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劉磊主治醫(yī)師 章丘區(qū)婦幼保健院 兒科 撫今追昔，自從六十年代初我和秦伯未先生共同研討中醫(yī)藥治療白血病的方法以來，三十個春秋已經(jīng)流逝。而今，白血病仍然象一頭巨魔，年復(fù)一年地吞噬著千百萬人的生命。三十年來，我經(jīng)過了一個探索——失敗——再探索——再失敗——較成功的艱難歷程，對白血病的認(rèn)識漸深，體會漸多。在此，我把自己一得之見提供給同道，供參考指正。 一、辨病因，熱毒為本，體虛為標(biāo) 六十年代，秦伯未先生和我共同發(fā)表了“中醫(yī)治療白血病的初步體會”，當(dāng)時(shí)的中心認(rèn)識是“白血病是一個虛證”，立論的依據(jù)是白血病常見面色無華、眩暈心悸、形瘦體倦、食少嗜臥、脈虛大等一派虛損之象，治療總不離參芪歸芍之類，結(jié)果每與愿違。 失敗的教訓(xùn)迫使我對白血病作更加深入細(xì)致的觀察與思考。通過多年的觀察，發(fā)現(xiàn)白血病病人往往在起病時(shí)即見高熱，且熱不為汗解，常伴有斑疹出血，神志昏狂，舌質(zhì)紅絳，脈輕取雖虛弱無力，重按卻常弦急細(xì)數(shù)等，一派血分熱盛之象。因而我覺得白血病可從溫病論治，白血病的病因是溫?zé)岫拘?，但這種溫?zé)岫拘昂鸵话愕臏夭∮兴煌?，它不是從外感受時(shí)令之溫?zé)岫拘埃欠A受自先天，是胎毒。 因?yàn)榘籽≈饕窃煅鞴俚牟∽?，病變部位在于血分骨髄?！鹅`樞·經(jīng)脈》云“人始生，先成精，精成而腦髓生，骨為干，脈為營，筋為剛，肉為墻，皮膚堅(jiān)而毛發(fā)長”。先天之精與骨髓的生成有直接關(guān)系，若胎兒在孕育期間，母體內(nèi)熱過盛或罹患熱病，熱毒內(nèi)著于胎，蘊(yùn)蓄不散，便可深伏于胎兒精血骨髓之內(nèi)，為日后白血病的發(fā)生奠定了內(nèi)在基礎(chǔ)?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，白血病的發(fā)生與染色體異常有關(guān)，且?guī)в幸欢ǖ倪z傳傾向，與中醫(yī)的理論亦相吻合。 骨髄能夠生血，溫?zé)岫拘吧罘诠撬柚?，暗耗人體精血，致使機(jī)體精虧血少，形體失充，故形體日漸羸弱，血液化生不足，故呈現(xiàn)一派虛損之象。許多白血病病人并不是一出生馬上發(fā)病。這是因?yàn)轶w質(zhì)有盛衰，溫?zé)岫拘坝卸喙?。溫?zé)岫拘吧罘撬瑁m能消灼人體精血，但人體正氣有一定調(diào)節(jié)作用，若溫毒較輕，消灼精血速度亦慢，人體陰陽雖有輕度失衡，但通過人體正氣的調(diào)節(jié)，可維持相當(dāng)長的時(shí)間不至發(fā)病。若溫毒漸盛，精血大虧，超過了正氣的調(diào)節(jié)作用，白血病便因之而作。 二、察病機(jī)，熱郁骨髄由里外發(fā) 一般溫病，按其初發(fā)病位的淺深，分為新感與伏邪溫病。 新感溫病，邪從外受，發(fā)病后按衛(wèi)→氣→營→血的層次傳變； 伏邪溫病，邪氣早伏于里，發(fā)病后按血→營→氣→衛(wèi)的層次傳變。 白血病既為溫?zé)崽ザ驹绶诶铮l(fā)病后亦應(yīng)由里外迫。白血病病位在于骨髄，髄為血源或血庫，較血分部位尤深，故發(fā)病后有從骨髓到血分，再到營分，然后氣分、衛(wèi)分的傳變傾向，?？梢话l(fā)病即見耗精動血，甚或擾神閉竅而見一派危急之象，或熱毒極盛，迅速外蒸，一發(fā)病即見髓、血、營、氣、衛(wèi)俱病，與伏邪溫病的發(fā)病和傳變頗相類似。 熱毒迫血妄行，血不循行而外溢，則見斑疹與各種出血見癥； 熱擾心營，神明失守，則夜寐不安，甚則神昏譫語； 熱蒸于外，則見高熱，因非表熱，故雖有汗而熱不減； 熱毒蘊(yùn)結(jié)于骨髓，故常骨節(jié)疼痛； 腎主骨生髓，熱毒內(nèi)郁日久，精髄早傷，水不涵木，則致肝腎精血俱虧，不能充養(yǎng)四肢肌肉，則見形瘦體倦，舌瘦； 精血不能上榮于面，則面色少華或蒼黃，或?白； 精血虧損，筋脈失濡或血熱過盛，熏灼肝經(jīng)，則可見肢體攣急或抽搐等動風(fēng)之象； 精虧血少，脈道失充則血行遲滯，加之離經(jīng)之血的停蓄，則可致瘀血內(nèi)阻而見癥積（肝脾腫大）、瘰疬（淋巴結(jié)腫大)、面色黧黑、肌膚甲錯； 熱毒內(nèi)盛于營血，故舌質(zhì)紅絳或紫絳； 熱盛精傷則脈細(xì)數(shù)，熱毒蒸迫，正氣大傷則可見脈虛大，但骨髓深伏之熱未除，故脈搏重按常弦急有力。 由此可見，白血病的主要病理變化是熱毒蘊(yùn)郁骨髄，由里而外蒸發(fā)，熱結(jié)，耗血，動血，停瘀并存，涉及髄、血、營、氣、衛(wèi)五個層次，病變錯綜復(fù)雜，非一般溫病可比。 三、論治法，清熱涼血，滋腎宣郁 《內(nèi)經(jīng)》云：“熱者寒之”、“溫者清之”，“火郁發(fā)之”，葉天士更具體地指出溫病熱在營血的治療大法為“入營猶可透熱轉(zhuǎn)氣，…入血就恐耗血動血，直須涼血散血?！?白血病病因是熱毒，自當(dāng)清熱解毒。 白血病病在骨髓，比血還深，一發(fā)病常擾血竄營，故當(dāng)涼血散血。 涼血即用寒涼之品解除血分熱毒。熱在血分，動血閉竅，病情深重，故白血病的治療首先應(yīng)用寒涼入血之品，直折其熱，常用藥物如赤芍、茜草、白頭翁、生地榆、鬼箭羽等。 散血指用活血化瘀之品，消除動血造成的瘀血，同時(shí)發(fā)散血中的郁熱，常用藥如片姜黃、茜草等。 