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羅成華主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 腹膜后腫瘤外科 一、家族性結(jié)腸息肉病家族性結(jié)腸息肉病是遺傳性結(jié)直腸息肉病中最常見的一種，又名家族性結(jié)腸腺瘤性息肉病（FAP），是由APC（adenomatous pdyposis cdi）基因突變導致的常染色體縣性遺傳病，外顯率約95%。本病的發(fā)生率在新生兒中約為1/10,000，男女比例約為5：3。文獻報告發(fā)病年齡4個月至74歲不等，一般在30歲左右。（一）病因APC基因是一個腦瘤抑制基因，具有細胞生長抑制蛋白的基因密碼，APC基因的突變引起生長抑制蛋白停止生產(chǎn)，促使細胞轉(zhuǎn)向腫瘤。APC基因的失活可啟動結(jié)直腸沿正常粘膜→增生→腺瘤→癌的多階段多步驟發(fā)生模式發(fā)展，使Kras、P53、MCE等重要癌基因和腫瘤抑制基因相繼發(fā)生變異。另外，最近有作者認為位于19P13.3的Axin基因也可導致FPC。約80%的FPC有APC基因突變的遺傳，男女均可遺傳，一般傳與下一代，多無隔代遺傳。有20%的FPC無明顯家族史，稱為非家族性腺瘤樣息肉病，可能系遺傳基因自發(fā)性突變所致，但其病理改變與家族性者相同。（二）病理本病息肉發(fā)生的年齡多在11～12歲，息肉有蒂或無蒂，單發(fā)或多發(fā)，直徑從數(shù)毫米～10mm，隨年齡增長息肉不斷增多、增大，至成人結(jié)直腸內(nèi)可布滿息肉，甚至在息肉間不能見到正常粘膜，息肉最多可達5000枚以上。一般息肉在乙狀結(jié)腸及直腸中最多，但不發(fā)生于小腸。隨息肉病變發(fā)展過程可先后出現(xiàn)癥狀。FPC如不及時治療，一般3/4病例在35歲前發(fā)生癌變，至50歲幾乎全部均發(fā)生癌變。癌變常不局限于一處，可呈中心改變，癌的增長和轉(zhuǎn)移均較一般結(jié)腸癌迅速，預后較差。（三）臨床表現(xiàn) 根據(jù)病情不同，癥狀輕重不一，約半數(shù)可無癥狀，常在體檢、普查中發(fā)現(xiàn)，部分隨息肉的并發(fā)癥的出現(xiàn)而確診。1．大便習慣改變 有稀便或腹瀉，3～4次/日至多次/日，大便中可有大量液體或粘液，有時伴腹部隱痛或絞痛。2．便血 高位結(jié)腸息肉由糞便內(nèi)混合血液或呈紫紅色便，乙狀結(jié)腸及直腸息肉為粘液血便，大便不混合，有時便后滴血。3．腸套疊、腸梗阻 密集或較大息肉可誘發(fā)腸套疊或腸梗阻。在臨床上出現(xiàn)相應的表現(xiàn)，有時可見息肉自肛門脫出及回縮。4．結(jié)腸處表現(xiàn) 該病常伴有胃、十二指腸及小腸的腺瘤性息肉，90%以上的病人尚有下顎骨瘤，60%～80%的病人可發(fā)現(xiàn)先天性視網(wǎng)膜色素性上皮增生，F(xiàn)PC伴發(fā)腸處不同表現(xiàn)時又名Gardner綜合癥、Turcot綜合癥等實際上與FPC同源，遺傳方式相同。（四）診斷1．肛門指診 可能及距肛門7～8cm內(nèi)的洗滌肉，呈多發(fā)性、密集性或發(fā)硬的癌變性息肉。2．大便潛血試驗 對于便血或少量便血者可測出陽性，少數(shù)無便血癥狀者發(fā)現(xiàn)陽性可作進一步檢查，一般多用于篩選檢查。3．鋇劑灌腸檢查 可發(fā)現(xiàn)結(jié)腸內(nèi)多發(fā)息肉的部位及分布。雙對比造影能提高檢出率，對粘膜亦能顯示。注意，鋇灌腸對直腸下段息肉不能顯示。4．