提到淋巴結(jié)腫大，很多人都會擔心我會不會得了淋巴瘤，但還有一樣會引起淋巴結(jié)腫大的疾病也要格外重視，那就是白血病，要知道幾乎有一半的白血病患者都會伴有淋巴結(jié)腫大的癥狀，尤其是急性淋巴細胞白血病和慢性淋巴細胞白血病，這主要是白細胞迅速增殖，淋巴結(jié)受到淋巴細胞的侵犯所造成的。白血病作為一種血液癌癥，對人體的危害是非常大的，所以如果你在淋巴結(jié)腫大的同時，伴有發(fā)熱、貧血、出血或者關(guān)節(jié)疼痛等表現(xiàn)，要趕緊到醫(yī)院檢查一下了。

雖然說淋巴瘤的知名度不如白血病，但它的發(fā)病率卻高于白血病，其危害性卻絲毫不遜色于白血病。淋巴里的發(fā)病率近年來在我國以經(jīng)驗的速度上升，其增速也明顯超過了白血病。至于誰的治愈率低，兩者無法直接比較，要根據(jù)具體的類型來進行判斷。比如白血病里面最常見的急性髓性白血病，總體治愈率只有30%-50%，但急性早幼粒細胞白血病的治愈率卻能達到90%。總體來說，二者都屬于較為嚴重的癌癥類型，需要結(jié)合醫(yī)囑盡快采取治療措施，以免對身體造成不可挽回的傷害。

移植后淋巴增生性疾?。≒TLD）武漢市第六醫(yī)院腫瘤科簡介-202403191例（男/16歲）皮質(zhì)T-ALL放療（LA-TBI）后移植后雙側(cè)視神經(jīng)受侵全腦放療-TOMO放療1例（男/24歲）T淋巴母/前TCRI-mTBI（海馬保護+睪丸/生育功能保護）-TOMO放療1例（女/9歲）急B淋并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）移植前(海馬+口腔粘膜+卵巢保護)TOMO放療移植后的工作與婚育/生育/四肢無力/乏力自適應(yīng)放療(adaptiveradiationtherapy,ART)-Ethosposttransplantlymphoproliferativedisorders，PTLD移植后淋巴增殖性疾病(posttransplantlymphoproliferativedisorders，PTLD)作為器官和細胞移植后發(fā)生的最嚴重的并發(fā)癥之一，在30多年前已被認識，但是當時提出的有關(guān)問題至今仍不能完全回答。目前認為PTLD并不是一個獨立的疾病，而是包括多種疾病形式的綜合征，盡管在發(fā)病機制上多數(shù)與Epstein-Barr病毒(Epstein-BarrVirus，EBV)有關(guān)，但各種疾病形式之間存在不同的生物學(xué)和臨床特征。在臨床上多歸于三種類型：①表現(xiàn)為感染性單核細胞增多癥樣的急性疾患，常在抗排異治療后的2～8周發(fā)生；細胞和分子遺傳學(xué)分析顯示為多克隆B細胞增殖，即無細胞核型異常及IgH基因重排等惡性轉(zhuǎn)化的證據(jù)；約占PTL病例的55%。②臨床表現(xiàn)與前者相似；也為多克隆B細胞增殖，但存在早期惡性轉(zhuǎn)化的依據(jù)如克隆性細胞遺傳學(xué)異常和(或)IgH基因重排；約占30%。③臨床上常表現(xiàn)為結(jié)外的局部實體瘤病變；為單克隆B細胞增殖，伴惡性細胞遺傳學(xué)異常和IgH基因重排；約占15%。臨床表現(xiàn)最新的WHO分型又進一步地對PTL進行單獨分型，為將來深入認識本病奠定基礎(chǔ)。Cincinnati移植腫瘤登記處(CincinnatiTransplantTumorRegistry，CTTR)的6000多例病人的資料顯示，PTLD是最常見的器官移植并發(fā)的惡性腫瘤(非黑色素瘤皮膚癌和原位宮頸癌除外)，占所有并發(fā)腫瘤的16%，在兒童移植病人并發(fā)的腫瘤中則高達52%。PTL與普通人群發(fā)生的淋巴增殖性疾病具有不同的特征，在前者約93%為非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’slymphoma，NHL)，而后者中NHL占65%。PTL中的大部分NHL為大細胞淋巴瘤，其中絕大部分為B細胞性，結(jié)外病變常見，約占70%病例。PTLD也可以起源于T淋巴細胞，有一組報道占12.5%。與普通人群發(fā)生的淋巴增殖性疾病比較，PTLD對治療反應(yīng)差，預(yù)后不良。癥狀體征50%以上PTL病人表現(xiàn)為結(jié)外腫塊，累及器官包括胃腸道、肺、皮膚、肝、CNS和移植物自身，尤其CNS受累，見于20%～25%病人，這在普通人群少見。移植物受累的概率也很高，與CNS的相似。移植物受累可以導(dǎo)致移植臟器的功能異常。用藥治療1.減低免疫抑制強度減低免疫抑制強度后大部分多克隆淋巴增殖性疾病能得到完全控制或明顯改善。對于嚴重病人可將潑尼松減至維持量7.5～10mg/d，并停用其他免疫抑制劑，如果無療效(指在10～20天內(nèi)腫瘤腫塊無縮小)則需考慮其他治療。對于病灶局限的病情較輕的病人，停用硫唑嘌呤，潑尼松和環(huán)孢素(或他克莫司(FK506))劑量減半，必要時在2周后再減半免疫抑制強度。2.抗病毒治療阿昔洛韋有或更昔洛韋與其他方法一起用于治療PTL。3.化學(xué)治療和放射治療對于單克隆惡性轉(zhuǎn)化的PTL，首選的治療方法也是減少免疫抑制強度，如果沒有效果再選擇化療或其他方法。新近的資料表明強烈化療如CHOP或ProMACE-CytaBOM等方案對于這些病人具有更好的療效。在化療期間停用所有的免疫抑制治療，在最后一個療程化療結(jié)束后再重新開始應(yīng)用。對有局灶性病變或CNS受累的病人，在受累部位進行放療是有益的。4.干擾素α干擾素α具有抗病毒作用，因此也用于本病的治療。干擾素α(500萬U，每周3次)治療3個月為一療程。5.