白血病為熱毒久伏骨髓之中，消灼人體精血，精血傷則正氣不支，熱毒更加肆虐，故在涼血的同時(shí)尚須配入甘寒育陰、咸寒滋腎之品，生陰血、填精髓，“壯水之主，以制陽光”。精血生，血液得以稀釋而運(yùn)行暢利，亦能促使瘀滯之消散，常用藥如生地、玄參、沙參、麥冬、知母等。 宣郁即宣通氣機(jī)之郁閉。白血病熱毒郁伏于骨髓，由里外發(fā)，治療時(shí)除涼血散血外，還應(yīng)宣暢氣機(jī)，遂其里熱外達(dá)之性，促使里熱外散，此為治療營血熱盛不可忽視的重要途徑，猶如室內(nèi)悶熱，敞門開窗，則里熱立散。因此，我在治療白血病時(shí)，不論有無氣分高熱，常配以輕清宣透氣分之品，暢達(dá)氣機(jī)，宣開郁閉，以冀營血分熱毒能透出氣分而解。常用藥如銀花、連翹、大青葉等。尤其常用杏仁開氣分之郁，片姜黃行血分之滯，使氣血暢行，里熱易于外達(dá)。 我在辨證治療的同時(shí)，亦選用有針對性的藥物，如青黛。青黛入肝經(jīng)，清肝瀉火，涼血解毒，是治療白血病不可多得的良藥。但青黛味極苦，一般宜裝入膠襄吞服。 總之，對于白血病的治療應(yīng)以清熱涼血、滋腎宣郁為大法，在這個前提下，再結(jié)合伴隨癥狀隨癥加減。如神昏加安宮牛黃丸；痙厥加鉤藤、菊花、紫雪丹；便秘加大黃等。2019年06月30日
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孫愷主任醫(yī)師 北京積水潭醫(yī)院 血液內(nèi)科 預(yù)處理階段：受者接受大劑量的化療和或、放療,在此期間的白細(xì)胞也逐漸下降至較低水平,需住在100級潔凈度的層流潔凈室,室內(nèi)的空氣均要經(jīng)過濾去除其中的微生物及其他顆粒后才能被輸入,進(jìn)入潔凈室的人員需要穿戴無菌隔離衣、帽、鞋、口罩、手套。移植階段:將供者的造血干細(xì)胞經(jīng)靜脈回輸給受者,此階段患者自身免疫系統(tǒng)已經(jīng)過預(yù)處理，因此免疫力極低，此時(shí)需依靠輸注后的供著造血干細(xì)胞植入患者體內(nèi)，構(gòu)成免疫重建，受者仍需住在層流潔凈室。移植后早期:造血干細(xì)胞在受者體內(nèi)植活,需觀察至血細(xì)胞恢復(fù)至較安全水平的這一段時(shí)間。移植后中期:供者造血干細(xì)胞在受者體內(nèi)植活后,受者在普通病房的觀察期。在這段期間內(nèi),主要觀察或處理移植后的并發(fā)癥,如受者一般情況好,無嚴(yán)重并發(fā)癥可出院。進(jìn)入潔凈室前，受者要接受以下清潔消毒準(zhǔn)備。 理發(fā)：進(jìn)入潔凈室前請把頭發(fā)剃光，以免大劑量化療時(shí)頭發(fā)大量脫落，造成周身不適感，且床單不易清理;理發(fā)后還容易對頭部進(jìn)行清潔、消毒。 藥浴：為清潔皮膚，進(jìn)入潔凈室前需在1:5000洗必泰液中洗浴20分鐘，再用棉簽清洗鼻腔、外耳道、肛周和臍部。藥浴后手不要觸及浴缸以外的任何部位，因?yàn)檫@些部位不是清潔區(qū)。藥浴完畢后在浴缸內(nèi)等待，至水流凈后，穿好護(hù)士遞給的消毒病號衣服，在護(hù)士指導(dǎo)下進(jìn)入潔凈室。2019年06月14日4907
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孫愷主任醫(yī)師 北京積水潭醫(yī)院 血液內(nèi)科 在正常生理?xiàng)l件下，外周血的造血干細(xì)胞量極少，不能滿足移植的需要，注射藥物之后，骨髓中的造血干細(xì)胞的生成加速并釋放到外周血中，可使外周血造血干細(xì)胞增加20～30倍，以滿足移植需要，這個過程就叫做動員。動員過程中，因?yàn)楣撬柙煅杉?xì)胞生成加速，部分捐獻(xiàn)者會感到輕微骨痛，隨著動員結(jié)束，骨痛癥狀會自行消失。如何采集干細(xì)胞：1、抽取骨髓造血干細(xì)胞:捐獻(xiàn)者在全身麻醉或局部麻醉的情況下,從捐獻(xiàn)者髂骨中抽取骨髓血。2、從外周血中采集造血干細(xì)胞:捐獻(xiàn)者在注射動員劑后,進(jìn)行血液成分單采術(shù),從捐獻(xiàn)者手臂靜脈處采集造血干細(xì)胞。安全、方便、無痛苦。采集過程中捐獻(xiàn)者可能會感覺口唇、四肢麻木，這是由抗凝劑枸櫞酸引起的低鈣血癥所致，補(bǔ)鈣后麻木癥狀很快消失。2019年06月14日13401
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潘靜副主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 血液腫瘤免疫治療科 提起CAR-T治療，所有人的第一反應(yīng)都是它的不良反應(yīng)，學(xué)名叫細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS），又稱CAR-T反應(yīng)，或細(xì)胞因子反應(yīng)。這也是所有想做、或者正在做CAR-T的患者最擔(dān)心的問題。事實(shí)上，除了這個“大怪獸”，還有很多“小怪獸”，是值得我們的患者和家屬了解和注意的。而且，在對它們有正確的了解和把握后，我們會發(fā)現(xiàn)，做好心理準(zhǔn)備，細(xì)心耐心護(hù)理，CAR-T“過關(guān)斬將之路”也會更順利。北京博仁醫(yī)院八病區(qū)護(hù)理團(tuán)隊(duì)（后排居中為吳小圓護(hù)士長）第一關(guān)：初次評估對于第一次入院或者第一次做CAR-T的患者，第一件事情，就是評估。評估包括患者的以前和住院期間的骨腰穿結(jié)果、全身評估等，來確定是否能做、做什么樣的CAR-T?