfDNA）是外周血中無細胞狀態(tài)的DNA，存在于胸腔積液、尿液、唾液等多種體液中［3］。健康成人血漿中的cfDNA濃度非常低，但在創(chuàng)傷、心肌梗死、卒中、糖尿病以及癌癥等特殊情況下其水平升高。ctDNA是來自腫瘤細胞的cfDNA，在循環(huán)中半衰期為16min~2.5h不等，較短的半衰期是實時監(jiān)測腫瘤狀態(tài)的基礎［4］。血液中ctDNA突變豐度低，同時，ctDNA含量受腫瘤分期、病理組織類型以及轉移瘤部位的影響，檢出率受到一定限制，因此需要高靈敏度的方法來檢測ctDNA攜帶的腫瘤特征性信息（包括突變、拷貝數(shù)改變、重排、異常甲基化等）。在過去的十幾年，對ctDNA突變的檢測方法從基于少數(shù)幾個位點的聚合酶鏈反應（polymerasechainreaction，PCR）發(fā)展到了高通量深度測序技術。基于PCR的檢測技術有實時熒光定量PCR、數(shù)字PCR、微滴式數(shù)字PCR、BEAMing等，其中微滴式數(shù)字PCR是第三代PCR技術，靈敏度達到了0.01%［5］。NGS實現(xiàn)了多基因大規(guī)模平行測序，具有測序時間短、精確度高等優(yōu)點。NGS包含靶向序列測序、全外顯子組和全基因組測序，其中靶向序列測序成本低且測序深度深，全基因組測序則更全面，但成本高且靈敏度低［6］。常用的DNA甲基化檢測方法包括基于亞硫酸氫鹽轉化的方法和無亞硫酸氫鹽轉化的方法兩種，前者包含簡并代表性亞硫酸氫鹽測序技術等，該檢測法會使DNA降解，丟失一些重要信息，使其應用相對困難［7］。二、ctDNA在不可切除mCRC診斷和腫瘤負荷評估中的應用準確評估腫瘤負荷是管理不可切除mCRC患者的重要前提。臨床上常用的評估方法是影像學檢查和血清腫瘤標志物篩查，由于影像學檢查分辨率有限并且無法提供腫瘤生物學信息，血清CA19-9和CEA等傳統(tǒng)腫瘤標志物的敏感性和特異性較差，所以目前尚無統(tǒng)一的評估方法。研究發(fā)現(xiàn)mCRC患者的ctDNA水平、cfDNA水平和完整性指數(shù)（cell-freeDNAintegrity，CFDI）均可有效診斷mCRC，并且較傳統(tǒng)血清腫瘤標志物敏感性高，與腫瘤體積和腫瘤負荷的相關性更強［8］?；€ctDNA的定量分析可提示患者的腫瘤負荷?；€ctDNA水平和ctDNA等位基因突變頻率（VAF）均能反映腫瘤負荷，提示預后。首先，Garlan等［9］觀察到基線ctDNA突變水平高（>10ng·ml-1）患者的總生存期（overallsurvival，OS）明顯短于水平低（<1ng·ml-1）的患者（6.8個月和33.4個月，P<0.01）。其次，Manca等［10］以基線VAF=12.6%將患者分為兩組，經(jīng)過相同治療后高VAF組患者的中位OS顯著短于低VAF組（21.8個月和36.5個月，P<0.01）。此外，異常DNA甲基化與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，BCAT1/IKZF1基因甲基化的水平隨著腫瘤分期、遠處轉移及靜脈侵犯而升高，mCRC患者的中位BCAT1/IKZF1甲基化水平是無腫瘤轉移患者的42.5倍［11］。除了定量分析，患者基線ctDNA中檢測到某些突變位點如RAS、PIK3CA通常也與較差的預后相關［12］。綜上所述，作者認為基線ctDNA檢測有潛力作為隨機研究的分層因素和調整患者治療強度的選擇標準。在應用于臨床前需使ctDNA檢測特征和分析變量標準化，并進行更大隊列的前瞻性研究以驗證其臨床實用性。三、ctDNA在不可切除mCRC耐藥監(jiān)測和用藥指導中的應用1.分析和監(jiān)測靶向治療的耐藥機制：靶向治療是mCRC患者一線治療的選擇之一。mCRC患者常見的轉移部位為肝、肺、淋巴結、腹膜［13］，臨床醫(yī)師較難通過手術獲得轉移灶的組織進行活檢來制定靶向治療方案；另外，個體在克隆進化和藥物選擇壓力下發(fā)生耐藥基因突變，單個部位的活檢無法避免腫瘤異質性。相比之下，ctDNA檢測無創(chuàng)、便捷且攜帶全部腫瘤信息，在監(jiān)測耐藥方面是組織活檢良好的補充或代替手段。（1）抗表皮生長因子受體（epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR）抗體耐藥：EGFR在細胞生長、增殖、分化中發(fā)揮關鍵作用?？笶GFR已成為mCRC靶向治療的重要組成部分，研究表明，西妥昔單抗作為抗EGFR抗體將使RAS和BRAF基因野生型mCRC患者的OS顯著延長。多數(shù)患者在長期抗EGFR治療后出現(xiàn)耐藥性突變是影響療效的最主要原因。Lim等［14］監(jiān)測抗EGFR抗體治療期間mCRC患者的ctDNA，發(fā)現(xiàn)了與RAS-MAPK信號通路有關的KRAS、NRAS和MAP2K1等54個位點發(fā)生了突變。除此之外，ctDNA中EGFR擴增也被證實與抗EGFR抗體耐藥有關［15］。綜上所述，檢測ctDNA可監(jiān)測抗EGFR治療耐藥性，輔助患者選擇適當?shù)耐Ｋ帟r機?？笶GFR抗體適用于RAS基因野生型mCRC，近年來，研究者對ctDNA中RAS基因狀態(tài)和抗EGFR抗體耐藥的關系有不同發(fā)現(xiàn)。首先，Rachiglio等［16］對接受化療聯(lián)合西妥昔單抗治療的37例mCRC患者的cfDNA進行監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)5例患者在治療期間出現(xiàn)一過性RAS基因突變，而在基線和疾病進展時無變化。由此他們認為在治療期間RAS基因突變發(fā)生得相對頻繁，與抗EGFR抗體耐藥性不完全符合。另外，Nicolazzo等［17］發(fā)現(xiàn)在ctDNA中RAS基因突變型的患者在接受治療至疾病進展過程中可能會轉化為RAS基因野生型，發(fā)生轉化的患者會獲益于抗EGFR治療。作者認為可能由于ctDNA含量低導致部分RAS基因突變呈現(xiàn)假陰性，靈敏度使ctDNA檢測應用于臨床受限，真正受益于抗EGFR抗體治療患者的比例還有待統(tǒng)一檢測標準后進一步驗證。（2）其他靶點相關耐藥研究：近年來，研究者藉由ctDNA檢測為患者提供更多靶向治療機會。比如，BEACON研究提出的針對BRAFV600E基因突變型mCRC“全阻斷”治療策略，即針對EGFR、BRAF、MEK3個基因位點來阻斷癌癥發(fā)生通路。Kopetz等［18］基于ctDNA驗證了全阻斷聯(lián)合治療療效，接受三聯(lián)治療患者的ctDNA中BRAFV600E基因的VAF下降了87％，而對照組患者的ctDNA未發(fā)生明顯變化。部分患者由于腫瘤異質性無法受益于靶向治療，ctDNA檢測有助于選擇最受益的患者。約5%的mCRC患者存在人類表皮生長因子受體2（HER2）擴增，一項Ⅱ期研究通過組織活檢或ctDNA檢測選擇攜帶HER2擴增的mCRC患者，經(jīng)帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合治療后結果顯示，基于ctDNA分型和組織分型的患者對雙靶治療客觀反應率相似［19］，此研究結果證明ctDNA檢測與組織活檢檢出HER2基因突變的能力相仿?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，ctDNA檢測是組織活檢的補充或者替代手段，能有效指導靶向治療，但由此帶來的臨床效益還需進一步研究。2.ctDNA指導抗EGFR抗體“再挑戰(zhàn)”策略：如前所述，多數(shù)患者在長期抗EGFR治療后會出現(xiàn)耐藥性基因突變。研究表明，耐藥患者停用抗EGFR抗體4~8個月后，ctDNA中RAS等相關耐藥基因突變頻率逐步下降，治療敏感性漸恢復，研究者由此制定了抗EGFR抗體“再挑戰(zhàn)”策略［20］。ctDNA中RAS基因突變與組織活檢高度一致。目前，OncoBEAMTMRAS試劑盒用于臨床監(jiān)測血漿RAS基因狀態(tài)，在僅有肝轉移的患者中檢測到血漿和組織一致率為91%［21］。ctDNA檢測能作為預測抗EGFR抗體“再挑戰(zhàn)”療效的標志物并指導用藥的最佳時機。