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郭榮主任醫(yī)師 鄭大一附院 血液內(nèi)科 目的：觀察達(dá)雷妥尤單抗（Dara）治療難治復(fù)發(fā)白血病/淋巴瘤的療效。方法：回顧性分析2019年1月至2021年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受Dara治療的7例難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者的臨床資料。結(jié)果：治療前7例患者均存在CD38表達(dá)，中位表達(dá)量約91%（50~100%）。所有患者接受中位4（1~6）次Dara治療。5例（71.4%）患者采用Dara聯(lián)合化療，1例（14.3%）采用Dara聯(lián)合維A酸，1例（14.3%）采用Dara單藥治療。治療后1例（14.3%）患者獲得CR，3例（42.9%）患者獲得PR，總有效率57.2%。其中1例難治急性髓系白血?。ˋML）患者經(jīng)2個(gè)劑量Dara聯(lián)合化療后完全緩解，現(xiàn)已無病生存11個(gè)月，1例ALL患者經(jīng)2個(gè)劑量Dara聯(lián)合化療后MRD下降90.2%，2例髓外浸潤(rùn)患者Dara治療后復(fù)查CT示淋巴結(jié)及軟組織腫塊明顯較小，評(píng)估為部分緩解。結(jié)論：Dara可成功誘導(dǎo)難治AML緩解并維持較長(zhǎng)的無病生存期，同時(shí)可對(duì)髓外組織產(chǎn)生抗腫瘤作用。?難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者預(yù)后不佳，其長(zhǎng)期存活率低于25％。傳統(tǒng)的挽救性化療緩解率較低，同時(shí)因患者原發(fā)耐藥、藥物累積的毒性作用、臟器功能衰退等原因限制了治療方案的選擇。因此，探索高效且不良反應(yīng)少的誘導(dǎo)化療方案是改善此類患者預(yù)后的首要前提。CD38廣泛表達(dá)于漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和髓系細(xì)胞，以CD38為靶點(diǎn)的達(dá)雷妥尤單抗（Dara）在難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤中顯示很好的臨床療效和良好的安全性[1]。Dara具有多種作用機(jī)制，通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞毒性、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用、程序性細(xì)胞死亡、酶活性調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)活性等同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境[2]。國(guó)外已有文獻(xiàn)報(bào)道Dara對(duì)難治復(fù)發(fā)白血病及淋巴瘤患者安全有效[3]，國(guó)內(nèi)僅見個(gè)案報(bào)道[4,5]。我們應(yīng)用Dara治療難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者7例，現(xiàn)報(bào)告如下：病例和方法1.病例資料：7例難治復(fù)發(fā)性白血病/淋巴瘤患者均為我院血液科2019年1月至2021年6月收治的住院患者，其中男性5例，女性2例，中位年齡21（17~52）歲；急性髓系白血?。ˋML）3例，B系急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）2例，T系急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）1例，T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（T-LBL）1例；診斷根據(jù)WHO2016前體淋巴細(xì)胞腫瘤分類，難治和復(fù)發(fā)患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)[6,7]，其中難治患者3例，復(fù)發(fā)患者4例。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后復(fù)發(fā)患者1例，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療后復(fù)發(fā)1例，經(jīng)allo-HSCT及CAR-T治療后多次復(fù)發(fā)患者1例，髓外復(fù)發(fā)1例。7例患者治療前均存在CD38表達(dá)，中位表達(dá)量91%（50~100%）。接受Dara治療前的中位病程為15（2~65）個(gè)月，曾接受中位8（2~18）個(gè)療程的化療。7例患者基本資料見表1。2.治療方案：?jiǎn)嗡幨褂肈ara的劑量為16mg/kg，每周1次。聯(lián)合用藥時(shí)Dara的劑量為8mg/kg，每周1次。一般情況較差患者采用小劑量Dara（100mg）每周1次。給藥前均給予靜脈糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥預(yù)防輸注反應(yīng)。給藥期間根據(jù)患者有無輸注反應(yīng)調(diào)整輸注速率，如出現(xiàn)常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE5.0版)3級(jí)及以上不良反應(yīng)則停藥。3.隨訪：總生存時(shí)間（OS）定義為患者第一次使用Dara至死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間。隨訪截止2021年12月1日，中位隨訪時(shí)間為2（1~13）個(gè)月。4.療效評(píng)價(jià)：白血病療效參照張之南等[8]主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》；LBL療效評(píng)價(jià)采用2014年Lugano會(huì)議修訂標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果1.臨床療效及轉(zhuǎn)歸：7例患者接受中位4（1~6）次Dara治療。5例（71.4%）患者接受Dara聯(lián)合化療，1例（14.3%）患者接受Dara聯(lián)合維A酸，1例（14.3%）患者采用Dara單藥治療。1例（14.3%）患者獲得完全緩解（CR），3例（42.9%）患者獲得部分緩解（PR），總有效率57.2%。2例（28.6%）患者未緩解（NR），1例患者維持疾病穩(wěn)定（SD）。截至隨訪結(jié)束，1例CR患者存活，6例患者死亡。7例患者經(jīng)Dara治療后疾病狀態(tài)見圖1。3例AML患者均采用Dara聯(lián)合化療，其中2例為經(jīng)2個(gè)療程標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)無效的難治患者，1例為晚期髓外多處（縱隔、心包及肺部）復(fù)發(fā)患者。1例難治患者（例2）經(jīng)2個(gè)劑量Dara治療后達(dá)CR且現(xiàn)無病生存11個(gè)月，1例髓外復(fù)發(fā)患者（例1）因一般情況較差接受小劑量Dara治療，復(fù)查CT示縱隔淋巴結(jié)較前縮小，心包積液量明顯減少，胸悶癥狀明顯改善，評(píng)估為PR，AML患者中總有效率66.7%。2例B-ALL患者，分別為Allo-HSCT（例6）及CAR-T（例7）治療后復(fù)發(fā)，例7經(jīng)1個(gè)劑量Dara治療后CD38表達(dá)轉(zhuǎn)陰，2個(gè)劑量Dara治療后MRD下降90.2%，遺憾的是患者因經(jīng)濟(jì)原因未繼續(xù)治療，導(dǎo)致病情快速進(jìn)展。例6移植前多次復(fù)發(fā)，挽救性移植后3個(gè)月再次復(fù)發(fā)，采用Dara聯(lián)合維A酸，1個(gè)劑量Dara后CD38轉(zhuǎn)陰，病情持續(xù)進(jìn)展后死亡。2例T-ALL/LBL患者，其中例4患者allo-HSCT后復(fù)發(fā)，CAR-T治療后再次髓外復(fù)發(fā)，患者一般情況差，ECOG評(píng)分≥2，單藥Dara3個(gè)劑量后復(fù)查CT示淋巴結(jié)及軟組織包塊明顯縮小，后因重癥肺炎死亡。1例難治T-ALL患者誘導(dǎo)緩解后因合并骨膿腫、敗血癥及重癥肺炎不能耐受鞏固化療，采用Dara聯(lián)合小劑量化療維持疾病穩(wěn)定6個(gè)月，后因疾病復(fù)發(fā)伴感染加重死亡。2.不良反應(yīng)：6例患者采用Dara聯(lián)合化療，血液學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)無法評(píng)估。1例患者治療前存在1級(jí)血小板減少，單藥Dara治療后評(píng)估為2級(jí)血小板減少，未觀察到明顯貧血及粒細(xì)胞減少。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為輸注相關(guān)反應(yīng)和感染。首次治療時(shí)，3（42.9%）例患者出現(xiàn)輸注相關(guān)反應(yīng)，其中1例患者治療后2h出現(xiàn)咳嗽，1例患者在治療開始后1h出現(xiàn)寒戰(zhàn)和發(fā)熱，1例患者在治療開始后1.5h出現(xiàn)咽喉刺激。上述輸注相關(guān)不良反應(yīng)為1~2級(jí)，暫停輸注后癥狀均消退，沒有患者終止治療。2例患者Dara給藥前存在感染，給藥后感染加重。例4患者既往分別經(jīng)過allo-HSCT、CAR-T及PD-1單抗治療，一般情況較差，Dara給藥前即存在肺部混合感染（巨細(xì)胞病毒及白色念珠菌），4個(gè)劑量治療后肺部感染進(jìn)展，肺泡灌洗液宏基因組測(cè)序檢出肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、白色念珠菌及巨細(xì)胞病毒，且巨細(xì)胞病毒基因拷貝數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)，后因呼吸衰竭死亡。例5患者接受Dara治療前存在骨膿腫（耐藥肺炎克雷伯桿菌）、敗血癥及重癥肺炎，后因疾病復(fù)發(fā)伴感染加重死亡。討論復(fù)發(fā)難治白血病/淋巴瘤預(yù)后較差，尚無統(tǒng)一的治療方案。強(qiáng)烈化療雖能使少部分患者達(dá)到CR，但治療相關(guān)死亡率亦隨之升高。目前，靶向免疫治療迅速發(fā)展，其以相對(duì)高效、低毒的特性拓寬了患者的治療選擇。本研究回顧性分析7例接受Dara治療的復(fù)發(fā)難治白血病/淋巴瘤患者臨床資料，初步發(fā)現(xiàn)Dara可成功誘導(dǎo)難治AML緩解并維持較長(zhǎng)的無病生存期，同時(shí)可對(duì)髓外組織產(chǎn)生抗腫瘤作用。大多數(shù)AML細(xì)胞高表達(dá)CD38，與形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)特征無關(guān)。近期研究表明AML進(jìn)展與骨髓中大量炎癥因子釋放相關(guān)，CD38可能參與炎癥因子的釋放、粘附和遷移[9]。在AML動(dòng)物模型中有研究證實(shí)靶向抑制CD38可顯著降低腫瘤負(fù)擔(dān)[10]，但臨床經(jīng)驗(yàn)有限，薛松等報(bào)道一例急性混合細(xì)胞白血病移植后復(fù)發(fā)患者，單藥Dara治療后獲得CR[5]。Cui,Q等在移植后復(fù)發(fā)AML患者中開展CD38靶向的CAR-T治療，納入6例患者，其中4例獲得CR，同時(shí)安全性良好[11]。本研究中例2患者采用Dara聯(lián)合化療快速獲得CR且維持長(zhǎng)期緩解狀態(tài)，值得注意的是，該患者為本研究中年齡最大者，且Dara用量?jī)H為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)劑量的1/4。此外，我們推測(cè)Dara誘導(dǎo)效果良好可能與其病程較短，未經(jīng)多線挽救治療相關(guān)。對(duì)于CD38弱表達(dá)的部分AML患者，有研究指出ATRA可顯著上調(diào)CD38表達(dá)，并增強(qiáng)Dara介導(dǎo)的細(xì)胞毒性[12]，可考慮將二者有益結(jié)合作為AML治療的新策略。在B-ALL中，Allo-HSCT和CAR-T細(xì)胞療法改善了多數(shù)患者預(yù)后，但多次復(fù)發(fā)B-ALL患者面臨的治療選擇非常有限。Zhang,Y等報(bào)道1例移植后復(fù)發(fā)B-ALL患者，供體淋巴細(xì)胞輸注（DLI）及CAR-T治療無效，在單藥Dara治療16周后，獲得微小殘留病（MRD）陰性的緩解，且在未行維持治療的情況下持續(xù)CR達(dá)12周[13]。Ganzel等報(bào)道1例多次復(fù)發(fā)Ph陽性B-ALL患者，先后經(jīng)二次移植及CAR-T治療，期間持續(xù)口服達(dá)沙替尼效果差，采用Dara聯(lián)合長(zhǎng)春新堿及帕羅西尼獲得CR且BCR-ABL轉(zhuǎn)陰[14]。對(duì)于移植后復(fù)發(fā)的B-ALL且CD19、CD20和CD22表達(dá)缺失者，有研究報(bào)告維奈克拉聯(lián)合Dara可獲得持久分子學(xué)緩解[15]。上述報(bào)道均指出Dara可誘導(dǎo)復(fù)發(fā)難治B-ALL達(dá)深層次緩解。本研究中2例B-ALL患者，分別為Allo-HSCT及CAR-T治療后復(fù)發(fā)，后者經(jīng)2個(gè)劑量Dara治療后MRD下降90.2%，顯示出Dara快速有效的抗腫瘤作用，但患者因經(jīng)濟(jì)原因未能繼續(xù)治療，未觀察到進(jìn)一步的療效。另一例患者病史5年余，移植前多次復(fù)發(fā)且挽救性移植后半年內(nèi)再次復(fù)發(fā)，我們推測(cè)腫瘤負(fù)荷高可能是其挽救無效的原因。研究發(fā)現(xiàn)T-ALL/LBL細(xì)胞表面CD38過度表達(dá)，且經(jīng)多種藥物化療后仍穩(wěn)定表達(dá)[16]。沈愷妮等報(bào)道一例難治早期前體T淋巴母細(xì)胞白血病經(jīng)Dara聯(lián)合化療獲得CR并順利橋接移植[4]。此外，近期一些病例報(bào)告表明Dara單藥能夠使移植后復(fù)發(fā)ALL患者獲得長(zhǎng)期的MRD陰性緩解[17,18]。本研究中1例T-LBL患者，先后經(jīng)歷allo-HSCT后復(fù)發(fā)，CAR-T治療后再次復(fù)發(fā)，單藥Dara治療后淋巴結(jié)及軟組織包塊較前明顯縮小，結(jié)合例1髓系肉瘤患者治療后PR，我們發(fā)現(xiàn)Dara在髓外病變中有效。研究指出CD38在多種免疫抑制細(xì)胞上表達(dá)，形成抑制性腫瘤微環(huán)境，從而促進(jìn)免疫逃逸，Dara既具有直接的抗腫瘤活性，又具有間接的免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤作用[19]。目前已經(jīng)有針對(duì)肺癌、食道癌、肝癌、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤和宮頸癌的研究，提出阻斷上述實(shí)體腫瘤中的CD38可發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。安全性評(píng)估顯示，Dara的不良反應(yīng)較少，以Ⅰ～Ⅱ級(jí)的輸注反應(yīng)為主，調(diào)整輸液速度后均可緩解。需要注意的是，本研究中2例患者使用Dara前均合并復(fù)雜耐藥菌感染，一般情況較差，ECOG評(píng)分≥2，使用Dara后感染進(jìn)一步加重。據(jù)報(bào)道，Dara在骨髓瘤患者治療中感染發(fā)生率28.3%[21]，在系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者中Ⅲ級(jí)以上感染發(fā)生率30%[22]。因此，臨床使用Dara需強(qiáng)調(diào)對(duì)感染的預(yù)防。本研究中患者的OS相對(duì)較低，部分原因在于多數(shù)患者既往接受過多線治療，一般情況較差，腫瘤負(fù)荷較高，且Dara用量低于標(biāo)準(zhǔn)劑量。即使如此，在單藥或聯(lián)合化療輸注2～6次后，部分患者仍可獲得緩解，且有趣的是，在髓外病變的患者中也存在緩解。綜上，我們認(rèn)為難治復(fù)發(fā)患者早期挽救性使用Dara聯(lián)合化療有利于疾病緩解，腫瘤負(fù)荷較低患者可考慮單藥搶先治療，此外，Dara在髓外組織中的抗腫瘤作用值得進(jìn)一步研究。2022年04月03日