；颊咦≡旱谝惶?，臨床醫(yī)生會在第一時(shí)間給患者做骨髓穿刺術(shù)+外周血涂片，為的是能夠盡快拿到骨穿報(bào)告，根據(jù)患者腫瘤的表型、表達(dá)的強(qiáng)度，來確定患者是否能夠做CAR-T。其次，雖說全是白血病，但是千人千面，不是每個人的白血病腫瘤都是長的一樣。因此CAR-T治療也是因人而異的。與此同時(shí)，醫(yī)生會根據(jù)患者的腫瘤負(fù)荷高低，來制定合適的預(yù)處理方案。這是患者以及患者家屬的第一心理準(zhǔn)備。通過初次評估，知道有幾個表型（靶點(diǎn)）、腫瘤負(fù)荷強(qiáng)弱，我們也就能夠把握之后的細(xì)胞因子反應(yīng)輕重。與此同時(shí)，外周血涂片結(jié)果出來了。醫(yī)生會跟患者當(dāng)天的血常規(guī)結(jié)果結(jié)合，來評估患者能否進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞采集。畢竟我們采集的可都是“優(yōu)質(zhì)又優(yōu)量”的T細(xì)胞。如果各項(xiàng)指標(biāo)都能達(dá)到我們臨床醫(yī)生的要求，接下來我們需要做細(xì)胞采集了。第二關(guān)：細(xì)胞采集細(xì)胞采集細(xì)胞采集，簡單來說就是將患者的自身血液抽取出來經(jīng)過特定的管路，再經(jīng)過我們的細(xì)胞分離機(jī)，提取出我們想要的優(yōu)質(zhì)的T細(xì)胞。而我們不需要的血細(xì)胞，再經(jīng)另外一條特定的管路返回患者體內(nèi)。所以對于成人患者，我們需要扎兩個18-20G的留置針，來保障細(xì)胞采集的順利。但是對于兒童患者，特別是5歲以下的（包含5歲）兒童患者，因血管條件受限，我們需要行股靜脈置管術(shù)，留置7F雙腔中心靜脈管路。股靜脈置管這是我們家屬的第二個心理準(zhǔn)備，特別是兒童患者家屬，細(xì)胞采集有可能需要置管。第三關(guān)：腰穿+PET-CT來了！骨穿也做了，細(xì)胞也采完了，中心靜脈管也置了，下一步要做什么呢？還是評估，細(xì)胞采完了，可以做腰穿了。如果有過髓外復(fù)發(fā)的患者，醫(yī)生會根據(jù)患者的情況來評估是否需要做PET-CT。等這兩項(xiàng)結(jié)果出來，醫(yī)生會根據(jù)患者此次的報(bào)告，外加之前的報(bào)告，來評估患者有無中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。這是第三個心理準(zhǔn)備，是否有可能會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，以前有過髓外的地方要特殊注意。第四關(guān)：CAR-T前檢查其實(shí)還是評估，但是家屬一般把這個叫做CAR-T前檢查。因?yàn)镃AR-T回輸后的細(xì)胞因子反應(yīng)會對全身各個器官有影響，因此在進(jìn)行回輸前，醫(yī)生會對患者全身各個地方進(jìn)行掃描（檢查），如果發(fā)現(xiàn)有特殊的地方，醫(yī)生會提前干預(yù)，將后期的細(xì)胞因子反應(yīng)等級降到最低。第四個心理準(zhǔn)備，現(xiàn)階段患者什么地方有感染，就是后期要重點(diǎn)關(guān)注的。第五關(guān)：開始預(yù)處理在臨床上，一般患者采集完細(xì)胞，我們醫(yī)生根據(jù)患者量身定做的預(yù)處理方案就出來了，化療藥就開始上了。與此同時(shí)，根據(jù)之前的各項(xiàng)檢查，特別是感染的部位，醫(yī)生會告知家屬要開始增減抗生素了。第五個也是最后一個CAR-T前心理準(zhǔn)備，預(yù)處理什么時(shí)候結(jié)束，幾號回輸？準(zhǔn)備回輸?shù)募?xì)胞等待預(yù)處理結(jié)束，到了回輸那天，我們就要打起精神，開始準(zhǔn)備應(yīng)對回輸后的細(xì)胞因子反應(yīng)了。這時(shí)候你就會發(fā)現(xiàn)，之前咱們做的幾個準(zhǔn)備就都派上了用場，也到了我們臨床醫(yī)護(hù)人員+陪護(hù)家屬+患者自身共同嚴(yán)陣以待的時(shí)刻了。第六關(guān)：“大怪獸”來啦一般來說細(xì)胞因子反應(yīng)會在回輸后的5-7天開始，但也有一小部分患者回輸當(dāng)天就會有反應(yīng)。而應(yīng)對細(xì)胞因子反應(yīng)，我們家屬需要做的就是沉著應(yīng)對，出現(xiàn)任何問題，找臨床醫(yī)護(hù)人員。經(jīng)過一系列的細(xì)胞因子反應(yīng)，我們下一步做的，就是我們所有臨床醫(yī)護(hù)和家屬最期待的時(shí)刻，15天評估。不過，小朋友們可能會比較害怕，因?yàn)槲覀冇忠龉茄┝?！一般等到這一天，我們臨床醫(yī)生會在早晨第一時(shí)間做操作，希望能夠在當(dāng)天知道骨腰穿結(jié)果。一般實(shí)驗(yàn)室會在第一時(shí)間口頭粗報(bào)一個結(jié)果：恭喜你，我們緩解了。如果患者身體狀況允許，那就可以出院了。與此同時(shí)，醫(yī)生會告訴家屬，可以準(zhǔn)備下一次治療的事宜了。到這里，我們的治療過程大部分就結(jié)束了。治療中和治療后還有非常非常多需要注意、需要家屬配合的護(hù)理細(xì)節(jié)，我們會在后面的文章中慢慢展開?？吹竭@里，是不是感覺心里提著一口氣呢？原來應(yīng)對CAR-T治療，有這么多道關(guān)卡呢！白血病不是感冒發(fā)燒，我們要有充分的耐心和韌性，打攻堅(jiān)戰(zhàn)，打持久戰(zhàn)，打有準(zhǔn)備之戰(zhàn)，也需要臨床醫(yī)護(hù)人員、陪護(hù)家屬、患者的并肩作戰(zhàn)、配合作戰(zhàn)。CAR-T治療過關(guān)斬將，你準(zhǔn)備好了嗎？2019年06月03日2282
