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陳寶安主任醫(yī)師 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 血液內(nèi)科 一、診斷1、診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)：①組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤或骨髓涂片檢查：漿細(xì)胞>30%，常伴有形態(tài)改變。②單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆K或λ輕鏈>1g/24小時，并排除淀粉樣變。 次要標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓檢查：漿細(xì)胞10%～30%。②單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標(biāo)準(zhǔn)。③X線檢查有溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松。④正常免疫球蛋白量降低：IgM2011年08月11日
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陳世倫主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 血液與腫瘤科 多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，約占血液系統(tǒng)惡性疾病的10％。在美國，每年的發(fā)病率約為4.3 /10萬，2009年預(yù)計新增病例20,580例，死亡10,580例[1]，我國MM患者也逐年增多。近年來，多發(fā)性骨髓瘤的5 年生存率已經(jīng)從1975 年的25%升至2003 年的34%，最近5年又有了新的提高，這歸功于更新和更有效治療方法的應(yīng)用[2]，骨髓微環(huán)境的新理解為治療新藥的發(fā)展提供了依據(jù)。細(xì)胞遺傳學(xué)與分子生物學(xué)的研究揭示了多發(fā)性骨髓瘤是一種異質(zhì)性的疾病并為評估預(yù)后提供有力證據(jù)，為了提高療效必須進一步細(xì)化病人的治療方法。MM的靶位治療（targeted MM therapies），主要是針對骨髓微環(huán)境中MM細(xì)胞生長和生存的治療方法[3]。在治療過程中既要針對MM細(xì)胞（殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制其生長，誘導(dǎo)其凋亡），又要充分考慮到腫瘤細(xì)胞生長生存的骨髓微環(huán)境，這些微環(huán)境是MM細(xì)胞賴以生存的必要條件。通過藥物治療，改變微環(huán)境，改變腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境的接觸方式，使骨髓瘤細(xì)胞無法在骨髓中生存而達(dá)到治療MM的目的。目前靶位治療的新藥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，包括：沙利度胺（Thalidomide）及其類似物來那度胺（Lenalidomide）、蛋白酶體抑制劑硼替佐米（Bortezomib）等，這使MM的治療獲得了突破性進展，明顯改善了MM患者的緩解率、緩解程度和緩解持續(xù)時間，延長了生存期。不同的患者對治療方案的反應(yīng)差異很大，這是由其生物特征（包括遺傳學(xué)特征）所決定的，國際MM研究小組把 中位生存期小于2年的約四分之一的患者定義為高危(High Risk)MM，而其他患者定義為標(biāo)危(Standard Risk)MM，正確地識別早期死亡的高?；颊?，制定合理的治療策略是提高緩解率延長生存期的關(guān)鍵，標(biāo)危MM應(yīng)選擇毒性小的低劑量治療方案，避免過度治療，因此正確的評估MM的預(yù)后，根據(jù)不同危險程度制訂合理的治療方案極為重要。美國國家綜合癌癥協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（NCCN）預(yù)計2010年第二版的診療指南中仍推薦Greipp等[4] 提出的國際分期標(biāo)準(zhǔn)（ISS）作為評估預(yù)后的指標(biāo)。這是根據(jù)血清白蛋白和β2- 微球蛋白水平進行分期，通過對全球11,000余名MM患者進行多元分析后，確認(rèn)ISS分期是一種較為準(zhǔn)確、簡便的分期系統(tǒng)，Ⅰ期患者的中位生存期為62個月，Ⅱ期為44個月，Ⅲ期為29個月。為了研究年齡對ISS分期的影響，以65歲為界將患者分為兩組進行比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ISS分期仍然適用，不受年齡的影響。無論對接受大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植，還是對使用常規(guī)劑量化療的患者，ISS分期均為MM患者提供了準(zhǔn)確的預(yù)后分析，是危險分層治療的依據(jù)之一。在評價MM患者的預(yù)后方面，有人提出更全面的區(qū)分方法，采用血清白蛋白、β2-微球蛋白以及外周血中的漿細(xì)胞數(shù)來評價腫瘤負(fù)荷，有資料表明[5]，每50,000個血液循環(huán)單個核細(xì)胞中表達(dá)CD38+CD45-的漿細(xì)胞數(shù)是一個獨立的預(yù)后因素，據(jù)此把MM患者分期，中位生存期自高危的13個月至低危的79個月不等，而漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)PCLI升高和Ki67陽性細(xì)胞（處于增殖周期的細(xì)胞）比例增加，均提示預(yù)后不良。多發(fā)性骨髓瘤是一種異質(zhì)性疾病，染色體基因水平的改變對疾病發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后起著重要作用[6] ，MM患者無論是行常規(guī)化療還是行造血干細(xì)胞移植，其檢測的常規(guī)染色體分型與熒光原位雜交（FISH）分析所出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常均直接影響預(yù)后。