Sunakawa等［22］證實ctDNA中RAS基因狀態(tài)是預測抗EGFR單抗“再挑戰(zhàn)”治療療效的指標，他們發(fā)現(xiàn)6例基線ctDNA含RAS基因突變的mCRC患者疾病控制率較正常者更低，預后更差。目前，抗EGFR抗體“再挑戰(zhàn)”正與免疫治療聯(lián)合應用，ctDNA中的基因突變位點可作為療效預測指標。Matinoli等［23］對77例mCRC患者應用細胞程序性死亡-配體1抑制劑聯(lián)合抗EGFR抗體治療，結果顯示ctDNA中RAS、BRAF野生型基因患者的中位OS較基因突變型患者長。3.ctDNA指導免疫治療：微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）通常由DNA錯配修復基因缺陷引起，約占mCRC的5%，是預測腫瘤對免疫檢查點抑制應答的重要生物標志物。從血漿ctDNA中篩查MSI分子正處于起步階段，NGS和計算算法的開發(fā)和應用提高了MSI分子檢測的靈敏度。Cai等［24］開發(fā)了一種基于NGS的算法bMSISEA，從含量>4%的ctDNA中檢測MSI的靈敏度為94.1%，特異性為100%。隨后，Han等［25］開發(fā)的新算法MSIsensor-ct解決了上述檢測方法在ctDNA含量<4%的血樣中靈敏度較低的問題，對ctDNA含量在0.05%以上的樣本中MSI檢測準確率高達99%以上。派姆單抗是DNA錯配修復基因缺陷或高MSI型mCRC患者的一線治療藥物。Kasi等［26］研究證明ctDNA可監(jiān)測患者使用派姆單抗后的治療反應，并準確預測了使用細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抑制劑患者的疾病進展可能性。最近研究發(fā)現(xiàn)，基于ctDNA的腫瘤突變負荷（tumormutationalburden，TMB）檢測可用于指導微衛(wèi)星穩(wěn)定型患者的免疫治療。并且，CRC的ctDNATMB相較于其他腫瘤類型高。在Ⅱ期臨床試驗CCTGCO.26中，微衛(wèi)星穩(wěn)定型mCRC患者聯(lián)合應用細胞程序性死亡-配體1抑制劑和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抑制劑，cfDNATMB≥28基因突變/Mb患者的OS優(yōu)于TMB<28基因突變/Mb的患者［27］。綜上所述，ctDNA能選擇受益于免疫治療的人群，但目前對于TMB界值仍有爭議，并且對組織和血漿TMB的關系尚不清楚，需要進一步研究。四、ctDNA在不可切除mCRC治療反應評估和預后預測中的應用全身化療是延長不可切除mCRC患者生存期的主要治療方法，實時評估治療反應對于控制化療時間至關重要。目前常用基于影像學的實體瘤療效評判標準（RECIST）和血清腫瘤標志物水平評估治療反應［28］。越來越多證據(jù)證實ctDNA能早期監(jiān)測治療反應，比影像學提前了幾周甚至幾個月。如前所述，ctDNA基因突變和甲基化水平均能提示腫瘤負荷，在治療期間，若其水平升高則提示治療效果不佳或者疾病出現(xiàn)進展。Thomsen等［29］用微滴式數(shù)字PCR檢測123例接受化療的mCRC患者體內ctDNA甲基化水平并將其分為高、低兩組，最終兩組的中位生存期分別為9.2和6.7個月（P=0.0005）。在治療期間ctDNA中某些特殊位點突變或消失提示疾病出現(xiàn)變化，有提示預后作用。Wang等［30］研究發(fā)現(xiàn)接受一線治療的不可切除mCRC患者，基因突變清除的患者與初始基因野生型患者OS相近，而治療期間出現(xiàn)RAS或BRAF基因突變患者的OS顯著短于野生型基因患者。SEPT9是目前最成熟的異常DNA甲基化標志物，既可用作早期篩查又可以監(jiān)測治療反應，研究者連續(xù)監(jiān)測26例接受治療的CRC患者的血樣，發(fā)現(xiàn)SEPT9甲基化陽性率高于血清CEA，并且其水平與疾病進展率顯著相關［31］。對ctDNA的動態(tài)監(jiān)測能提示治療反應，但某些研究證實ctDNA水平與疾病進展并不完全匹配，因此最優(yōu)的采樣時間和頻次還需要進一步研究確定。五、總結外周血ctDNA與組織活檢一致性較高，為ctDNA在不可切除mCRC患者的臨床應用中提供了理論基礎［27］。ctDNA雖然具有無創(chuàng)、便捷、可重復、患者接受度高等優(yōu)點，但尚未在臨床取代組織活檢、影像學及血清腫瘤標志物。隨著檢測技術的發(fā)展，ctDNA正逐步擴大優(yōu)勢，但檢測技術的靈敏度依然是限制ctDNA在臨床廣泛應用的重要原因；其次，ctDNA在正式用于臨床實踐前需要進行大量前瞻性研究進行驗證，并且應對其分離檢測和分析過程的每個環(huán)節(jié)進行標準化。ctDNA作為潛在生物標志物，具備推進精準醫(yī)療臨床實踐的巨大潛能，為實現(xiàn)不可切除mCRC患者的臨床管理全程提供有力的支持。引用本文：李曉萍,張琦,黃乾鵬,等.循環(huán)腫瘤DNA在不可切除轉移性結直腸癌中的應用進展[J].中華普通外科雜志,2023,38(3):230-233.DOI:10.3760/cma.j.cn113855-20220419-00261.

腫瘤分期是臨床診斷和治療的依據(jù)，目前常用的方法為TNM分期。第八版的更新再次強調了結直腸癌生物學信息和基因檢測的重要性。一、T、N、M定義1T:代表原發(fā)腫瘤的情況Tx：原發(fā)腫瘤無法評價T0：無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis：原位癌，黏膜內癌（腫瘤侵犯黏膜固有層但未突破黏膜肌層）T1：腫瘤侵犯黏膜下層（腫瘤侵犯黏膜下層但未累及固有肌層）T2：腫瘤侵犯固有肌層T3：腫瘤穿透固有肌層到達結直腸旁組織T4a：腫瘤穿透臟層腹膜（包括肉眼可見的腫瘤部位腸穿孔，以及腫瘤透過炎癥區(qū)域持續(xù)浸潤到達臟層腹膜表面）T4b：腫瘤直接侵犯或附著于鄰近器官或結構2N：代表區(qū)域淋巴結Nx：區(qū)域淋巴結無法評價N0：無區(qū)域淋巴結轉移N1：有1-3枚區(qū)域淋巴結轉移（淋巴結中的腫瘤直徑≥0.2mm），或無區(qū)域淋巴結轉移、但存在任意數(shù)目的腫瘤結節(jié)（tumordeposit，TD）N1a：有1枚區(qū)域淋巴結轉移N1b：有2-3枚區(qū)域淋巴結轉移N1c：無區(qū)域淋巴結轉移，但漿膜下、腸系膜內、或無腹膜覆蓋的結腸/直腸周圍組織內有腫瘤結節(jié)N2：有4枚及以上區(qū)域淋巴結轉移N2a：有4-6枚區(qū)域淋巴結轉移N2b：有≥7枚區(qū)域淋巴結轉移3M：代表遠處轉移，表示腫瘤擴散到其他部位Mx：遠處轉移無法評價M0：影像學檢查無遠處轉移，即遠隔部位和器官無轉移腫瘤存在的證據(jù)（該分類不應該由病理醫(yī)師來判定）M1：存在一個或多個遠隔部位、器官或腹膜的轉移M1a：遠處轉移局限于單個遠離部位或器官，但沒有腹膜轉移M1b：遠處轉移分布于兩個及以上的遠離部位或器官，無腹膜轉移M1c：腹膜轉移，伴或不伴有其他部位或器官轉移二、結直腸癌TNM分期對應的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期0期結直腸癌：又被稱為原位結直腸癌，是結直腸癌的早期階段。這個時期癌細胞只存在于結腸或直腸的粘膜或內層。I期結直腸癌：這個階段的腫瘤已經(jīng)侵犯了結腸壁粘膜層，并開始向粘膜下層或固有肌層擴散，但還未向淋巴結和其他器官擴散和轉移。II期結直腸癌：這一階段主要是看腫瘤的擴散程度以及是否擴散到其他器官，此階段分為IIA期，IIB期和IIC期。III期結直腸癌：這一分期主要是看腫瘤是否擴散到淋巴結，擴散到了哪里的淋巴結，數(shù)量是多少，細分為IIIA期，IIIB期和IIIC期。IV期結直腸癌：這個階段癌細胞往往已經(jīng)通過血液和淋巴結開始向全身擴散，最常見就是肺轉移和肝轉移，此階段的結直腸癌可以細分為IVA期，IVB期和IVC期。