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劉愛軍主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 血液科 一年前，一位體檢發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少的中年女患者來到我門診。沒有任何癥狀和體征，只是兩周前有一次上呼吸道感染。復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞總數(shù)2.1*109/L，但中性粒細(xì)胞只有0.49*109/L，白細(xì)胞過低或過高最需要警惕的就是急性白血病。立即完善了白細(xì)胞手工分類，粒細(xì)胞比例偏低，淋巴細(xì)胞比例偏高，沒有原始幼稚細(xì)胞。這種情況，有時(shí)患者就被放回家隨診去了。我對患者說，放你回家我依然會覺得忐忑，咱們還是做個最基礎(chǔ)的骨髓穿刺，沒有問題才能放心。一周后的骨髓穿刺提示急性早幼粒細(xì)胞性白血病。這個階段屬于低危急性白血病，此時(shí)進(jìn)行治療，病人的腫瘤負(fù)荷很低，而且有靶向藥物治療，大多數(shù)病人可以通過靶向藥物治療達(dá)到長期生存，不需要進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。這位患者接受了砷劑、維甲酸誘導(dǎo)、鞏固治療，整個治療過程非常平穩(wěn)，目前治療已經(jīng)結(jié)束。因此急性白血病也不都是那么可怕，早期發(fā)現(xiàn)，早期治療非常重要。而當(dāng)白細(xì)胞升至100*109/L，屬高危難治白血病，就會發(fā)病急、病情進(jìn)展迅速，早期死亡率高。通過定期健康體檢，可以早期發(fā)現(xiàn)隱匿疾病，給予早期治療。2019年06月01日2482
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潘靜副主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 血液腫瘤免疫治療科 前言：美國白血病患者Emily 在CAR-T治療幫助下實(shí)現(xiàn)痊愈的真實(shí)案例，鼓舞著全球的患者與血液病醫(yī)生，CAR-T治療在全球獲得了前所未有的關(guān)注與發(fā)展。中國的CAR-T細(xì)胞治療走在全球前列，越來越被廣大血液科大夫及患者熟知和認(rèn)可。我所在的團(tuán)隊(duì)在國內(nèi)較早開展CAR-T治療，研究成果與治療效果廣受全球行業(yè)專家與患者的認(rèn)可，越來越多的患者慕名而來，向我咨詢病人的情況適不適合CAR-T細(xì)胞治療。我想，作為一名長期奮戰(zhàn)在CAR-T治療和研究一線的醫(yī)生，我有必要對白血病患者如何選擇CAR-T細(xì)胞治療做一個全面的科普。本文字?jǐn)?shù)：2614字閱讀時(shí)間：8分鐘讓我們先來了解一些基本概念，CAR-T,又叫嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）細(xì)胞，通過基因修飾使T淋巴細(xì)胞表達(dá)特定的CAR，該細(xì)胞可以特異性識別靶抗原，殺傷靶細(xì)胞。一定有患者會覺得這是天書，沒關(guān)系，在這里，你只需要知道兩件事：第一，CAR-T細(xì)胞治療是細(xì)胞靶向治療，相較于傳統(tǒng)化放療，能夠?qū)崿F(xiàn)對癌細(xì)胞更精準(zhǔn)的打擊；第二，CAR-T有兩個關(guān)鍵要素：一是“細(xì)胞”，也就是免疫細(xì)胞T細(xì)胞，一是“靶”，也就是攻擊的靶點(diǎn)。讓我向你一一說明：T細(xì)胞：培育足夠的精兵，上戰(zhàn)場！每個人的身體里都有與生俱來的“警察”—— T細(xì)胞，它是每一個人體內(nèi)的正常免疫細(xì)胞，一旦發(fā)現(xiàn)“壞人”（腫瘤細(xì)胞），就圍上去消滅它。但很多時(shí)候，警察也會遇到問題，在腫瘤各種機(jī)制的蒙蔽下，T細(xì)胞很可能已無法識別體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，更無法消滅它。為了發(fā)揮T細(xì)胞的作用，我們需要人為地在體外將一種只有腫瘤細(xì)胞身上有、但其他細(xì)胞和器官上很少出現(xiàn)的，具有高辨識度的特異性的靶子，讓T細(xì)胞識別它、記住它，也就是找到針對這個特異性靶點(diǎn)對應(yīng)的武器。這就是我們說的靶向治療的原理?；氐降谝粋€問題，有了武器的警察，也就是CAR-T細(xì)胞，可以說是“精兵”，但敵人是強(qiáng)大的，沒有足夠數(shù)量的部隊(duì)一樣不能戰(zhàn)勝敵人。因此，醫(yī)生的重任是幫助病人培育出足夠數(shù)量能夠作戰(zhàn)的精兵，所以，T細(xì)胞數(shù)目對打勝仗至關(guān)重要。那么，這么多這么珍貴的T細(xì)胞從哪里來？一般用病人血常規(guī)中的白細(xì)胞數(shù)去評估。