免疫治療(1)抗B細胞抗體：應(yīng)用小鼠單克隆抗體CD21和CD24治療。此外，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)也在臨床試驗之中，并已初步取得較好的療效。(2)過繼免疫治療：LAK細胞治療。另一用于嚴重的多克隆PTL和一些單克隆B細胞淋巴瘤的過繼免疫治療的方法是供者淋巴細胞輸注或EBV特異的T細胞株細胞輸注。(3)靜脈輸注免疫球蛋白：常與其他方法聯(lián)合應(yīng)用。移植后淋巴細胞增殖性疾病（PTLD）是一種惡性血液疾病，其主要治療方法包括抗病毒治療、免疫抑制劑減量或停藥以及化療等。1、抗病毒治療：抗病毒治療是PTLD治療中的一項重要手段，如使用阿昔洛韋、更昔洛韋等但對于是否能夠降低PTLD危險性尚不能確定；2、免疫抑制劑減量或停藥：通過減少或停止使用免疫抑制劑，可以恢復(fù)機體對腫瘤的免疫監(jiān)視和清除能力，從而有效地控制疾病的發(fā)展。但對于廣泛侵犯和器官功能損害明顯的患者，此種治療反應(yīng)較差，且會引發(fā)嚴重移植物抗宿主病（GVHD）；3、化學(xué)治療：化學(xué)治療是PTLD治療中的一種重要手段，采用化療藥物可以直接作用于腫瘤細胞，抑制其增殖和分裂，但不良反應(yīng)明顯；4、其他：除上述外還可進行局部治療、細胞因子治療、細胞免疫治療、單克隆抗體等。

第一步：病毒感染刺激淋巴細胞活化第二步：活化淋巴細胞克隆增殖，釋放細胞因子，自分泌刺激自身單克隆性增殖，形成大顆粒細胞白血病第三步：大顆粒細胞Fasl脫落，F(xiàn)as介導(dǎo)的細胞凋亡消失，大顆粒細胞進一步增殖。脫落的Fasl靶向中性粒細胞，導(dǎo)致中性粒細胞凋亡，故而大顆粒細胞增多，中性粒細胞減少。

門診經(jīng)常遇到因“白細胞高”前來就診的患者，患者最關(guān)心的問題是：白細胞高是不是得了白血病？?答案是：白細胞高不一定是白血病。引起白細胞增高的因素很多，常見原因有：1、感染或炎癥：當人體某個部位感染或發(fā)生炎癥時，可出現(xiàn)白細胞增高，一般不伴有貧血和血小板減少，一旦感染或炎癥得到控制，白細胞計數(shù)會恢復(fù)正常。2、應(yīng)激反應(yīng)：劇烈運動、精神緊張、嚴重創(chuàng)傷或手術(shù)等情況會觸發(fā)人體的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致白細胞一過性升高。3、炎癥性疾?。耗承┞匝装Y性疾病如風濕性關(guān)節(jié)炎可以引起持續(xù)性的白細胞升高。4、藥物因素：糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等藥物可引起白細胞增高，為一過性，停藥后可自行恢復(fù)。5、白血?。憾鄶?shù)白血病患者的血常規(guī)表現(xiàn)為白細胞增高，少部分白血病患者白細胞正常或減低。除白細胞高外，常伴有貧血及血小板減低，部分患者外周血可見幼稚細胞。因此，遇到白細胞高不要過于擔心，建議到正規(guī)醫(yī)院的血液科就診，查找白細胞增高的具體原因。

Z女士，56歲，罹患高危的由骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)來的急髓白血病?；煙o效。因為有蘇醫(yī)團隊的支持，還找到了骨髓庫的非常不錯的一個全相合供體，愛心人士愿意捐獻，因此家人決定搏一搏——這個決定非常正確，移植后，疾病獲得了深度完全緩解。雖然在移植后發(fā)生過腦白的不利事件，還好通過腰穿鞘注化療治好了腦白，有驚無險的來到了移植后5個多月。此時，誰也料不到的意外發(fā)生了：新冠放開了......Z女士非常不幸，在家高熱，逐步透不過氣來，新冠檢測陽性，趕緊趕到蘇州，住進附一院急診。那時候的急診室無創(chuàng)呼吸機都非常緊張。她兒子找到移植后病區(qū)何雪峰主任，一看片子：白肺；一看脈氧：不到90了，妥妥的新冠重癥肺炎。趕緊收治住院，住院期間，病情繼續(xù)加重，氧飽和度最低只有60。上了兩路的氧氣供給無創(chuàng)呼吸機?；颊呙咳辗浅Ｍ纯?，全科醫(yī)護人員都鼓勵她，為她打氣。在移植組C主任和移植后何主任的精心醫(yī)療下，經(jīng)過一個月的治療，終于基本康復(fù)，還非常順利的在春節(jié)前回到老家，和家人度過了平安祥和的春節(jié)。到寫稿時，已經(jīng)無復(fù)發(fā)生存14個月余，肺部完全康復(fù)。

N小伙子，瘦弱靦腆，看不出已經(jīng)有27歲，卻在花季診斷為急髓白血病。緩解后，接受了父親供體的異基因造血干細胞移植。移植非常順利，移植后康復(fù)期也順利從移植后病房出院?？磥恚罄m(xù)似乎一路平順。移植后不到三個月，門診隨診時，發(fā)現(xiàn)血小板跳水一樣掉到了個位數(shù)。家人非常進展，馬上收治到移植后病房，檢查發(fā)現(xiàn)，膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶顯著升高，乳酸脫氫酶升高，肝區(qū)叩痛，腹水，超聲發(fā)現(xiàn)門靜脈流速顯著下降，患者小便開始減少，體重增加。移植后團隊診斷為肝靜脈竇閉塞綜合征，也就是微血栓栓到肝臟了。這是要命的并發(fā)癥。立即開始針對性的組合治療。經(jīng)過何雪峰主任團隊近一個月的治理，終于癥狀消失，異常的指標恢復(fù)正常，康復(fù)出院，再次從閻王手里搶回一條生命。