Konigsberg 等研究證實在接受以馬法蘭為主要基礎(chǔ)的多藥組合方案治療的MM患者中，染色體13q14和17p13缺失對誘導(dǎo)治療反應(yīng)差，其中位總生存期（OS）較其它患者短，而 11q 染色體異常的患者中位OS更短。另一項研究發(fā)現(xiàn)MM患者接受M2方案（長春新堿，卡氮芥，馬法蘭，環(huán)磷酰胺和強地松）治療，t（4：14）的患者中位OS為26個月，對照組為45個月，-17p13 的MM患者中位OS為23個月，-13p14患者為35個月[7]，據(jù)此研究有學(xué)者提出針對MM細(xì)胞遺傳學(xué)的不同應(yīng)對患者進行危險分層治療。通過熒光原位雜交（FISH）可以檢測到細(xì)胞分裂間期中特有的遺傳學(xué)改變，靶向探針17P（P53）, t(11:14) (IgH,cyclin D1), t(4:14) (IgH,FGFR3) 和13q14 (Rb-1) 常用于診斷與危險分層治療的指標(biāo)。大量的試驗證實FISH檢測del 17p , t(4:14), t(14:16)和 del13q34提示總生存期短，1q的獲得與1p的缺失提示預(yù)后差，而t（11：14）與預(yù)后好有關(guān)[8]。根據(jù)遺傳學(xué)特征，結(jié)合患者獨特的臨床病理特征和對治療的反應(yīng)以及不同的預(yù)后，可把MM明確分為兩個亞型：伴低頻IgH基因易位的超二倍體MM（H-MM）和伴高頻IgH基因易位的非超二倍體MM（NH-MM）。結(jié)合染色體伴隨性易位，NH-MM進一步分類為：t（11：14）（q13 ：q32 ）, t(4:14)(p16 :q32), t(14:16)(q32:q23)以及17p13缺失等類型，此類患者屬高危遺傳學(xué)分類。此外13號染色體缺失，高增殖率患者（PCLI＞3%）均預(yù)后不良，這類高危MM約占患者的25%，而其它患者屬標(biāo)危MM患者，約占75%，常見的染色異常有t（11：14），t(6:14) 等。對于標(biāo)?；颊撸髣┝炕熉?lián)合造血干細(xì)胞移植是個好的治療手段[9]，而對于高危患者，早期應(yīng)用硼替佐米等靶位治療新藥很重要。 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為13號染色體缺失的MM患者常預(yù)示不良預(yù)后，臨床試驗證實硼替佐米可以有效地治療伴有13號染色體缺失的復(fù)發(fā)/難治的MM，療效與對照組相同，13號染色體缺失的MM接受地塞米松等藥物治療生存期短，而加用硼替佐米可以克服MM患者因為13號染色體缺失而帶來的不良效應(yīng)[10]。13號染色體缺失導(dǎo)致的不良預(yù)后的分子機制可能是視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤（PRb）抑制基因。由于細(xì)胞G1期向S期過渡期失控，導(dǎo)致PRb基因突變，造成細(xì)胞周期失調(diào)。蛋白酶體抑制劑導(dǎo)致CDK抑制蛋白P21和P27的積累，從而阻礙細(xì)胞周期由G1期向S期過渡，進而消除了13號染色體缺失造成的影響，正因如此，Mateos等聯(lián)合硼替佐米與MP（VMP）治療60例65歲以上的MM患者[11]，結(jié)果顯示VMP的總緩解率為89%，其中有32%的患者達(dá)到CR，另外11%的患者nCR。VMP方案在16個月的無事故生存率（EFS）和總生存率（OS）分別為83%和90%，而對照的MP方案組只有51%和62%。重要的是其中所有的13號染色體缺失的13例MM患者都至少達(dá)到PR。進一步研究發(fā)現(xiàn)不論有無FISH測定的13號染色體缺失和 IgH 易位，MP方案加入硼替佐米均會產(chǎn)生很高的緩解率，一項大規(guī)模的國標(biāo)性三期研究（VISTA試驗）已完成，全球22個月國家的151家中心共選入682例初治的MM患者，分別接受VMP與MP方案治療，VMP的治療方案中總反應(yīng)率ORR為71%，CR為30%，而MP的ORR為35%而CR4%。法國的一項研究表明，應(yīng)用包括硼替佐米方案的大劑量化療聯(lián)合造血細(xì)胞移植可以獲得更高質(zhì)量的緩解和獲得更好的預(yù)后。t（4：14）患者常高度表達(dá)成纖維細(xì)胞生長因子受體FGFR-3，有報道表明此類患者接受造血干細(xì)胞移植術(shù)后，平均8個月病情出現(xiàn)進展[12]，這說明非移植途徑更適合此類患者，新研制的藥物特異性靶向FGFR-3酪氨酸激酶，臨床試驗表明具有較高活性，并開始進入臨床應(yīng)用。伴有 t（4：14）的MM患者即使無FGFR-3的表達(dá)，其預(yù)后也是不良，而MP方案聯(lián)合FGFR-3抑制劑治療，是此類患者有效合理的最佳靶位治療的方法，初步臨床應(yīng)用療效明顯。多發(fā)性骨髓瘤染色體異常貫穿于疾病的整個過程中，幾乎所有患者都會出現(xiàn)IgH基因的重排。為了更有效的治療MM首先要根據(jù)包括染色體在內(nèi)的多種方法對患者進行預(yù)后與危險程度的評估，采用更加合理的方案治療不同的患者。研究表明：靶位治療藥物沙利度胺及其類似物來那度胺可直接誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡、阻止骨髓瘤細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附進而抑制IL-6等不良細(xì)胞因子的分泌、并且有明顯的抗血管新生作用。沙利度胺聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療MM，取得了令人滿意的療效。Palumbo 和同事們報道了255 例初治的MM患者（包括高?；颊撸┑碾S機試驗，分別接受MPT（馬法蘭和強的松、沙利度胺）或MP（馬法蘭和強的松）方案治療[13]，總反應(yīng)率: MPT是76%，而MP是47.6%；完全緩解率：MPT 是15.5%，而MP 是2.4%。此外，2年無事件生存率MPT 是54%，而MP 是27%，來那度胺的抗MM作用更強。新近的研究表明硼替佐米能明顯改善與t（4：14）和13號染色體缺失相關(guān)的不良預(yù)后。因此，對于高危MM不論是否準(zhǔn)備進行造血干細(xì)胞移植均應(yīng)及早應(yīng)用靶位治療藥物進行充分的治療，達(dá)到療效后亦應(yīng)加用沙利度胺等藥物長期維持，而標(biāo)危MM患者造血干細(xì)胞移植是治療的最佳選擇。陳世倫，100043 北京市多發(fā)性骨髓瘤醫(yī)療研究中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院（西院）血液與腫瘤科參考文獻(xiàn)：1，Jemal A，Siegel R，Ward E et al.Cancer statis,2009.CA Cancer J clin, 2009;59:225-2492，Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. 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Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006;367:825-831.2011年07月21日6339