但是，如果病人腫瘤負(fù)荷很高，外周血中往往有一定比例的腫瘤細(xì)胞——這樣，即使患者的血常規(guī)滿足條件，經(jīng)過最終分選后，我們想要的T細(xì)胞數(shù)目也往往是不夠的。因此，就有了對T細(xì)胞數(shù)量有保證的第二個指標(biāo)，外周血的腫瘤比，對于外周血的腫瘤比例小于30%的病人，才有可能采出足夠的T細(xì)胞。當(dāng)外周血腫瘤比例高于30%時(shí)，醫(yī)生會首先用化療等方式幫助患者降低腫瘤負(fù)荷，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后，擇機(jī)進(jìn)行細(xì)胞采集。軍隊(duì)的強(qiáng)大與否，除了看人數(shù)，還要看每一個士兵的狀態(tài)，如果老弱病殘士兵很多，那又如何在戰(zhàn)場上殺敵呢？同樣，對于T細(xì)胞而言，數(shù)目足夠的同時(shí)，也要求T細(xì)胞的功能正常。在這場“征兵體檢”中，醫(yī)生會以末次化療藥物使用，作為是否可以做CAR-T細(xì)胞治療的一個評估指標(biāo)。化療藥不同于靶向治療，在戰(zhàn)場上是無差別攻擊，好細(xì)胞和壞細(xì)胞一起殺。如果末次化療藥物使用時(shí)間距離過短，T細(xì)胞功能在被化療藥物損傷后，還沒來得及恢復(fù)元?dú)猓匀换钚蕴?，那何談去完成后面的CAR-T治療任務(wù)。一般要求至少間隔7天以上，但是對于腫瘤瘋漲和反復(fù)化療時(shí)間很長的病人，由于情況特殊，醫(yī)生會酌情處理。選擇靶點(diǎn)：在戰(zhàn)場上找準(zhǔn)敵人既然談到靶向治療，那就自然需要明白，能用的靶子是什么，才能做到有的放矢。所以對于每一個前來咨詢的病人，我首先要求提供流式細(xì)胞學(xué)報(bào)告，最好是帶著彩圖——我需要從里面找到靶點(diǎn)，我們可以把它想象成敵人設(shè)立的碉堡，有的碉堡在明處，有的隱藏在深處。我們常見的攻擊靶點(diǎn)，有CD19或CD22。急性B系淋巴細(xì)胞白血病的患者，絕大多數(shù)是CD19表達(dá)的（這里說的表達(dá)是全部細(xì)胞表達(dá)，即報(bào)告上寫的CD19全表達(dá)）。這樣的病人如果沒有接觸過CD19 CAR-T細(xì)胞治療，我們一般建議做鼠源的CD19 CAR-T治療。像我們團(tuán)隊(duì)的鼠源的CD19 CAR-T細(xì)胞治療，病例數(shù)最大，使用歷史最長，成功率也是最高的（90%以上）。但對于鼠源CD19 CAR-T細(xì)胞治療失敗的病人，或者是外院CD19 CAR-T治療失敗的病人，而且他們往往不知道，自己做的是什么，就很難辦了。因?yàn)镃AR-T細(xì)胞是人工改造的T細(xì)胞，不是我們身體里存在的，所以輸進(jìn)體內(nèi)后，我們自己的身體也會像清除異己一樣，嘗試清除這些CAR-T細(xì)胞。如果我們不知道此前的情況，用了相同設(shè)計(jì)的CAR-T細(xì)胞再次回輸，往往還沒開始打腫瘤，就被自己身體的衛(wèi)兵干掉了。所以一旦遇到CD19 CAR-T細(xì)胞治療失敗的病人，不管是本院還是外院，我們都會先進(jìn)行一系列評估，并且選擇另外一個不同的靶點(diǎn)，比如CD22和CD20（當(dāng)然，這時(shí)候還是要先看病人復(fù)發(fā)時(shí)的流式細(xì)胞學(xué)報(bào)告）。如果是沒有上述其他靶點(diǎn)，且腫瘤還是表達(dá)CD19的病人，那么復(fù)發(fā)后再次就診是否選擇人源的CD19 CAR-T細(xì)胞治療就要非常小心。因?yàn)閷＠脑?，沒有一個開展CAR-T治療工作的團(tuán)隊(duì)會公布自己的序列，也就是武器的結(jié)構(gòu)圖，我們也就無從得知病人此前的治療情況。萬一這個武器的構(gòu)造和我們團(tuán)隊(duì)的武器構(gòu)造相似，那回輸我們團(tuán)隊(duì)的CAR-T細(xì)胞，也沒辦法保證療效。2018年后半年，隨著技術(shù)的發(fā)展，雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療越來越多（多CD19+CD22）。一方面，我還是肯定這個雙靶點(diǎn)的優(yōu)越性。但，一旦無效或者復(fù)發(fā)，當(dāng)這樣的病人出現(xiàn)在我面前的時(shí)候，我真的非常惆悵。如我上面所說，靶點(diǎn)一般只能用一次，這種雙靶點(diǎn)，一次性用了2個靶位，剩下能選擇的真的是太少了。更何況，我們無法去知道病人在外院輸?shù)腃AR-T細(xì)胞的靶位設(shè)計(jì)跟我們是不是一樣，也就無法保證療效。因?yàn)檫@樣的病人越來越多，我們團(tuán)隊(duì)開始研發(fā)體外CAR-T治療療效評估體系，希望能通過該體系，事先知道病人輸?shù)腃AR-T細(xì)胞是否和我們團(tuán)隊(duì)的相似，盡可能早地給予臨床指導(dǎo)意見。B系淋巴細(xì)胞白血病患者首先獲益 其他類型白血病的CAR-T細(xì)胞治療正在研發(fā)急性B系淋巴細(xì)胞白血病患者，能通過CD19 CAR-T、CD22 CAR-T細(xì)胞治療獲得很好的療效，但其他的白血病的CAR-T細(xì)胞治療效果就沒那么好了。對急性髓系白血病，特別是AML1-ETO陽性的病人，往往伴淋系表達(dá)，可能存在CD19表達(dá)。我們團(tuán)隊(duì)已用CD19 CAR-T細(xì)胞治療成功治療了4個這樣的病人，均達(dá)到完全緩解。