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全日城主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 老年的白血病可不可以去化療啊？什么時(shí)候是這個(gè)化療的最好的時(shí)機(jī)呢？當(dāng)老年人的年齡低于70歲，你的體能狀態(tài)良好，沒有很嚴(yán)重的一個(gè)基礎(chǔ)疾病的時(shí)候呢，可以選擇低劑量的去甲基化的方案，加維耐克拉的一些方案治療，這個(gè)方案的有效率，文獻(xiàn)報(bào)的是50%-60%左右，呃，大于70歲的老年人，如果你的體能狀態(tài)差，會(huì)有嚴(yán)重的感染，或者是并發(fā)癥比較多的病人呢，不建議你去積極的去化療，呃，那推薦的方案呢，呃，支持治療的基礎(chǔ)上，輸血抗感染，呃，加上中醫(yī)中藥的干預(yù)，因?yàn)橹嗅t(yī)中藥的干預(yù)呢，可以明顯的延長(zhǎng)你的生存期。2022年01月20日369
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陳姣副主任醫(yī)師 北京京都兒童醫(yī)院 血液腫瘤科 我們白血病的治療方案主要是根據(jù)患者的情況具體而定，我們一般將兒童急性白血病分為低危組、中危組，還有高危組，我們低危組的患兒呢，就是進(jìn)行化療，那么高危組的患兒呢，一般是做幾個(gè)療之后，在他骨髓完全緩解的情況下進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，中危組的患兒呢，有的就一直做化療，有的如果像中間殘留不轉(zhuǎn)陰，或者是殘留物轉(zhuǎn)陽的這種情況，我們也是需要做移植的。那么還有一些患者有一些特殊的基因，我們可能會(huì)用到靶向藥，比如說像電影我不是藥神里面的那個(gè)格列寧，就是我們bc able陽性基因患者，他們所要用到的伊瑪替尼，此外我們還有卡替治療、細(xì)胞治療、免疫治療等等?？偟膩碚f，我們白血病的治療方案主要是根據(jù)患者的情況而定，好了寶寶有問題來找我，我是兒科醫(yī)生陳嬌博士。2022年01月08日708
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莊萬傳主任醫(yī)師 連云港市第二人民醫(yī)院 血液科 新冠疫情的爆發(fā)，讓大家都知道，“疫苗”可以用來預(yù)防新冠肺炎，那么問題來了，“疫苗”可以預(yù)防或者治療急性白血病嗎？ 現(xiàn)在答案似乎出現(xiàn)了，“疫苗”也許真的可以用來治療急性白血?。? 2021 ASH（美國(guó)血液學(xué)會(huì)）年會(huì)中報(bào)道了2項(xiàng)疫苗治療急性髓系白血病的研究進(jìn)展，在此分享供廣大讀者參考。 研究1：異基因白血病來源的樹突細(xì)胞疫苗治療急性髓系白血病患者可實(shí)現(xiàn)MRD轉(zhuǎn)換和提高生存率 本組研究對(duì)象是第一次完全緩解（CR1）伴有MRD的不適合造血干細(xì)胞移植的急性髓系白血病患者，每?jī)芍芙邮?次皮內(nèi)注射樹突細(xì)胞疫苗，共4次，隨后在第14和18周接受2次。 本研究項(xiàng)目已有26例患者入組，其中6例患者由于在開始DCP-001治療后的兩個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，因此20例患者可評(píng)估MRD反應(yīng)（每個(gè)劑量組有10例）。此研究中，DCP-001的耐受性良好，副作用有限，可使30%的患者實(shí)現(xiàn)MRD轉(zhuǎn)化，或使MRD水平至少下降1Log10。與MRD陽性的患者相比，MRD轉(zhuǎn)化的患者無復(fù)發(fā)且生存＞224天，顯示出總生存期的提高。 本研究顯示：樹突細(xì)胞疫苗可能是一種安全且有前景的治療方式，用于急性髓系白血病患者第一次緩解期的維持治療，能夠保持MRD水平穩(wěn)定或MRD轉(zhuǎn)陰。 研究2：WT1重組蛋白疫苗在老年AML緩解期患者中的首次人體研究 研究者報(bào)告了一項(xiàng)I/II期基于WT1重組蛋白來源疫苗的臨床試驗(yàn)（NCT01051063）。 該研究的主要入組標(biāo)準(zhǔn)：診斷時(shí)急性髓系白血病細(xì)胞中WT1轉(zhuǎn)錄物過度表達(dá)；1或2次誘導(dǎo)化療，部分緩解（PR）或血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)的形態(tài)學(xué)完全緩解（CRi）。 共有5例患者（中位年齡69歲，范圍：63-75歲）接種了該基于WT1蛋白的疫苗。從第一次疫苗接種開始，中位PFS為28.8個(gè)月（范圍：1-59），中位OS為35.4個(gè)月（范圍：3-75），這一老年患者隊(duì)列顯示出高于平均水平的臨床療效，表明基于WT1的疫苗治療具有潛在的臨床療效。 該研究提供了基于WT1蛋白的疫苗療法對(duì)急性髓系白血病患者的潛在臨床療效的證據(jù)，特別是對(duì)于有合并癥的老年患者來說，這種維持方法成為潛在替代方案。 延伸閱讀： 1.易與白血病混淆的疾病； 2.白血病防治誤區(qū)； 3.白血病患者化療期間注意事項(xiàng)； 4.白血病、淋巴瘤治療過程中需警惕腫瘤溶解綜合征； 5.老年白血病的特點(diǎn)與臨床表現(xiàn)； 6.白血病，您了解多少？ 7.白血病患者能懷孕生育嗎？ 8.血液科特殊診療技術(shù)； 9.白血病并非都需要骨髓移植； 10.連云港市血液病特藥申請(qǐng)流程。 信息來源： 1.Arjan A. Van de Loosdrecht, et al. 2021 ASH. Abstract #1274. 2.Stefanie Kreutmair, et al. 2021 ASH. Abstract #1278.2022年12月27日759
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王朝霞主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科 CAR-T療法是指通過帶有“嵌合抗原受體”的T細(xì)胞治療腫瘤的方法，即將自身T細(xì)胞經(jīng)過基因改造用以殺死腫瘤細(xì)胞的過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法，目前主要用在白血病和淋巴瘤等非實(shí)體瘤的治療方面。 1. CAR-T治療原理 某些癌細(xì)胞表面有一種稱為CD19的抗原，經(jīng)過改造的T細(xì)胞，即CAR-T細(xì)胞，它們的表面上會(huì)產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)——CD19抗原的受體，這種受體可以直接和有效地識(shí)別和結(jié)合癌細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞輸回人體后會(huì)在體內(nèi)增殖，不斷尋找并殺死癌細(xì)胞。 2. CAR-T細(xì)胞的制作方法 通過慢病毒載體將“抗CD19基因”插入T細(xì)胞DNA而產(chǎn)生具有CD19受體的T細(xì)胞。 另外一種方法是通過“成簇的規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列” (CRISPR)技術(shù)，可以將“抗CD19 基因”精準(zhǔn)插入到目標(biāo)細(xì)胞DNA中。 3 .CAR-T 治療的過程 收集T細(xì)胞 將一根針置于靜脈中，過濾并保存白細(xì)胞后，血液通過另一條靜脈輸回體內(nèi)。在整個(gè)過程中需要兩到四個(gè)小時(shí)，如果沒有不良反應(yīng)，患者可以當(dāng)天出院回家。 細(xì)胞制備 將T細(xì)胞送到實(shí)驗(yàn)室，通過基因改造成為CAR-T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中繁殖數(shù)周。 在這段等待時(shí)間內(nèi)，患者可能會(huì)接受化療，以減少腫瘤細(xì)胞負(fù)荷。 輸液 大約4周后，醫(yī)生將CAR-T 細(xì)胞注入患者的身體了，大概需要數(shù)小時(shí)。 恢復(fù) 研究表明，使用CAR-T后，癌癥的緩解率超過70%。 CAR-T治療的副作用 CAR-T治療可能會(huì)產(chǎn)生一些副作用。最常見的是細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 和神經(jīng)毒性。 CRS：這可能表現(xiàn)為發(fā)燒、發(fā)冷、惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈和低血壓。它可能在輸注后幾天開始，可以用 Actemra（托珠單抗）治療，這是一種被批準(zhǔn)用于治療CRS的免疫抑制藥物。 神經(jīng)毒性：這可能在輸注后一周內(nèi)開始，可能包括意識(shí)模糊、意識(shí)改變、激動(dòng)和癲癇發(fā)作。 CAR-T治療的局限性 目前，由于經(jīng)過修飾的T細(xì)胞更容易識(shí)別和結(jié)合“循環(huán)”腫瘤細(xì)胞，因此CAR-T治療還是主要用在血液系統(tǒng)腫瘤方面。 實(shí)體瘤的效果受到限制的主要原因可能是T細(xì)胞很難到達(dá)的瘤體內(nèi)部而發(fā)揮作用。但隨著研究的深入，相信不久的將來實(shí)體瘤的CAR-T治療方法也會(huì)取得突破。 CAR-T治療的適應(yīng)癥 Kymriah (tisagenlecleucel) : 批準(zhǔn)用于治療25 歲以下兒童和成人的難治性或復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病，以及治療至少兩種其他類型的難治性非霍奇金淋巴瘤或復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤治療。 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）：批準(zhǔn)用于治療成人至少兩次全身治療后復(fù)發(fā)或難治的B細(xì)胞淋巴瘤，包括復(fù)發(fā)性大B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、高級(jí)別B-細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL。 今年，中國(guó)首個(gè)靶向CD19（阿基侖賽注射液）的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品正式批準(zhǔn)上市。 如果您有腫瘤最新治療進(jìn)展相關(guān)的問題，請(qǐng)咨詢王朝霞醫(yī)生！2021年12月14日800
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 前文（如果要做CAR-T，患者和家屬必須要知道（三））我們介紹了免疫細(xì)胞治療的概括和研究現(xiàn)狀。免疫細(xì)胞治療包括：CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK。 也就是說CAR-T細(xì)胞治療是免疫細(xì)胞治療的一種，主要應(yīng)用在血液惡性腫瘤方面（包括：淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等） 對(duì)于CAR-T細(xì)胞治療的原理，我們之前的文章也做了很多講解。但是講的都不是非常具體和深入，目的是讓更多的人理解這個(gè)技術(shù)，但也有很多學(xué)術(shù)性很強(qiáng)的病友追問，CAR-T細(xì)胞治療的技術(shù)層面知識(shí)能不能講解一下。接下來小李醫(yī)師就為大家深入講解一下，CAR-T治療的原理和CAR-T的結(jié)構(gòu)和組成元件。 CAR-T治療原理簡(jiǎn)介 CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法：是指通過基因克隆技術(shù)對(duì)具有免疫球蛋白（Ig）的抗原結(jié)合區(qū)的T細(xì)胞受體的進(jìn)行基因改造，將帶有特異性抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域及T細(xì)胞激活信號(hào)的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活。 CAR-T殺傷腫瘤的機(jī)制：CAR識(shí)別腫瘤抗原后，激活T細(xì)胞的免疫通路，相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，分泌顆粒酶、穿孔素等物質(zhì)直接介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞溶解，同時(shí)也分泌粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素-γ (IFNγ)等炎癥因子，招募巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞殺傷腫瘤組織。 CAR-T結(jié)構(gòu)及組成元件 1、抗原結(jié)合域 Antigen-bindingsite 抗原結(jié)合域是CAR的賦予靶抗原特異性的部分。歷史上，抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域衍生自單克隆抗體的可變重鏈（VH）和輕鏈（VL），它們通過柔性接頭連接形成單鏈可變片段（scFv）。 除了簡(jiǎn)單地識(shí)別和結(jié)合目標(biāo)表位外，scFv的幾個(gè)特征還會(huì)影響CAR功能。例如，VH和VL鏈之間的相互作用方式以及互補(bǔ)決定區(qū)的相對(duì)位置會(huì)影響CAR對(duì)其目標(biāo)表位的親和力和特異性。 親和力是一個(gè)特別重要的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域參數(shù)，因?yàn)樗鼜母旧蠜Q定了CAR的功能。為了識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的抗原，誘導(dǎo)CAR信號(hào)傳導(dǎo)并激活T細(xì)胞，CARs的抗原結(jié)合親和力必須足夠高，但又不能高到足以導(dǎo)致激活誘導(dǎo)表達(dá)CAR的T細(xì)胞死亡并觸發(fā)毒性。 此外，為了優(yōu)化CAR與其靶抗原的結(jié)合，必須考慮其他因素，例如表位位置，靶抗原密度以及避免與配體非依賴性信號(hào)有關(guān)的scFv。 2、鉸鏈區(qū)域 Linker 鉸鏈或間隔區(qū)定義為從跨膜結(jié)構(gòu)域延伸結(jié)合單元的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)。鉸鏈的功能是提供克服空間障礙的靈活性，并有助于長(zhǎng)度，以允許抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域進(jìn)入目標(biāo)表位。所選的鉸鏈會(huì)影響CAR的功能：因?yàn)殂q鏈區(qū)域長(zhǎng)度和組成的差異會(huì)影響柔韌性，CAR表達(dá)，信號(hào)傳導(dǎo)，表位識(shí)別，激活輸出強(qiáng)度和表位識(shí)別。 原則上，“最佳”間隔區(qū)長(zhǎng)度取決于目標(biāo)表位的位置和目標(biāo)細(xì)胞上的空間位阻水平，其中長(zhǎng)間隔區(qū)可提供更大的柔韌性并允許更有效地接近膜近端表位或復(fù)雜的糖基化抗原，而短鉸鏈更能成功地結(jié)合膜遠(yuǎn)端表位。