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黃仲夏主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 血液與腫瘤科 多發(fā)性骨髓瘤（MM）近幾年在國內(nèi)外的發(fā)病率均有增高，隨著廣大醫(yī)務(wù)人員對該病認(rèn)識的提高診斷水平也在提高。由于我院為北京市多發(fā)性骨髓瘤研究中心，北京朝陽醫(yī)院血液與腫瘤科東區(qū)（本部）和西區(qū)（北京市石景山區(qū)五環(huán)邊）每年診治大量外地轉(zhuǎn)診來的MM患者（我們在好大夫網(wǎng)站每天也回答大量的患者或家屬咨詢），東區(qū)和西區(qū)的住院患者中60-70%的患者為MM患者。不少國際多中心的免費臨床試驗也在我院進行。下面我將在臨床工作和會診中對MM診治的一些體會和存在的問題從診斷、治療、并發(fā)癥處理和新藥臨床試驗四方面作一下說明。多發(fā)性骨髓瘤診治中的一些體會一、診斷：（一）MM總的來說是一種老年病，雖然近幾年發(fā)病年齡有提前，20或30多歲也有發(fā)病，但對于年輕患者，特別是20歲以前的患者MM的診斷要慎之又慎，嚴(yán)格按照MM的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷，同時需要除外自身免疫病、肝病或淋巴瘤等引起的球蛋白增高，不要輕易下診斷甚至化療。（二）合并脊椎骨質(zhì)破壞的患者，由于病變周圍特殊的解剖位置神經(jīng)較多，我們已用核磁檢查代替普通X線檢查，以早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞附近的神經(jīng)或軟組織受累，這些影響整個治療策略特別是干細(xì)胞移植的進行。（三）化療過程中由于患者年齡大及大劑量激素的應(yīng)用，患者易發(fā)生肺部真菌感染，我們的體會為行肺部高分辨CT檢查（代替X線平片），因為肺部真菌感染危害性大，抗真菌治療每天花費1000-2000元或更多，不易根治（化療后抵抗力下降時易復(fù)發(fā)），而且延誤下一療程的化療。一、治療（一）萬珂（硼體佐米）：是目前治療MM最快速有效的藥物。1、60-70%患者2療程顯示明顯效果，3-4療程（2任何用花費10-12萬元）后可停化療改為干細(xì)胞移植或維持治療。2、萬珂對MM腎病可快速控制病情，發(fā)現(xiàn)及時的患者可脫離血液透析，減少大量花費。3、萬珂可迅速控制骨痛癥狀，并有成骨作用。（二）傳統(tǒng)方案：如MP、M2聯(lián)合反應(yīng)停、CTD等在經(jīng)濟不允許或高齡患者療效也可以。（三）干細(xì)胞移植：MM中對年齡小于65歲的患者首選自體外周血干細(xì)胞移植。 自從萬珂（硼體佐米）應(yīng)用于MM治療顯示出較好的治療效果（萬珂基礎(chǔ)方案完全緩解率可達(dá)40%左右，傳統(tǒng)方案小于5%）至今，是否需要干細(xì)胞移植的爭論一直沒有停止過（也是患者及家屬最常問及我們的問題）。但從目前國內(nèi)外大宗的病例統(tǒng)計分析看，自體外周血干細(xì)胞移植的療效仍優(yōu)于化療。（四）維持治療：仍為難題。現(xiàn)有反應(yīng)停、干擾素、強的松甚至萬珂等藥維持。但仍處于研究中。MM仍為不可治愈的疾病，目前的任何治療均不能根治。如果維持治療使之不復(fù)發(fā)，MM就可變?yōu)榭芍斡?。二、并發(fā)癥處理（一）骨?。?0%左右的患者合并MM骨病，有時會引起截癱等。我院有不少外地轉(zhuǎn)診來的患者，不少為難治復(fù)發(fā)的患者，有時突然出現(xiàn)急癥—如站不起來了等，不必驚慌和擔(dān)心，除一般的常規(guī)處理外，我們與骨科熱心骨髓瘤事業(yè)的一教授已進行了多年合作，形成了骨髓瘤內(nèi)外科診治的快速綠色通道，使患者及時手術(shù)治療，盡可能少的延誤化療，而不是使患者在轉(zhuǎn)科中扯皮（由于血液病患者術(shù)中易出血，不少外科大夫不愿為其手術(shù)），這方面我們已積累了豐富經(jīng)驗。（二）腎?。?0%左右的患者合并MM腎病，其中30%左右的患者會發(fā)展為尿毒癥。有的患者一來住院就為最晚期，合并截癱及尿毒癥。這些患者除一般的腎病治療外，血液透析是必不可少的。 在血液透析中需要與腎內(nèi)科的合作，在經(jīng)歷了血液透析造瘺管反復(fù)堵塞、反復(fù)造瘺、抗凝劑量大反復(fù)出血等教訓(xùn)和多年磨合后，我們與透析室一熱心骨髓瘤事業(yè)的博士取得了很好合作，在萬珂基礎(chǔ)方案的化療配合下，使不少患者恢復(fù)了自主腎功能，脫離了對血液透析的依賴，有的還進行了自體外周血干細(xì)胞移植治療。三、新藥臨床試驗（一）目前的國際多中心臨床試驗入組條件： 1、化療方案少于3個； 2、其它：如M蛋白、血常規(guī)等標(biāo)準(zhǔn)； 3、過敏體質(zhì)及異基因骨髓移植除外。（二）我院已完成的新藥臨床試驗 1、萬珂（硼體佐米）治療初發(fā)MM患者的免費8療程國際多中心臨床試驗：國內(nèi)由我院（西區(qū)）陳世倫教授牽頭完成（楊森公司，2005年）； 2、萬珂（硼體佐米）+組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑治療難治復(fù)發(fā)的MM患者的免費國際多中心臨床試驗（默克公司，2011年上半年停止入組。） 3、雷那度胺治療初發(fā)MM患者的免費國際多中心臨床試驗（Celgen公司，2011年上半年停止入組。）（三）近期開展及即將開展的新藥臨床試驗1、CPT用于難治復(fù)發(fā)的MM：國內(nèi)的免費新藥臨床試驗（國家一類新藥），已開展幾年，療效不錯。我院陳文明主任（東區(qū)）牽頭進行的國內(nèi)多中心臨床試驗，正入組中。