分期對照總結0期對應：Tis、N0、M0I期對應：T1/T2、N0、M0IIA期對應：T3、N0、M0IIB期對應：T4a、N0、M0IIC期對應：T4b、N0、M0IIIA期對應：T1/T2、N1/N1c、M0或T1、N2a、M0IIIB期對應：T3/T4a、N1/N1c、M0或T2/T3、N2a、M0或T1/T2、N2b、M0IIIC期對應：T4a、N2a、M0或T3/T4a、N2b、M0或T4b、N1/N2、M0IVA期對應：任何T、任何N、M1aIVB期對應：任何T、任何N、M1bIVC期對應：任何T、任何N、M1c說明1.Tis包括腫瘤細胞局限于腺體基底膜(上皮內)或黏膜固有層(黏膜內)，未穿過黏膜肌層到達黏膜下層。2T4bT4b的直接侵犯包括穿透漿膜侵犯其他腸段，并得到鏡下診斷的證實(如盲腸癌侵犯乙狀結腸)，或者位于腹膜后或腹膜下腸管的腫瘤，穿破腸壁固有基層后直接侵犯其他的臟器或結構，例如降結腸后壁的腫瘤侵犯左腎或側腹壁，或者中下段直腸癌侵犯前列腺、精囊腺、宮頸或陰道。肉眼觀察到腫瘤與鄰近器官或結構粘連分期為cT4b，若顯微鏡下該粘連處未見腫瘤存在分期為pT3。3TD淋巴結有轉移時，腫瘤種植的結節(jié)數(shù)目不納入淋巴結計數(shù)，單獨列出。4V和L亞分期用于表明是否存在血管和淋巴（LV1），而PN1則用以表示神經(jīng)浸潤。5前綴cTNM代表臨床分期，pTNM代表病理分期。兩者都用來幫助制定治療計劃。由于病理分期是由術中取得的腫瘤組織確定的，因此病理分期可以比臨床分期更好的指導手術后下一步的治療方案（隨訪或化療或放化療等），也能更準確的預測病人的預后。前綴y用于接受新輔助治療后的腫瘤分期（如ypTNM），病理學完全緩解的患者分期為ypT0N0cM0，可能類似于0期或1期。前綴r用于經(jīng)治療獲得一段無瘤間期后復發(fā)的患者（rTNM）。結直腸癌分期圖譜

結直腸癌是胃腸道中常見的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，隨著癌腫的增大而表現(xiàn)排便習慣改變、便血、腹瀉、腹瀉與便秘交替、局部腹痛等癥狀，晚期則表現(xiàn)貧血、體重減輕等全身癥狀。其發(fā)病率和病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中僅次于胃癌、食管癌和原發(fā)性肝癌?；熓墙Y直腸癌治療中不可缺少的重要手段，同時也是挽救和延長患者生命最有效的治療方法之一。結直腸腫瘤不是局部的疾病，它是全身的疾病，不僅僅在局部有腫瘤存在，而且在它全身的血液系統(tǒng)當中甚至有些器官當中，都有著腫瘤細胞的一些微轉移，一些細胞的播散甚至可能出現(xiàn)一些轉移的病灶。所以術前/手術后是否需要化療，這是根據(jù)不同患者的腫瘤病情發(fā)展決定的。一般來說，早期腫瘤患者術前、術后一般不需要化療，但中晚期腫瘤患者術后須行化療（部分需術前化療），而且由于個體差異，晚期患者化療方案的個體化差異將非常明顯。消化道腫瘤（結直腸癌/胃癌）最常用的化療是以奧沙利鉑為基礎的XELOX（CapeOx方案）和FOLFOX方案。下面是我們常用的XELOX（CapeOx方案）3周方案，具體使用計劃：1.奧沙利鉑，130mg/㎡，第1天，2.卡培他濱片早3/4片晚3/4片口服第1天下午至第15天上午3.利可君片1片3次/日4.維生素B6片5片3次/日以上藥物吃2周，休息1周共21天化療周期結束。根據(jù)文獻表明治療過程中使用中成藥可提高免疫力，減少化療毒副作用。奧沙利鉑的主要副作用表現(xiàn)為胃腸道反應（腹瀉、惡心、嘔吐、黏膜炎），血液系統(tǒng)異常（中性粒細胞、血小板減少）及神經(jīng)系統(tǒng)反應?？ㄅ嗨麨I的主要副作用表現(xiàn)為胃腸道反應，血液系統(tǒng)異常，手足綜合征及皮膚色素沉著。1）神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應：主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)異常，如肢體遠端或口周感覺異常。這種反應通常與冷刺激相關，因此患者在用藥過程中要注意做好保暖工作，不要進涼的飲食或接觸涼的物品。隨著使用的療程數(shù)增加可能越來越明顯?；颊呖赡艹霈F(xiàn)神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為手足麻木。這種反應通常是可逆的，從III度神經(jīng)毒性恢復到正常的中位時間是13周，但也有部分患者手足麻木的癥狀持續(xù)存在。2）手足綜合征：主要發(fā)生在手掌和足底，也可發(fā)生于其他部位，如皮膚褶皺處。輕度表現(xiàn)為紅斑、水腫或脫皮，但不影響日常生活，重度表現(xiàn)為水皰或潰瘍，干擾行走或日常活動。這種反應通常是可逆的。預防措施包括：1）保持局部的干爽，2）避免暴露在高溫環(huán)境下和劇烈運動，3）穿松軟的鞋子。治療措施包括：暴露皮膚，外用乳霜。附：化療時間如何計算？

由于大腸癌的形成和發(fā)展與飲食有著非常密切的關系，因此合理膳食是大腸癌康復過程中不可忽視的一個重要方面。(1)飲食以清淡、易消化、富有營養(yǎng)的飲食結構為原則。合理搭配糖、脂肪、蛋白質、維生素、礦物質等食物，每天飲食中，都要搭配有谷類、瘦肉、魚、蛋、奶、新鮮蔬菜、豆制品及水果等。(2)術后早期，以質軟、易消化、纖維素較少的飲食為主，如小米粥、大米粥、玉米面粥、豆腐腦、濃藕粉湯、蛋羹等。以后隨著胃腸功能的恢復，逐漸增加膳食纖維豐富的蔬菜，如芹菜、韭菜、白菜、蘿卜及其他綠葉蔬菜等，以刺激腸蠕動，增加排便次數(shù)，防止發(fā)生便秘。但若有結腸癌向腸腔凸起時，因腸腔變窄，若攝人過多的膳食纖維容易引起腸梗阻，所以此時應適當限制粗纖維食物，減少食物中的脂肪含量。一般情況下，每日膳食中的油脂類含量（包括食用植物油、動物脂肪等）應控制在50g以下，避免食用油炸、油煎、高溫烹調的食物及燒烤類食物，減少腌制及精加工的食物含量，因這些食物攝人過多，有刺激原癌細胞向癌細胞轉化的作用。(3)注意補充食物中的維生素及微量元素，特別是含胡蘿卜素、維生素c、維生素b。、維生素e豐富的蔬菜、水果，以及豆類、昆布、紫菜及一些主要來源于植物性食品的營養(yǎng)素和無機元素，如鉀、鐵、磷、鋅、硒、鎂、銅等，因這些食品可降低大腸癌的復發(fā)風險。(4)戒酒：飲酒每天最多不超過1杯（相當于250ml啤酒、100ml紅酒或25ml白酒），經(jīng)常飲酒有增加患腸癌、咽喉癌、食道癌等的危險。(5)限制腌制食品的攝入并控制鹽和調料的使用：世界衛(wèi)生組織建議每人每天食鹽攝入量應少于6g。(6)減少紅肉攝入量：每天應少于90g，最好用魚、蝦和家禽替代紅肉。紅肉會增加結腸癌和直腸癌的發(fā)生危險率。同時要限制高脂肪飲食，特別是動物脂肪的攝入，應選擇恰當?shù)闹参镉停ㄈ玳蠙煊偷龋?7)不要食用在常溫下保存過久、可能受真菌毒素污染的食物。

結直腸癌肝轉移，或者局部外侵是一個比較常見的臨床現(xiàn)象，也是網(wǎng)上咨詢者較多的問題，今年網(wǎng)上就有二十多個相關問題咨詢。雖然每個病例的情況不盡相同，但輔助化療和手術先后的選擇問題、肝轉移灶處理問題，是咨詢最多的，而由于信息不全，也是比較難以回答的問題。網(wǎng)上相關的文章也不少，理論性的內容比較多。根據(jù)讀者的習慣，本文結合網(wǎng)上和線下的實際病例，對各種晚期結直腸癌的問題分析講解，希望有所幫助。一、病例講解病例1.?女性，63歲。1998年5月體檢發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)病灶就診，肛指檢查發(fā)現(xiàn)直腸中段環(huán)形腫塊，固定，指套有血跡。入院后檢查發(fā)現(xiàn)血色素7g，大便隱血陽性；腸鏡檢查，距肛緣7cm環(huán)形潰瘍腫塊，易出血，狹窄無法通過，活檢病理報告直腸腺癌；盆腔CT顯示直腸中段腫瘤一周，局部外侵，系膜淋巴結腫大，肝臟多發(fā)散在轉移病灶，大者直徑4cm，肝功能正常。經(jīng)與放療科、化療科會診商議，并征求病人和家屬意見，決定先行姑息性降結腸造瘺，術后再進行放化療。術后半月行肝臟介入栓塞化療，以5-FU、碘油注入，碘油分布滿意，肝功能變化小。術后一月開始放療70Gy，照射5次后便血減少，10次后無便血，血色素逐步回升，病人精神狀態(tài)改善明顯。放療結束后，病人已經(jīng)適應了結腸造口的生活狀態(tài)，直腸腫瘤縮小明顯，出血和墜脹感消失。此后，陸續(xù)介入栓塞化療4次，12個月后因肝功能衰竭去世。