然而，實(shí)際上，通常根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定適當(dāng)?shù)拈g隔區(qū)長(zhǎng)度，并且必須針對(duì)每個(gè)特定的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)α可矶ㄖ啤?3、跨膜結(jié)構(gòu)域 Transmembranedomain 在CAR的所有組件中，跨膜結(jié)構(gòu)域可能是特征最少的區(qū)域?？缒そY(jié)構(gòu)域的主要功能是將CAR錨定在T細(xì)胞膜上，盡管有證據(jù)表明跨膜結(jié)構(gòu)域也可能與CART細(xì)胞功能相關(guān)。大多數(shù)跨膜結(jié)構(gòu)域均來自天然蛋白，包括CD3ζ，CD4，CD8α或CD28。由于跨膜結(jié)構(gòu)域經(jīng)常根據(jù)細(xì)胞外間隔區(qū)或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)域的要求而變化，因此沒有很好地研究一種跨膜與另一種跨膜對(duì)CAR功能的影響。 例如，CD3ζ跨膜可促進(jìn)CAR介導(dǎo)的T細(xì)胞活化，因?yàn)镃D3ζ跨膜結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)CAR二聚化并摻入內(nèi)源TCRs。與具有CD28跨膜結(jié)構(gòu)域的CAR相比，CD3ζ跨膜結(jié)構(gòu)域的這些有益效果是以降低CAR穩(wěn)定性為代價(jià)的。 4、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)域 Signaltransductiondomain CAR工程中最受關(guān)注的焦點(diǎn)是理解CAR共刺激的效果：在1990年代后期設(shè)計(jì)的第一代CAR包含CD3ζ或FcRγ信號(hào)傳導(dǎo)域。絕大多數(shù)CAR依靠CD3ζ衍生的基于免疫受體酪氨酸的激活基序激活CAR-T細(xì)胞。 然而，僅通過這些基序發(fā)出信號(hào)就無法產(chǎn)生有效的T細(xì)胞反應(yīng)。這些第一代CAR的耐用性和持久性在體外并不牢固。這些發(fā)現(xiàn)與臨床研究相呼應(yīng)，臨床研究表明療效有限或沒有療效。使用B細(xì)胞惡性腫瘤的早期體內(nèi)模型證明了共刺激在CD-19靶向的CAR-T細(xì)胞持久性中的重要性。通過添加共刺激結(jié)構(gòu)域，可以改善反復(fù)暴露于抗原后IL-2的產(chǎn)生和增殖。 CAR-T專業(yè)團(tuán)隊(duì)介紹 上海市同濟(jì)醫(yī)院（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）血液科是國(guó)家重點(diǎn)臨床專項(xiàng)學(xué)科，目前是上海市血液學(xué)會(huì)候任主委單位。依托于同濟(jì)大學(xué)血液研究所和同濟(jì)大學(xué)血液腫瘤臨床研究中心成立CAR-T治療專業(yè)臨床醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，是國(guó)內(nèi)CAR-T治療開展最早、種類最全、臨床積累最豐富的單位之一，是《CAR-T治療淋巴瘤毒副作用臨床管理路徑中國(guó)專家共識(shí)》主編單位。 CAR-T治療專業(yè)團(tuán)隊(duì)對(duì)多種CART產(chǎn)品的使用具有豐富管理經(jīng)驗(yàn)，建立了完善的CART治療全程管理體系。目前接受CAR-T細(xì)胞治療的患者達(dá)近千例，首例在本中心接受CART治療的淋巴瘤患者目前已存活近 7年。2021年12月06日4633
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 ??????白血病是造血系統(tǒng)惡性增生性疾病，是造血干細(xì)胞在分化過程中于某一階段發(fā)生分化阻滯，凋亡障礙和惡性增殖的疾病，是克羅恩病和基因病。據(jù)20世紀(jì)90年代的統(tǒng)計(jì)資料，我國(guó)白血病的發(fā)病率以每10萬人口計(jì)，上海2.64～3.65，天津2.85～4.33，河南平頂山3.5～7.09，發(fā)病率低于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家而與其他亞洲國(guó)家相似。兒童惡性腫瘤中白血病約占32％～37％，我國(guó)14歲以下兒童約占總?cè)丝诘慕?0％，因此，粗略估計(jì)我國(guó)每年新發(fā)病的兒童白血病約15000例。我國(guó)兒童白血病中95％以上是急性白血病，其中65％～70％是急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cutelymphoblasticleukemia，ALL），30％左右是急性髓系白血?。╝cutemyeloidleukemia，AML）。在發(fā)達(dá)地區(qū)的大城市中，惡性腫瘤已是兒童首位的致死疾病，而白血病又首當(dāng)其沖，因此，深入研究?jī)和籽〉姆乐斡兄匾目茖W(xué)意義和社會(huì)意義。在過去的幾十年間白血病的基礎(chǔ)研究和臨床療效有了長(zhǎng)足的進(jìn)步和發(fā)展，分子生物學(xué)方面，尤其是白血病的發(fā)病與耐藥機(jī)制方面的研究取得了很大進(jìn)展。這些方面的發(fā)展導(dǎo)致了治療策略的不斷更新。兒童急性白血病，尤其是ALL已成為可以治愈的惡性腫瘤。兒童ALL的治療根據(jù)危險(xiǎn)程度分型實(shí)施化療，完全緩解（CR）率可達(dá)95％以上，5年以上無事件生存（eventfreesurvival，EFS）率可達(dá)80％～90％，是當(dāng)今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤性疾病之一。近幾年來化療個(gè)體化和藥物遺傳學(xué)成為研究的焦點(diǎn)，某些藥物代謝關(guān)鍵酶的遺傳多態(tài)性與藥物耐受的相關(guān)研究以及第二腫瘤預(yù)防對(duì)策的相關(guān)性已取得很大進(jìn)展。宿主對(duì)化療藥物代謝存在明顯的個(gè)體差異，從而提出化療個(gè)體化的創(chuàng)見。微量殘留白血病（MRD）可反映治療的強(qiáng)度，越來越多的證據(jù)表明它是一個(gè)極為重要的預(yù)后因素，因此，治療過程中監(jiān)測(cè)MRD日益成為評(píng)估治療反應(yīng)的一種有效手段，并以此重新修正臨床危險(xiǎn)度，調(diào)整治療方案，提高總體療效?？傊鶕?jù)白血病細(xì)胞的生物學(xué)特性，宿主遺傳的異質(zhì)性和微量殘留白血病等因素，實(shí)施化療個(gè)體化，將會(huì)大大提高兒童白血病的治愈率。為進(jìn)一步提高治愈率，當(dāng)今，兒童白血病工作者將以下幾個(gè)問題作為研究的熱點(diǎn)予以努力探索：①深入研究預(yù)后因素，更為準(zhǔn)確地進(jìn)行危險(xiǎn)程度分型，以避免治療過度或不及；②進(jìn)一步探討化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與藥物遺傳學(xué)，實(shí)施化療個(gè)體化；③進(jìn)行白血病細(xì)胞的分子遺傳學(xué)和宿主細(xì)胞藥物基因組學(xué)的研究，并闡明白血病的發(fā)病及耐藥機(jī)制；④檢測(cè)早期治療反應(yīng)，監(jiān)測(cè)治療過程中的MRD，修正臨床危險(xiǎn)度評(píng)估并調(diào)整治療（強(qiáng)度）方案；⑤從各個(gè)方位探索更為特異的靶向治療。本節(jié)從以上幾個(gè)方面研究的進(jìn)展出發(fā)，闡明其治療觀念、治療方法及其治療結(jié)果的進(jìn)展。二、危險(xiǎn)程度分型不同危險(xiǎn)程度的ALL型有不同的預(yù)后。為了改善高度危險(xiǎn)程度ALL的療效和減輕低度危險(xiǎn)程度ALL的治療副作用，應(yīng)按不同危險(xiǎn)程度采用不同強(qiáng)度的化療方案。近20年來，歐美的一些兒童白血病治療中心分別對(duì)ALL制訂并不斷修正判斷危險(xiǎn)程度的因素，并對(duì)其作了危險(xiǎn)程度分型，以指導(dǎo)治療提高療效。（一）兒童ALL危險(xiǎn)因素目前人們對(duì)按疾病危險(xiǎn)度進(jìn)行ALL治療已形成共識(shí)，但事實(shí)上要確定哪些是易復(fù)發(fā)因素還很困難，即便目前認(rèn)為是低危的患者，其中仍有15%~20%的病例遲早要復(fù)發(fā)。危險(xiǎn)因素評(píng)判系統(tǒng)是依據(jù)多種因素，如年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、免疫表型和融合基因改變進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。ALL臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，超過60個(gè)預(yù)后因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除兒童腫瘤協(xié)作組（CCG）的報(bào)告外，大多數(shù)研究提示男性預(yù)后不良。用睪丸白血病或T-ALL也不能完全解釋為何男孩的預(yù)后較女孩差。1，年齡因素70%～75%小于1歲的嬰兒白血病有MLL（HRX）基因重排，尤其以t（4；11），AF4-MLL融合基因者（約占其中的50％）預(yù)后不良。在青少年和成人ALL中，t（9；22）bcr-abl融合基因的發(fā)生率達(dá)25％～30％，兒童約占4％-5％。t（4；11）等MLL基因重排異常約5％～9％，這些基因型預(yù)后差。相反，高二倍體染色體（多于50條／細(xì)胞）和t（12；21），ETV6-CBFA2融合基因通常發(fā)生在1～9歲的兒童，預(yù)后較好。這兩種類型的ALL中大多數(shù)患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)低。t（12；21）是預(yù)后好的標(biāo)記。編碼還原葉酸載體的基因（reducedfolatecarrier，RFC）在21號(hào)染色體上，與葉酸代謝有關(guān)。在高二倍體ALL中，21號(hào)染色體增加是最常見的異常。B系A(chǔ)LL患者的原始細(xì)胞中由于有多于2個(gè)拷貝的21號(hào)染色體，所以可以聚集更多的長(zhǎng)鏈聚谷氨酸甲氨蝶呤（MTXpolyglutamates，MTXPGs）。有MLL基因重排的患兒也有預(yù)后較好者，如有t（11；19）和MLL-ENL融合基因的T-ALL。2～9歲的t（4；11）ALL比＜1歲者預(yù)后明顯要好。＜2歲、＞9歲、白細(xì)胞＞25x109／L、有t（9；22）bcr-abl融合基因的ALL，由于預(yù)后差，故在緩解后宜行造血干細(xì)胞移植，但年齡在2～9歲、診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜25x109／L、潑尼松試驗(yàn)良好反應(yīng)（PGR）的t（9；22）bcr-abl的ALL患兒預(yù)后比前者要好。2．細(xì)胞遺傳學(xué)異常在兒童ALL中細(xì)胞遺傳學(xué)異常是一個(gè)重要的預(yù)后因素，有t（4；11）（q21；q23)MLL-AF4、t(9;22)(q34;q11)bcr-abl預(yù)后差，t（12；21）（p12-13；q22），ETV6-CBFA2、多二倍體（染色體＞50條）者預(yù)后較好。一般來說，無染色體畸變者比有染色體畸變者預(yù)后要好。3．診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)也是一個(gè)重要的預(yù)后因素，診斷時(shí)外周血白細(xì)胞＞100x109／L，是一個(gè)預(yù)后不良的因素。4．早期治療反應(yīng)在年齡、WBC、性別和染色體核型等預(yù)后因素中，由于預(yù)測(cè)價(jià)值有限，提示需要更好的預(yù)后分類。Pinkel稱ALL真正唯一的預(yù)后因素是治療。如果“極端”地說，這種觀點(diǎn)應(yīng)該是有理的，如果不接受治療，ALL是致命的；如對(duì)每位患者給予正確的治療，假設(shè)可以進(jìn)入好的營(yíng)養(yǎng)和治療狀態(tài)以及有好的依從性，那么ALL就不一定是致命的。不幸的是，目前還沒有對(duì)每位患者給予合理和正確的治療。盡管有不良預(yù)后標(biāo)記，如t（9；22）bcr-abl融合基因、t（4；11）等MLL基因重排的患兒，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)較低并且早期潑尼松試驗(yàn)治療PGR的患兒，通過強(qiáng)烈的化療，有可能治愈，其預(yù)后不很壞。誘導(dǎo)緩解治療中早期外周血幼稚細(xì)胞和骨髓反應(yīng)觀察是十分重要的，有助于指導(dǎo)治療，即便患者起病時(shí)年齡在1-9歲、低白細(xì)胞、超過50條高二倍體染色且有ETV6-CBFA2的早期前B-ALL，如潑尼松試驗(yàn)早期治療反應(yīng)差（PPR），仍應(yīng)從新劃分為高危ALL進(jìn)行治療。早期治療反應(yīng)不良的評(píng)判系統(tǒng)見表1.（二）危險(xiǎn)程度分型上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院上海兒童醫(yī)學(xué)中心參考美國(guó)StJude兒童研究醫(yī)院（表2）和BFM-ALL-95的ALL分級(jí)系統(tǒng)，制定了ALL-XH-99方案的臨床分型。表2StJude兒童研究醫(yī)院ALL疾病危險(xiǎn)度分級(jí)系統(tǒng)ALL-BFM95方案在以往研究基礎(chǔ)上，提供了一種新的更為準(zhǔn)確的危險(xiǎn)程度分組體系，與以前體系（主要依據(jù)危險(xiǎn)因素和早期潑尼松反應(yīng)）比較,更為準(zhǔn)確地對(duì)標(biāo)危組(SRG)利中危組(MRG)進(jìn)行分組。SRG患兒必須滿足以下條件：①早期潑尼松反應(yīng)佳（PGR）；②第33天骨髓完全緩解；③無t(9;22)易位或bcrlabl基因重組;④無t(4;11）易位或MLL/AF4基因重排；⑤WBC＜20×109L及年齡≥1歲＜6歲；⑥非T-ALL。中危組除滿足前4個(gè)條件外還應(yīng)包括以下條件之一：①WBC＜20×109L；②年齡＜1歲；③年齡≥6歲。高?；純褐恍璺舷铝袟l件之一：①早期潑尼松反應(yīng)差（PPR）；②第33天骨髓不完全緩解；③t（9；22）易位或bcrlabl基因重組；④t（4；11）易位或MLL/AF4基因重排。新華醫(yī)院/上海兒童醫(yī)學(xué)中心ALL-XH-99危險(xiǎn)程度分型（ALL-XH-99方案的ALL臨床危險(xiǎn)度分型）：1．危險(xiǎn)因素（1）診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50×109L，＜100×109/L。（2）DNA指數(shù)＜1.16或＞1.60。（3）染色體核型異常為t(1;19),t(8;14)等或染色體為低二倍體＜45。（4）T-ALL.（5）診斷或誘導(dǎo)治療中并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）和（或）睪丸白血?。═L）者。（6）診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100×109L（7）染色體核型異常為t（9：22），t（4；111）者。（8）發(fā)病年齡＜1歲、＞12歲。（9）治療早期效應(yīng)不佳。1）潑尼松60mg/m2治療7天白血病細(xì)胞＞1×109/L2）誘導(dǎo)治療第19天骨髓象原淋+幼淋＞5%者3）誘導(dǎo)治療第35天未獲完全緩解（NR）者（10）由MDS轉(zhuǎn)化的ALL。2.危險(xiǎn)度分型（1）低危型（LR-ALL）：不存在上述危險(xiǎn)因素中的任何1項(xiàng)者。（2）中危型（MR-ALL）：存在危險(xiǎn)因素第1~5項(xiàng)中的1項(xiàng)或多項(xiàng)者。（3）高危型（HR-ALL）：存在危險(xiǎn)因素第6～10項(xiàng)中任何1項(xiàng)者。三、治療原則和策略（一）治療原則迄今白血病的治療仍以化學(xué)治療（化療）為主要手段?