但沒有以上成熟靶點(diǎn)的病人，CD123 CAR-T細(xì)胞治療的療效是需要去驗(yàn)證的，至少就現(xiàn)在全球報(bào)道的CD123 CAR-T細(xì)胞治療的療效都無法讓人滿意。此外，CD38 CAR-T治療也需要臨床論證，目前包括美國在內(nèi)，也有一些臨床試驗(yàn)在開展。綜上，CAR-T這種細(xì)胞靶向治療方法，需要考慮“細(xì)胞”——T細(xì)胞的數(shù)量和功能，以及“靶向”——找到最適合自己情況的靶點(diǎn)，才能起到最好的作戰(zhàn)效果。潘靜醫(yī)生談CAR-T潘靜副主任醫(yī)師北京博仁醫(yī)院兒童血液病區(qū)主任北京博仁醫(yī)院兒童血液病區(qū) 副主任醫(yī)師。從事兒童血液科臨床工作多年，積累了豐富的臨床及科研經(jīng)驗(yàn)。在兒童白血病的化療，兒童先天性骨髓衰竭綜合征和CAR-T細(xì)胞免疫治療等方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，目前每年進(jìn)行CAR-T治療難治復(fù)發(fā)B系淋巴細(xì)胞白血病數(shù)百例，療效在國際處于先進(jìn)水平。CD19、CD22 CAR-T治療相關(guān)研究成果率先以第一作者發(fā)表于國際血液病權(quán)威期刊Leukemia和Leukemia & Lymphoma。多次在國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議(美國血液年會ASH,歐洲血液年會EHA,日本血液年會JSH)和期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文和著作。掃碼關(guān)注我的微信公眾號，了解更多CAR-T科普2019年05月31日2561
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王雅平副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 普外科 （根據(jù)說明書整理）甲磺酸伊馬替尼服藥貼士● 甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用，并飲一大杯水（或一大碗湯）。 ● 通常成人每日一次，每次400mg或600mg，根據(jù)病情及基因檢測結(jié)果。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。 ● 不能吞咽藥片的患者(包括兒童)，可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100mg片約用50ml，400mg約用200ml)。 常規(guī)服藥前及服藥后第一個月各檢查一次，以后每三個月隨訪一次，以下服用伊馬替尼患者需加強(qiáng)隨訪：● 心血管疾病危險(xiǎn)或有心臟疾病：第一個月每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每2－3個月查一次）。 ● 肝功能損害患者（包括輕、中、重肝功能損害）：開始治療前應(yīng)檢查肝功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶），后監(jiān)測血象和肝酶。 ● 不可切除或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等間質(zhì)瘤患者，治療期間需加強(qiáng)觀察有無病灶服藥后出血表現(xiàn)，如局部疼痛（肝臟病灶等），及消化道出血表現(xiàn)。 常見甲磺酸伊馬替尼不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)及應(yīng)對● 以上不良反應(yīng)均多以輕癥為主，對癥處理多可緩解，故如出現(xiàn)不良反應(yīng)，及時(shí)就診處理多可緩解并可接受繼續(xù)服藥； ● 中重癥不良反應(yīng)或經(jīng)對癥處理后仍不能緩解的不良反應(yīng)需停藥，因藥物代謝較快，停藥后較快能得到緩解。2019年05月23日10188
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師曉東主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 血液科 我想把你留下來“咚咚咚”師曉東敲了三下玻璃。無菌艙里的孩子回過頭，認(rèn)出了自己的醫(yī)生，便使勁揮了揮手上的玩具車，笑容和他的光頭一樣燦爛?！ 斑@個寶貝骨髓移植后十多天，現(xiàn)在很高興，以后會更好?！笔锥純嚎蒲芯克綄籴t(yī)院血液內(nèi)科主任師曉東告訴搜狐記者，通過一年的臨床實(shí)踐，首兒所血液科成功引進(jìn)了國外先進(jìn)技術(shù)并加以創(chuàng)新，目前應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行骨髓移植的30余例患兒均未出現(xiàn)明顯的排異反應(yīng)，這為廣大患兒帶來“有尊嚴(yán)、有質(zhì)量地生活”的希望。 據(jù)了解，白血病占兒童腫瘤發(fā)病總數(shù)的三分之一，是兒童最常見的惡性腫瘤。與成人白血病相比，兒童白血病具有更高的治愈率。師曉東表示，“如果患兒接受及時(shí)、規(guī)范的治療，治愈率可達(dá)60%至70%。