2、萬珂（硼體佐米）+組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑+激素、IL-6抗體國際多中心臨床試驗預(yù)計今年下半年可能開始。存在的問題MM的發(fā)病可能是多信號通路異常所致，所以有時不同的藥物在不同的患者會產(chǎn)生意想不到的效果。比如有萬珂或異基因骨髓移植復(fù)發(fā)的患者CPT新藥臨床試驗療效不錯。但是，我們應(yīng)清楚地認(rèn)識到以下問題：１、MM近幾年的生存雖由5年提高至目前10年左右，但仍為慢性疾病，病程中出現(xiàn)一些病情的反復(fù)，如Ｍ蛋白或骨髓漿細(xì)胞輕度升高是難免的，不必動輒上一大的化療方案。曾有一外地來我院的患者，走遍了全國的大型醫(yī)院，化療方案用了無數(shù)，Ｍ蛋白或骨髓漿細(xì)胞稍升高一點家屬就異常緊張，要求上化療，但已無合適方案可用。２、MM目前常用的化療方案中，萬珂基礎(chǔ)方案起效快，ＭＰ等傳統(tǒng)化療方案稍慢，但也應(yīng)觀察２－３療程再換方案，不要輕易否定一方案。有外地轉(zhuǎn)診來的患者一療程換一方案，使患者失去了加入國際多中心臨床試驗的機會。2011年07月17日4326
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黃仲夏主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 血液與腫瘤科 患者：多發(fā)性骨髓瘤致命么？得了還能活多久？北京朝陽醫(yī)院血液腫瘤黃仲夏： 雖然多發(fā)性骨髓瘤目前仍是一種不可治愈的疾病，但自從新藥及自體干細(xì)胞移植成功應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤患者以來，療效及生存期有了較大的改善。自20世紀(jì)90年代末免疫調(diào)節(jié)藥特別是21世紀(jì)蛋白酶體抑制藥成功在骨髓瘤患者中的應(yīng)用，顯著提高了總體的長期生存。 多發(fā)性骨髓瘤是一種異質(zhì)性疾病，不同的患者對治療的反應(yīng)，并發(fā)癥的發(fā)生和生存期均有很大差別。生存期變化很大，短者僅生存數(shù)月，長者可存活10年以上。2011年07月02日44555
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李新主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 血液與腫瘤科 1.什么是多發(fā)性骨髓瘤？w 多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細(xì)胞克隆性惡性增生性疾病。w 在漿細(xì)胞的發(fā)育過程中，基因突變使?jié){細(xì)胞發(fā)生惡變，即多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。w 其特征是骨髓被惡性漿細(xì)胞取代，骨質(zhì)被破壞和異常免疫球蛋白大量生成，并通過多種機制產(chǎn)生臨床癥狀與體癥。2 .MM流行病學(xué)w 血液系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，約占所有惡性腫瘤的1%，占因惡性腫瘤死亡的2%w 發(fā)病率：美國：白人4/100,000 黑人 >10/100,000 歐洲: 2.5-3.5/100,000 亞洲: 1.0/100,000 中國: 無確切資料，大概為 1.0/100,000w 男女之比為3：2w 診斷時年齡:西方:高峰 65-70 y 中位年齡 68y 中國:高峰 55-65 y 中位年齡 55y3 病因?qū)W：發(fā)病原因尚不清楚 危險因素如下w 年齡w 輻射接觸w 職業(yè)及環(huán)境接觸：農(nóng)業(yè) 金屬 橡膠生產(chǎn) 苯 木材、皮革及紡織工業(yè) 石油工業(yè)w 非職業(yè)性暴露 藥物w 家族和遺傳因素w 慢性抗原刺激與免疫功能紊亂w 社會經(jīng)濟狀況4 臨床表現(xiàn)：主要由漿細(xì)胞浸潤骨髓并分泌的M蛋白引起 骨痛：最常見的癥狀，占70%—90%。最初疼痛輕，呈間歇性和游走性；晚期疼痛劇烈，呈進行性和持久性。多發(fā)部位依次為下部胸椎、腰椎、肋骨及鎖骨 骨骼腫塊：多在扁骨，瘤組織常見浸潤附近軟組織，半數(shù)患者可見出現(xiàn)胸骨、肋骨、額骨連接處呈串珠狀改變。 反復(fù)感染 貧血及出血 高粘滯綜合癥（免疫球蛋白異常癥） 高鈣血癥和高尿酸血癥 腎臟損害：常為起病時即發(fā)，占40%—70%。 神經(jīng)系統(tǒng)損害 淀粉樣變性 肝、脾、淋巴結(jié)腫大 5 Durie 和 Salmon 的MM診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)①漿細(xì)胞瘤由組織活檢證實② 骨髓中漿細(xì)胞＞30％③IgG ＞35g/L或IgA ＞20g/L或尿中輕鏈≥1g/24h次要標(biāo)準(zhǔn)①骨髓中漿細(xì)胞占10％－30％②單克隆免疫球蛋白水平低于上訴水平③有溶骨性病變④正常IgM ＜ 0.5g/L,IgA ＜ 1g/L或IgG ＜ 6g/L1項主要+1項次要次要標(biāo)準(zhǔn)1+2+3或1+2+46多發(fā)性骨髓瘤分型w IgG型 最常見，約占50％w IgA型 占15％-20％w 輕鏈型 占15％-20％w IgD型 國內(nèi)占8％-10％w IgM型 少見，占1％w IgE型 國內(nèi)無報道w 雙克隆或多克隆型w 不分泌型7 Durie-Salmon 分期系統(tǒng) Ⅰ 期 w Hb > 10g/dl 血鈣正?；颉?2mg/dl w 骨骼X線正?；蛑挥泄铝⑿缘墓菨{細(xì)胞瘤 w IgG<5g/l,lgA<3g/dl 尿本周氏蛋白<4g/24h Ⅱ 期 介于Ⅰ期和Ⅱ期兩者之間Ⅲ 期 符合下列至少一項 w Hb〈8.5g/dl 血清鈣〉12mg/dl w X線多處進行性溶骨性損害（3處） w LgG>7g/l,lgA>5g/dl 尿本周氏蛋白>12g/24h亞型（A或B） A 腎功能正常（血清肌酐<2.0mg/dl）B 腎功能異常（血肌酐≥2.0mg/dl）國際分期系統(tǒng)w Ⅰ B2-M<3.5 且白蛋白≥3.5w Ⅱ 既不符合Ⅰ期也不符合Ⅱ期w Ⅲ B2-M〉5.58 常規(guī)檢查w 血液檢查：血常規(guī)，血沉，CRP，生化w 尿常規(guī)：血尿、蛋白尿、腎功能降低。