；煹闹饕瓌t是，按型選方案，強(qiáng)調(diào)早期連續(xù)適度化療和分階段堅(jiān)持長(zhǎng)期規(guī)則化療。分階段化療包括誘導(dǎo)緩解治療、緩解后治療和髓外白血病防治。化療過程中應(yīng)周密進(jìn)行對(duì)癥治療和并發(fā)癥的防治，包括出血和DIC的防治積極防治感染；白細(xì)胞淤滯和腫瘤溶解綜合征的防治。使用G-CSF可以縮短骨髓抑制時(shí)間，但是不能改善白血病患兒的長(zhǎng)期無病生存（disease-freesurvivor，DFS）率。目前的ALL緩解概念不僅僅是形態(tài)學(xué)上的緩解，應(yīng)該爭(zhēng)取達(dá)到免疫學(xué)和分子學(xué)緩解。（二）治療策略兒童ALL治療策略的進(jìn)展：治療策略的不斷改進(jìn)是兒童ALL療效進(jìn)展的重要原因，在BFM90方案中，9年預(yù)期EFS可達(dá)78%。最近StJude兒童研究醫(yī)院報(bào)道ALLS年EFS達(dá)到81%，并對(duì)其原因進(jìn)行了總結(jié)，見表3。表3StJude兒童研究醫(yī)院各階段療效總結(jié)與治療策略（三）兒童急性淋巴細(xì)胞白血病長(zhǎng)期無病生存的幾個(gè)關(guān)鍵措施1．根據(jù)上述不同危險(xiǎn)程度給予相應(yīng)的不同強(qiáng)度的治療。2．早期連續(xù)適度化療是首要關(guān)鍵，包括按不同危險(xiǎn)程度給予不同強(qiáng)度的誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療、庇護(hù)所（髓外白血病）防治和早期強(qiáng)化治療。3．長(zhǎng)期規(guī)則的維持治療和定期的強(qiáng)化治療。4．積極長(zhǎng)期的髓外白血病防治。5．積極的支持治療和防治感染，減少治療相關(guān)死亡。四、治療進(jìn)展通過目前的聯(lián)合化療和支持治療，95％以上的兒童ALL可以獲得CR，對(duì)危險(xiǎn)程度較高的ALL，力爭(zhēng)通過早期強(qiáng)烈化療盡快減少白血病細(xì)胞負(fù)荷、減少腫瘤細(xì)胞耐藥機(jī)會(huì)。在誘導(dǎo)緩解中使用4種或更多的藥物可以改善預(yù)后。地塞米松比潑尼松容易進(jìn)入血腦屏障，在腦脊液中的半衰期更長(zhǎng)，故在誘導(dǎo)緩解、強(qiáng)化和維持治療中使用地塞米松可以起到更好的防治CNSL的作用。以往認(rèn)為成熟B-ALL的預(yù)后欠佳，但通過間斷使用大劑量環(huán)磷酰胺＋大劑量MTX（3～5g／㎡）＋阿糖胞苷，預(yù)后大大改善，治療時(shí)間只需2～8個(gè)月。有些研究組建議在此基礎(chǔ)上加用異環(huán)磷酰胺和（或）VM-26，可以進(jìn)一步提高治療效果，法國(guó)一個(gè)研究組治療102名患兒，治愈率達(dá)到85％，如能完成以上方案，無須對(duì)成熟B-ALL進(jìn)行長(zhǎng)期維持治療。（一）治療進(jìn)展歷程36年前Aur等對(duì)35例兒童ALL完成TotalStudyV治療方案，20年以上長(zhǎng)期無病生存（LTDFS）率達(dá)50％。近20多年多個(gè)治療中心報(bào)道，經(jīng)積極治療，兒童ALL的緩解率可達(dá)95％以上，＞5年的無事故生存（EFS）率可達(dá)75％～90％。新華醫(yī)院1978～1988年收治的139例兒童ALL，緩解率達(dá)97.1％。緩解的135例中105例經(jīng)系統(tǒng)正規(guī)治療者，5年以上持續(xù)完全緩解（CCR）率58.6％，5年以上生存率達(dá)71.9％。北京兒童醫(yī)院收治的215例ALL5年持續(xù)完全緩解率和5年生存率也分別達(dá)50.6％和69％。新華醫(yī)院在1988～1991年，采用XH-88方案，進(jìn)一步加強(qiáng)早期連續(xù)強(qiáng)烈化療，57例ALL的緩解率是96.5％，5年CCR率是81.3％，1997～2003年實(shí)施ALL-XH-99方案，158例患兒5年EFS達(dá)72.4％±7.8％。可見現(xiàn)代治療兒童ALL的目的不再是獲得緩解及延長(zhǎng)生命，而是爭(zhēng)取治愈。目前，經(jīng)積極治療至少一半以上的兒童ALL可以獲得治愈。要達(dá)此理想目標(biāo)，必須根據(jù)兒童ALL的不同危險(xiǎn)程度，采用相應(yīng)強(qiáng)度的化療，并遵循早期、連續(xù)、適度化療，“前緊后松”的策略和長(zhǎng)期治療。（二）治療步驟1．誘導(dǎo)緩解治療20世紀(jì)60年代，國(guó)外多用VP方案，完全緩解率可達(dá)80％～85％，但長(zhǎng)期持續(xù)完全緩解（CCR）率較低，故70年代對(duì)VP作為誘導(dǎo)治療產(chǎn)生疑慮，80年代大多摒棄（Rivera，1986年）。近20年來我國(guó)大多數(shù)基層醫(yī)院仍單純采用VP方案作誘導(dǎo)治療，在很大程度上影響了遠(yuǎn)期療效，極少有患者長(zhǎng)期存活，應(yīng)引起基層縣市級(jí)醫(yī)院重視并予以糾正。兒童ALL誘導(dǎo)緩解治療的標(biāo)準(zhǔn)方案采用VDLP：長(zhǎng)春新堿（vincristine，VCR，V）；柔紅霉素（daunorubine，DNR，D）；門冬酰氨酶（asparaginase，ASP，L）和潑尼松（prednisone，PED，P）（劑量和用法見后述）。用VDLP可獲95％以上的完全緩解（CR）率，其中DNR和ASP不僅能提高CR率，而且是獲得長(zhǎng)期無事生存（EFS）關(guān)鍵的2個(gè)藥物。新華醫(yī)院的新華ALL-XH-88方案（表4）用VDLP對(duì)標(biāo)危和高危ALL作誘導(dǎo)緩解治療，CR率96.5％；ALL-XH-99方案CR率96.8％。現(xiàn)在大多數(shù)治療中心誘導(dǎo)緩解治療，SR-ALL多采用VDLP方案，HR-ALL有用VDLP±環(huán)磷酰胺［CTX（C）］方案，完全緩解率都在95％以上。北京兒童醫(yī)院用CODP（環(huán)磷酰胺＋柔紅霉素＋潑尼松＋長(zhǎng)春新堿）方案作誘導(dǎo)緩解治療，88例患兒完全緩解率達(dá)98％。大多數(shù)用法是VCR1.5mg/m2每周1次，共4次；潑尼松每日60mg/m2共28日；ASP6000～10000U/m2隔日1次，共8～10次；DNR20～40mg/m2每日1次，共3日（第1～3日）；CTX600～1000mg/m2第1日。新華醫(yī)院和北京兒童醫(yī)院均獲得高完全緩解率和高長(zhǎng)期無病生存率，正是采納了上述現(xiàn)代治療的觀點(diǎn)。集國(guó)內(nèi)外20多年來的臨床經(jīng)驗(yàn)，DNR和ASP是提高完全緩解率和長(zhǎng)期無病生存率的兩個(gè)關(guān)鍵性藥物。上述治療方案的治療過程中，絕大多數(shù)患兒在治療的第10～20日骨髓象呈明顯抑制，原淋＋幼淋0～＜5％，表明極大程度地殺傷了白血病細(xì)胞，從而能達(dá)到高質(zhì)量的完全緩解，有效防止繼發(fā)性耐藥發(fā)生所導(dǎo)致的早期復(fù)發(fā)。由于危險(xiǎn)程度不同，其CR率和長(zhǎng)期無病生存率不同，因此，應(yīng)該采用不同強(qiáng)烈程度的化療。對(duì)HR-ALL采用更強(qiáng)烈的早期連續(xù)強(qiáng)烈化療、維持治療以及定期強(qiáng)化治療可明顯提高完全緩解率和長(zhǎng)期無病生存率，力爭(zhēng)縮小HR-ALL與SR-ALL遠(yuǎn)期療效的差異。2．緩解后治療緩解后治療包括鞏固治療、庇護(hù)所（髓外白血?。┓乐?、早期強(qiáng)化治療、長(zhǎng)期規(guī)則的維持治療和定期的強(qiáng)化治療。一般總的治療時(shí)間是，女孩2.5年，男孩3年。（1）鞏固治療：強(qiáng)烈的鞏固治療是在緩解狀態(tài)下，最大限度地殺滅微量殘留病（MRD）細(xì)胞的有力措施，可有效防止早期復(fù)發(fā)，并在盡可能少的MRD狀況下進(jìn)入維持治療。BFM（1983年）、Gaynou（1988年），Hass（1983年），CCSG（1986年）等采用環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+硫鳥嘌呤的CAT方案，新華醫(yī)院ALL-XH-88方案中也用CAT（M）作鞏固治療，CTX600mg/m2第1日，Ara-C每日100mg/m2共7日或第1-5日、第8-12日；6-TG(或疏嘌呤6-MP)每日75mg/m2,與Ara-C同步應(yīng)用。有的治療中心用中、大劑量甲氨蝶呤(HDMTX+CF)既作全身鞏固治療,又作庇護(hù)所治療，如POG組用1g/m2，ALGB組、Hass用500mg/m2，StJude醫(yī)院用2g/m2，StLouis醫(yī)院StJude兒童研究醫(yī)院的TotalXIIB、上海兒童醫(yī)學(xué)中心的ALL-XH-99對(duì)SR-ALL用3g/m2，HR-ALL用5g/m2鞏固治療和庇護(hù)所治療。（2）庇護(hù)所治療：由于大多數(shù)化療藥物不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸和眼球等庇護(hù)所，若不作積極的庇護(hù)所治療，在化療的3年期間CNSL發(fā)生率可高達(dá)30%～50%，而在男孩中睪丸白血病(testisleukemia,TL)發(fā)生率5%~20%。由CNSL和TL導(dǎo)致骨髓復(fù)發(fā)治療失敗。因此，強(qiáng)烈的庇護(hù)所治療是ALL獲長(zhǎng)期無病生存的關(guān)鍵之一。在誘導(dǎo)治療期間每周鞘內(nèi)注射1次，共4次，用MTX、Ara-C和地塞米松（DX），即稱為“三聯(lián)”鞘內(nèi)注射。鞏固治療后的強(qiáng)烈庇護(hù)所治療，首選HDMTX＋CF方案。新華醫(yī)院在1983年對(duì)HDMTX做了劑量為1g/m2的藥代動(dòng)力學(xué)研究，測(cè)定治療過程中血清和腦脊液中MTX濃度的動(dòng)態(tài)變化，其最高血清濃度可達(dá)3.7×10-5mol／L，24小時(shí)后仍可達(dá)（2.8～7.2）×10-6mol／L，66小時(shí)還有1.1×10-7mol／L，這樣在用藥的24小時(shí)內(nèi)可穿透身體各組織，消滅MRD。腦脊液中的MTX濃度，在靜脈推注總量1／3后5分鐘，鞘內(nèi)注射前，腦脊液中的MTX濃度已達(dá)3×10-6mol／L，鞘內(nèi)注射MTX后最高濃度可達(dá)6.7×10-4mol／L，24小時(shí)后仍達(dá)（0.58～2.6）×10-6mol／L（中位數(shù)0.7×10-6mol／L），這個(gè)濃度在24小時(shí)內(nèi)MTX可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)中各部位，有效殺滅中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的白血病細(xì)胞。1986年起又做了劑量為3g/m2的HDMTX藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。血清中最高的MTX濃度是5×10-5mol／L，72小時(shí)是（2～3）×10-6mol/L，而腦脊液中的濃度至少在12小時(shí)內(nèi)達(dá)2×10-6mol／L，24小時(shí)后仍有2×10-7mol/L，MTX3g/m2劑量時(shí)比1g/m2更有效地殺滅全身組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的MRD，對(duì)男孩ALL是最有效的防止TL復(fù)發(fā)的措施。MTX總量1～2g/m2的用法是，1/3量（極量為500mg）靜脈推注，其余量靜脈滴注，持續(xù)24小時(shí)，在靜脈滴注0.5～2小時(shí)間鞘內(nèi)注射MTX12.5mg/m2、DX5mg和Ara-C1mg/kg，在用藥開始后的第37小時(shí)肌注亞葉酸鈣（CF）15mg/m2,每6小時(shí)1次，共6～8次。為了減少HDMTX＋CF治療的毒性，必須做到：①肝腎功能必須正常；②用藥之日起每日輸入液體3000ml/m2，共4日（水化）；③堿化尿液（尿pH須≥7），用藥前、后3日口服碳酸氫鈉1.5～3g／d，用藥時(shí)先靜脈滴注5％碳酸氫鈉5ml／kg，每日1次，共4日；④按時(shí)按量用亞葉酸鈣（CF）解救。高白細(xì)胞的T-ALL須在持續(xù)完全緩解后6～12個(gè)月間（已完成4個(gè)療程HDMTX＋CF后）作頭顱照射，劑量是12Gy。在20世紀(jì)80年代SR-ALL多作頭顱照射，劑量是18Gy。在90年代發(fā)現(xiàn)放療明顯影響生存質(zhì)量（主要是生長(zhǎng)發(fā)育和智力發(fā)育）。因此，在90年代中期，對(duì)SR-ALL不作放療，甚至HR-ALL也盡可能不作放療，而用每3個(gè)月1次HDMTX＋CF全身化療以及加強(qiáng)鞘內(nèi)化療來取代。放療期間鞘注“三聯(lián)”3次。絕對(duì)不能在頭顱照射后再用HDMTX＋CF治療，否則將引起嚴(yán)重的腦白質(zhì)變性。凡有不能使用HDMTX指征者（如肝功能損害等），或已有過CNSL者，則在鞏固治療后作頭顱照射，劑量同上。不同的治療方法，CNSL發(fā)生率不同。近年來MTX的研究表明，在相同胞外MTX濃度下，不同特征的ALL細(xì)胞形成的MTX長(zhǎng)鏈聚谷氨酸鹽（MTXPG）及其聚集量不同，在預(yù)后較好的高二倍體ALL患兒比非高二倍體者要高，T-ALL細(xì)胞要達(dá)到MTXPG95％飽和所需的胞外濃度為48umol／L，而B-ALL細(xì)胞約為34μmol／L。因此有必要按型、按危險(xiǎn)度使用不同劑量的HDMTX治療兒童ALL。其意義是加強(qiáng)對(duì)中、高?；純旱乃柰獍籽≈委熞约办柟讨委?。近8～9年來，新華醫(yī)院／上海兒童醫(yī)學(xué)中心的研究表明，對(duì)低危ALL患兒HDMTX劑量應(yīng)為3g／㎡，中、高危為5g／㎡。HDMTX維持24小時(shí)比維持12小時(shí)起到更好的鞏固治療及髓外白血病防治作用。顱腦放療是BFM協(xié)作組對(duì)高危兒童進(jìn)行CNSL預(yù)防治療并獲良好療效的有效措施，考慮放療對(duì)長(zhǎng)期生存質(zhì)量的影響，StJude兒童研究醫(yī)院則對(duì)兒童ALL顱腦放療進(jìn)行了嚴(yán)格限制。新華醫(yī)院用HDMTX3g／㎡、1g／㎡和頭顱照射＋鞘注，CNSL發(fā)生率分別是7.4％（1／27）、12.7％（10／79）和9.7％（3／31），HDMTX后追加頭顱照射者則降低到4.2％（2／48）。用5g／㎡的HDMTX＋CF以及加強(qiáng)鞘內(nèi)化療以來的8～9年中CNSL發(fā)生率＜2％。而所有用HDMTX5g／㎡者無1例發(fā)生TL。在維持治療期間每3個(gè)月鞘注“三聯(lián)”1次，直至終止治療，StJude兒童研究醫(yī)院認(rèn)為CNSL預(yù)防的主要作用還是早期強(qiáng)烈的鞘內(nèi)化療，其在18個(gè)月內(nèi)根據(jù)危險(xiǎn)程度（低、中和高危）鞘注“三聯(lián)”分別是18、20和22次。（3）早期強(qiáng)化治療：為了使MRD減少到盡可能少的程度，有些治療中心采用早期強(qiáng)化（再誘導(dǎo)）治療，多用VDLP或替尼泊苷（VM-26）＋Ara-C方案。新華醫(yī)院ALL-XH-88方案在庇護(hù)所治療后緊接VDLP和VM-26＋Ara-C作早期強(qiáng)化治療。經(jīng)上述早期連續(xù)強(qiáng)烈化療，在5個(gè)月左右時(shí)間中，使用9～10種藥物，4個(gè)不同的方案相繼積極治療（見表4），可有效避免繼發(fā)性耐藥的發(fā)生。根據(jù)兒童ALL長(zhǎng)期無病生存與“治療積分”的關(guān)系來計(jì)算，已完成達(dá)到長(zhǎng)期無病生存所需總積分的70％左右，有效地保障了長(zhǎng)期無病生存。近5年來我們治療的患兒中，凡完成上述早期連續(xù)強(qiáng)烈化療者，較少有早期復(fù)發(fā)，與國(guó)外治療中心療效相似。（4）規(guī)則的維持治療和定期強(qiáng)化治療：國(guó)內(nèi)外大多數(shù)治療中心多采用每周MTX20～30mg／㎡＋6-MP75mg／kg每日晚間頓服，共3周，VP1周。