【講解】該病例是一位退休外貿職員，溝通比較直接，依從性較好。告知姑息手術造口的原因，以及術后放療及TACE效果的預期，鑒于當時的貧血虛弱狀態(tài)，她也就接受了我們提供的方案。特別是放療一周后的止血效果，提高了她的信心。在最后一次TACE后，我如實告知她，肝功能狀態(tài)無法再進行下一次介入了，她說經(jīng)歷11個月治療，知道了很多，對于目前的結果心滿意足了，不留遺憾。1998年時并沒有現(xiàn)在的諸多輔助化療辦法，介入栓塞主要依靠碘油對肝轉移病灶的血管堵塞，小劑量化療藥物的肝毒性相對較小，所以具有時代特色，但對今后類似病人的處理具有參考意義。病例2.女性，69歲。便秘多年，每周大便2-3次；2021年2月便秘癥狀加重，下腹部墜脹感；2021年3月22日外院超聲檢查：肝內多發(fā)實質性占位，考慮轉移癌；腸鏡檢查，距肛門18cm低分化腺癌，腸鏡難以通過；胸腹部CT報告，兩肺多發(fā)結節(jié)，轉移待排，心包少量積液，乙狀結腸壁增厚，腹膜后及盆腔多發(fā)腫大淋巴結。3月28日同事帶子女來咨詢，讀片后建議：鑒于腫瘤晚期，有乙狀結腸梗阻風險，目前的肝功能尚處于代償期，建議在肝功能失代償之前，先行手術姑息切除腸腫瘤，術后視情況再考慮化療。家屬多方咨詢后，決定先行化療（FOLFOX4），2周期后出現(xiàn)不全性腸梗阻，對癥處理后好轉。五一節(jié)期間腸梗阻加重，出現(xiàn)腹脹腹痛，腹平片顯示結腸梗阻，急診予以禁食補液；會診后，給予口服石蠟油100ml，次日排出宿便。5月7日入院，復查CT病灶增長24%，評估病情進展、管腔狹窄伴不全性腸梗阻，肝功能尚處于代償期。5-12行剖腹探查、乙狀結腸癌姑息性切除術，術中見肝臟彌漫大結節(jié)轉移病灶，乙狀結腸冗長，直腸陷凹上方腫瘤直徑8cm，侵出漿膜固定于骶骨，直腸上動脈旁淋巴結腫大、融合固定。術后病理：結腸潰瘍型浸潤癌，中低分化腺癌伴壞死，淋巴結15/20見癌轉移，cT3N2M1。術后出現(xiàn)腹水，予以輸注白蛋白，恢復較慢，5月24日出院。6月2日入住腫瘤內科，檢查發(fā)現(xiàn)肝臟轉移病灶進展迅速，出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥，伴有進行性黃疸，予以支持治療。7-1膽紅素430u，出現(xiàn)肝腎綜合征，7-15日病故?！局v解】五一節(jié)腸梗阻時，病人子女訴說，感覺病程發(fā)展較快。實際上，內科在化療前也告知有梗阻風險，可能會中止化療；我在建議中也講得很清楚。面對腸梗阻的風險，大多數(shù)家屬都是抱有良好的愿望，或因不理解而忽視了現(xiàn)實病情的殘酷，或者不愿意多思考一下醫(yī)師告知的深層含義。在面臨腸梗阻、肝功能失代償風險時，抓住時間窗口很重要！?。Υ藛栴}的認識，更需要客觀的考量。在發(fā)生腸梗阻而中止化療時，腫瘤并沒有停止生長，而全身狀態(tài)的天平即將傾斜，留下的唯一選擇只能是姑息手術，解決腸梗阻問題。術前已經(jīng)估算到腸吻合后的腸瘺風險，在通便后，考慮營養(yǎng)狀態(tài)尚可，做一期吻合而減少她最后一段時間的造口痛苦，這一點的努力可能到最后子女都沒有理解。如果三月份就決定做姑息手術，能夠從中獲益的有三個方面：一是在全身條件尚可時，術后恢復快；二是可以獲得減瘤效應，化療時的腫瘤負荷??；三是避免了今后腸梗阻的風險，不至于因腸梗阻中斷化療，保持化療的連續(xù)性。病例3.2023年春節(jié)前網(wǎng)上咨詢的內蒙病例，男性，69歲。肺部感染、結腸肝曲癌局部晚期?！局v解】這是一個老年男性結腸癌外侵病例，在新冠感染住院期間發(fā)現(xiàn)的。一開始家屬提供的情況，還局限于腫瘤問題，后來在我再三提問后，提供了氧分壓變化情況（氧飽和度2023/1/1816:0947.9%，18:3196.4%）。所以影響生命狀況的主要問題發(fā)生了重大變化，不是局部晚期的腸癌，而是新冠感染導致的呼吸衰竭。在咨詢的最后階段，家屬告知腸鏡檢查預約到春節(jié)后，估計肺部感染情況有所好轉。由此可見新冠三年的影響很大，特別對于腫瘤病人的及時發(fā)現(xiàn)和處置，而新冠感染后的身體狀態(tài)，也會對腫瘤綜合治療方案的制定產生反制作用。從新冠感染后的手術承受能力看，此例確診后行手術治療的可能性很小。病例4.這是春節(jié)期間第二例咨詢，感染原因待查、左側結腸癌肝轉移、乳腺癌術后?！局v解】當?shù)蒯t(yī)院認為是乳腺癌肝轉移，但嚴重的情況是白細胞接近2萬，而感染部位尚不明確，貧血、低蛋白血癥、胸腹水。春節(jié)期間，子女孫輩回家，咨詢者往往是這一類人員居多，但不掌握全面情況，大都是開始咨詢后，在醫(yī)師的提問下再去找長輩問情況、找報告，也不容易抓住重點。病例3和4的共同問題是，認為腫瘤的危害很大，而忽視了急迫的感染控制問題。那段時間，是新冠感染的尾聲，但類似問題很多。所以在決定處置建議的提問中，也是一點點地發(fā)現(xiàn)重點問題的轉移和變化，而意見的順序則是按照先前回答的順序排列。病例5.這是今年的一例同時性多原發(fā)癌，男性，63歲。直腸中段癌、右肺鱗癌。門診檢查，尚未住院?！局v解】雙原發(fā)癌，乃至多原發(fā)癌并非少見，如果是半年內發(fā)現(xiàn)的，稱為同時性多原發(fā)癌，否則稱為異時性多原發(fā)癌。當然還可以再細分，這是不同系統(tǒng)的雙原發(fā)癌。在肝癌手術中，曾經(jīng)探查到早中期胃癌兩例，都是同期切除了。而不同部位、不同系統(tǒng)的同時性原發(fā)癌，如何處理？還是可以依照輕重緩急的原則，先著手對于生命威脅最大的腫瘤。如果肺癌壓迫支氣管，造成肺不張、感染，那就應當先處理肺癌了。這個病人的情況很明顯，直腸中段腫瘤環(huán)形伴狹窄，同時貧血、低蛋白血癥，而肺部結節(jié)對目前狀態(tài)并無明顯影響。當然，家屬也會有顧慮，治療直腸癌時肺癌會增長，不可兼顧時，必須有所取舍。二、晚期病人的難點現(xiàn)代醫(yī)藥技術的發(fā)展，特別是靶向藥物的出現(xiàn)，給腫瘤病人帶來了更多的希望，但在這種希望面前，還需要客觀理性的對待。在面對客觀實際的腫瘤臨床分期時，局部晚期的臨床綜合治療效果相較于以往，有非常明顯的改善，輔助治療降期再手術的遠期效果也是比較樂觀的。而出現(xiàn)肝轉移后的總體效果并不樂觀，就是靶向藥物也只是有一個比原先方案較好的中位生存期，基本上改變不了遠期的最終結果。1、肝轉移?轉移性肝癌系由全身各臟器的癌腫轉移至肝臟形成。由于肝臟接受肝動脈和門靜脈雙重血供，血流量異常豐富，全身各臟器的惡性腫瘤大都可轉移至肝臟。而結直腸的靜脈血都是通過腸系膜血管，匯總到門靜脈進入肝臟，所以結直腸癌是最容易出現(xiàn)肝轉移的癌種。個別病例，可以腸道的原發(fā)癌很小，就發(fā)生肝轉移。一般結直腸癌早中期主要為原發(fā)灶的癥狀，肝臟本身的癥狀并不明顯，大多在原發(fā)癌術前檢查、術后隨訪或剖腹探查時發(fā)現(xiàn)。隨著病情發(fā)展，腫瘤增大，肝臟的癥狀才逐漸表現(xiàn)出來，如肝區(qū)痛、悶脹不適、乏力、消瘦、發(fā)熱、食欲不振及上腹腫塊等。晚期則出現(xiàn)黃疸、腹水、惡病質。一旦明確診斷，腫瘤的臨床分期也就需要重新劃分，一般說是四期，或者晚期。那么相應的治療原則也需要改變。大部分腫瘤晚期的病人，一旦出現(xiàn)肝轉移，往往會出現(xiàn)腫瘤加速發(fā)展的現(xiàn)象，因為肝臟是體內富血供區(qū)域，日常溫度在42度左右，是腫瘤極度向往的富庶器官。而肝臟是人體的重要解毒器官和蛋白合成器官，對維持基本的生命指標具有不可估量的作用。所以維持肝臟功能，就成了后期治療中的頭等大事，一旦肝臟功能進入失代償狀態(tài)，病情都會急轉直下，加速腫瘤晚期的惡液質狀態(tài)。并逐漸損害腎功能，如果進入肝腎綜合征階段，那么時間也是不會太長的。當然也有輔助化療效果比較好的情況，出現(xiàn)了是否同期處理腸癌和肝轉移癌的選擇問題。一般情況較好，能夠承受特大手術，都采用腹腔鏡輔助切除的情況下，同期切除是可以接受的；而一般情況評估后，承受能力不佳，則考慮在切除腸癌的同時，采用肝轉移灶消融治療，較為妥當；也可以在手術后，擇時行消融治療/放射治療。2、腸梗阻?各種原因所引起的腸腔內容物通過障礙，稱之為腸梗阻。結直腸癌引起的腸梗阻一般屬于機械性腸梗阻，主要臨床表現(xiàn)為四大癥狀：痛、嘔、脹、閉，是臨床常見的急癥，病情復雜多變。