結(jié)腸鏡檢查 乙狀結(jié)腸鏡檢查乙狀結(jié)腸及直腸息肉并取活檢。纖維結(jié)腸鏡是FPC診斷最可靠的方法，能全面檢出結(jié)腸息肉的全貌，同時對有無癌做判斷，可分部取活檢作病理檢查。5．結(jié)腸外病變的檢查 既可對FPC作全面估計，又可對類似結(jié)腸外病變發(fā)現(xiàn)后有利于進一步追溯FPC病變。二、遺傳性腸息肉綜合征遺傳性腸息肉綜合征（Gardner’s syndrome）表現(xiàn)為易于癌變的結(jié)直腸腺瘤伴發(fā)全身性腫瘤，是一種顯性遺傳性疾病。本病罕見，大約每出生14000人中有1例，有人將其視為FPC的亞型。其臨床特征是由3個胚層來源的多個腫瘤所組成，包括內(nèi)胚層來源的消化道息肉病，主要病變是結(jié)直腸的多發(fā)性息肉，極少累及胃和小腸；外胚層來源的分布于面部、軀干、四肢的多發(fā)性皮樣囊腫和皮脂腺囊腫；中胚層來源的分化或未分化的結(jié)締組織腫瘤如平滑肌瘤、脂肪瘤、硬纖維瘤、纖維瘤病、骨腫瘤（多發(fā)于顱骨、頜骨）或有牙齒異常（包括多生牙、牙齒囊腫、牙齒成熟前脫落）。有部分病人尚有先天性視網(wǎng)膜過度沉著。皮膚表現(xiàn)及皮下腫瘤常在息肉出現(xiàn)之前即已存在。結(jié)直腸息肉可數(shù)年無癥狀，出現(xiàn)癥狀時間多在40歲左右，包括：①消化道癥狀 多表現(xiàn)為無規(guī)律的腹痛，大便習慣改變腹瀉便秘交替等。腹瀉多為粘液樣便，可有不同程度的便血，常于便末排出鮮血。下消化道大出血及腸梗阻少見。偶可在大便中見到脫落的腺瘤。②查體可有腹部壓痛，如息肉巨大則可觸及包塊。③皮膚、皮下及骨骼可出現(xiàn)良性腫瘤表現(xiàn)。④癌腺瘤變后可出現(xiàn)結(jié)直腸癌的相應表現(xiàn)。在本病診斷中應注意，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤病的同時，應檢查有無家族遺傳傾向及其它部位的良性腫瘤。遺傳性腸息肉綜合征的治療包括：①對癥處理如止血、止瀉及止痛等。②結(jié)直腸腺瘤病的處理同F(xiàn)PC。③伴發(fā)的腸道外腫瘤可行手術切除。三、家族性結(jié)腸腺瘤伴多發(fā)腫瘤綜合征家族性結(jié)腸腺瘤伴多發(fā)腫瘤綜合征（Turcot’s syndrome）是與Gardner’s 綜合征一樣少見的遺傳性疾病，被視為FPC的亞型。其特征是患家族性結(jié)腸腺瘤病同時合并其它臟器的各種腫瘤性疾病，多是合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，所以有人稱為神經(jīng)膠質(zhì)瘤息肉綜合征（Gliomapolypos’s syndrome）。本綜合征多為在結(jié)直腸中稀疏分布的多發(fā)大型乳頭狀腺瘤，有時僅在腸管的某一部分有幾個腺瘤聚集，不密集叢生。結(jié)直腸腺瘤癌變率很高，通常在十幾歲時即可癌變。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤多發(fā)生于腦，偶見于脊髓。多為膠質(zhì)母細胞瘤或髓母細胞瘤，偶見垂體瘤。可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)如頭痛、惡心、嘔吐、視乳頭水腫與視力減退，有時出現(xiàn)精神障礙或癲癇。還可出現(xiàn)平衡失調(diào)、眼震、昏睡、發(fā)熱、尿崩和內(nèi)分泌障礙等。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，在甲狀腺、腎上腺、胃、十二指腸及小腸部位也可發(fā)生腺癌、錯構瘤、肉瘤、類癌、淋巴樣息肉等。