H女士，罹患急髓白血病做了女兒供體的半相合移植，移植過程很不平順，移植前就有供體特異性抗體，做了免疫吸附去除抗體，移植的預(yù)處理化療中就有嚴重細菌感染，移植后反復(fù)腹瀉、黏膜炎、發(fā)熱，移植倉還發(fā)現(xiàn)糞便中有腺病毒。開局非常的不順利，就這樣造血重建后轉(zhuǎn)入了移植后病房。一來，發(fā)現(xiàn)腎功能就不行了，到了正常值2倍（后續(xù)最高升到4倍），乳酸脫氫酶升高。惡心嘔吐，并且開始出現(xiàn)說話不清楚，記不住東西，有些糊里糊涂，還有之前沒有的高血壓。外周血又見到了特征性的破碎紅細胞。移植后團隊知道，這是碰到嚴重威脅生命的微血管?。ê喎QTMA）了。趕緊爭分奪秒，給患者進行了治療調(diào)整，積極的血漿置換，持續(xù)血透等措施，終于把H從死亡線拉了回來，最終順利出院，門診康復(fù)。在何主任門診復(fù)診。

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）已經(jīng)發(fā)展成為難治復(fù)發(fā)血液腫瘤的有效治療手段。在其臨床應(yīng)用不斷增加的同時，治療相關(guān)毒副反應(yīng)受到越來越廣泛的重視。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是CAR-T細胞治療過程中常見的毒副反應(yīng)之一，發(fā)生率為21%~66%[1,2,3]。隨著CAR-T細胞治療的不斷開展，國內(nèi)外對于治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的診斷和處理有了更深入的了解，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組和中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會造血干細胞移植與細胞免疫治療學(xué)組組織相關(guān)專家編寫此共識，旨在幫助臨床醫(yī)務(wù)工作者對CAR-T細胞治療過程中神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展有更系統(tǒng)的認識，從而做到有效預(yù)防和治療，提高CAR-T細胞治療的安全性。一、定義及發(fā)生機制2017年Neelapu團隊首先提出"CAR-T細胞相關(guān)性腦病綜合征（CRES）"的概念，是指在CAR-T細胞治療過程中，部分患者出現(xiàn)的頭痛、譫妄、震顫、精神狀態(tài)改變、注意力下降、語言障礙等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)[4,5,6,7,8]。2019年美國移植和細胞治療學(xué)會（ASTCT）進一步提出了"免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）"的概念[9]，即包括CAR-T細胞在內(nèi)的免疫治療后，患者內(nèi)源性或外源性T細胞和（或）其他免疫效應(yīng)細胞激活或參與而引起的一系列神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn)。ICANS的定義較CRES更為準確地反映了神經(jīng)系統(tǒng)病變的病理生理學(xué)特征，在目前臨床診斷和治療中獲得了更廣泛的認可和應(yīng)用。本文使用ICANS命名CAR-T細胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)。ICANS的發(fā)生機制尚未完全明確。目前認為與CAR-T細胞治療過程中單核/巨噬細胞活化介導(dǎo)的大量炎癥因子釋放有關(guān)[10]，而內(nèi)皮細胞激活導(dǎo)致血管通透性增加、血腦屏障的完整性被破壞，IL-6、IFN-γ和TNF-α等多種細胞因子選擇性通過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進了ICANS的發(fā)展[11,12]。在發(fā)生嚴重ICANS患者的尸檢病理中發(fā)現(xiàn)腦組織水腫，血管周圍間隙擴大、液體外滲，皮質(zhì)和白質(zhì)星形膠質(zhì)細胞損傷,小膠質(zhì)細胞激活等，證實炎癥和血腦屏障破壞參與了ICANS的發(fā)生發(fā)展過程[13,14]。目前已上市的針對CD19、BCMACAR-T細胞產(chǎn)品[15,16,17,18,19]治療相關(guān)ICANS發(fā)生率為28%~87%。在兩項套細胞淋巴瘤患者接受CAR-T細胞治療的真實世界研究中，ICANS發(fā)生率均在60%左右[20,21]。最近研究報道供者來源CD19CAR-T細胞治療急性B淋巴細胞白血病異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)患者的ICANS發(fā)生率為21%[22]。ICANS發(fā)生率差異較大，與患者原發(fā)病、疾病狀態(tài)、CAR-T細胞類型和輸注劑量等因素有關(guān)。目前認為CAR-T細胞治療前腫瘤負荷高、既往存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或腫瘤累及、輸注高劑量CAR-T細胞，以及CAR分子結(jié)構(gòu)包含鼠源單鏈可變片段（scFv）、使用CD28共刺激分子等，與ICANS發(fā)生率高有關(guān)[23,24]。二、臨床表現(xiàn)ICANS臨床表現(xiàn)多樣，早期癥狀常表現(xiàn)為注意力減弱、語言障礙、書寫能力減退等，可進一步發(fā)展為定向力障礙、情緒異常、失語、嗜睡、意識模糊和震顫等[3,12,25]，大多數(shù)患者ICANS臨床癥狀呈可逆性[26]。