直腸癌的發(fā)展，一般長滿一圈需要兩年，其它部位的結腸癌，則是根據(jù)腸腔大小有所變化，容易出現(xiàn)梗阻的部位，除了直腸外，就是乙狀結腸。一旦腸鏡難以通過，往往是已經(jīng)發(fā)生腸梗阻，或者即將發(fā)生腸梗阻。發(fā)生腸梗阻的原因，除了糞塊的因素，放化療引起的腫瘤水腫，也會引發(fā)腸梗阻。糞塊的因素，可以通過控制飲食結構，服用緩瀉劑來預防。而放化療引起的腫瘤水腫，則是難以準確預測的，因為個體對放化療的反應是差距較大的，并且這一因素是可以與糞塊因素聯(lián)合作用的。對于這種潛在的威脅，家屬因為缺乏經(jīng)驗，往往容易抱有僥幸心態(tài)。一旦發(fā)生，出現(xiàn)危及生命的癥狀時，就必須中斷中斷放化療，急診手術。3、時間窗口?所以本文的重點，是提醒大家要客觀面對現(xiàn)實的殘酷，抓住主要矛盾，抓住時間窗口，樹立一個合適的階段性治療目標。病例1的總體效果，放到二十年后的今天，也是較好的結果；病例2效果很差，雖然家屬的初始目標長遠，但時間窗口稍縱即逝，腸梗阻后醫(yī)患雙方都面臨緊迫問題，導致期望越大失望越大；病例3和4是特殊時期的患病狀態(tài)下，咨詢發(fā)起者忽略了基本的生命體征，強調了令人生畏的癌癥問題，如果不是一再追問，醫(yī)患雙方都會走向錯誤的一端；至于病例5，則是相對少見的多原發(fā)癌治療選擇問題，選擇的依據(jù)也是兩個腫瘤給予處理的時間窗口問題。我們常常用語言來蒼白地解釋各種方式選擇的理由，不如用時間表格的方式，來做一個直觀的對比。只是醫(yī)師已經(jīng)在腦海中，習慣了數(shù)字的不斷存儲和比較，而家屬子女不適應這種數(shù)字的思維方式。4、輕重緩急?因此對于不同的病人，不同的身體狀態(tài)，即使都是腸癌病人，其威脅生命的主要矛盾也是不同的。而不同的主要矛盾，其給予醫(yī)患雙方的時間窗口也是千差萬別。對于面臨腸梗阻風險的腸癌病人，給予處理的時間窗口可能就是一到兩周時間；對于肝功能失代償?shù)牟∪?，主要矛盾已?jīng)不是腸癌問題，而是肝功能維持的問題；對于新冠感染的老人，腸癌問題是次要的，感染問題是極為重要的致命問題，甚至于在幾個小時內，就會終結生命。主次矛盾分清楚后，在晚期腸癌的治療策略選擇上，理智的觀點自然就會應運而生。最后這兩點，也許大家認為有些重疊，實際上是面臨肝轉移和腸梗阻威脅，包括同時雙原發(fā)癌的不同視角。其出發(fā)點還是源于對中晚期腫瘤的治療原則，也就是同一個目標下的手段選擇。翻出一篇二十年前的綜述《結直腸癌肝轉移的治療進展》（另外一篇），除了化療、靶向藥物、生物治療外，基本上還是文章中的那些手段，在細節(jié)上有所前進。

1、?病史和體檢。術后至術后第2年，每3~6個月1次；術后第2年至術后第5年，每6個月1次。術后第5年后，每年1次。2、?監(jiān)測腫瘤指標（腫瘤系列/CEA+AFP+CA199、腸癌基因），每3~6個月1次，共2年，然后每6個月1次，總共5年，5年后每年1次。3、?腹部增強CT、胸CT每3~6個月1次，共2年，然后每年1次，總共5年，5年后每年1次。4、?術后1年內行腸鏡檢查，如有異常，1年內復查：如未見息肉，2年內復查；隨診檢查出現(xiàn)大腸腺瘤均推薦切除。??注：CEA持續(xù)升高或其他復發(fā)的證據(jù)，請完善結腸鏡/胃鏡，腹/盆腔CT(直腸癌術后推薦MRI)，胸部CT檢查后胃腸外科門診就診。?胃腸外科?？崎T診時間：工作日每天上午，出診地點：門診樓6層4區(qū)649診室

摘要近年來，隨著新型靶向藥物的應用，靶向治療已成為結直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案，中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會以及國家癌癥中心國家腫瘤質控中心結直腸癌質控專家委員會組織全國多位專家，討論了結直腸腫瘤靶向藥物的規(guī)范應用。結直腸癌是中國常見的惡性腫瘤之一，據(jù)估計2016年全國新發(fā)結直腸癌病例40.80萬例，占全部惡性腫瘤發(fā)病的10.04%，居第二位高發(fā)惡性腫瘤[1]。2016年中國結直腸癌各個維度的發(fā)病世標率均低于高人類發(fā)展指數(shù)（humandevelopmentindex，HDI）地區(qū)的平均水平（合計為18.05/10萬，男性為21.65/10萬，女性為14.58/10萬），高于中HDI地區(qū)的平均水平（合計為7.1/10萬，男性為8.6/10萬，女性為5.7/10萬）[2]。約30%的結直腸癌患者在確診時，已出現(xiàn)遠處轉移，因腫瘤轉移和復發(fā)導致死亡的患者高達30%[3]。結直腸癌治療方法是以手術切除為主，輔以化療和放療的綜合治療[4]。近年來，隨著化療藥物的進展及靶向藥物的應用，轉移性結直腸癌患者的生存期得到了顯著改善，中位生存期從原來的3.6~6個月延長到24~28個月[5]?；煹寞熜б堰M入平臺期，分子靶向治療成為改善晚期結直腸癌預后的主要治療手段。近兩年，隨著靶向治療研究與基因分型相關研究的深入，更多靶向藥物也在國內外相繼獲批。分子靶向藥物已成為結直腸癌個體化治療和綜合治療的一線方案，為結直腸癌患者帶來更好的生存獲益。新的靶向藥物給患者帶來了更多的治愈和生存希望，但同時部分患者可能因治療而發(fā)生不良反應。靶向藥物的不良反應與傳統(tǒng)化療不同，同時由于靶點和通路的差異，不同靶向藥物的不良反應譜亦不盡相同[6]。靶向藥物已經(jīng)成為最受關注和最有前途的治療手段之一。為進一步提高認識并規(guī)范晚期結直腸癌靶向藥物治療，中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會、國家癌癥中心國家腫瘤質控中心結直腸癌質控專家委員會基于目前該領域的最新國內外研究成果，反復討論修訂形成《結直腸癌靶向治療中國專家共識》，總結了靶向藥物及其各自的臨床應用，同時，介紹了靶向藥物使用的注意事項及其不良反應管理，這可能有助于結直腸癌的臨床治療管理。一、概述目前臨床上精準治療主要是根據(jù)腫瘤分子生物標志物的檢測結果來選擇相應的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對性，最大限度地延長患者的5年生存率。臨床上針對結直腸癌靶向治療主要包括抗血管內皮生長因子及受體（vascularendothelialgrowthfactor/vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGF/VEGFR）為靶點、針對以表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）為靶點的靶向治療及多靶點激酶抑制劑類藥物。（一）作用機制1.以VEGF/VEGFR為靶點的靶向治療血管再生在許多疾病包括腫瘤的發(fā)病機制中具有重要作用，沒有脈管系統(tǒng)提供營養(yǎng)的腫瘤最大徑不會超過2mm，腫瘤的脈管網(wǎng)絡通過腫瘤再生形成，而這個過程是由刺激血管形成因子開啟，VEGF通路作為血管再生階段非常重要的一個因子被廣泛研究，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF等5個VEGF家族成員，作為與VEGF酪氨酸激酶受體的配體在內皮細胞中表達，VEGF與受體細胞外區(qū)域結合使得受體二聚化引起分子構象發(fā)生改變，從而導致受體酪氨酸殘基自身磷酸化，這一自身磷酸化激發(fā)了一個復雜的系列信號轉導通路，參與了內皮細胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細胞存活。目前以VEGF/VEGFR通路為靶點的抗腫瘤血管生成藥物包括單克隆抗體與小分子酪氨酸激酶抑制劑兩類。國內外批準治療轉移性結直腸癌的單克隆抗體包括貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗。貝伐珠單抗是重組人免疫球蛋白G（IgG）單克隆抗體，具有高度的親和性，可選擇性地與人VEGF-A相結合，阻止VEGF與其受體結合，抵消VEGF生物學作用。