白血病是因?yàn)楣撬柚性煅杉?xì)胞造血功能異常，成熟阻滯在某個階段，這個階段的造血細(xì)胞惡性增殖并且通過血流浸潤到各個臟器出現(xiàn)一系列的臨床表現(xiàn)，比如發(fā)熱、貧血、出血和肝脾腫大等。骨髓移植采用健康的造血干細(xì)胞來取代自身不能正常造血的干細(xì)胞,并產(chǎn)生抗白血病效應(yīng)，是治療白血病的主要方法之一?！? 新技術(shù)減少排異風(fēng)險(xiǎn) 首兒所血液內(nèi)科主任師曉東介紹，過去在為患兒進(jìn)行骨髓移植后，最擔(dān)心的就是出現(xiàn)排異反應(yīng)（移植物抗宿主病，簡稱GVHD）。嚴(yán)重的急性GVHD排異反應(yīng)可能導(dǎo)致整個移植功虧一簣，甚至病兒死亡。慢性GVHD反應(yīng)過程緩慢，表現(xiàn)為不同的癥狀，分為局限性和彌漫性，比如，肺部產(chǎn)生慢性排異的孩子可能會喘憋；皮膚排異的孩子可能出現(xiàn)各種皮疹，或者皮膚發(fā)“花”，即正常皮膚間有一塊一塊的白色皮膚，嚴(yán)重的甚至?xí)霈F(xiàn)“白毛女”的體征；還有的孩子表現(xiàn)為肌肉僵硬，特別消瘦，眼睛干澀，食欲減退等等。更可怕的是一種“移植相關(guān)血栓性微血管病”，出現(xiàn)這種疾病，患兒的肝腎功能受損，高血壓驚厥和感染率升高，甚至復(fù)發(fā)，最終離世。 “各種各樣的排異嚴(yán)重威脅著患兒的生活質(zhì)量和生命安全，而抗排異的藥本身副作用也很大。我們一直在思考如何在移植的早期就控制好排異?！睘榱斯タ伺女愲y關(guān)，師曉東帶領(lǐng)血液科刻苦學(xué)習(xí)國外先進(jìn)技術(shù)，引進(jìn)了“后置環(huán)磷酰胺”的這種治療方法，并結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，針對患兒的不同病癥，采用個性化治療方案。據(jù)介紹，這項(xiàng)技術(shù)從去年8月開始應(yīng)用于首兒所臨床，至今整整一年時(shí)間，治療的患兒已達(dá)30多例，均未出現(xiàn)明顯排異的反應(yīng)。 師曉東解釋，環(huán)磷酰胺是一種化療藥物，后置環(huán)磷酰胺是指將這種化療藥的用藥順序后置。在骨髓移植成功后，供者的T淋巴細(xì)胞會被激活，同時(shí)增殖。這些被激活的細(xì)胞會向受者機(jī)體的各種組織發(fā)起攻擊，就產(chǎn)生GVHD。而環(huán)磷酰胺后置用藥正好可以把增殖活化了的T淋巴細(xì)胞滅活掉，從而避免排異癥狀。 師曉東說，這種技術(shù)在國外已有成熟的研究和應(yīng)用。在引進(jìn)的過程中，首兒所結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)予以創(chuàng)新性應(yīng)用。實(shí)踐證明，這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用不影響骨髓植入，也沒有影響患兒免疫的重建，只降低了患兒的急性排異風(fēng)險(xiǎn)，因此，取得了很好的療效。 骨髓移植供者選擇范圍擴(kuò)大，費(fèi)用下降 “因?yàn)橐浦埠笈女惖膯栴}被很好地控制住了，骨髓移植供者的范圍就可以大大增加?，F(xiàn)在我們選擇供體，配型不一定要全相合，半相合就可以了?；純旱陌职謰寢?、兄弟姐妹，甚至舅舅叔叔等都有可能為患兒提供骨髓，而且我們還可以優(yōu)選供者。因?yàn)榕湫统晒Φ娜烁嗔?，我們就可以從中挑選年輕、健康男性的干細(xì)胞。做個不恰當(dāng)?shù)谋扔鳎窈筮x擇供者就像去了一個餐廳，可以點(diǎn)菜。如果時(shí)間緊就選快餐，不著急的話挑選更精致的菜?！睅煏詵|說。 “同時(shí)，骨髓移植治療的費(fèi)用也將大大降低。”師曉東補(bǔ)充，“原來患兒一旦排異，用上排異藥物，錢就花海了，動輒上百萬元，給患兒家庭帶來了沉重負(fù)擔(dān)。有的孩子甚至因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因被迫停止了治療。首兒所第一例采用這種技術(shù)的孩子是個粘多糖病患兒，父親做為供者，患兒在骨髓移植后一直非常平穩(wěn)，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，而且酶活性達(dá)標(biāo)，癥狀明顯改善。全家人在享受著以前不曾有過的天倫之樂。僅花費(fèi)20余萬元便痊愈了。” 今年，首兒所血液科病房擴(kuò)建，用于骨髓移植的無菌艙床位從原先的4張擴(kuò)大到15張，但仍然一床難求。血液科已經(jīng)在白血病、再生障礙性貧血、先天性免疫缺陷病、先天性粒細(xì)胞缺乏、遺傳代謝病如粘多糖等疾病的骨髓移植方面，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。 “沒當(dāng)媽媽體會不到兒科的精髓?！睅煏詵|說，“正是對于孩子的愛，迫使我跟死神爭分奪秒，想把那些可愛的孩子留下來。而且我希望他們不僅僅是活著，更要像正常人一樣，長大成人，結(jié)婚生子。這是我一輩子的追求?！?/a>2019年05月23日3059