w 血清免疫球蛋白定量及電泳w 骨髓檢查：骨髓大多增生活躍，可見大量漿細(xì)胞，一般超過10%w X線檢查和放射性核素骨顯象9 多發(fā)性骨髓瘤的治療初始治療 傳統(tǒng)化療和類固醇激素 反應(yīng)停 新藥物：萬珂 DVD w 大劑量化療和干細(xì)胞移植w 放療w 支持治療：生長因子，抗生素，靜脈用免疫球蛋白，矯形治療，血漿置換，止痛復(fù)發(fā)或難治性MM的治療w 參加臨床實驗，類固醇激素和反應(yīng)停為基礎(chǔ)的方案，萬珂，各種挽救的化療藥物或藥物聯(lián)合，條件允許可行干細(xì)胞移植w 新的治療方法：雷那利度胺、骨骼靶向放射治療、 三氧化二砷w 最新的其它臨床試驗：CPT、脂質(zhì)體鹽酸多柔比星、反義藥物、口服的抗血管新生抑制劑w 免疫治療：疫苗（樹突狀細(xì)胞疫苗，細(xì)胞疫苗，DNA疫苗，基因修飾疫苗）干擾素、IL- 2 及IL-12免疫細(xì)胞的處理、單克隆抗體 10 康復(fù)指導(dǎo) （一） 生活調(diào)理 ①勞逸結(jié)合，尤其中老年人，注意不要過累，保持心情舒暢②MM病人易出現(xiàn)病理性骨折，故應(yīng)注意臥床休息，避免負(fù)重等勞動或運動③注意保暖，避免著涼，室內(nèi)保持空氣新鮮，定期空氣消毒。 （二）飲食調(diào)理w 行高熱量、高蛋白、富含維生素，易消化的飲食、多飲水，保持大便通暢。w 飲食宜清淡，選用抑制骨髓過度增生的食品，如海帶、紫菜、裙帶萊、海蛤、杏仁。w 對癥選用抗血栓、補血、壯骨和減輕脾腫大的食品，如海帶、紫菜、桃仁、李子、蛤、統(tǒng)魚、韭菜、山楂、海蜇、龜甲、鱉肉、核桃。蟹、蝦、豬肝、蜂乳、芝麻、花生甲魚、泥鰍、海鰻。w 戒禁煙酒，忌食肥甘厚味及生冷、辛辣之品。w 適當(dāng)飲用牛奶。w 有腎功能損傷者、還應(yīng)采用低鹽飲食。w 若伴發(fā)真性細(xì)胞增多癥及原發(fā)性血小板增多癥時，應(yīng)加食花生、葡萄等食品。 （三）精神調(diào)理 多發(fā)性骨髓瘤為老年患者，應(yīng)保持精神愉快，避免精神刺激，保持積極樂觀的情緒。 11預(yù)后w 患者生存期變化很大，短者僅生存數(shù)月，長者可存活10年以上w 中位生存期：未治療患者約為7-8個月，常規(guī)化療患者約為33-36個月w 個別患者可存活20年以上我們有信心相信隨著各種臨床試驗的開展及各種靶向治療藥物的出現(xiàn)，MM的生存期會越來越長，讓我們一起期盼明天會更美好?。?！2011年06月21日3416
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徐文江主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 一、診斷1、診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)：①組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤或骨髓涂片檢查：漿細(xì)胞>30%，常伴有形態(tài)改變。②單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆K或λ輕鏈>1g/24小時，并排除淀粉樣變。 次要標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓檢查：漿細(xì)胞10%～30%。②單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標(biāo)準(zhǔn)。③X線檢查有溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松。 ④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L, IgA<1.0g/L, IgG<6.0g/L。凡滿足下列任一條件者可診斷為MM： 主要標(biāo)準(zhǔn)第1項+第2項；或第1項主要標(biāo)準(zhǔn)+次要標(biāo)準(zhǔn)② ③ ④中之一；或第2項主要標(biāo)準(zhǔn)+次要標(biāo)準(zhǔn)① ③ ④中之一；或次要標(biāo)準(zhǔn)① ②+次要標(biāo)準(zhǔn) ③ ④中之一。2、最低診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列二項）①骨髓惡性漿細(xì)胞≥10%或雖<10%但證實為克隆性和/或活檢為漿細(xì)胞瘤且血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白；如未檢測出M蛋白，則需骨髓惡性漿細(xì)胞≥30%和/或活檢為漿細(xì)胞瘤②骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（至少一項，詳見表1）[其他類型的終末器官損害也偶可發(fā)生，并需要進行治療。如證實這些臟器的損害與骨髓瘤相關(guān)則其也可用于骨髓瘤的診斷] 3、有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②出現(xiàn)任何ROTI。4、無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)： ①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②沒有任何ROTI的癥狀與體征。二、分型依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為κ、λ型。三、分期Durie-Salmon分期體系以及國際分期體系(ISS)均可用。ISS分期體系分期ISS分期標(biāo)準(zhǔn)中位生存期（月）Iβ2-MG＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L； 62II不符合I和III期的所有患者45IIIβ2-MG≥5.5mg/L。29Durie-Salmon分期體系 分期Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)I血紅蛋白＞l00g/L血清鈣水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]骨骼X線：骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬铝⑿怨菨{細(xì)胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低IgG＜50g/L IgA＜30g/L本周氏蛋白＜4g/24h瘤細(xì)胞數(shù) ＜0.6x1012/m2體表面積II不符合I和III期的所有患者瘤細(xì)胞數(shù) 0.6-1.2x1012/m2體表面積III血紅蛋白＜85g/L血清鈣＞3.0mmol/L[12mg/dL]血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高IgG＞70g/LIgA＞50g/L本周氏蛋白＞12g/24h骨骼檢查中溶骨病損大于三處瘤細(xì)胞數(shù) ＞1.2x1012/m2體表面積亞型標(biāo)準(zhǔn)A腎功能正常（血清肌酐水平< 176.8mol/L[2mg/dL]）B腎功能異常（血清肌酐水平≥ 176.8mol/L [2mg/dL]） 徐文江 廊坊市中醫(yī)醫(yī)院血液科 副主任中醫(yī)師，電話：139306290222010年11月16日8706