阿柏西普是人VEGF受體1和2胞外區(qū)結合域與人免疫球蛋白Fc段重組形成的融合蛋白，是一種新的抗VEGF藥物，通過與VEGF緊密結合，降低血管通透性，進一步抑制新生血管的生成[7]。雷莫蘆單抗是靶向VEGFR-2細胞外結構域并阻斷VEGF信號級聯(lián)的人源化單克隆抗體[8,9]。國內外批準治療轉移性結直腸癌的小分子酪氨酸激酶抑制劑包括瑞戈非尼與呋喹替尼。瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，可同時阻斷血管生成（VEGFR1-3，TIE2）、腫瘤生成（KIT，RET，RAF1，BRAF）和腫瘤微環(huán)境（血小板衍生生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體），從而使腫瘤的生成、腫瘤新生血管發(fā)生以及腫瘤微環(huán)境信號傳導的維持受到抑制[10]。呋喹替尼是由中國研發(fā)的一種具有高度選擇性的抗腫瘤血管生成抑制劑，其主要作用靶點是VEGFR激酶家族VEGFR1/2/3。呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性，在細胞水平上可抑制VEGFR2/3的磷酸化，抑制內皮細胞的增殖及管腔形成，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長。2.以EGFR為靶點的靶向治療EGFR表達于普通及惡性上皮細胞，在腫瘤的生物學過程中具有重要作用，在40%~70%結直腸癌細胞中都能檢獲EGFR的過表達，并且它與結直腸癌轉移潛能的增加和生存率的下降都有顯著關系。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準的EGFR抑制劑有西妥昔單抗和帕尼單抗。西妥昔單抗為人鼠免疫球蛋白抗體IgG抗體，與EGFR細胞外結合域具有高度親和性，競爭性抑制內源性配體的結合。西妥昔單抗抗腫瘤活性的機制是多樣的，且某些機制尚不清楚。西妥昔單抗能誘導抗體依賴細胞介導的細胞毒性，激活凋亡前分子，與化療或放療聯(lián)用具有很強的協(xié)同作用。帕尼單抗是一種完全人源化IgG2單克隆抗體，對EGFR細胞外結合域具有高度的親和性，可以與內源性配體競爭，阻止配體誘導EGFR羧基殘端的自身磷酸化和相關的下游信號轉導。帕尼單抗主要通過增加凋亡，抑制生長和侵襲以及血管生成和轉移發(fā)揮抗腫瘤作用。帕尼單抗的適用人群與西妥昔單抗相同。3.其他靶點近年來，結直腸癌靶向治療領域涌現(xiàn)出一些新的治療靶點與治療藥物，包括在其他實體瘤中已經(jīng)得到證實的HER-2、BRAF靶點，以及新興的靶點神經(jīng)營養(yǎng)原肌凝蛋白受體激酶基因（neurotrophinreceptorkinase，NTRK）及KRASG12C。曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼通過對HER-2、HER-3的聯(lián)合抑制，克服單純針對HER-2抑制的不足，阻斷腫瘤信號傳導；此外，新型抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）DS-8201利用曲妥珠單抗偶聯(lián)TOPO-I抑制劑，可以在曲妥珠單抗耐藥后依舊有效抑制HER-2陽性轉移性結直腸癌。維莫非尼與康奈非尼可有效抑制BRAFV600E突變，但在結腸癌中BRAF抑制可引起C-RAF通路的激活導致BRAFV600E抑制失敗，因此，通過聯(lián)合上游抗EGFR與下游MEK的共同抑制，可克服負反饋調節(jié)達到對BRAFV600E突變的有效抑制。此外，拉羅替尼、恩曲替尼可通過對NTRK融合的抑制作用有效治療NTRK融合的結直腸癌；KRASG12C抑制劑目前得到了有效的研發(fā)，并有望在近兩年獲得KRASG12C突變結腸癌的批準。（二）批準情況抗血管生成抑制劑貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、EGFR抑制劑西妥昔單抗、帕尼單抗、BRAF抑制劑康奈非尼、HER-2ADC藥物DS-8201、NTRK抑制劑拉羅替尼與恩曲替尼均已獲得美國FDA批準上市。貝伐珠單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、西妥昔單抗、拉羅替尼、恩曲替尼已獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批準上市。二、療效預測及影響因素目前臨床上精準治療主要是根據(jù)腫瘤相關分子生物標志物來選擇相應的靶向藥物治療方案，從而提高治療方案的針對性，最大限度地延長患者生存期。這些分子標志物檢測對患者預后及靶向治療療效有預測作用。（一）結直腸癌靶向治療療效相關分子檢測及意義1.KRAS/NRAS基因突變檢測（具體位點與突變類型）雖然大多數(shù)結直腸癌均可檢出EGFR高表達，但研究顯示，EGFR狀態(tài)并不能預測抗EGFR單克隆抗體療效。RAS/RAF/MAPK通路位于EGFR下游，RAS基因正常情況下為野生型，如RAS發(fā)生突變后無需上游EGFR接受胞外信號即可自動活化該信號通路，引起細胞過度增殖。因此，只有RAS基因野生型患者才可能對抗EGFR單抗治療有效，建議對所有轉移性結直腸癌進行KRAS和NRAS外顯子2/3/4位點突變檢測。KRAS基因在結直腸癌中突變率約為40%，NRAS突變率約為4%，有RAS基因突變者則不建議采用抗EGFR單抗靶向治療，不論突變位點均推薦可使用貝伐珠單抗。隨著進一步研究發(fā)現(xiàn)不同RAS位點突變的結腸癌預后不同，臨床上也逐漸開發(fā)出針對RAS特定突變位點的特異靶向藥物，因此明確具體突變位點也非常重要，尤其是常規(guī)治療失敗的患者。KRASG12C突變在結腸癌的發(fā)生率為1%~3%[13]，且與患者預后不良有關，國外已上市的抑制KRASG12C突變的小分子酪氨酸激酶抑制劑如Sotorasib[11]和Adagrasib[12]在難治性晚期結腸癌中單藥有效率可達10%~22%，實現(xiàn)了RAS突變型結腸癌靶向治療的突破。2.BRAFV600E基因突變檢測BRAF在結直腸癌中的突變率為10%~20%，其中約90%為BRAFV600E位點突變，占7%~15%，非V600E突變約占2%[13]。在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定MSI-H或錯配修復蛋白MMR表達缺失dMMR的結直腸癌中，BRAFV600E突變常伴發(fā)于MLH1表達缺失或MLH1基因啟動區(qū)過甲基化，國外報道伴發(fā)率約30%~75%[14]，而中國報道約10%[15]。BRAF突變與RAS突變通常為互斥的。BRAFV600E突變通常提示預后不良，薈萃分析提示BRAFV600E突變型轉移性結直腸癌患者對抗EGFR單抗耐藥相關，因此建議對所有轉移性結直腸癌均行BRAFV600E基因檢測，檢測方法包括聚合酶鏈反應（polymerasechainreaction，PCR）、二代測序（next-generationsequencing，NGS）。BRAF非V600E突變結直腸癌在預后及抗EGFR單抗療效方面與BRAFV600E突變型截然不同，需區(qū)別看待，有研究表明非V600E突變結直腸癌整體預后與BRAF野生型相似，也不影響抗EGFR單抗的選擇，因此BRAF非V600E突變檢測尚不常規(guī)開展。3.HER-2檢測HER-2過表達在所有結直腸癌中占2%~3%[16]，常見于左半結腸癌、RAS野生型患者，目前認為HER-2過表達狀態(tài)可能是抗EGFR單抗療效的負性預測因子[17]，也是指導晚期結直腸癌抗HER-2靶向治療的生物標志物，本共識推薦在所有轉移性結直腸癌中進行HER-2免疫組化檢測。結直腸癌HER-2過表達的判斷標準主要參考HERACLES研究[18]，要求≥50%腫瘤細胞免疫組化HER-23+或HER-22+且50%腫瘤細胞FISH陽性，隨著NGS發(fā)展，有研究將NGS檢測HER-2基因拷貝數(shù)增加也作為HER-2過表達判讀標準[19]。對于HER-2過表達的晚期結直腸癌患者，推薦后線治療抗HER-2治療。4.