本綜合征除結(jié)直腸腺廇表現(xiàn)外，依其它腫瘤部位及類型不同，臨床表現(xiàn)各異。合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤者最嚴重，常在結(jié)直腸腺瘤發(fā)生癌變前即已死于腦腫瘤。若在結(jié)直腸腺瘤的基礎上發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)等伴發(fā)腫瘤的征象，即可確診Turcot’s綜合征。本綜合征外科療效不佳，尤其伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤時。可試用化療及放療，但效果不理想。四、多發(fā)性消化道息肉綜合征（Gronkhite-Canada’s Syndrome）是一組無遺傳性的廣泛的消化道息肉病。該綜合征主要特征是消化道多發(fā)息肉、皮膚色素沉著（黑皮病）、指（趾）甲萎縮、脫發(fā)。偶有低蛋白血癥及蛋白質(zhì)喪失性胃腸病。1．病理特征 ①消化道多發(fā)性息肉：息肉可發(fā)生于食管以外的全部消化道，以胃及結(jié)腸多見。息肉為囊腫性腺體，大小與形態(tài)參差不齊，由數(shù)毫米至數(shù)厘米，有蒂或廣基。共同的組織學變化是腺腔囊腫性擴張、分泌亢進、間質(zhì)水腫、細胞浸潤等，而上皮極少呈現(xiàn)異型性變。該病胃腸道息肉還可自行消失或縮小，或再次急性發(fā)作而長大，有可逆性特征。合并癌變者少見，散在發(fā)生者很難確定是息肉癌變還是合并癌。②外胚層變化：患者多有色素沉著、脫毛、指（趾）甲萎縮等外胚層營養(yǎng)不良性改變，這種改變系多發(fā)性消化道息肉影響了維生素等的吸收所致。這種改變還與甲狀旁腺功能減退者一致，推測二者可能缺乏同一物質(zhì)。③蛋白質(zhì)喪失：胃腸道多發(fā)息肉妨礙了消化道吸收，或向消化道漏出蛋白，可引起低蛋白血癥及惡液質(zhì)。2．臨床表現(xiàn) 本病均在成年后發(fā)病，年齡在30～80歲，平均年齡58歲左右，男女之比為3:2。胃腸道癥狀變化大，可有輕度消化紊亂、腹痛、腹瀉、消化道出血、脂肪瀉或明顯的吸收不良綜合征表現(xiàn)。腹瀉為最常見及最突出的癥狀，多為水瀉，每日5～7次，反復發(fā)作，少數(shù)可有血便。有人認為系雙糖酶缺陷，使碳水化合物長時間停留于腸腔，經(jīng)細菌作用生成短鏈脂肪酸，引起滲透壓變化，導致腹瀉。其他表現(xiàn)有皮膚色素沉著、脫毛、指（趾）甲萎縮，易斷裂或變形。營養(yǎng)不良性貧血、維生素缺乏癥、神經(jīng)炎、水電解質(zhì)代謝紊亂、水腫、消瘦、惡液質(zhì)等，以及免疫力減低所致繼發(fā)性感染。3．診斷要點 有吸收不良綜合征和皮膚變化者，應充分警惕本綜合征的可能。需與FPC、Gardner′S 綜合征、 Peutz-Jegher’s綜合征等鑒別。4．治療 本綜合征尚無可靠治療方法，多為對癥處理。由于胃腸道息肉是多發(fā)，時隱時現(xiàn)，又遍布整個消化道，因此手術治療困難。通常對消化紊亂癥狀、營養(yǎng)不良、貧血等對癥處理，并糾正水電解質(zhì)代謝紊亂、補充維生素、輸血、TPN等。對并發(fā)感染者抗感染治療。本綜合征預后較差，患者多于發(fā)病后幾個月內(nèi)死亡，無息肉惡變。致死原因多為全身營養(yǎng)不良，惡液質(zhì)與繼發(fā)感染。五、黑色素斑-胃腸多發(fā)性息肉綜合征黑色素斑-胃腸多發(fā)性息肉綜合征（黑斑息肉綜合征，Pertz-Jephers’ 綜合征，P-J綜合征）首次由荷蘭醫(yī)師Peutz于1921年報道，1949年Jephers等收集文獻上31例并加上自己的10例，作了詳細分析。