少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴重的臨床癥狀，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神錯亂、顱內(nèi)壓增高等。最嚴重的ICANS臨床表現(xiàn)是急性腦水腫，患者可在數(shù)小時內(nèi)從輕度的嗜睡進展為神志不清，進一步發(fā)展導(dǎo)致死亡[11,13,27]。ICANS的癥狀和體征通常在CAR-T細胞輸注后第3~6天出現(xiàn)，第7~8天達到高峰，后隨著時間推移而逐漸改善，持續(xù)2~3周癥狀消失[10]。早期發(fā)生細胞因子釋放綜合征（CRS）的患者常合并嚴重ICANS[11]。大約10%的患者在CAR-T細胞治療后第3~4周發(fā)生癲癇或譫妄等延遲性神經(jīng)毒副反應(yīng)。鑒于ICANS臨床表現(xiàn)復(fù)雜性和多樣性，可運用量表對其進行分級[9]，指導(dǎo)疾病治療。國際評分量表包括通用不良事件術(shù)語標準5.0（CTCAE5.0）、CAR-T細胞治療相關(guān)毒性評分（CARTOX）和對CARTOX改良后的免疫效應(yīng)細胞相關(guān)腦病評分量表（ICE）。臨床工作中通常應(yīng)用CARTOX-10和ICE評分系統(tǒng)，將ICANS分為四個等級。三、輔助檢查在ICANS的診斷過程中，全面的神經(jīng)系統(tǒng)檢查非常重要，尤其是在疾病早期神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀表現(xiàn)不典型時。因此，對于既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史，或腫瘤累及中樞的患者，在CAR-T細胞輸注前，需接受全面的神經(jīng)系統(tǒng)評估，必要時請神經(jīng)?？漆t(yī)師會診。對于CAR-T細胞輸注后所有患者，建議運用CARTOX-10或ICE評分量表，進行每天2次神經(jīng)系統(tǒng)評估。當患者出現(xiàn)ICANS的臨床表現(xiàn)時，應(yīng)及時增加評估次數(shù)。除密切監(jiān)測患者血常規(guī)、血生化、凝血功能、鐵蛋白、細胞因子水平等指標，還需要進行以下幾個方面檢測。1．腦脊液檢查：排除禁忌證后，可行腰椎穿刺和腦脊液（CSF）檢查。發(fā)生ICANS時，常表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高，CSF檢查可出現(xiàn)蛋白異常升高，偶爾可超過10g/L，過高的CSF蛋白水平與預(yù)后不良相關(guān)[10]。CSF細胞計數(shù)通常輕度升高[21]，以淋巴細胞為主，部分患者CSF中通過流式細胞術(shù)可檢測到CAR-T細胞[7]。大部分CAR-T細胞治療后患者因骨髓抑制而并發(fā)血小板減少，腰椎穿刺術(shù)前應(yīng)認真評估穿刺風險，必要時輸注血小板后再行穿刺術(shù)。2．頭顱CT/磁共振（MRI）：頭顱CT有助于發(fā)現(xiàn)腦出血、腦梗死和腦水腫。頭顱MRI表現(xiàn)多樣，無特異性。T2WI或者FLAIR顯示腦室旁、丘腦、延髓出現(xiàn)高信號，有時病變累及雙側(cè)，部分患者彌散加權(quán)成像（DWI）發(fā)現(xiàn)皮層高信號，提示出現(xiàn)細胞毒性水腫。小腦彌漫性水腫也有個例報道。大部分患者的影像學(xué)異常在癥狀緩解后可消失。及時的影像學(xué)檢查有助于排除其他疾病，同時也有利于動態(tài)觀察患者的神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)[10,14,28]。3．腦電圖：常見的表現(xiàn)是彌漫性的慢波伴/不伴1-2Hz的三相波，部分患者出現(xiàn)紡錘波或癲癇波。大多數(shù)情況下，腦電圖變化與臨床癥狀發(fā)生具有一致性，腦電圖異常與神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的嚴重程度相關(guān)[20]，對高?；颊?，推薦腦電圖動態(tài)監(jiān)測[29]。四、診斷及鑒別診斷鑒于ICANS的臨床表現(xiàn)多樣，推薦多學(xué)科聯(lián)合診療（MDT）模式進行臨床診療。ICANS的診斷依據(jù)包括：1．患者在CAR-T細胞治療后出現(xiàn)神經(jīng)和（或）精神癥狀及相應(yīng)體征。2．經(jīng)CSF、頭顱MRI、腦電圖等檢查，符合ICANS表現(xiàn)。3．排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要包括：①顱內(nèi)感染：可有精神癥狀，如譫妄、嗜睡等，常伴有發(fā)熱等感染表現(xiàn)，推薦頭顱增強CT或MRI評估顱內(nèi)情況，可進行CSF常規(guī)、培養(yǎng)、病原學(xué)宏基因組二代測序等檢查進一步明確病原學(xué)依據(jù)。②顱內(nèi)出血：根據(jù)出血部位和出血量不同，臨床表現(xiàn)有差異，多發(fā)生在患者骨髓抑制期嚴重血小板減少時；常起病較急，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征在短時間內(nèi)加重，伴有嚴重血小板減少時應(yīng)警惕顱內(nèi)出血發(fā)生可能，頭顱CT平掃可進一步明確是否存在顱內(nèi)出血。③原發(fā)病中樞累及：對于治療前已有中樞累及或可能發(fā)生中樞累及的高?；颊撸瑧?yīng)注意鑒別原發(fā)病的進展，必要時可進行CSF流式細胞術(shù)檢測、頭顱MRI等檢查。