ALL-XH-88方案對(duì)HR-ALL，在每療年的第3、9個(gè)月用COAP作“小強(qiáng)化”，第6個(gè)月用VDLP，第12個(gè)月用VM-26＋Ara-C作“大強(qiáng)化”治療；SR-ALL則每年用VLDP或VM-26＋Ara-C強(qiáng)化1次。HR-ALL總治療時(shí)間3.5年，SR-ALL是3年。1987年前新華醫(yī)院收治并堅(jiān)持5年治療的一組110例患兒，持續(xù)完全緩解5年后已按醫(yī)囑終止治療者81例（74％），至今只有8例復(fù)發(fā)。StJude醫(yī)院的TotalStudyXI方案采用VP-16＋CTX（1次／周），MTX＋6-MP，共7日，VM-26＋Ara-C（1次／周），VCR（1次）＋Pred（7日），每6周序貫一個(gè)輪回，總療程120周作為整個(gè)維持強(qiáng)化治療。由于以往SR-ALL的治療有很高的長(zhǎng)期生存率并積累了一定的經(jīng)驗(yàn)，因此在治療上更多地考慮生存質(zhì)量、避免遠(yuǎn)期毒性及繼發(fā)性腫瘤，并節(jié)省治療開支。近3-4年，國(guó)際上一些治療協(xié)作組降低了SR-ALL的化療強(qiáng)度。近來，國(guó)內(nèi)的治療中心正在對(duì)SR-ALL的治療強(qiáng)度作一定調(diào)整，根據(jù)這個(gè)原則，新華醫(yī)院/上海兒童醫(yī)學(xué)中心在1998年1月～2005年4月實(shí)施了ALL-XH-99方案。五、急性淋巴細(xì)胞白血?。ㄒ唬┲委熢瓌t按不同危險(xiǎn)度分型選方案，采用早期連續(xù)適度化療和分階段長(zhǎng)期規(guī)范治療的方針。治療程序依次是：誘導(dǎo)緩解治療、鞏固治療、髓外白血病預(yù)防治療、早期強(qiáng)化治療、維持治療和維持治療期間的強(qiáng)化治療（為了使ALL患兒經(jīng)治療后能獲得更好的遠(yuǎn)期療效，提高長(zhǎng)期存活幾率及存活質(zhì)量，建議盡可能并盡早將患兒轉(zhuǎn)送到有兒童血液腫瘤專業(yè)的大醫(yī)院，以獲得及時(shí)、系統(tǒng)的規(guī)范診治，不做無序的化療）。(二）高危ALL(HR-ALL)1.誘導(dǎo)緩解治療（1）VDLP方案4周：長(zhǎng)春新堿（VCR）1.5mg/m2（每次最大量不大于2mg/m2）靜脈注射，于第8,15,22,29天;柔紅霉素(DNR)30mg/m2,用5%葡萄糖液100ml后稀釋快速靜脈滴注（30分鐘），于第8-10天，共3次；門冬酰氨酶（ASP）6000～10000U/m“靜脈滴注或肌注，于第11、13,15,17,19,21,23,25,27,29天共10次;潑尼松第1-7天為潑尼松試驗(yàn)，60mg/（m.d），分次口服，第8～28天為40mg/（m2.d），分次口服，第29天起每2天減半，1周內(nèi)減停。說明：①對(duì)于高白細(xì)胞血癥（WBC＞100×109)者,DNR推遲到白細(xì)胞＜50×109/L時(shí)開始連用3天。②于誘導(dǎo)緩解化療的第19天必須復(fù)查骨髓涂片，可能出現(xiàn)3種不同的結(jié)果：a.MI狀態(tài)：骨髓明顯抑制，原淋+幼淋＜5%；2）；b.M2狀態(tài)：骨髓呈不同程度抑制，原淋+幼淋5%～25%；c.M3狀態(tài)：骨髓抑制或不抑制，原淋+幼淋＞25%，MI者提示療效和預(yù)后良好；M2者提示療效較差，即改用CAM方案，用法見下述；M3或不緩解者提示無效，屬難治性白血病，必須及時(shí)改換更為強(qiáng)烈的化療方案，如DAEL方案等。(2)DAEL方案:地塞米松(Dex)20mg/(m‘-d)分次口服或靜注,1-6天;Ara-C2g/m2q12hx5次，靜滴3小時(shí)1-3天；VP-16100mg/m2q12hx4次，靜滴3小時(shí)，3～5天；L-ASP25000U/m，靜滴4小時(shí)，6天。（3）高白細(xì)胞血癥（外周血白細(xì)胞＞100×109L)的治療:用戊羥脲20~30mg/(kg.d)口服，至白細(xì)胞＜50×109L開始化療。對(duì)有肺部低氧和（或）腦部癥狀者，有條件的單位應(yīng)作血漿置換去除高白細(xì)胞，預(yù)防細(xì)胞溶解綜合征，并服用別票醇200～300mg/（m2.d），預(yù)防高尿酸血癥，同時(shí)充分水化和堿化尿液。2，鞏固治療在誘導(dǎo)緩解治療達(dá)CR時(shí)，盡早在誘導(dǎo)緩解治療36±7天開始用CAM方案。環(huán)磷酰胺（CTX）1000mg/m2入0.9%氯化鈉100ml中快速靜滴，第1天；阿糖胞苷（Ara-C）1g/m2，q12hx6次，第2～4天，或2g/m2,q12hx4次，第2~3天，靜脈滴注；6-硫基嘌呤(6-MP)50mg/(m2.d)，晚間1次口服，第1～7天。3，髓外白血病預(yù)防性治療（1）三聯(lián)鞘注（IT）：于誘導(dǎo)治療的第3天起僅用甲氨蝶呤（第MTX）+Dex，此后第8、15、22、29天用三聯(lián)（劑量見表5），誘導(dǎo)期間共5次，早期強(qiáng)化治療末用1次。大劑量甲氨蝶呤（HDMTX）+亞葉酸鈣（CF）后三聯(lián)鞘注每8周1次，共22次。初次鞘注時(shí)應(yīng)避免損傷。表5不同年齡三聯(lián)鞘注藥物劑量（2）HDMTX+CF：于鞏固治療休息1～3周后，視血象恢復(fù)情況，待中性粒細(xì)胞（ANC）＞1.5×109L,WBC≥3×109L,肝、腎功能無異常時(shí)盡早開始，每10天1療程，共3個(gè)療程。每療程MTX5.0g/m，1/6量（不超過500mg/次）作為突擊量在30分鐘內(nèi)快速靜脈滴入，余量于24小時(shí)內(nèi)均勻滴人。突擊量MTX滴入后0.5~2小時(shí)內(nèi)，行三聯(lián)IT1次。開始滴注MTX36小時(shí)后用CF解救，劑量為15mg/m2，每6小時(shí)1次，首劑靜脈注射，以后q6h，口服或肌注，共6~8次。有條件者檢測(cè)血漿MTX濃度（＜0.1umol/為無毒性濃度，不需CF解救），以調(diào)整CF應(yīng)用的次數(shù)和劑量。HDMTX治療前、后3天口服碳酸氫鈉1.0g，每日3次，并在治療當(dāng)天給予5%碳酸氫鈉5ml/kg靜滴，保持尿pH≥7。用HDMTX當(dāng)天及后3天需水化治療[4000ml/（m.d）。在用HDMTX同時(shí)，每晚頓服6MP50mg/m2，共7天，HDMTX+CF連續(xù)3療程后每12周重復(fù)1療程，共6療程。對(duì)沒有條件監(jiān)測(cè)血漿MTX濃度的醫(yī)院建議用3.0g/m2的HDMTX+CF。但應(yīng)創(chuàng)造條件監(jiān)測(cè)血漿MTX濃度，盡量爭(zhēng)取做5.0g/m2的HDMTX+CF,以提高高危ALL的遠(yuǎn)期療效。（3）顱腦放療：原則上適用于4歲以上患兒。凡診斷時(shí)WBC計(jì)數(shù)≥100×109L的T-ALL，診斷時(shí)有CNSL，在完成HDMTX+CF4個(gè)療程后，于CR5～6個(gè)月后進(jìn)行；以及因種種原因不宜作HDMTX治療者?？倓┝?2Gy，分15次于3周內(nèi)完成，同時(shí)每周1T1次。放療第3周用VD方案，VCR1.5mg/m2靜注1次;DXM8mg/(m2.d),第1-7天，口服。4.早期強(qiáng)化治療（1）VDLD方案:VCR、DNR均于第1、8天，劑量和用法同誘導(dǎo)治療方案；ASP6000～10000U/m2，第1、3、5，7、9，11，13和15天，共8次；DXM6mg/（m2.d），第1～14天。第3周減停。休療1~2周（待血象恢復(fù)，肝、腎功能無異常）后用依托泊音（VP-16）+Ara-C3次（劑量與用法見下述）。(2)VP-16或替尼泊音(VM-26)+Ara-C,VP-16(或VM-26)200mg/m2，靜脈滴注3小時(shí),Ara-C300mg/m2，第1，4，8天，靜脈滴注2小時(shí)（每次均是VP-16在先，Ara-C在后）。5，維持及加強(qiáng)治療(1)維持治療:6-MP+MTX:6-MP75mg/（m2.d），夜間睡前頓服，第1～21天；MTX20mg/m2，肌注，每周1次，連用3周。繼以VD（VCR+DXM）1周，如此反復(fù)序貫用藥，遇強(qiáng)化治療時(shí)暫停。在6-MP+MTX用藥3周末WBC計(jì)數(shù)保持3×109L左右，ANC1.0～1.5×109L，根據(jù)WBC、ANC計(jì)數(shù)和肝功能，調(diào)整6-MP和MTX劑量。（2）加強(qiáng)治療：COAD：自維持治療起，每年第3、9個(gè)月各用1療程。CTX為600mg／㎡，1天；VCR1.5mg／㎡，1天；Ara-C100mg／㎡分2次，q12h，皮下或肌注，第1～5天；DXM6mg／（㎡·d），第1～7天。（3）加強(qiáng)強(qiáng)化治療：維持治療期每年第6個(gè)月用VDLD（用法同早期強(qiáng)化治療）。每年第12個(gè)月用VP-16（或VM-26）＋Ara-C1療程［（用法同早期強(qiáng)化（2）］。（4）在連續(xù)3個(gè)療程HDMTX＋CF后3個(gè)月重復(fù)進(jìn)行HDMTX＋CF治療，每3個(gè)月1療程，共3個(gè)療程。此后，每8周三聯(lián)鞘注1次，共22次。作顱腦放療者，不能再作HDMTX＋CF治療，只能采用三聯(lián)鞘注每8周1次。6．總療程女孩2.5年，男孩3年。7．有t（9；22）／bcr-abl融合基因；t（4；11）／MLL-AF4融合基因者，完全緩解后在有條件的情況下做異基因造血干細(xì)胞移植。（三）中危ALL（MR-ALL）化療1．誘導(dǎo)緩解治療同HR-ALL的VDLP方案，但ASP減為8次。2．鞏固治療方案CAM：CTX1000mg／㎡，快速靜滴，第1天；Ara-C1g／㎡，q12h，靜滴，共6次，第1～3天；6-MP50mg／（㎡·d），晚間頓服，第1～7天。3．髓外白血病預(yù)防三聯(lián)鞘注及HDMTX-CF療法同HR-ALL，HDMTX＋CF每3月1療程，共2個(gè)療程，完成HDMTX＋CF治療后三聯(lián)鞘注每8周1次，共20次。4．早期強(qiáng)化治療（1）除ASP減為6次外，其余同HR-ALL。（2）DVL＋HDAra-C（共8天為1個(gè)療程）：DXM8mg／（㎡·d）分3次口服，1～8天；VCR1.5mg／㎡（最大量2.0mg／次），靜注，第1、8天；ASP6000～10000U／㎡，靜滴3～4小時(shí)，第4、5天；Ara-C1g／㎡，q12h，第1～3天（共6次），靜滴3小時(shí)。5．維持治療及加強(qiáng)治療（1）維持治療：6-MP＋MTX及VD序貫維持用藥（用法及劑量同HR-ALL）。（2）強(qiáng)化治療：維持治療期間每年強(qiáng)化1次，第1、3年末選用VDLD，第2年末選用DVL+HDAra-C。（3）HDMTX-CF：同HR-ALL，但比HR-ALL減少1個(gè)療程HDMTX，共用5療程。6．總療程時(shí)間女孩2年半，男孩3年。（四）低危ALL（LR-ALL）1．誘導(dǎo)緩解治療同HR-ALL的VDLP方案，但DNR減為2次，第8、9天；L-ASP從第10天起，并減為6次。2．鞏固治療CAM：CTX劑量1000mg/m2，快速靜滴，1天；Ara-C75mg/（m2.d）分2次，q12h，肌注，第1-4天，第8-11天；6-MP50mg/（m2.d），晚間頓服，第1～14天。3．髓外白血病預(yù)防三聯(lián)鞘注誘導(dǎo)治療期間4次，HDMTX-CF療法，劑量3g/m2（與HR-ALL相比)，總程減2次，共為4次，HDMTX+CF后三聯(lián)鞘注每8周1次，共18次。4．早期強(qiáng)化治療（1）VDLD：VCR，DNR第1、8天，劑量同前；ASP6000～10000U/m2，第1、3、5、7、9、11天共6次；DXM6mg/（m2.d），第1～14天，第3周減停。(2)DVL+HDAraC(共8天為1個(gè)療程):DXM8mg/（m2.d），分3次口服，第1～8天；VCR1.5mg/m2（最大量2.0mg/次），靜推，第18天；ASP10000U/m2，靜滴3～4小時(shí)，第45天；AraC1g/m2，q12h，第1～3天（共6次），靜滴3小時(shí)。5．維持及加強(qiáng)治療（1）維持治療：6-MP＋MTX：6-MP75mg/（㎡·d），夜間睡前頓服，第1～21天；MTX20mg／㎡，肌注，每周1次，連用3周。接著VD，如此反復(fù)序貫用藥，遇強(qiáng)化治療時(shí)暫停。在6-MP＋MTX用藥3周末保持WBC計(jì)數(shù)3×10／L左右，ANC1.0～1.5×10／L，根據(jù)WBC、ANC計(jì)數(shù)和肝功能，調(diào)整6-MP和MTX劑量。（2）加強(qiáng)強(qiáng)化治療：CCR12個(gè)月時(shí)用VDLD（用法同早期強(qiáng)化），或COAD強(qiáng)化治療1次。6．總療程女孩2.0年，男孩2.5年。（五）成熟B-ALL按IV期B-NHL方案治療。（六）初診時(shí)CNSL的治療在進(jìn)行誘導(dǎo)化療的同時(shí)，三聯(lián)鞘注第1周3次，第2、3周各2次，第4周1次，共8次，一般在鞘注化療2～3次后CSF常轉(zhuǎn)陰。然后在完成早期強(qiáng)化治療后（誘導(dǎo)、鞏固、髓外白血病防治和早期強(qiáng)化后，第6個(gè)月），作顱腦放療18Gy，作完放療后不能再作HDMTX＋CF治療，但三聯(lián)鞘注必須每8周1次，直至終止治療。CR后發(fā)生CNSL復(fù)發(fā)的患兒也可按這一方法治療，但在完成三聯(lián)鞘注第5次后，必須用VDLD和VM-26＋Ara-C各1個(gè)療程作全身強(qiáng)化治療，以免由CNSL引發(fā)骨髓復(fù)發(fā)，并繼續(xù)完成總共8次的三聯(lián)鞘注。顱腦放療緊接全身強(qiáng)化治療之后。此后三聯(lián)鞘注每8周1次，直至終止治療。2021年12月01日1392
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）白血病的放射治療摘要急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cutelymphoblasticleukemia，ALL）是兒童最常見的腫瘤，由于危險(xiǎn)分層的進(jìn)步，根據(jù)預(yù)后因素進(jìn)行適當(dāng)強(qiáng)度的分層治療，使得其治愈率大大提高。這些預(yù)后因素包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）侵犯的風(fēng)險(xiǎn)、免疫表型、分子生物學(xué)異常及對(duì)誘導(dǎo)緩解治療的反應(yīng)。由于傳統(tǒng)化學(xué)治療藥物穿透生理性血腦屏障的能力相對(duì)較差，在ALL治療的發(fā)展過程中，放射治療對(duì)ALLCNS侵犯的治療具有重要的作用。但是為了限制晚期發(fā)生的毒性作用，目前僅限在高?；颊咧惺褂?。在急性髓系白血?。╝cutemyeloidleukemia，AML）中，放射治療主要用于CNS復(fù)發(fā)者、姑息治療，以及作為異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)處理方案一部分的全身照射。放射治療同樣用于AML和相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，但頻率更低。一、流行病學(xué)白血病占所有兒童惡性腫瘤的30％，最常見的兒童白血病類型是ALL，占所有兒童腫瘤的24％。兒童ALL的發(fā)病率逐年升高，在美國(guó)，每年新診斷的兒童ALL約3500例（Siegel等，2014；Hunger等，2012）。ALL診斷時(shí)的中位年齡是4歲，在男孩中更常見，白種人兒童的發(fā)病率是黑種人兒童的2倍。除了ALL，AML占兒童白血病的20％。AML在成人中更為常見，而對(duì)兒童AML的治療通常不如ALL成功。二、易感因素（一）病因?qū)W白血病是一種全身性疾病，主要表現(xiàn)為外周血和骨髓中出現(xiàn)幼稚細(xì)胞，還可出現(xiàn)多臟器浸潤(rùn)，最常見為淋巴結(jié)、脾臟和肝臟。當(dāng)淋巴細(xì)胞分化成熟受阻，幼稚淋巴細(xì)胞無限制克隆性擴(kuò)增時(shí)，就可導(dǎo)致ALL的發(fā)生。幾乎85％的兒童ALL是成熟B細(xì)胞或前體B細(xì)胞，可通過細(xì)胞表面標(biāo)記CD19進(jìn)行組織學(xué)鑒別，其余的前體T細(xì)胞通過CD7進(jìn)行鑒別。兒童T-ALL多發(fā)生于年齡＞10歲的兒童，并且與髓外侵犯（包括CNS侵犯）的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，表現(xiàn)為較高的白細(xì)胞數(shù)量，總體預(yù)后較差。