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龔輝主任醫(yī)師 深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院 血液科 中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南 多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。近年由于新藥的不斷出現(xiàn)使療效不斷提高，多發(fā)性骨髓瘤在診斷、治療以及療效標(biāo)準(zhǔn)方面出現(xiàn)迅速進展。鑒于此，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會召集全國部分專家制定了此指南。一、定義多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷（ROTI）。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等。二、臨床表現(xiàn) 多發(fā)性骨髓瘤最常見的癥狀是與貧血、腎功能不全、感染或骨破壞相關(guān)的癥狀。常見有：1.骨骼癥狀：骨痛，局部腫塊，病理性骨折，可合并截癱。2.免疫力下降：反復(fù)細(xì)菌性肺炎和/或尿路感染，敗血癥；病毒感染以帶狀皰疹多見。3.貧血：正細(xì)胞正色素性貧血；少數(shù)合并白細(xì)胞減少和/或血小板減少。4.高鈣血癥：有嘔吐、乏力、意識模糊、多尿或便秘等癥狀。5.腎功能損害：輕鏈管型腎病是導(dǎo)致腎功能衰竭的最常見原因。6.高粘滯綜合征：可有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，可突然發(fā)生意識障礙、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。此外，部分患者的M成分為冷球蛋白，引起微循環(huán)障礙，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。7.其他：有淀粉樣變性病變者可表現(xiàn)為舌肥大，腮腺腫大，心臟擴大，腹瀉或便秘，肝、脾腫大及外周神經(jīng)病等；晚期患者還可有出血傾向。表1 骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害(ROTI)血鈣水平增高校正血清鈣高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8 mmol/L[11.5mg/dL]腎功能損害血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]貧血血紅蛋白＜100g/L或低于正常值20g/L以上骨質(zhì)破壞溶骨性損害或骨質(zhì)疏松伴有壓縮性骨折其他有癥狀的高粘滯血癥、淀粉樣變、反復(fù)細(xì)菌感染（≥2次/年）三、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期及鑒別診斷（一）、診斷1、診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)：①組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤或骨髓涂片檢查：漿細(xì)胞>30%，常伴有形態(tài)改變。②單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆K或λ輕鏈>1g/24小時，并排除淀粉樣變。 次要標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓檢查：漿細(xì)胞10%～30%。②單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標(biāo)準(zhǔn)。③X線檢查有溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松。 ④正常免疫球蛋白量降低：IgM2010年06月21日5004
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黃仲夏主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 血液與腫瘤科 ——中國全科醫(yī)學(xué),2004,7(8):546-547.100020 首都醫(yī)大附屬朝陽醫(yī)院血液科 黃仲夏 陳世倫多發(fā)性骨髓瘤為發(fā)生于B淋巴細(xì)胞的惡性漿細(xì)胞病。好發(fā)于中老年，但近年發(fā)病率有增高及發(fā)病年齡有提前趨勢。病因與發(fā)病機制不清楚?？赡芘c電離輻射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相關(guān)的皰疹病毒感染誘發(fā)C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表達(dá)有關(guān)。也可能與一些細(xì)胞因子有關(guān)。IL-6為多發(fā)性骨髓瘤的生長和分化因子。溶骨性病變的發(fā)生可能與IL-1、IL-6、TNF等溶骨因子有關(guān)[1]。本病誤診率很高，患者可因發(fā)熱、尿改變、腰腿痛被誤診為呼吸系統(tǒng)感染、腎炎、骨病而延誤病情[1]。在診治中應(yīng)予足夠重視。一．易誤診的一些臨床表現(xiàn)[2]： （一）感染由于正常免疫球蛋白減少，異常免疫球蛋白增多但無免疫活性；白細(xì)胞減少、貧血及放化療等影響正常免疫功能，故易于反復(fù)感染?