五、治療ICANS臨床處理主要根據(jù)評分量表進行分層治療（圖1）。對已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，應(yīng)依據(jù)量表進行動態(tài)監(jiān)測，根據(jù)患者病情變化，隨時調(diào)整治療策略。對于評分達到3~4級ICANS患者，建議轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房，必要時予機械通氣支持。在處置ICANS過程中，建議多學(xué)科聯(lián)合治療。1．對癥支持治療：無論ICNAS等級如何，CAR-T細胞治療后患者均應(yīng)注意休息，可選擇頭部抬高體位（通常與床面呈30度），以增加靜脈回流，防止誤吸。吸氧補液，暫禁食禁飲，評估吞咽功能；加強營養(yǎng)支持，注意水、電解質(zhì)平衡。積極控制體溫，出現(xiàn)發(fā)熱時可予物理降溫措施和布洛芬等非甾體類藥物，高熱持續(xù)不退患者可使用冰毯輔助降溫。2．糖皮質(zhì)激素：在臨床實踐中，糖皮質(zhì)激素常作為ICANS的一線治療手段[3,8]。糖皮質(zhì)激素的使用是否會影響CAR-T細胞的療效，目前尚無統(tǒng)一意見[30,31,32]。因此在密切監(jiān)測患者病情變化的前提下，可遵循最低治療劑量、最短治療時間、快速減量的原則使用糖皮質(zhì)激素，對于≥2級ICANS患者，可予地塞米松10mg每6h1次或甲潑尼龍1mg/kg每12h1次方案治療，直到ICANS等級降為1級后，開始減量，3d內(nèi)減停[33,34]。病情特別嚴重者可予甲潑尼龍每天1g的方案沖擊治療2~3d[34]。3．抗IL-6治療：目前沒有證據(jù)表明抗IL-6治療可以降低ICANS的發(fā)生和延緩進展[10]，建議對所有等級的ICANS患者評估有無合并CRS。對于ICANS并發(fā)CRS的患者，可使用抗IL-6的治療，建議IL-6受體拮抗劑托珠單抗（tocilizumab）每次8mg/kg，單次最大劑量800mg，必要時每8h可以重復(fù)1次，最多使用4次。對于沒有合并CRS的ICANS患者，不推薦使用托珠單抗治療，因其有可能會導(dǎo)致IL-6濃度升高，誘發(fā)嚴重ICANS[35,36]。國外有研究報告使用IL-6抗體司妥昔單抗（siltuximab）每次11mg/kg治療，可直接結(jié)合IL-6，不會引起外周血或CSF中IL-6濃度升高。4．抗癲癇治療：對于接受CAR-T細胞治療的患者，尤其是既往有癲癇發(fā)作史、腫瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或頭顱MRI、腦電圖有異常的患者，在開始進行CAR-T細胞治療時，可常規(guī)使用左乙拉西坦750mg每12h1次口服預(yù)防癲癇的發(fā)生[12]。若出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可選用經(jīng)典的抗癲癇藥物口服（卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英納等），或選用新型抗癲癇藥物（拉莫三嗪、加巴噴丁、左乙拉西坦、奧卡西平和托吡酯等）。對于驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，初始治療首選靜脈地西泮10mg，10~20min內(nèi)可酌情重復(fù)1次，或肌肉注射10mg咪達唑侖。如果治療效果不佳，可選擇丙戊酸鈉15~45mg/kg（<6mg·kg-1·h-1）靜脈推注5min后，續(xù)以1~2mg·kg-1·h-1靜脈泵注。若出現(xiàn)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，可選擇靜脈輸注麻醉藥物（丙泊酚、戊巴比妥、硫噴妥鈉與咪達唑侖等）[37]。對于非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，通常靜脈給予地西泮10mg，如治療10min后癲癇持續(xù)狀態(tài)仍未終止，可相同劑量重復(fù)1次。如發(fā)作仍未控制，則靜脈注射丙戊酸鈉。如患者癲癇發(fā)作持續(xù)>60min，建議開始應(yīng)用麻醉藥物，包括丙泊酚、戊巴比妥、硫噴妥鈉與咪達唑侖等[38]?？拱d癇治療過程中，需要密切關(guān)注患者呼吸循環(huán)系統(tǒng)，防止發(fā)生呼吸抑制。5．降顱內(nèi)壓治療：對于存在1級或2級視乳頭水腫，CSF壓力<20mmHg（272mmH2O），且無腦水腫的患者：①床頭抬高30度；②控制躁動，維持顱內(nèi)壓穩(wěn)定；③盡可能縮短患者胸部物理護理（氣管內(nèi)吸痰、震動排痰、體位引流、叩背）時間（<30min），以避免顱內(nèi)壓進一步增高。對于存在3~5級視乳頭水腫，伴影像學(xué)任何腦水腫征象，或CSF壓力≥20mmHg（272mmH2O）的患者，應(yīng)給予積極治療[8,39]，包括：①過度通氣，PaCO2維持28~30mmHg，不超過24h。②脫水治療：首先推薦使用20%甘露醇，初始劑量為0.25~1g/kg；維持劑量每3~6h0.25~0.5g/kg，同時每6h監(jiān)測電解質(zhì)、內(nèi)環(huán)境、容量狀態(tài)及血漿滲透壓等，治療目標一般為維持血漿滲透壓在300~320mOsm/L，對于老年患者及腎功能容易受損的患者，治療目標可為290~300mOsm/L[40]。