該病特征是特定部位的多發(fā)性黑色素沉著斑和胃腸道多發(fā)性錯構瘤性息肉。（一）臨床病理特征 本綜合征是常染色體顯性遺傳疾病，其發(fā)病率稍低于FPC。大致有半數(shù)以上病例具有家族史，在同一家族中可見所謂“不全型”病例，即單獨有口唇色素沉著或消化息肉，對此，有人認為本綜合征的遺傳因子可能不是一個而是兩個。色素沉著斑可分布于上、下唇，亦可分布于整個口腔粘膜，陽性率達80%，并可發(fā)生于手指、手掌、眼、鼻、肛周、陰道、陰莖粘膜等處。兒童期色素斑的顏色淡為棕褐色，至成年期逐漸變深，到老年期皮膚色素斑可逐漸變淡，但粘膜色素斑則持續(xù)存在不會消退。色素斑和腸息肉的關系并不明顯，可出現(xiàn)于胃腸道病變之前。息肉可發(fā)生于整個消化道，但以小腸多見。歐美文獻報告有小腸息肉者高達90%以上。一般息肉系錯構瘤性病變，也有個別報告屬腺瘤者。息肉的惡變問題至今尚有爭議。雖然早年認為有不少病例發(fā)生了癌變，但Bartholomew等認為本綜合征很少發(fā)生惡變，并指出既往的所謂發(fā)生惡變病例均未證明有淋巴結(jié)、肝臟、腹膜的轉(zhuǎn)移，這些病例無因癌變而致死者。另外，患者的微小腺瘤向肌層擴展也易被誤診為惡性浸潤。與Pertz-Jephers’綜合征有關的消化道癌的發(fā)生率在1～25%之間，但即使有發(fā)生消化道癌的病例，也須嚴格區(qū)分是息肉惡變還是合并與息肉無關的腸道原發(fā)癌。最近喻德洪報告一家族4例均先后死亡，認為P-J綜合征是癌前病變，遲早要惡變。（二）臨床表現(xiàn) 1）本病少見，好發(fā)于青少年及青年期，女性多見。約5%的患者伴發(fā)卵巢腫瘤。 2）口腔粘膜與口唇有明顯的黑色素斑，可為單個或多個，呈褐色或黑色。直徑1～5mm不等，形狀呈不規(guī)則圓形或橢圓。青春期前后顏色最深。個別病例在顏面、手和肛周等也有不同程度的色素斑。 3）消化道息肉多發(fā)生于小腸，一般無特殊癥狀，大部分病人主訴反復性痙攣性腹痛，直腸出血常見，偶有腸套疊和腸梗阻發(fā)生。腸出血可為肉眼血便，也可為大便潛血，通常大量出血時，多提示胃、十二指腸息肉。息肉可直接或間接地誘發(fā)腸套疊，出現(xiàn)腹部絞痛和一系列腸梗阻癥狀。與常見的小兒腸套疊或老年人腫瘤所致的腸套疊相比，本綜合征所引起的腸套疊癥狀較輕微，腹痛發(fā)作常歷時10～15分鐘而自行緩解。亦可因巨大息肉直接導致不完全性腸梗阻。（三）診斷要點 1）注意家族史。 2）口唇、口腔粘膜、顏面或其他部位的色素斑，呈褐色或黑色。有自幼兒期后隨年齡增長而變深，至老年期后又逐漸變淡的特征。 3）消化道息肉。本綜合征無疤痕處或手掌紋溝處的色素沉著，以此可與阿狄森氏病鑒別。（四）治療 因本綜合征的息肉廣泛累及消化道，因此無特殊根治方法。本綜合征的息肉病變多為非真性腫瘤，無并發(fā)癥時不宜行腸切除術。對息肉數(shù)量較少或息肉較小的病例，可經(jīng)內(nèi)窺鏡行息肉摘除。及時治療由本綜合征引起的消化道出血和腸梗阻并發(fā)癥。手術適應證：①并發(fā)腸套疊有完全性腸梗阻者；②引起消化道急性或慢性出血者；③直徑2cm以上的息肉并反復致不完全性腸梗阻者；④息肉位于胃、結(jié)腸及直腸者（因是癌的好發(fā)部位）；⑤小腸多發(fā)性息肉，如有慢性腹痛史，可預防性切除息肉，以免腸壞死后手術而切除大量小腸。近年來，由于內(nèi)窺鏡等技術的進步，往往采用腸段切除、腸切開息肉摘除、內(nèi)窺鏡息肉摘除的聯(lián)合手段。2009年05月22日
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