其他靶向藥物相關的罕見分子靶點檢測神經(jīng)營養(yǎng)原肌凝蛋白受體激酶基因（NTRK）融合在結直腸癌中發(fā)生率為0.1%~0.3%，通常存在于MSI-H且RAS/BRAF野生型結直腸癌中[20,21]，對NTRK抑制劑療效佳，免疫組化檢測NTRK蛋白的假陰性率較高，最佳檢測方法為NGSRNA或DNA檢測，推薦在標準治療失敗的或MSI-H晚期結直腸癌患者中檢測。類似的有靶向藥物可用的罕見基因變異還有ALK、ROS重排或融合基因，結直腸癌中發(fā)生率為0.1%~0.2%，這些基因往往與預后不良相關，經(jīng)標準治療失敗的晚期結直腸癌患者可推薦檢測。此外，一些基因變異可能與常用化療或靶向藥物耐藥相關。如錯配修復MMR基因是非常重要的修正DNA復制錯誤的基因，MMR基因功能缺陷常導致微衛(wèi)星體（microsatellite，MS）的長度發(fā)生變化，即微衛(wèi)星體不穩(wěn)定（microsatelliteinstability，MSI）。臨床上通常采用免疫組化檢測四種MMR蛋白表達（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）或采用PCR或NGS方法檢測微衛(wèi)星狀態(tài)。MMR表達缺失或MSI-H在結直腸癌中的發(fā)生率約為15%，在轉移性結直腸癌中約占5%，這類腫瘤在早期時通常預后好，而晚期則往往對標準化療和靶向治療不敏感，對免疫檢查點抑制劑療效更好，因此推薦在所有結直腸癌進行檢測MMR或MSI檢測。PIK3CA突變、PTEN缺失發(fā)生率分別為15%~20%，可能與EGFR單抗治療不敏感相關，不作為常規(guī)推薦檢測；（二）腫瘤原發(fā)灶部位解剖上原發(fā)灶部位通常以結腸脾曲為界劃分為右半腸癌和左半腸癌，左、右半腸癌在發(fā)病機制、基因變異譜、腫瘤微環(huán)境及預后、靶向治療療效等方面均有差異?；诙囗棿笮碗S機對照臨床研究結果，在RAS/BRAF野生型轉移性結直腸癌的一線治療中，抗EGFR單抗在左右半腸癌中療效不同，在左半腸癌中療效更優(yōu)，聯(lián)合化療的OS優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合化療，而在右半腸癌中抗EGFR療效更差，大多研究表明OS劣于貝伐珠單抗。因此，在決策一線治療靶向藥物選擇時，除了需檢測RAS和RAF基因外，在考慮使用抗EGFR療法之前，還應綜合考慮腫瘤原發(fā)灶部位。三、臨床應用建議所有患者治療前進行基因檢測，檢測位點應涵蓋KRAS和NRAS基因的第二、三、四外顯子及BRAF基因的V600E，有條件者加做HER-2狀態(tài)和NTRK基因融合的檢測。同時建議行4個錯配修復（MMR）蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和/或5個微衛(wèi)星位點BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250的檢測。1.一線治療RAS/BRAF野生型mCRC患者，一線治療靶向藥物可選擇抗EGFR單抗（西妥昔單抗）或抗血管生成抑制劑（貝伐珠單抗）。需要注意的是，左半腸癌（降結腸、乙狀結腸、直腸）與右半腸癌（升結腸、橫結腸、盲腸）患者，靶向治療藥物推薦不同。左半腸癌患者，優(yōu)先推薦西妥昔單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅰ級推薦），貝伐珠單抗方案聯(lián)合化療（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅱ級推薦）。右半腸癌患者，優(yōu)先推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅰ級推薦）；貝伐珠單抗有禁忌的患者可使用西妥昔單抗聯(lián)合化療（FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI）（Ⅱ級推薦）。RAS或BRAF突變型mCRC患者，僅推薦抗血管生成抑制劑（貝伐珠單抗）作為靶向治療藥物（Ⅰ級推薦），化療方案可選擇FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI或FOLFOXIRI。需注意，以上方案適用人群為MSS或MSI-L/pMMR型mCRC。如果患者為MSI-H/dMMR，可使用免疫治療。轉化治療方案原則上與一線治療方案一致?；颊呷缈赡褪軓娏抑委?，可優(yōu)先考慮靶向藥物聯(lián)合FOLFOXIRI方案以增加轉化成功率。在轉化治療過程中，應注意評估病灶切除可能性，轉化成功時立即行手術切除。2.二線治療二線靶向藥物選擇應綜合考慮RAS/BRAF基因狀態(tài)和一線已使用的靶向藥物。循證醫(yī)學證據(jù)顯示，無論既往是否使用過貝伐珠單抗，二線使用貝伐珠單抗均可獲益，故貝伐珠單抗可跨線使用。目前關于西妥昔單抗一線治療進展后繼續(xù)跨線使用的數(shù)據(jù)仍不足，不推薦西妥昔單抗跨線使用。因此，RAS/BRAF野生型mCRC患者，如果一線使用過貝伐珠單抗，二線靶向藥物可以選擇貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯(lián)合化療；如果一線使用過西妥昔單抗，二線靶向藥物可以選擇貝伐珠單抗聯(lián)合化療。RAS或BRAF突變型mCRC患者，二線治療推薦跨線使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療。具體化療方案選擇上，一線接受奧沙利鉑為主的化療方案者，二線推薦采用伊立替康為主的化療。一線接受伊立替康為主的化療方案者，二線推薦采用奧沙利鉑為主的化療。3.三線及后線治療一線、二線治療耐藥后，基因狀態(tài)可能會發(fā)生改變，對于有條件的患者建議重新進行基因檢測。對于既往接受過標準治療的mCRC患者，三線可以選用的靶向藥物有瑞戈非尼、呋喹替尼、貝伐珠單抗聯(lián)合曲氟尿苷替匹嘧啶。RAS野生/BRAFV600E突變mCRC患者推薦以下方案：伊立替康+西妥昔單抗+BRAF抑制劑或BRAF抑制劑+西妥昔單抗±MEK抑制劑。HER-2基因擴增或其蛋白產物HER-2過表達的患者，推薦使用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗或曲妥珠單抗+拉帕替尼治療。NTRK融合的mCRC患者，推薦使用NTRK抑制劑。三線治療后仍進展的患者，鼓勵參與臨床研究。值得注意的是目前數(shù)據(jù)顯示PD-1抑制劑聯(lián)合TKI整體ORR在7%~33%，中位PFS在3個月左右，最長達7.9個月，各項研究數(shù)據(jù)結果并不一致。另外，安羅替尼作為一種我國自主研發(fā)的口服抗血管靶向藥物，在晚期結直腸癌的一線、二線和三線及以上治療中都有相關的臨床研究，顯示出一定的療效。但以上列舉的治療方案目前證據(jù)級別不高，還有待于大型的臨床研究進一步提供循證醫(yī)學證據(jù)。四、不良反應1.皮膚毒性應用抗EGFR藥物可能引起各種類型的皮膚毒性反應，在應用前和應用過程中應當進行嚴格評估和正確處理。Wollina[22]的研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗皮膚反應主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥或繼發(fā)皮膚感染，發(fā)生率超過50%皮膚毒性最常見的是皮疹，對于皮疹的護理，可根據(jù)皮疹嚴重程度給予相應的臨床處理，合并感染時予抗生素治療，若經(jīng)處理后不能緩解的重度皮疹則考慮減量或者停藥。手足皮膚反應的處理主要是加強皮膚護理，避免感染、避免壓力或摩擦，必要時可使用藥物，如尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯。重度手足皮膚反應經(jīng)對癥處理后仍無緩解的則要考慮減量或停藥。另外，患者可通過聯(lián)合應用維生素K1、維生素B6、COX-2抑制劑等來改善皮膚損傷。2.手足綜合征手足綜合征容易發(fā)生于瑞戈非尼與呋喹替尼治療過程中，多發(fā)生于TKI治療4周之后，單克隆抗體基本不引起手足綜合征。