脫水治療也可考慮使用高滲鹽水（建議3%），推薦初始劑量3%高滲鹽水250ml，維持劑量每小時50~75ml，同時每4h1次監(jiān)測電解質(zhì)，如果血清鈉離子水平≥155mmol/L，則停用高滲鹽水。呋塞米聯(lián)合甘露醇有助于提高降顱壓療效，可用于甘露醇單用療效不佳患者。若腎功能不全，也可選用甘油果糖，但甘油果糖存在短時間顱壓反彈現(xiàn)象，使用時需警惕。脫水治療過程中，需嚴密監(jiān)測患者生命體征，防止發(fā)生腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂、血容量不足和低血壓等，并需警惕腦水腫復(fù)發(fā)。③如果裝有ommaya囊，可直接抽取CSF，直至CSF壓力<20mmHg（272mmH2O）。④如上述治療效果不佳，可請神經(jīng)外科醫(yī)師評估是否可行手術(shù)治療。六、預(yù)后通常情況下ICANS預(yù)后良好，但少部分患者可進展為急性腦水腫等重癥。在靶向CD19的CAR-T細胞治療時，致命性神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率約3%[11]，不容忽視?？傊?，目前ICANS的治療方法有限，早診斷、早預(yù)防是管理ICANS的重要手段。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(2)?:96-101.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.02.002

巨細胞病毒（cytomegalovirus,CMV）是一種屬于皰疹病毒目乙型皰疹病毒亞科的雙鏈DNA病毒，又稱皰疹病毒5型，是導(dǎo)致異基因造血干細胞移植患者感染和預(yù)后不良的主要原因之一。近年來，隨著單倍型和非親緣造血干細胞移植的廣泛應(yīng)用以及CMV診療技術(shù)的發(fā)展，國外多個學(xué)術(shù)組織對造血干細胞移植后CMV感染的管理規(guī)范進行了更新。中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會干細胞應(yīng)用學(xué)組組織國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜一谖覈鴩楹脱C醫(yī)學(xué)證據(jù)，參考歐洲白血病感染會議和美國移植和細胞治療學(xué)會等相關(guān)指南[1,2,3,4]制定我國第一版異基因造血干細胞移植患者CMV感染管理的專家共識。一、CMV感染相關(guān)定義[5,6]CMV感染定義為患者體液或組織中分離出病毒或檢出病毒蛋白/核酸，包括以下5種類型：1．原發(fā)CMV感染：首次發(fā)生的CMV感染。2．CMV激活：內(nèi)源性潛伏CMV所導(dǎo)致的感染。3．CMV病毒血癥：在血標本中分離出病毒或檢出病毒蛋白/核酸。包括：①CMV-DNA血癥：在血標本中檢測到病毒DNA；②CMV抗原血癥：在外周血白細胞中檢測到病毒PP65抗原。4．CMV?。河信R床癥狀和體征的CMV感染。包括：①CMV綜合征：在CMV血癥的基礎(chǔ)上出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高等非特異性癥狀，并排除其他原因引起的發(fā)熱且無CMV終末器官疾?。虎贑MV終末器官疾?。篊MV侵犯組織器官并導(dǎo)致相應(yīng)癥狀和體征（如CMV肺炎、CMV胃腸炎）。5．難治性CMV感染：①難治性CMV病毒血癥：接受合理的抗CMV治療2周后，CMV病毒載量維持不變或上升。②難治性CMV?。航邮芎侠淼目笴MV治療2周后，CMV病的癥狀、體征無改善或持續(xù)進展。二、CMV感染的流行病學(xué)與危險因素根據(jù)移植類型的差異，CMV感染的發(fā)生率為18%~85%，中位起病時間為移植后32~41d[7,8,9,10,11,12,13,14]。親緣全相合移植患者CMV感染的發(fā)生率為18%~55%[11,12,15,16]，非親緣相合移植為65%~70%[16,17]，臍血造血干細胞移植可達70%~85%[18,19]。單倍型移植在我國以抗胸腺細胞球蛋白（ATG）方案為主，CMV感染的發(fā)生率為60%~83%，中位起病時間為移植后32~37d[11,12,13,16,20,21]。近期研究顯示，ATG方案和歐美國家常用的移植后環(huán)磷酰胺（PT-Cy）方案CMV感染的發(fā)生率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。CMV可導(dǎo)致CMV病、急/慢性移植物抗宿主病（GVHD）、機會感染、骨髓抑制等多種不良事件，嚴重影響移植患者預(yù)后[20,23,24]。其中CMV病在臨床上最受關(guān)注。既往文獻顯示，CMV病的發(fā)生率為10%~40%，最主要類型為病死率高達70%的CMV肺炎[1]。目前由于預(yù)防和搶先治療的廣泛應(yīng)用，CMV病的發(fā)生率已降至10%以下，但病死率仍高達20%~60%[1,25,26,27,28]。綜合國內(nèi)外文獻報道，CMV感染高危因素包括年齡≥40歲、CMVIgG陽性、非同胞相合移植（臍血造血干細胞移植、單倍型移植、非親緣移植）、GVHD預(yù)防方案（PT-Cy方案、大劑量ATG或阿倫單抗）、發(fā)生Ⅱ度以上急性GVHD及應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松≥1mg·kg-1·d-1）等[2,7,8,27,29]。三、CMV感染的診斷（一）CMV檢測1．