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劉風(fēng)主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 最近被各大社交網(wǎng)絡(luò)平臺瘋狂刷屏的電影《我不是藥神》，進(jìn)一步引申出來的熱門詞匯白血病、格列寧、慢粒等等。就連出門診時(shí)，一個上了年紀(jì)的患者還問了我一句:“主任，看沒看《我不是藥神》這個電影??？太感人了我都哭了?！边@部電影除了真實(shí)地反映了無奈的社會現(xiàn)實(shí)，白血病本身也勾起了大家強(qiáng)烈的好奇心。今天就帶大家進(jìn)一步了解一下什么是白血病。文章稍長，請大家耐心閱讀，希望都能有所收獲。簡單來說，白血病，就是造血的過程出了毛病。首先，我們先來看看，正常的造血過程。1、正常的造血過程。我們的血液，包含很多的工種，它們干著不同的活，叫做血細(xì)胞。比如：紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞。這些血細(xì)胞的產(chǎn)地，不在血管或者心臟，而是主要來自這幾塊骨頭的骨髓：脊椎骨、盆骨、長骨。然后進(jìn)入骨頭里面的血管，走遍全身。這是成人血細(xì)胞的來源。嬰幼兒的造血系統(tǒng)要更復(fù)雜一些。骨髓中有一種細(xì)胞叫做造血干細(xì)胞，是所有血細(xì)胞的萌芽。它們會慢慢成長，然后分化，最終變成不同類型的血細(xì)胞。接著它們就在人體內(nèi)各司其職，紅細(xì)胞負(fù)責(zé)運(yùn)氧，血小板負(fù)責(zé)止血，白細(xì)胞負(fù)責(zé)免疫。好了這就是正常人的血液。2、什么是白血病？在白血病患者的造血過程中，細(xì)胞在本該成長的階段，沒好好發(fā)育，甚至亂分裂。數(shù)量不受控制的瘋狂增長，分裂完了繼續(xù)成長，結(jié)果跑偏了，沒變成想要的樣子，成了一堆熊孩子。這群熊孩子因?yàn)椴怀墒?，?dǎo)致運(yùn)氧、免疫、造血，這些該干的工作，一樣不會！問題是，骨頭里資源有限，熊孩子太多，就影響了正常的血細(xì)胞的發(fā)育。白血病患者的血液里，白細(xì)胞多了很多，但問題是它們大多數(shù)都是沒用的白細(xì)胞，這種血液，要比別人的“白”，于是，它就叫白血病。它還有個名字——血癌。如果病情沒控制住，就會像其他癌癥一樣，擴(kuò)散到全身。然后人體就會出現(xiàn)各種問題，比如：紅細(xì)胞減少，導(dǎo)致缺氧，容易疲勞；血小板減少，稍有外傷，就容易血流不止；正常白細(xì)胞減少，免疫下降，容易感染病菌。所以電影里白血病患者們外出都要帶著厚厚的口罩，就是為了避免感染。3、什么是慢粒？慢粒，全名慢性粒細(xì)胞白血病。粒細(xì)胞，是白細(xì)胞的一種，所以這個病的特點(diǎn)就是，不成熟的粒細(xì)胞特別多。此外慢性是指:細(xì)胞的異常分裂，發(fā)生的階段比較晚。急性白血病，是在血細(xì)胞發(fā)育的早期出現(xiàn)問題；而慢性白血病，是在血細(xì)胞發(fā)育后期出現(xiàn)問題。相當(dāng)于比別人多走了一步，而且，病情發(fā)展相對比較慢，所以在患病初期，比較好控制。4、什么是格列寧？既然是用藥，就得先知道病因，那到底血細(xì)胞為啥會瞎分裂呢？故事是這樣的，人體中的每個細(xì)胞，都好比一個公司，公司的老板叫DNA，DNA上有各種分子，這些分子排成一落長隊(duì)，代表著各種信息。其中有些信息，沒啥大用，而如果某一段信息，有點(diǎn)卵用，咱們就可以叫它基因。而其中一些基因，參與管理血細(xì)胞的分裂，我們叫它ABL。這個阿波羅，會自己生產(chǎn)出一個小弟，專門替他跑腿干活，叫ABL蛋白酶。接著這個酶酶就會帶著命令，在細(xì)胞里奔走相告，一路把話帶到一個負(fù)責(zé)執(zhí)行任務(wù)的酶，接著咱們的血細(xì)胞，才會開始分裂。不過好在，ABL盛超小弟的能力比較弱，所以正常情況下，細(xì)胞不會異常分裂。然而，一旦DNA受了什么刺激，比如輻射、化學(xué)物質(zhì)、其他原因等，基因就可能會發(fā)生錯亂，這就是突變。突變的原因有很多，目前也只是推測，沒有誰能給出一個定論，比如說受了刺激之后，一旦ABL和一個叫BCR的基因瞎結(jié)合，造酶能力就會瞬間爆表。生產(chǎn)出一大堆小弟，叫做BCR--ABL融合蛋白酶。然后場面就變成了一個大哥說話，無數(shù)個小弟踴躍傳話。于是就發(fā)生了令人發(fā)指的一幕~慢性粒細(xì)胞白血病的治病原理就是這樣。而影片中的格列寧，就是專門治這種病的。現(xiàn)實(shí)中它叫格列衛(wèi)，也叫伊馬替尼。這個藥的厲害之處就在于進(jìn)入人體之后，會化身真命天女，她會和慢?；颊咛赜械腂CR-ABL合成蛋白酶，也就是傳話的小弟弟相結(jié)合，一旦它被拐跑了，指令就沒辦法傳達(dá)了。沒有指令，也就沒有瞎分裂了，世界就清凈了。而且格列衛(wèi)可以精準(zhǔn)的打擊這種癌細(xì)胞，是人類歷史上第一個靶向藥，給后續(xù)的抗癌事業(yè)提供了無限的靈感，所以，也就被業(yè)內(nèi)公認(rèn)為一代神藥。好了，關(guān)于白血病，今天就先科普到這。親愛的患者朋友們，希望我的文章能夠帶給你一些幫助。同時(shí)，依然祝愿患者朋友們早日康復(fù)，戰(zhàn)勝血癌！本文系劉風(fēng)醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年07月28日40576
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白血病相關(guān)科普號
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