其主要表現(xiàn)為：雙側手掌和足底呈現(xiàn)的紅斑，可伴發(fā)感覺異常或與感覺異常同時出現(xiàn)的紅斑部位皮膚剝脫和疼痛，導致正常活動和行走障礙；區(qū)域性皮膚過度角化，尤其是足底部，可伴結繭。手足綜合征發(fā)生的可能機制尚包括：部分藥物由汗液代謝，皮膚反應容易發(fā)生于手掌與足底的汗液分泌部位；TKI對VEGFR與PDGFR的抑制導致手足皮膚小創(chuàng)傷的修復困難；TKI對皮膚的直接毒性。患者教育是手足綜合征治療的第一環(huán)節(jié)，需要讓患者在接受TKI治療前了解手足綜合征的發(fā)生及臨床表現(xiàn)，有利于在癥狀發(fā)生的早期階段給予治療。角質溶解乳膏與潤膚膏有助于緩解皮膚角質化并保護皮膚，柔軟的鞋子與手套可吸收局部壓力從而改善手足癥狀，合并明顯疼痛癥狀時可以口服止痛藥減輕不適。重組人成纖維生長因子與重組人表皮生長因子可能對皮膚組織損傷的修復有一定幫助作用，對于2~3度的手足綜合征，往往需要短期暫停TKI的使用，對于癥狀嚴重患者，可能需要永久下調TKI的劑量3.胃腸道毒性胃腸道毒性是大多數(shù)抗腫瘤藥物的常見不良反應，分子靶向抗腫瘤藥物亦是如此，臨床主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，其中腹瀉為最常見的癥狀。通常情況下，分子靶向抗腫瘤藥物所引起的腹瀉癥狀往往會持續(xù)到治療的末期階段，建議發(fā)生腹瀉時應給予補液、糾正水電解質及酸堿平衡等相關對癥處理，以改善癥狀，合并感染時可給予抗生素治療，尤其合并重度粒細胞減少的患者應及時予以相關處理。常用的止瀉藥物有鹽酸洛哌丁胺膠囊和復方地芬諾酯片，對癥處理后仍不能緩解的則考慮減量或停藥。如發(fā)生的不良反應是惡心干嘔，建議患者在進餐以后使用藥物可減少不良反應發(fā)生。需要注意的是，使用抗VEGF/VEGFR藥物時要注意，2級或以上的胃腸道事件（穿孔、瘺、壞死、吻合口漏）可能發(fā)生，其發(fā)生率低但危害性大，特別是穿孔等，可危及生命，一旦出現(xiàn)，應永久停藥，并請?？漆t(yī)生會診。4.心血管毒性主要表現(xiàn)為慢性心力衰竭、急性心肌梗死、左心室射血分數(shù)下降和QT間期延長等。雖然與皮膚毒性和胃腸道毒性相比，分子靶向抗腫瘤藥物心臟毒性相關不良反應的發(fā)生率不高，但一旦發(fā)生后較難控制，還可能給患者尤其是合并有心血管基礎疾病或老年患者帶來嚴重損傷。使用曲妥珠單抗的患者，用藥前建議進行心臟超聲檢查，之前期間需要定期評估心臟功能；使用抗血管生成藥物患者，需要警惕心律失常的發(fā)生。5.高血壓病抗血管生成的單克隆抗體與小分子酪氨酸激酶抑制劑均可能引起高血壓的發(fā)生。導致高血壓的機制可能為：激活內皮素軸，抑制腎素，降低腎小球濾過率和增加水鈉潴留等。在接受抗血管生成靶向藥物治療前應測量基線血壓，在治療期間應密切監(jiān)測血壓，特別是在治療的前期及有高血壓病史的患者?？垢哐獕褐委煹哪繕嗽谟诳刂蒲獕涸?40/90mmHg以下。一旦出現(xiàn)2級以上高血壓，建議服用抗高血壓藥，首選推薦應用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。通常，高血壓不需要停用靶向藥物或減量，但是一旦出現(xiàn)高血壓危象（收縮壓＞200mmHg或舒張壓＞110mmHg），需要暫停使用抗血管生成靶向藥物，直至血壓得到控制。6.蛋白尿蛋白尿是VEGF/VEGFR信號通路抑制劑常見的不良反應之一。蛋白尿的發(fā)生率在不同類型癌癥人群中存在差異。血管生成抑制劑類藥物導致的蛋白尿多為無癥狀性，并呈現(xiàn)劑量和時間依賴性。另外，腫瘤病理類型、腎臟基礎疾病、合并使用腎毒性藥物以及患者的種族和年齡等，也影響蛋白尿的發(fā)生發(fā)展。VEGF信號通路抑制劑誘發(fā)的蛋白尿目前沒有標準的治療方案。建議在開始抗血管生成靶向藥物治療前，所有患者均應接受尿液分析和尿沉渣等檢查。目前多數(shù)學者推薦使用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑，可能對輕度蛋白尿的患者有效，如果合并高血壓應予以降壓治療。應同時兼顧腫瘤發(fā)展和患者整體體質，評價風險-獲益趨勢，并取得知情同意。7.血栓栓塞血栓栓塞主要發(fā)生于影響血管內皮細胞生成和增殖的抗血管內皮生長因子類的藥物，該類藥物可使基質下的促凝血磷脂暴露，出現(xiàn)血栓栓塞。建議患者用藥后多下床進行運動，對于行動不便的患者，可對其下肢進行按摩，如果患者已經(jīng)出現(xiàn)血栓栓塞癥狀時，應及時給予合理的溶栓抗凝藥物進行治療，以防止嚴重并發(fā)癥發(fā)生。所有使用貝伐珠單抗治療的患者都應考慮存在動脈血栓栓塞事件（arterialthromboembolicevent，ATE）的風險。有動脈血栓栓塞史、糖尿病病史或年齡＞65歲，以及易發(fā)血管病（如心臟支架置入史）的患者，使用貝伐珠單抗時應慎重；治療過程中出現(xiàn)任何級別的ATE，急性期應中止貝伐珠單抗治療；近期發(fā)生過ATE的患者，至少在ATE發(fā)生后6個月內不能使用貝伐珠單抗治療。開始貝伐珠單抗治療前應確定患者處于穩(wěn)定狀態(tài)或無癥狀。必要時請專科醫(yī)生會診。8.其他疲乏、食欲不振、水腫等不良反應在靶向治療中亦為多見，予以包括精神撫慰及心理治療在內的支持對癥處理可明顯提高患者的生活質量。五、注意事項（1）了解用藥風險因素，規(guī)范使用不同機制的靶向藥物是降低不良反應發(fā)生風險的重要前提，特別對于某些特殊人群，建議慎重評估患者風險，?？漆t(yī)生參與指導用藥。（2）3個月內發(fā)生過肺出血、咯血（＞3mL的鮮紅血液）的患者不應該使用抗血管生成類藥物。（3）有動、靜脈血栓栓塞史，房顫、血管支架植入術后或糖尿病的患者，在接受抗血管治療過程中發(fā)生血栓栓塞的風險增高，應該慎重評估。治療過程中出現(xiàn)動脈血栓應立即停用抗血管生成藥物，如出現(xiàn)靜脈栓塞危及生命（4級）應永久停用，≤3級血栓事件可密切監(jiān)測。（4）抗血管生成藥物會影響傷口愈合，增加吻合口漏及手術傷口出血風險。重大手術后原則上至少28天之內不應該使用抗血管生成藥物治療，或者超過4周者應該等到手術傷口完全愈合之后再開始。需要進行擇期手術的患者術前應該暫?？寡苌伤幬镏委?~6周。如患者使用抗血管生成治療藥物4周內因急性腸梗阻擬行外科干預時，可在多學科團隊中評估手術的必要性和可替代方案，必須行手術者，以造瘺術首選，術后密切觀察傷口出血等情況。（5）曲妥珠單抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血壓、癥狀性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有癥狀的左室射血分數(shù)（leftventricularejectionfraction，LVEF）降低等心臟風險，給予首劑曲妥珠單抗之前，應充分評估患者心臟功能，包括病史、體格檢查、以及通過超聲心動圖或放射性心血管造影掃描檢查測定LVEF。治療期間每3個月進行一次LVEF測量，且在治療結束時進行一次，結束后至少2年內每6個月進行一次LVEF測量。出現(xiàn)心臟毒性時建議請心臟內科專科指導治療。六、結語及展望隨著對結直腸癌發(fā)病機制的深入研究以及治療新靶點的發(fā)現(xiàn)，針對特定靶點設計的相應藥物有助于在個體化精準治療的指引下延長結直腸癌患者尤其是難治性患者的生存期，并改善生活質量。但是靶向治療中還存在著許多問題。在靶向藥物的療效評價中，除了已有的實體瘤臨床療效評價標準（responseevaluationcriteriainsolidtumor，RECIST），如何結合其他影像學征象或治療前后生物標志物變化，建立一套更適用于靶向治療藥物的評價標準是未來的研究重點。在治療前，如何預測靶向藥物的療效，尋找到有效的生物標志物也是目前面臨的主要挑戰(zhàn)。此外，更好地控制抗血管生成靶向藥物相關的不良反應也值得關注。目前有越來越多的臨床試驗探索不同作用機制的靶向藥物潛在的適合應用領域，如與化療、不同機制的靶向治療、免疫治療及其他治療方式的聯(lián)合應用，這為惡性腫瘤患者提供了生存獲益的可能性。相信靶向治療藥物會在未來結直腸癌的綜合治療中扮演更為重要的角色。