實時定量PCR（RT-qPCR）檢測CMV-DNA：RT-qPCR被廣泛應(yīng)用于CMV感染的監(jiān)測與診斷，其中血標本RT-qPCR因其高敏感性，成為CMV病毒血癥首選的診斷技術(shù)[30]。但RT-qPCR也存在一些局限性，如檢測方法尚未統(tǒng)一，不同檢測技術(shù)的結(jié)果具有較大差異。建議各實驗室采用WHO標準[31]并將結(jié)果報告為"每毫升國際標準單位（IU/ml）"。2．CMV-PP65抗原檢測：CMV-PP65抗原檢測主要用于CMV血癥的診斷，其檢測結(jié)果與血標本RT-qPCR有著良好的一致性，但敏感性差于RT-qPCR[32,33]。CMV-PP65檢測對于標本的采集、制備和檢測人員操作熟練程度要求較高，目前不推薦作為CMV血癥的首選診斷方法。3．病毒分離培養(yǎng)：傳統(tǒng)的CMV培養(yǎng)技術(shù)費時費力，往往需要數(shù)周才能獲得檢測報告，因此不適用于臨床診斷?？焖倥囵B(yǎng)技術(shù)可通過識別CMV即刻早期抗原而在24h內(nèi)得出結(jié)論，但是診斷的可靠性高度依賴操作者的熟練程度，敏感性也差于RT-qPCR和CMV-PP65抗原檢測[34,35]。4．組織病理學(xué)檢查：組織病理學(xué)具有高度的特異性，可作為CMV終末器官疾病診斷的金標準[34,35]。具體的方法包括傳統(tǒng)的蘇木精-伊紅染色法和免疫組織化學(xué)分析。前者可在組織標本中發(fā)現(xiàn)細胞核和細胞質(zhì)的包涵體，呈現(xiàn)典型的"鷹眼征"，后者通過檢測組織中的CMV蛋白或核酸進行診斷。（二）CMV病CMV病多表現(xiàn)為非特異性臨床癥狀，診斷主要依賴微生物學(xué)證據(jù)。目前國際上對CMV病采用"確診"、"臨床診斷"、"擬診"的分級診斷（表1）[5]。本共識僅對常見的肺炎、胃腸炎以及視網(wǎng)膜炎進行論述。CMV病診斷標準詳見表2。1．CMV肺炎：CMV肺炎是最常見的CMV病，臨床癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、氣促、咯痰等非特異性表現(xiàn)，個別患者初期無癥狀，病情可迅速進展為急性呼吸衰竭。CMV肺炎影像學(xué)表現(xiàn)多樣，"小葉中心結(jié)節(jié)"、"彌漫磨玻璃影"等間質(zhì)性肺炎改變是CMV肺炎最主要的影像學(xué)特點[36]。支氣管肺泡灌洗液CMV-DNA檢測診斷陰性預(yù)測值可達100%，但對于支氣管肺泡灌洗液CMV-DNA載量診斷折點仍有爭議[1]。2．CMV胃腸炎：CMV胃腸炎可發(fā)生于消化道的任何部位，但主要累及結(jié)腸，臨床癥狀包括腹痛、發(fā)熱、腹瀉、便血等[37]。內(nèi)鏡下黏膜病損表現(xiàn)多樣，"深大潰瘍"是CMV結(jié)腸炎典型鏡下特征[38]。血和糞便標本RT-qPCR對CMV胃腸炎的診斷價值仍有爭議[26,39,40,41]。初步研究顯示，RT-qPCR檢測新鮮組織標本CMV-DNA對診斷的陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為93%、100%[42]。3．CMV視網(wǎng)膜炎：CMV視網(wǎng)膜炎的臨床表現(xiàn)包括飛蚊征、視物模糊、視力下降、畏光、視野缺損等，診斷主要依賴眼底鏡檢查，如發(fā)現(xiàn)出血和黃白色壞死灶混雜而成的典型"番茄炒雞蛋"樣表現(xiàn)，即可確診[43]。如無條件進行眼底鏡檢查，也可以根據(jù)玻璃體抽取液檢出CMV-DNA進行確診[5]。四、CMV監(jiān)測（一）移植前CMV血清學(xué)監(jiān)測供者與患者CMV血清學(xué)狀態(tài)是影響移植后CMV感染的高危因素之一，也是供者選擇的重要參考指標。我國人群中血清CMVIgG陽性比例大于90%，提示CMV潛伏比例高，因此供、患者IgG均為陽性的情況常見。供者IgG陰性患者IgG陽性的組合在中國人群中比例較低，但仍有發(fā)生，雖不影響CMV病的發(fā)生率，但會導(dǎo)致難治性CMV感染的比例增加[44]。（二）移植后CMV病毒血癥的監(jiān)測血標本RT-qPCR是移植后CMV病毒血癥監(jiān)測的首選方法。由于90%以上初次CMV病毒血癥發(fā)生于移植后100d內(nèi)[27]，因此在這一時期應(yīng)至少每周檢測1次CMV血癥。高危人群在移植100d后仍有較高的CMV病毒血癥風險，其發(fā)生率可達36%~54%，因此建議在該類人群適當延長監(jiān)測時長、縮短檢測間隔[1,2,27,45,46]。建議：①移植前檢測供、患者的CMVIgG水平以指導(dǎo)供者選擇，IgG陽性患者應(yīng)盡可能選擇IgG陽性供者，IgG陰性患者應(yīng)盡可能選擇IgG陰性供者；②RT-qPCR作為CMV病毒血癥首選的診斷方法；③移植后每周進行1~2次CMV病毒血癥檢測，持續(xù)至移植后100d，對于高危人群建議適當延長監(jiān)測時長、縮短檢測間隔。五、預(yù)防（一）原發(fā)性CMV感染的預(yù)防對于CMVIgG陰性患者，為了避免發(fā)生輸血傳播的原發(fā)性CMV感染，建議輸注CMV血清學(xué)陰性或去白細胞血制品[47]。（二）CMV激活預(yù)防CMV激活預(yù)防是指CMVIgG陽性患者在診斷CMV病毒血癥前應(yīng)用抗CMV藥物以防止CMV激活。更昔洛韋曾被用于移植后CMV預(yù)防，但因其嚴重骨髓抑制，目前臨床應(yīng)用較少。近期發(fā)表的隨機對照研究顯示，移植后28d內(nèi)至100d使用來特莫韋進行預(yù)防能有效減少CMV激活，因此來特莫韋也獲得國際指南的推薦[48]。