；颊呖梢园l(fā)熱作為首發(fā)癥狀就診。易發(fā)生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系統(tǒng)感染，女性患者更易于發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。故對于中老年患者反復(fù)發(fā)生感染，不應(yīng)僅局限于抗感染治療，應(yīng)在抗感染治療的同時，積極尋找是否有原發(fā)病。若患者合并有骨痛、貧血、出血等應(yīng)考慮到本病的可能。 （二）骨髓瘤骨病 骨痛和溶骨性骨質(zhì)破壞是本病的突出臨床表現(xiàn)。骨痛部位以腰背部最多見，其次為胸骨、肋骨和下肢骨骼。 由于本病患者常有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，常在稍用力或不經(jīng)意情況下即可發(fā)生病理性骨折，可造成的機械性壓迫引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者造成截癱。若截癱時間過久即使經(jīng)過有效治療，患者也很難恢復(fù)行走，極大地影響患者的生存質(zhì)量。 也可出現(xiàn)骨骼腫物，瘤細(xì)胞由骨髓向外浸潤骨質(zhì)、骨膜及臨近組織形成腫塊。 局限于一個部位的孤立性漿細(xì)胞瘤較少見，最終可演變?yōu)槎喟l(fā)性骨髓瘤。 X線檢查在本病診斷中具有重要意義。陽性病變部位主要在顱骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可見于四肢骨。典型表現(xiàn)為以下三種：①穿鑿樣溶骨性病變，為多發(fā)性類圓形透亮區(qū)，為本病的特殊X線表現(xiàn)。以顱骨、骨盆最易發(fā)現(xiàn)。②彌漫性骨質(zhì)疏松。③病理性骨折，最常見于下胸椎及上腰椎，也見于肋骨等處。對疑似病例可行核磁共振檢查以明確溶骨性病變的部位?；颊呖梢蚬峭椿蜓韧床挥柚匾?，或就診于骨科，被誤診扭傷、骨折、骨結(jié)核或骨腫瘤而延誤病情。故對于中老年患者嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或發(fā)生骨折的患者，在診斷時應(yīng)考慮到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白電泳等以早期明確診斷。（三）骨髓瘤腎病腎臟病變?yōu)楸静〕Ｒ姸匾牟∽?。臨床表現(xiàn)以蛋白尿最常見，其次為血尿。晚期可發(fā)展為慢性腎功能不全或尿毒癥，為本病致死的主要原因之一。國外研究發(fā)現(xiàn)，MM腎病患者在病理上腎小球病變較輕，而小管-間質(zhì)病變嚴(yán)重，故患者臨床上很少出現(xiàn)高血壓。骨髓瘤腎病由多種因素所致，輕鏈蛋白尿?qū)δI小管的損傷和輕鏈在腎小球的沉積引起的淀粉樣變是主要原因，此外骨髓瘤細(xì)胞浸潤、高血鈣、高尿酸血癥等也參與發(fā)病。免疫分型與腎損害關(guān)系密切，輕鏈型腎損害率最高?；颊呖梢蜓蚧虻鞍啄蚓驮\于腎科或中醫(yī)科，被誤診為腎炎等而長期得不到有效治療，使病情進展至晚期或發(fā)展至尿毒癥。故對于中老年患者長期蛋白尿、血尿不能明確診斷者，應(yīng)及時作腎活檢、骨髓穿刺或骨髓、血免疫球蛋白和血清蛋白電泳等骨髓瘤相關(guān)檢查。二．診斷與鑒別診斷：由于本病患者早期可無骨痛、貧血或血常規(guī)、尿常規(guī)改變，診斷主要依據(jù)以下三方面實驗室檢查[1]：（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)：1．骨髓漿細(xì)胞>10%，并有異常漿細(xì)胞（骨髓瘤細(xì)胞主要為原始漿細(xì)胞或幼稚漿細(xì)胞）或組織活檢證實為骨髓瘤細(xì)胞；2．血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白（單克隆免疫球蛋白可在血清蛋白電泳的γ區(qū)或β區(qū)或α2區(qū)出現(xiàn)一窄底高峰，又稱M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgD>2.0g/L，IgE>2.0g/L，IgM>15g/L，或尿單克隆免疫球蛋白輕鏈（即尿本周氏蛋白）>1.0g/24h；3．無其他原因的溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松。對于有條件的醫(yī)院應(yīng)進一步作下列檢查：（1）免疫分型：用患者骨髓進行檢查，CD10、CD19、 CD20等B細(xì)胞標(biāo)記單抗、 CD38 、CD138漿細(xì)胞標(biāo)記單抗表達(dá)增高。（2）細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：多表現(xiàn)為14q+、del（14）、t（11；14）；（3）β2微球蛋白：血或尿中均可升高，為預(yù)后不良的因素。特別是血的含量，不受腎功能的影響。（二）分型：在臨床上，根據(jù)血清中M成分的特點可把本病分為IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈型、雙克隆型和不分泌型等8種類型，其中以IgG型最常見，其次為IgA型。（三）鑒別診斷：、1．反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥：見于結(jié)核、傷寒、自身免疫病等，一般骨髓漿細(xì)胞不超過10%，且均為成熟漿細(xì)胞。2．其他產(chǎn)生M蛋白的疾病：慢性肝病、自身免疫病、惡性腫瘤如淋巴瘤等可產(chǎn)生少量M蛋白。3．意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）：血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中漿細(xì)胞低于10%，無溶骨性病變、貧血、高鈣血癥和腎功能不全。M蛋白可多年無變化。約5%的患者最終發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤。4．骨轉(zhuǎn)移癌：多伴成骨形成，溶骨性缺損周圍有骨密度增加，且血清堿性磷酸酶明顯升高。有原發(fā)病灶存在。三．治療（一）治療原則：無癥狀穩(wěn)定期骨髓瘤無須治療，定期隨訪；血或尿中M蛋白進行性升高或出現(xiàn)臨床癥狀者，必須治療。年齡小于70歲的患者，若條件允許盡量進行造血干細(xì)胞移植。