兒童AML相對(duì)罕見，其發(fā)生機(jī)制與成人相似，并與特定的遺傳標(biāo)記有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病被認(rèn)為是由腦膜血管周圍的白血病細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)展而來，并延伸到蛛網(wǎng)膜下腔，然后滲透到腦實(shí)質(zhì)。只有3％～5％的兒童ALL患者初診可檢測(cè)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，但在僅用低強(qiáng)度化學(xué)治療治療的患者中CNS復(fù)發(fā)率卻很高，因此認(rèn)為CNS是白血病細(xì)胞的一個(gè)庇護(hù)所。（二）遺傳因素以明確的種系遺傳異常為特征的幾種疾病，包括范科尼貧血、布盧姆綜合征和唐氏綜合征，與ALL發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。唐氏綜合征患者罹患ALL的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高10～20倍。三、癥狀／體征如前所述，3％～5％的ALL患者臨床上可檢測(cè)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，盡管大多數(shù)CNS侵犯的病例并無臨床癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病有癥狀者通常受累更嚴(yán)重，包括廣泛的軟腦膜侵犯，可導(dǎo)致頭痛、易怒、惡心和嘔吐。腦神經(jīng)麻痹雖然并不常見，但有助于診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，其中第VII對(duì)腦神經(jīng)受累最常見，其次是第VI對(duì)和第II對(duì)腦神經(jīng)。嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病可導(dǎo)致視網(wǎng)膜浸潤(rùn)和顱內(nèi)壓升高的征象，如視盤水腫。白血病浸潤(rùn)下丘腦可發(fā)生下丘腦綜合征，導(dǎo)致不明原因的體重增加（Greydanus等，1978）。四、輔助檢查ALL患者外周血血常規(guī)檢驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞及白細(xì)胞升高。在30％的病例中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（10～50）x10/L，15％～20％的病例白細(xì)胞超過50x10/L。血液學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目包括骨髓活檢、代謝全套、乳酸脫氫酶、凝血功能、尿酸和腫瘤溶解相關(guān)指標(biāo)，以及病毒滴度（EBV、CMV、HIV、乙肝、VZV）的測(cè)定。當(dāng)懷疑縱隔占位時(shí)，需完善胸部X線片檢查，若觸診發(fā)現(xiàn)睪丸腫塊，可完善睪丸超聲檢查。T-ALL患者尤其應(yīng)注意行胸部CT檢查。如果患者出現(xiàn)任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則需行顱腦CT或MRI檢查。所有兒童ALL患者在確診時(shí)均應(yīng)完善腰椎穿刺檢查。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的定義是每微升腦脊液中超過5個(gè)白細(xì)胞或出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹的癥狀。傳統(tǒng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病分級(jí)的定義如下：1級(jí)為腦脊液中未找到幼稚細(xì)胞；2級(jí)為每微升腦脊液中白細(xì)胞數(shù)少于5個(gè)，但可找到幼稚細(xì)胞；3級(jí)為每微升腦脊液中白細(xì)胞數(shù)大于5個(gè)且可找到幼稚細(xì)胞，或出現(xiàn)腦神經(jīng)功能受損的癥狀。由于外傷性腰椎穿刺與預(yù)后差相關(guān)，因此在腰椎穿刺時(shí)應(yīng)注意（Gajjar等，2000）。根據(jù)預(yù)后因素和治療方案，可將ALL患者分為標(biāo)危組或高危組。標(biāo)危組指年齡在1-10歲，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50x10/L，以及B細(xì)胞ALL。高危組包括患者年齡在1歲以下或10歲以上。在柏林－法蘭克福－明斯特臨床研究中，T-ALL、BCR-ABL融合基因陽性或存在t（9；22）異常和CNS侵犯者也被定為高危組。在確診和初始誘導(dǎo)化學(xué)治療之后，根據(jù)染色體和基因異常，以及對(duì)治療的反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步危險(xiǎn)分層，顯得較為滯后。表17-1是目前ALL危險(xiǎn)分組的一個(gè)例子。細(xì)胞遺傳學(xué)超過60％的兒童ALL存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常，特殊的異常在ALL中具有重要的預(yù)后價(jià)值。約15％的兒童ALL可發(fā)生染色體易位，最早發(fā)現(xiàn)的是形成費(fèi)城染色體的t（9；22）BCR-ABLALL最常見的癥狀是發(fā)熱、出血、淋巴結(jié)腫大和骨痛，骨痛是由于白血病細(xì)胞浸潤(rùn)骨膜引起無菌性骨壞死所致。體格檢查可發(fā)現(xiàn)肝、脾及淋巴結(jié)腫大、瘀點(diǎn)和瘀斑。外周血血常規(guī)異常很常見，當(dāng)ALL確診時(shí)，外周血常出現(xiàn)大于兩系血細(xì)胞減少（如貧血、中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少和血小板減少）。急性髓系白血病FAB分型與相關(guān)常見細(xì)胞遺傳學(xué)異常注釋：NCI.國(guó)家癌癥研究所（2003年共識(shí)會(huì)議確定的危險(xiǎn)分組）；SR.標(biāo)危（白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50x10/L和年齡在1-10歲）；HR.高危［白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50x10/L或年齡＞10歲（若采用COG方案，則年齡＞13歲）］，或明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，即CNS3級(jí)；MRD.微小殘留病（在化學(xué)治療最低點(diǎn)或第一個(gè)誘導(dǎo)周期后恢復(fù)時(shí)外周血或骨髓中檢測(cè)到的白血病細(xì)胞百分比）；EFS.無事件生存期注意：化學(xué)治療反應(yīng)迅速定義為第8天和第29天MRD陰性；化學(xué)治療反應(yīng)緩慢定義為第8天和第29天MRD陽性存在預(yù)后良好基因包括：4、10或17號(hào)染色體三體；TEL-AML1融合基因陽性；超二倍體；ETV-RUNX1融合基因陽性。存在預(yù)后不良基因包括：t（9；22）易位和（或）BCR/ABL融合基因陽性；亞二倍體定義為DNA指數(shù)＜0.81或少于44條染色體；MLL易位；誘導(dǎo)緩解失敗易位，發(fā)生于超過5％的前體B-ALL中，與高風(fēng)險(xiǎn)CNS侵犯和總體預(yù)后較差相關(guān)。t（12；21）易位可形成TEL-AML1融合基因，t（1；19）易位則形成E2A-PBX1融合基因，在ALL患者中的發(fā)生率分別約為22％和6％。較少見的基因異常包括與非裔美國(guó)兒童患者高白細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)的t（4；11）易位，與成熟B-ALL相關(guān)的t（8；14）MYC基因缺陷（2％），和與0T-ALL髓外侵犯相關(guān)的t（11；14）易位。在t（12，21）易位形成TEL-AML1融合基因的患者中同時(shí)發(fā)生RUNX1和ETV6基因異?？蓪?dǎo)致造血細(xì)胞分化受損，發(fā)生率約5％。MLL基因重排在嬰兒中常見，并與不良預(yù)后有關(guān)，可由t（4；111）、t（11；10）或t（9；11）易位導(dǎo)致。約25％的ALL患者染色體發(fā)生超二倍體改變，并與預(yù)后較好相關(guān)，最常見的是4號(hào)、10號(hào)和17號(hào)染色體三體。相反，少于45條染色體的亞二倍體染色體異常提示預(yù)后較差。IKZF1基因缺失是最近發(fā)現(xiàn)的基因異常之一，可發(fā)生于15％的前體B-ALL中，與高齡患者診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高和預(yù)后較差相關(guān)。IKZF1基因缺失患者發(fā)生BCR-ABL1異常的概率更高（vanderVeer等，2013；Dorge等，2013）。CRLF2基因過表達(dá)和JAK基因突變也與IKZF1基因缺失和預(yù)后較差相關(guān)。CRLF2基因異常已被證實(shí)是預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Chen等，2012）。法美英（FAB）分類法中基于造血細(xì)胞譜系的AML亞型分型仍有一定的實(shí)用價(jià)值，且存在明顯的分子相關(guān)性（表17-2）。五、急癥治療除了腦神經(jīng)病變和軟腦膜受累，兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病很少因CNS占位效應(yīng)而引起急癥。當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，與顱腦放射治療一樣，糖皮質(zhì)激素可作為急性期治療的重要組成部分。糖皮質(zhì)激素的使用可導(dǎo)致白血病細(xì)胞快速溶解，這可能會(huì)影響未確診患者的診斷。在身體的其他部位，如縱隔淋巴結(jié)腫大壓迫氣管，此時(shí)可采用低劑量姑息性放射治療緩解癥狀（如46Gy分2或3次）。六、治療七、（一）總體原則對(duì)ALL患者聯(lián)合放射治療和化學(xué)治療進(jìn)行治療的研究始于20世紀(jì)60年代。最早采用化學(xué)治療顯著提高了ALL患者的生存率，但CNS復(fù)發(fā)率較高。隨后聯(lián)合預(yù)防性顱腦放射治療顯著降低了CNS復(fù)發(fā)。20世紀(jì)70年代的臨床試驗(yàn)證實(shí)，預(yù)防性全腦放射治療（prophylacticcranialirradiation,PCI)與鞘內(nèi)注射化學(xué)治療和全身化學(xué)治療聯(lián)合在控制整個(gè)蛛網(wǎng)膜下腔、腦膜和腦實(shí)質(zhì)的白血病負(fù)荷方面是有效的全脊髓放射治療僅用于高危CNS復(fù)發(fā)患者?？傮w而言，ALL的治療是一個(gè)不斷發(fā)展的過程，反復(fù)的臨床試驗(yàn)隨著時(shí)間的推移顯著改善治療結(jié)果，特別是注意到根據(jù)預(yù)后因素采取相應(yīng)強(qiáng)度的治療。大多數(shù)ALL患者不再需要PCI,目前仍需要PCI的患者僅接受較低照射劑量聯(lián)合全身和鞘內(nèi)注射強(qiáng)化治療。兒童ALL的PCI劑量通常為12Gy(取決于所使用的全身化學(xué)治療方案的不同），而明確診斷為CNS侵犯者通常使用18Gy的照射劑量。ALL的治療過程包括誘導(dǎo)級(jí)解、鞏固強(qiáng)化和緩解后維持治療三個(gè)階層列固治療包括針對(duì)CNS的治療，主要根據(jù)危險(xiǎn)因素和隨后的治療方案而定，可能包括PCI.PCI的最佳時(shí)機(jī)尚不清楚，但通常都是為了盡量減少與其他化學(xué)治療藥物的相互作用，特別是與大劑量甲氨蝶呤的相互作用。無論如何，鞘內(nèi)注射化學(xué)治療是重要的。緩解后治療可包括強(qiáng)化治療和延遲強(qiáng)化治療。此外，一旦確定緩解，應(yīng)進(jìn)入漫長(zhǎng)的低強(qiáng)度維持化學(xué)治療階段，通常持續(xù)數(shù)年時(shí)間。ALL治療的主要手段是誘導(dǎo)化學(xué)治療，目的是快速達(dá)到完全緩解。主要的化學(xué)治療藥物包括地塞米松、長(zhǎng)春新堿和門冬酰胺酶。費(fèi)城染色體陽性ALL患者的誘導(dǎo)化學(xué)治療方案還應(yīng)包括柔紅霉素和靶向性酪氨酸激酶抑制藥。誘導(dǎo)化學(xué)治療一般持續(xù)4~6周，90%以上的患者可達(dá)到完全緩解類固醇激素通常選擇地塞米松，因?yàn)槎囗?xiàng)研究已經(jīng)表明與潑尼松相比，地塞米松能更好地穿透血腦屏障，因此可以減少CNS復(fù)發(fā)和全身復(fù)發(fā)（Bostrom等，2003;Jones等，1991).誘導(dǎo)化學(xué)治療第2-4周應(yīng)行骨髓活檢明確殘留白血病細(xì)胞負(fù)荷，有助于判斷預(yù)后、化學(xué)治療敏感性及指導(dǎo)后續(xù)治療。發(fā)現(xiàn)殘留白血病細(xì)胞定義為微小殘留?。╩inimalresidualdisease,MRD)陽性，提示預(yù)后較差（vanDongen等，1998).若ALL患者存在相關(guān)的分子標(biāo)記可以提高M(jìn)RD檢測(cè)的準(zhǔn)確性。相應(yīng)地，與較慢的分子生物學(xué)緩解相比，對(duì)于誘導(dǎo)治療反應(yīng)迅速者提示預(yù)后較好（Gaynon等，1997)誘導(dǎo)化學(xué)治療緩解后的鞏固化學(xué)治療方案應(yīng)根據(jù)預(yù)后因素確定，最常用的化學(xué)治療方案包括甲氨蝶呤單藥或聯(lián)合巰嘌呤、門冬酰胺酶、依托泊苷（或替尼泊苷），或聯(lián)合多柔比星、硫鳥嘌呤、門冬酰胺酶、長(zhǎng)春新堿、異環(huán)磷酰胺、替尼泊苷（或依托泊苷）和地塞米松。近幾十年來，加強(qiáng)誘導(dǎo)后強(qiáng)化治療的呼聲越來越高。事實(shí)上，COG分析對(duì)緩解后患者采用了更積極的強(qiáng)化治療，包括阿糖胞苷，大劑量甲氨蝶呤或門冬酰胺酶，結(jié)果顯示部分患者可獲益（Schrappe等，2000).部分研究表明，經(jīng)一段時(shí)間的維持治療后，行延遲強(qiáng)化治療可改善高風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)后（Schorin等，1994).然而，最近在歐洲多個(gè)國(guó)家進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)表明，根據(jù)危險(xiǎn)因素進(jìn)一步行延遲強(qiáng)化治療并不能改善患者5年生存率（Stary等，2014).最近嘗試加強(qiáng)誘導(dǎo)后化學(xué)治療的研究包括2013年對(duì)111名高風(fēng)險(xiǎn)患者的試驗(yàn)，這些患者接受了三種新的化學(xué)治療拮抗藥，隨后接受異基因移植或進(jìn)一步化學(xué)治療（Marshall等，2013).9除了成熟B-ALL,幾乎所有患者都需要進(jìn)行2~3年的維持治療，通常是每周口服甲氨蝶呤，每日口服巰基嘌呤，定期使用長(zhǎng)春新堿和地塞米松，以及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤。一些方案還包括每4個(gè)月重復(fù)1次誘導(dǎo)化學(xué)治療方案。一般來說，男性比女性需要更長(zhǎng)時(shí)間的維持治療，原因不明。當(dāng)MRD陽性或存在高危特征時(shí)，如BCR-ABL融合基因陽性，應(yīng)考慮異基因造血干細(xì)胞移植。最近BFM發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于高危兒童ALL誘導(dǎo)化學(xué)治療獲得緩解后行異基因造血干細(xì)胞移植的前瞻性研究表明，HLA全相合同胞供者移植與HLA相合無關(guān)供者移植的復(fù)發(fā)率和死亡率相近，但前者植人更快、急性不良反應(yīng)更少（Peters等，2015).