但從性價比考慮，國外有中心將來特莫韋用于高?；颊撸▎伪缎鸵浦?、臍血造血干細胞移植、接受ATG預(yù)處理等）的CMV激活預(yù)防[2]。我國目前尚無來特莫韋用于預(yù)防的報道，相關(guān)研究有待開展。（三）預(yù)防的啟動時機和療程國際指南建議CMV激活預(yù)防應(yīng)從移植后28d內(nèi)啟動，持續(xù)至移植后100d[2]。對于高危人群，特別是急慢性GVHD患者，可考慮適當延長療程或重新啟動CMV激活預(yù)防，應(yīng)用至免疫抑制劑減量[49,50]。建議：①對于CMVIgG陰性患者，優(yōu)先選用CMV血清學(xué)陰性或去白細胞的血制品；②對于CMVIgG陽性患者可在高危人群中使用來特莫韋預(yù)防，移植后28d內(nèi)啟動，持續(xù)至移植后100d，也可根據(jù)患者免疫重建狀況酌情調(diào)整預(yù)防療程。六、CMV病毒血癥的治療為預(yù)防CMV病發(fā)生而實施的針對CMV病毒血癥的治療，稱為搶先治療。（一）一線治療更昔洛韋和膦甲酸鈉均為一線藥物，后者適用于血細胞減少的患者[51]。纈更昔洛韋也可考慮作為一線治療的選擇，治療有效率為56.0%~91.4%，但不適合用于口服吸收困難的患者[52,53,54]。（二）二線治療難治性CMV血癥的治療稱為二線治療，可選擇一線方案中未使用的抗CMV藥物進行單藥或聯(lián)合治療，也可加用細胞毒性T細胞。研究顯示加用細胞毒性T細胞（包括CMV特異性T細胞）治療有效率可達60%~90%[55,56,57]。我國相關(guān)研究顯示，CMV特異性T細胞治療4、6周CMV轉(zhuǎn)陰率分別為76.8%、89.5%[58]。靜脈注射免疫球蛋白用于難治性CMV感染的療效尚存爭議[3]。（三）治療啟動時機一旦檢出CMV血癥陽性，原則上需積極干預(yù)，但治療啟動閾值在各中心之間差異較大[59]。近年來發(fā)現(xiàn)部分CMV病患者前期并無CMV血癥或診斷時不伴CMV血癥，這給CMV治療啟動閾值的設(shè)定提出了挑戰(zhàn)[26]。臨床工作中可結(jié)合患者具體情況選擇治療啟動時機，如一周內(nèi)連續(xù)2次檢測陽性或單次檢測高拷貝水平。（四）治療停藥時機我國多數(shù)中心采用連續(xù)2次CMV-DNA檢測陰性或連續(xù)2次檢測均低于搶先治療啟動閾值作為停藥指標[11,18,26,60]。在歐洲，這一標準也得到了多數(shù)中心和相關(guān)指南的推薦，并規(guī)定2次檢測應(yīng)至少間隔3~4d[4,59]?；谖覈R床診療的現(xiàn)狀，建議連續(xù)2次檢測（每周2次）CMV-DNA均為陰性或低于搶先治療閾值作為停藥標準。建議：①更昔洛韋或膦甲酸鈉可作為搶先治療的一線藥物，纈更昔洛韋也可考慮用于一線治療；②二線治療可選擇一線未使用的抗CMV藥物進行單藥或聯(lián)合治療，可加用CMV特異性T細胞；③一旦檢出CMV血癥陽性，原則上需積極干預(yù)，啟動搶先治療的閾值可根據(jù)患者具體情況和各單位所采用的檢測方法進行調(diào)整；④連續(xù)2次檢測（每周2次的頻率）CMV-DNA陰性或低于搶先治療閾值作為搶先治療的停藥標準。七、CMV病的治療（一）CMV肺炎更昔洛韋單藥治療作為一線方案，膦甲酸鈉作為更昔洛韋不耐受時的替代，也有學(xué)者采用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉作為二線治療方案[1,36,61,62]。加用靜脈注射免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素是否能夠帶來獲益仍然存在爭議[61]。（二）CMV視網(wǎng)膜炎通常采用玻璃體內(nèi)注射更昔洛韋聯(lián)合全身抗CMV治療的策略[63]。建議邀請有經(jīng)驗的眼科醫(yī)師進行評估及局部治療。（三）CMV腦炎CMV腦炎最常采用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉治療，其次為更昔洛韋或膦甲酸鈉單藥治療[64]。由于現(xiàn)有抗CMV藥物在腦脊液中的濃度僅為血清的24%~67%，且更昔洛韋與膦甲酸鈉在體外具有一定的協(xié)同作用，因此聯(lián)合治療可能是更佳選擇[64,65]。也有研究者采用CMV特異性T細胞成功治療難治性CMV腦炎[65,66]。（四）其他類型CMV病針對其他類型CMV病的研究較少，可參照CMV肺炎的建議進行治療。建議：①CMV肺炎：更昔洛韋作為CMV肺炎的一線治療選擇，膦甲酸鈉作為替代，更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉作為二線方案；②CMV視網(wǎng)膜炎：玻璃體內(nèi)注射更昔洛韋聯(lián)合全身抗CMV治療為一線方案；③CMV腦炎：更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉作為治療CMV腦炎的一線選擇，難治性CMV腦炎患者可加用CMV特異性T細胞。八、結(jié)語CMV感染是嚴重影響造血干細胞移植患者預(yù)后的重要合并癥。本共識的發(fā)表應(yīng)有助于提高國內(nèi)CMV感染的診療水平，進而改善該類患者的預(yù)后。隨著新藥研發(fā)以及臨床研究的深入，未來將會有更多的治療方法問世并推動本共識的持續(xù)更新。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(8)?:617-623.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.001