全身照射聯(lián)合環(huán)磷酰胺是異基因造血干細(xì)胞移植較常優(yōu)先選擇的預(yù)處理方案。復(fù)發(fā)ALL患者通常采用二線誘導(dǎo)化學(xué)治療方案治療，包括長(zhǎng)春新堿、潑尼松、門冬酰胺酶、蒽環(huán)類，可酌情聯(lián)合甲氨蝶呤、依托泊苷（或替尼泊苷）和阿糖胞苷。如果復(fù)發(fā)時(shí)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的證據(jù)，應(yīng)同時(shí)予鞘內(nèi)注射化學(xué)治療和放射治療。即使最初只有孤立性CNS復(fù)發(fā)，也要使用全身化學(xué)治療和鞘內(nèi)注射治療，也可同時(shí)加用針對(duì)大腦和選擇性脊髓節(jié)段放射治療。70%~90%的患者可達(dá)到二次緩解，而二次復(fù)發(fā)后的治療通常包括異基因移植或鞏固化學(xué)治療。隨著全身治療的進(jìn)步，睪丸復(fù)發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)很少見了，通常當(dāng)出現(xiàn)睪丸復(fù)發(fā)時(shí)才強(qiáng)調(diào)睪丸放射治療。A:ALL患者的EFS與第8天外周血MRD水平的關(guān)系B:ALL患者的EFS與第29天骨髓MRD水平的關(guān)系20世紀(jì)60年代開始提出的聯(lián)合治療方案顯示預(yù)防性顱腦一脊髓放射治療（prophylacticcranial-spinalirradiation,PCSI)可有效減少CNS復(fù)發(fā)（Dahl等，1978).最早進(jìn)行的圣猶大兒童研究醫(yī)院（St.JudeChildrenResearchHospital,SJCRH)試驗(yàn)V、VI和VII都采用了PCSI或PCI,結(jié)果顯示可降低CNS復(fù)發(fā)率。例如，采用24Gy/15f的CSI可使孤立的CNS復(fù)發(fā)率從SJCRHIV試驗(yàn)的48%~64%降低至8%(Simone,1981).SJCRH試驗(yàn)V和VI采用24Gy/15~16f的CSI使CNS復(fù)發(fā)率從67%下降至4%(Aur等，1973).SJCRH試驗(yàn)VI將獲得血液學(xué)緩解的兒童ALL患者隨機(jī)分為CSI組和CNS復(fù)發(fā)后搶救治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)24Gy的CSI可提高患者無事件生存率。SJCRH試驗(yàn)VM是首個(gè)納入鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤并直接比較CSI和單獨(dú)顱腦放射治療的試驗(yàn)，CNS復(fù)發(fā)率相近，約為8%(Simone,1981).SJCRH\I試驗(yàn)中，所有患者接受24Gy顱腦放射治療聯(lián)合鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，然后分為每周行甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射并口服甲氨蝶呤和依托泊苷組和口服甲氨蝶呤、依托泊苷和環(huán)磷酰胺或阿糖胞苷組。CNS復(fù)發(fā)率為1.5%~20%,但在每周鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和顱腦放射治療組中有55%的患者出現(xiàn)腦白質(zhì)病變。因此，顱腦放射治療后口服甲氨蝶呤和依托泊苷聯(lián)合甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。此外，為減少白質(zhì)腦病的發(fā)生，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和顱腦放射治療在時(shí)間上不應(yīng)過于接近（Aur等，1973).考慮到兒童患者預(yù)防性顱腦放射治療的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，越來越多的人嘗試使用全身化學(xué)治療和（或）中大劑量甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射來替代顱腦放射治療。除高危亞組外，所有患者疾病控制情況相近。多項(xiàng)研究比較了顱腦放射治療和大劑量甲氨蝶呤化學(xué)治療同時(shí)鞘內(nèi)注射的試驗(yàn)表明，低?；驑?biāo)危且未行顱腦放射治療的ALL患者中CNS復(fù)發(fā)率約為5%,若使用甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射則復(fù)發(fā)率更低（Conter等，1997;Mahoney等，1998).2003年，一項(xiàng)針對(duì)65例兒童ALL患者的隨機(jī)試驗(yàn)的大型Meta分析顯示，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤與顱腦放射治療的結(jié)果相同（Clarke等，2003).此外，該Meta分析還發(fā)現(xiàn)，加用甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射可將患者10年EFS率從62%提高至68%,并降低了全身復(fù)發(fā)率。關(guān)于減少照射劑量的研究顯示，18Gy的顱腦放射治療劑量與24Gy效果大致相（Nesbit等，1981).20世紀(jì)70年代開展的CCSG試驗(yàn)101(當(dāng)時(shí)的ALL患者并未基于當(dāng)前預(yù)后因素實(shí)行分層治療）進(jìn)一步確定了CNS放射治療劑量。這項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)表明，24GyCSI加或不加肝臟、脾臟、腎臟或性腺的額外12Gy照射并不優(yōu)于24Gy顱腦放射治療加鞘內(nèi)注射治療，盡管單獨(dú)鞘內(nèi)注射化學(xué)治療的劑量低于任何CNS放射治療量（Nesbit等，1982).德國(guó)BFM研究旨在確定聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤時(shí)顱腦放射治療的最佳劑量，包括0~12Gy或18Gy(Buhrer等，1990;Schrappe等，2000).St.Jude研究小組一直非常關(guān)注ALL患者顱腦放射治療的晚期不良反應(yīng)，因此他們最新的試驗(yàn)已經(jīng)完全取消了PCSI,包括高危ALL患者（Pui等，2009).更多近期研究表明，標(biāo)危ALL患者可以不采用預(yù)防性顱腦放射治療。T-ALL及初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100x10L的患者可從顱腦放射治療中獲益最多（Center等，1997).一些兒童腫瘤組織開展的試驗(yàn)對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較低的T-ALL患者不使用預(yù)防性顱腦放射治療，可觀察到較高的CNS復(fù)發(fā)率，未接受與接受顱腦放射治療組3年的CNS復(fù)發(fā)率分別為18%和7%(Laver等，2000).少數(shù)可檢測(cè)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的ALL患者為高?；颊卟⒔邮茱B腦放射治療。傳統(tǒng)使用的顱腦照射劑量為24Gy,而脊髓照射劑量為6~15Gy.然而，顱腦－脊髓聯(lián)合放射治療已普遍·被顱腦放射治療聯(lián)合大劑量靜脈化學(xué)治療所取代，后者被認(rèn)為能更好地穿透血腦屏障（Cherlow等，1996).在過去幾十年中，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的ALL患者的生存率有所提高，5年生存率可高達(dá)70%.目前顱腦放射治療劑量一般在18~24Gy.ALL-BFM90試驗(yàn)對(duì)確診3級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的兒童ALL患者基于年齡確定放射治療劑量：＜1歲者不采用放射治療，1-2歲者18Gy,2歲以上者24Gy(Schrape等，2000)?，F(xiàn)代協(xié)作組試驗(yàn)，包括兒童腫瘤組織，對(duì)于3級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者多采用BFM提出的全身化學(xué)治療聯(lián)合18Gy的放射治療。一些小樣本試驗(yàn)針對(duì)3級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者省略顱腦放射治療的可行性進(jìn)行了評(píng)估。荷蘭兒童腫瘤小組（DutchChildhoodOncologyGroup,DCOG)和歐洲癌癥研究和治療組織（EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer,EORTC)通過在誘導(dǎo)后鞏固治療期間使用更多療程的大劑量甲氨蝶呤化學(xué)治療和增加鞘內(nèi)注射化學(xué)治療的頻率，省略了顱腦放射治療。在3級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者的誘導(dǎo)緩解后治療階段，與COG試驗(yàn)相比，SJCRH研究中患者蒽環(huán)類藥物累積劑量更高、長(zhǎng)春新堿／地塞米松化學(xué)治療更頻繁、門冬酰胺酶劑量更大，而EORTC試驗(yàn)則采用了多個(gè)療程的大劑量阿糖胞苷。在DCOG-9試驗(yàn)中，3級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病未經(jīng)顱腦放射治療者5年EFS率為67%,而在EORTC試驗(yàn)中，這類患者的8年EFS率為68%.這些患者單獨(dú)CNS復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率為9.4%.由于3級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病相對(duì)而言并不常見，需要進(jìn)一步的研究來確定是否可以省略現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)推薦的顱腦放射治療（Sirvent等，2011;Veerman等，2009;Pui等，2009)有不同觀點(diǎn)認(rèn)為，未接受顱腦放射治療的3級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者預(yù)后較差，不應(yīng)省略放射治療。另外，有觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)為骨髓移植做準(zhǔn)備而接受TBI的患者，通常可采用顱腦或顱腦－脊髓加量。最近斯坦福大學(xué)的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，因造血干細(xì)胞移植而接受全身放射治療的兒童患者也能耐受累積中位劑量為24Gy的連續(xù)CSI,且長(zhǎng)期觀察未發(fā)生顯著認(rèn)知障礙（Hiniker等，2014).除了少數(shù)例外，所有T-ALL患者都被認(rèn)為是高危人群，包括CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，當(dāng)前大多數(shù)T-ALL的治療方案都包括顱腦放射治療。一項(xiàng)關(guān)于采用不同兒童腫瘤組織提供的方案治療T-ALL患者的分析表明，省略顱腦放射治療可導(dǎo)致CNS復(fù)發(fā)率升高。具體來說，未接受顱腦放射治療的患者3年CNS復(fù)發(fā)率為18%,而接受放射治療者為7%(Laver等，2000).但是在一項(xiàng)亞組分析中8年輕且初診時(shí)白細(xì)胞低的T-ALL患者定義為預(yù)后良好，這些患者省略顱腦放射治療可能是安全的（Conter等，1997).然而，大多數(shù)T-ALL患者表現(xiàn)為高白細(xì)胞計(jì)數(shù)。一項(xiàng)回顧性研究比較了AIEOP-91試驗(yàn)和BFM-90試驗(yàn)，兩個(gè)試驗(yàn)納入的T-ALL患者采用的主要全身化學(xué)治療方案相似，其主要不同之處在于顱腦放射治療的使用。AIEOP-91試驗(yàn)采用更多的鞘內(nèi)注射化學(xué)治療而省略顱腦放射治療，與接受顱腦放射治療的BFM-90試驗(yàn)中患者相比，CNS復(fù)發(fā)率顯著升高，而3年EFS率降低（62%vs.88%).多因素分析顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100x10/L的T-ALL患者應(yīng)接受顱腦放射治療（Conter等，1997).在過去的幾十年里，CNS復(fù)發(fā)患者被認(rèn)為預(yù)后不良，疾病控制率在25%~50%之間（Kun等，1984).最近的研究顯示，ALL患者采用大劑量化學(xué)治療同時(shí)聯(lián)合顱腦放射治療，5年生存率為50%~70%(Kumar等，1995;Kun等，1984;Ribeiro等，1995;Ritchey等，1999).在單純顱腦放射治療和CSI之間一直存在爭(zhēng)論。顱腦和脊髓的放射治療劑量一般分別為18~24Gy和10~15Gy.大多數(shù)非隨機(jī)對(duì)比研究表明CSI結(jié)果更好。一項(xiàng)小型III期試驗(yàn)確實(shí)顯示CSI優(yōu)于單純顱腦放射治療（Land等，1985).目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)預(yù)后因素與CNS復(fù)發(fā)密切相關(guān)（Bleyer等，1986).若患者初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，則認(rèn)為CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低而未行顱腦放射治療，或者CNS復(fù)發(fā)發(fā)生于初診后較長(zhǎng)時(shí)間之后，則認(rèn)為復(fù)發(fā)后的預(yù)后也較好。與全身和CNS同時(shí)復(fù)發(fā)相比，單獨(dú)的CNS復(fù)發(fā)通常預(yù)后較好，患者無病生存期較長(zhǎng)。兒科腫瘤組織對(duì)于單獨(dú)CNS復(fù)發(fā)的ALL患者采用24Gy的顱腦放射治療劑量和15Gy的脊髓放射治療劑量，患者4年EFS率為71%.CNS復(fù)發(fā)前緩解期＞18個(gè)月的患者4年EFS率為83%,而緩解期較短的患者為46%(Ritchey等，1999).根據(jù)這一結(jié)果，隨后的POG試驗(yàn)對(duì)于無病生存時(shí)間較長(zhǎng)的患者省略了脊髓放射治療。對(duì)于這部分預(yù)后良好患者省略脊髓放射治療是否會(huì)導(dǎo)致不利結(jié)果尚不清楚。然而，大劑量阿糖胞苷通常被加入到CNS復(fù)發(fā)ALL患者的治療中。有研究采用大劑量阿糖胞苷治療CNS復(fù)發(fā)ALL患者，結(jié)果顯示完全緩解率可高達(dá)63%(Morra等，1993).這些理念被納入COG試驗(yàn)用于CNS復(fù)發(fā)ALL患者的治療，但是隨著全身化學(xué)治療的加強(qiáng)，對(duì)于無病生存期(EFS：event-freesurvival無病生存率)較短的患者也舍棄脊髓放射治療，僅采用18Gy的顱腦放射治療。對(duì)于AML,CNS預(yù)防的作用還沒有明確的定義，這是因?yàn)锳ML在兒童較罕見，且CNS復(fù)發(fā)率相對(duì)較低（為5%~10%).德國(guó)BFM研究小組研究了預(yù)防性放射治療在加大蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)化學(xué)治療劑量聯(lián)合稱內(nèi)注射阿糖胞苷治療的兒童AML患者中的作用。AML-BFM-87研究發(fā)現(xiàn)PC1可以降低CNS和骨髓的復(fù)發(fā)率。接受顱腦放射治療的患者5年無病生存率為69%,未接受者為46%,12Gy的放射治療劑量與18Gy作用相近（Creutzig等，1993).然而，另外研究則表明，接受與未接受顱腦放射治療患者的復(fù)發(fā)率沒有明顯差異。盡管如此，許多兒科治療方案仍采用鞘內(nèi)注射化學(xué)治療藥物，如阿糖胞苷。初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高或M5亞型AML患者CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)于這部分患者應(yīng)采用鞘內(nèi)注射化學(xué)治療聯(lián)合顱腦放射治療。此外，對(duì)AML-BFM（德國(guó)柏林-法蘭克福-明斯特協(xié)作組）-87試驗(yàn)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后發(fā)現(xiàn)，采用包含大劑量蒽環(huán)類藥物的誘導(dǎo)化學(xué)治療和鞘內(nèi)注射阿糖胞苷后接受顱腦放射治療可以降低患者骨髓和CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)復(fù)發(fā)率相同（Creutzig等，2013).綠色瘤（或髓／粒細(xì)胞肉瘤）是白血病細(xì)胞的實(shí)體腫塊，可出現(xiàn)在多種髓外部位，包括硬膜外間隙、腦膜和顱外部位，如皮膚、軟組織和胃腸道。10~20Gy放射治療劑量對(duì)這些病變有效但照射時(shí)應(yīng)考慮到未來發(fā)生TBL的可能。腦放射治療要求全覆蓋銷內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔）尤其要注意包含篩狀板。由于視神經(jīng)沿著蛛網(wǎng)膜下腔，存在復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)，故通常應(yīng)覆蓋眼球后部。靶區(qū)下緣通常位于第一或第二頸椎的底部，應(yīng)包括整個(gè)椎體，以確保覆蓋第四腦室。這對(duì)于后續(xù)需要脊髓放射治療時(shí)射野拼接尤其重要。眼球前部擋塊不能太大，以防止篩狀板和顱中窩漏照射。脊髓放射治療不需要與鞘內(nèi)注射化學(xué)治療聯(lián)合的一個(gè)理論原因是，與蛛網(wǎng)膜下腔相比，鞘內(nèi)藥物在腦室和腦溝內(nèi)循環(huán)較差（Rieselbach等，1962;Shapiro等，1975).圖17-2顯示白血病顱腦放射治療范圍。對(duì)確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者行全腦全脊髓放射治療的范圍或?qū)邮苋碚丈涞幕颊咝酗B腦放射治療的范圍需特殊考慮。如上所述，由于鞘內(nèi)注射化學(xué)治療和全身化學(xué)治療的發(fā)展，全腦全脊髓放射治療現(xiàn)已很少用于兒童ALL,但在某些高危的原位手術(shù)中仍然是合理的。全腦照射野、脊髓后野間連接：可通過全腦野的準(zhǔn)直器角度和治療床角度，計(jì)算脊髓后野邊緣散度，進(jìn)行照射野的適當(dāng)拼接，移動(dòng)拼接點(diǎn)1~2cm共1或2次，避免劑量在脊髓重疊曾輝醫(yī)生按：TOMO做CSI不需要拼接，一次擺位全覆蓋一名6歲男童，因血小板減少出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)，伴貧血，白細(xì)胞計(jì)數(shù)115x109L;胸部CT發(fā)現(xiàn)一個(gè)8cm的縱隔腫塊；外周血涂片和流式細(xì)胞免疫分型提示T-ALL;腰椎穿刺腦脊液未發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞，但可見少量單個(gè)核細(xì)胞：經(jīng)誘導(dǎo)化學(xué)治療獲得完全緩解鞏固治療階段接受總劑量12Gy/8F的顱腦放射治療；采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)穿側(cè)野，下界位于C2椎體下緣水平，用擋塊和機(jī)架傾斜以對(duì)齊射野邊緣的發(fā)散度，以減少對(duì)前眼和晶狀體的劑量；放射治療范圍設(shè)計(jì)中特別注意覆蓋篩狀板和后眼球；3年后，患兒的病情仍維持緩解并即將結(jié)束維持治療；A.胸部CT;B.一個(gè)數(shù)字重建X線片（DRR),示面部和前眼球遮擋，篩狀板色畫顯示；C.眼球?qū)用娴膭┝糠植?；D.患者首次放射治療的射野驗(yàn)證影像其次，脊髓放射治療必須覆蓋硬膜囊的全部范圍，L3和S3區(qū)域差異很大，但在MRI上可以看到；不需要覆蓋骶髂關(guān)節(jié)?？煽紤]使用特殊的放射治療技術(shù)，如螺旋斷層放射治療或質(zhì)子放射治療來減少正常組織的暴露。但是，考慮到總放射治療量較低，出于資源分配和成本的考慮，傳統(tǒng)的放射治療技術(shù)仍然是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療。在移植前全身照射時(shí)，可對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的部位加量放射治療。對(duì)ALL感者全腦加量。照射可達(dá)14~18Gy。在這些病例中，全腦加量放射治療通常采用對(duì)穿側(cè)野。同樣：男性睪丸也可采用電子線或低能X線直接加量照射至16~18Gy.傳統(tǒng)24GY的顱腦放射治療劑量現(xiàn)已很少使用，劑量減至18Gy,每次1.8~2Gy,可觀察到放射治療所致認(rèn)知障礙不良反應(yīng)有所降低，劑量減至12Gy，每次1.5Gy已成為BFM組織推薦的ALL全身化學(xué)治療后放射治療的新標(biāo)準(zhǔn)。不建議采用大于6MV的能量，以避免淺層軟腦膜受照劑量不足。曾輝醫(yī)生按：TOMO是最適合WBRT的機(jī)器，可以做海馬保護(hù)（Whole-brainradiotherapyforhippocampalprotection，HP-WBRT）海馬勾畫：CT與MR融合，均要求1mm薄層。T1加權(quán)序列或T1增強(qiáng)序列上勾畫，主要表現(xiàn)為低信號(hào)區(qū)。用熱塑膜頭體罩、個(gè)體發(fā)泡膠模等可以保證治療體位的重復(fù)性。既減少眼前部劑量又要充分覆蓋眼后部是一個(gè)挑戰(zhàn)。理論上可將眼球向下旋轉(zhuǎn)、以使晶狀體排除在靶區(qū)之外；通過輕微旋轉(zhuǎn)機(jī)架以使射野前界發(fā)散角度匹配于晶體后；也可以將等中心點(diǎn)直接設(shè)置在晶狀體的后方采用半野照射技術(shù)。曾輝醫(yī)生按：用TOMO放療不存在角度設(shè)置的問題，只要病人在做放療時(shí)眼睛朝天看就行。（一）隨訪原則在鞏固治療或維持治療后的第一年，患者應(yīng)每2個(gè)月規(guī)律復(fù)查1次血常規(guī)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者同時(shí)需要監(jiān)測(cè)腦脊液。隨訪體格檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)睪丸復(fù)發(fā)很重要。（二）治愈率和生存率總體而言，ALL的生存率為80％～90％，其中低危組患者無病生存率超過80％，而高危組為70％～80％。采用現(xiàn)代治療方案的SJCRH試驗(yàn)XIIIB結(jié)果顯示5年EFS率為81％，5年CNS復(fù)發(fā)率為3％，孤立的CNS復(fù)發(fā)率為1.7％（Pui等，2004）。（三）毒性1.繼發(fā)惡性腫瘤顱腦放射治療與繼發(fā)惡性腫瘤相關(guān)，其中最常見的是低分化惡性腫瘤，如基底細(xì)胞癌和腦膜瘤，隨著放射治療后時(shí)間延長(zhǎng)，其發(fā)生率升高。其他繼發(fā)性癌癥包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、肉瘤和腮腺腫瘤（Hijiya等，2007）。2007年一項(xiàng)對(duì)2000多名在SJCRH接受治療的患者的回顧分析顯示，放射治療后15年繼發(fā)惡性腫瘤的總體發(fā)生率為4.2％，放射治療后30年該發(fā)生率為10.9％。在這項(xiàng)研究中，腦腫瘤中腦膜瘤和高級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)生率相等（Hijiya等，2007）。1991年CCSG研究報(bào)道了在近萬名兒童ALL中43例發(fā)生了繼發(fā)性惡性腫瘤，發(fā)生的中位時(shí)間在隨訪第6年（Neglia等，1991）。除1例外，所有這些患者在診斷時(shí)均小于5歲，提示年輕患者可能更容易繼發(fā)惡性腫瘤。43例患者中有24例接受了24Gy的顱腦放射治療。ALL-BFM90試驗(yàn)對(duì)超過2100例兒童ALL患者分析發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率為3.4％，中位發(fā)生時(shí)間為隨訪第16年（Moricke等，2008）。隨訪至第20年腦膜瘤的發(fā)生率為15％；患者通常無癥狀，而在MRI檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，也可表現(xiàn)為多病灶（Goshen等，2007）。2.垂體功能減退兒童ALL患者行顱腦放射治療后可導(dǎo)致長(zhǎng)期垂體功能障礙并呈劑量依賴模式，患者需要定期的臨床隨訪，隨訪項(xiàng)目包括內(nèi)分泌功能評(píng)估。生長(zhǎng)激素缺乏最常見，年輕的患者似乎更容易受到生長(zhǎng)激素缺乏的影響，并可能更早出現(xiàn)生長(zhǎng)激素缺乏（Birkebaek等，1998）。證據(jù)表明，24Gy導(dǎo)致生長(zhǎng)遲緩的發(fā)生率高于18Gy（Stubberfield等，1995）。一項(xiàng)研究評(píng)估了初始接受顱腦放射治療的兒童ALL幸存者，其中20％～25％的人發(fā)生不同程度的生長(zhǎng)激素缺乏（Steffens等，2008）。3.認(rèn)知功能障礙兒童ALL顱腦放射治療和化學(xué)治療后的認(rèn)知后遺癥存在很大爭(zhēng)議。事實(shí)上，對(duì)智力障礙的擔(dān)憂已經(jīng)導(dǎo)致研究試圖降低或取消顱腦放射治療。長(zhǎng)期認(rèn)功能障礙的病理生理學(xué)被認(rèn)為是繼發(fā)于腦白質(zhì)損傷導(dǎo)致信息處理速度下降。由于大腦發(fā)育，特別是脊髓形成受影響，5歲以下，尤其是3歲以下的患兒最容易發(fā)生認(rèn)知功能障礙（Jankovic等，1994）。在CALGB7611研究中，對(duì)202名兒童患者的長(zhǎng)期隨訪顯示，接受甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射聯(lián)合顱腦放射治療或甲氨蝶呤全身化學(xué)治療的患兒學(xué)習(xí)成績(jī)較差，自我形象較差（Hill等，1998）。然而，另一項(xiàng)針對(duì)ALL幸存者的前瞻性研究顯示，接受18Gy、24Gy顱腦放射治療或鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤并同時(shí)行甲氨蝶呤全身化學(xué)治療的ALL患兒認(rèn)知不良反應(yīng)發(fā)生率沒有差異（Mulhern等，1991）。這項(xiàng)試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)所有研究組患兒的智商均有所下降，也表明女性患兒可能更容易發(fā)生認(rèn)知障礙。來自DanaFarber的另一項(xiàng)研究對(duì)66名接受甲氨蝶呤全身化學(xué)治療聯(lián)合或不聯(lián)合顱腦放射治療的兒童ALL患者長(zhǎng)期認(rèn)知不良反應(yīng)的回顧性分析也顯示，智商降低可能是大劑量甲氨蝶呤與顱腦放射治療聯(lián)合使用的結(jié)果（Waber等，1995）。然而，化學(xué)治療對(duì)長(zhǎng)期認(rèn)知障礙也有影響。上述DanaFarber研究表明，患者的記憶損傷與顱腦放射治療無關(guān)，這表明化學(xué)治療在認(rèn)知改變中發(fā)揮了作用（Waber等，1995）。在這項(xiàng)研究中，CRT本身并不能獨(dú)立預(yù)測(cè)較差的認(rèn)知結(jié)果。劑量減少試驗(yàn)也對(duì)減低放射治療劑量對(duì)長(zhǎng)期神經(jīng)認(rèn)知不良反應(yīng)的影響進(jìn)行了相關(guān)分析。到目前為止，將24Gy的放射治療劑量減低至18Gy是否可減少認(rèn)知障礙，各個(gè)試驗(yàn)的結(jié)論不一致。一項(xiàng)針對(duì)35名兒童ALL患者的研究發(fā)現(xiàn)，接受24Gy放射治療組患者10年后平均智商比18Gy組患者低12分（Halberg等，1992）。然而，本研究的患者也接受了不同的化學(xué)治療方案，這可能是混雜因素。其他研究發(fā)現(xiàn)，與接受大劑量甲氨蝶呤化學(xué)治療相比，ALL患者接受顱腦放射治療并不會(huì)導(dǎo)致智商顯著差異（Halsey等，2011）。有趣的是，2001年DanaFarber組研究表明，接受18Gy放射治療的高危ALL患者發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)并不比一般人群高（Waber等，2001）。DanaFarber小組目前正在研究超分割顱腦放射治療，計(jì)劃為0.9Gy每天2次，總劑量18Gy。到目前為止，超分割顱腦放射治療還沒有導(dǎo)致顯著不同的神經(jīng)毒性發(fā)生率（Waber等，2007）。4.腦白質(zhì)病少數(shù)兒童ALL患者可觀察到白質(zhì)腦病的發(fā)生（Bleyer，1981）。白質(zhì)腦病的病理生理機(jī)制是內(nèi)皮損傷導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放，最終導(dǎo)致微梗死和脫髓鞘（Hong等，1995）。血腦屏障通透性增強(qiáng)被認(rèn)為是放射治療后全身化學(xué)治療神經(jīng)毒性增加的一個(gè)機(jī)制（Griffin等，1977）。導(dǎo)致白質(zhì)腦病最重要的危險(xiǎn)因素可能是甲氨蝶呤全身化學(xué)治療同時(shí)行鞘內(nèi)注射。然而，大劑量化學(xué)治療和高于30Gy的放射治療劑量都被認(rèn)為與癡呆樣綜合征有關(guān)（Keime-Guibert等，1998）?？傮w而言，劑量低于20Gy的顱腦放射治療導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)較低。5.嗜睡綜合征嗜睡綜合征的表現(xiàn)為一系列癥狀，包括睡眠時(shí)間延長(zhǎng)、嗜睡、厭食、惡心、頭痛、易怒，有時(shí)還伴有低熱（Freeman等，1973）。據(jù)報(bào)道，兒童ALL患者發(fā)生率可高達(dá)50％～80％，通常發(fā)生于顱腦放射治療后4～6周，可在2周內(nèi)自行緩解（Mandell等，1989）。病理生理學(xué)機(jī)制與白質(zhì)腦病相似，包括放射治療后微血管破壞或髓鞘功能障礙（Littman等，1984）。低熱是可能的癥狀之一，但高熱則需要進(jìn)行感染相關(guān)檢查，因?yàn)樵S多患者化學(xué)治療后可出現(xiàn)不同程度的免疫功能減退。一些研究表明，在顱腦放射治療期間使用糖皮質(zhì)激素可以降低嗜睡綜合征的發(fā)生率（Mandell等，1989；Uzal等，1998）。九、未來展望一些組織繼續(xù)致力于取消顱腦照射，例如，最近st.Jude兒童研究醫(yī)院的一項(xiàng)試驗(yàn)甚至取消了高?；颊叩念A(yù)防性顱腦放射治療（Pui等，2009）。更加精確深入的分型，包括基于特定基因改變的分型，將有助于進(jìn)一步指導(dǎo)治療。曾輝醫(yī)生按:就目前而言，沒有充分證據(jù)表明取消放療，放療尤其是高?；颊叩念A(yù)防性顱腦放療依然非常重要，也許就是臨門一腳。2021年11月08日2222
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