對于大多數(shù)治療有效的骨髓瘤患者，M蛋白等主要指標(biāo)在一定時間內(nèi)趨于穩(wěn)定，進入平臺期，可給予免疫治療、動態(tài)觀察等。（二）一般治療：1.健康宣教：① 骨髓穿刺是診斷本病必不可少的檢查之一，骨穿對人體無傷害，高齡老年患者也可進行；②本病發(fā)展不如急性白血病兇猛，大部分患者經(jīng)有效治療病情可得到控制；③用于治療本病的化療方案比較溫和，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)輕微，大部分患者均能耐受；④該病若不及時診治，發(fā)展至嚴(yán)重骨病甚至截癱或尿毒癥，將會給患者及家屬帶來極大的痛苦及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。故家屬及患者應(yīng)配合醫(yī)護人員積極治療。2. 一般治療：①無脊柱溶骨性病變者可適當(dāng)活動，有脊柱病變者應(yīng)限制活動量，以免發(fā)生壓縮性骨折。②適當(dāng)補充蛋白質(zhì)（有腎功能不全者應(yīng)低蛋白、高熱量飲食）、維生素、電解質(zhì)等。③化療期間及間歇期注意漱口和清洗會陰，防止口腔感染、會陰感染及肛周膿腫的出現(xiàn)。（三）化學(xué)治療：1．住院化療方案：馬法蘭和環(huán)磷酰胺對骨髓瘤細(xì)胞化療療效較好，但單藥療效不如聯(lián)合化療。馬法蘭常由腎臟排泄，且易損傷造血干細(xì)胞。故若有腎臟病變或準(zhǔn)備行造血干細(xì)胞移植者，應(yīng)盡量避免含此藥的方案。常用以下化療方案：（1） VAD方案：V（長春新鹼）：0.4mg/d,靜注，第1~4天；A（阿霉素）9mg/m2.d，靜注，第1~4天；D（地塞米松）40mg/d，靜注或口服，第1~4天，第9~12天，第17~20天。每4周一療程。多用于治療復(fù)發(fā)、難治性骨髓瘤的治療，有效率達(dá)30%左右。由于此方案有腎臟病變也可應(yīng)用，不損傷造血干細(xì)胞，對初發(fā)骨髓瘤患者有效率達(dá)60%，故得到廣泛應(yīng)用。（2） M2方案：長春新鹼1.2mg/m2，靜注，第1天；卡氮芥20mg/m2，靜注，第1天；環(huán)磷酰胺400mg/m2，靜注，第1天；馬法蘭8mg/m2.d，口服，第1~4天；強的松20mg/m2.d，第1~14天。間歇5周重復(fù)1療程。初發(fā)骨髓瘤患者有效率達(dá)60-80%。（3）MP方案：馬法蘭（M）5mg/m2.d，口服，第1~7天；強的松（P）40mg/m2.d，第1~7天。既往此方案被作為骨髓瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)方案，但由于強度較弱，僅用于年老體弱的患者。有效率達(dá)55-60%。2．出院后的指導(dǎo)： ①最好居單間，注意房間消毒；②臥床，少活動；③戴口罩，少去公共場所；④適當(dāng)補鈣；⑤定期復(fù)查血常規(guī)和骨髓像，了解病情變化，并判斷療效。 3．門診治療方案：（1）MP方案：用法同上。由于此方案組合簡單，毒性低，易于門診實施。（2）口服反應(yīng)停[3]：反應(yīng)停具有調(diào)節(jié)免疫和抗血管新生作用，用于本病有效率30%左右。開始劑量為200 mg/d，漸加量，一般400-600 mg/d維持，最大用至800 mg/d。不能耐受大劑量者，可100-200 mg/d，也可取得較好療效。主要副作用為頭暈、便秘、手腳麻木等臨床表現(xiàn)?；颊呖砷T診用藥。（3） 三氧化二砷[4]：具有促進凋亡和抗血管新生作用， 10mg靜脈點滴，每日一次，28天一療程[1]。（四）放射治療：主要用于孤立性和髓外漿細(xì)胞瘤的局部放療。（五）免疫治療：1．干擾素：α-干擾素能提高患者的化療完全緩解率，延長無病生存率。劑量為：300萬U，皮下注射，隔天一次。最好用半年以上。注射過程中，患者可能出現(xiàn)發(fā)熱等流感樣癥狀，口服解熱藥即可緩解。易于門診應(yīng)用。2．白細(xì)胞介素-2或抗白細(xì)胞介素-6抗體：主要用于清除殘留病灶。（六）造血干細(xì)胞移植：50歲以下患者應(yīng)積極進行造血干細(xì)胞移植；50-70歲應(yīng)酌情處理，原則上應(yīng)盡量進行造血干細(xì)胞移植；70歲以上不宜進行[1，5]。1．自體造血干細(xì)胞移植：為多發(fā)性骨髓瘤治療的一大進步，其療效明顯優(yōu)于常規(guī)化療。且二次移植的療效更好?？尚凶泽w外周血干細(xì)胞移植，價格便宜，操作簡便，造血恢復(fù)快，已被廣泛采用。2．異基因造血干細(xì)胞移植：是根治本病的唯一方法，但相關(guān)死亡率高，主要用于有合適供者的年輕患者。（七）對癥處理：1．抗感染：需選擇抗G+菌和抗G-菌的抗生素,同時注意真菌感染的可能。2．糾正骨痛和高鈣：給予雙磷酸鹽90 mg/次靜脈點滴至少6小時，一月一次。腎功能不全者適當(dāng)減量。 3．腎功能不全的治療：應(yīng)低蛋白、高熱量飲食；避免感冒等感染；避免對腎有損害藥物的應(yīng)用；糾正便秘、高鈣等，盡早行透析治療。四．病程和預(yù)后：自然病程6-12月，經(jīng)有效化療后，中位生存期可達(dá)3年。死亡原因為感染、出血和腎功能不全。預(yù)后與許多因素有關(guān)。病程晚期、腎功能不全、幼稚漿細(xì)胞多、β2微球蛋白和IL-6高水平，CD56或CD138高表達(dá)、-13或13q-等均是預(yù)后不良的因素。參考文獻(xiàn)1多發(fā)性骨髓瘤及其相關(guān)疾病。候健，傅衛(wèi)軍主編，上?？萍汲霭嫔?，2002。2．.陳世倫，李燕郴，張鵬等。798例M蛋白陽性患者的臨床分析。中華內(nèi)科雜志，2001，40：398-4003.Singhal S,Mehta J,Desikan K,et al.Antitumor activity of thalidomide in refractor multiple myeloma.N Engl J Med,1999,30;341:1565-15714..Miller INH Jr. Moleculer targets of arsenic trioxide in malignentmcells.Oncologist 2002;7 suppl 1:14-95.Anderson KC,Shanghnessy J D,Banlogie B,et al.Multipl Myeloma(Am Soc Hematol Educ Program),2002;214\40此為04年發(fā)表的方案，住院化療方案已有些過時，但診斷思路可供參考。謝謝閱讀，希望對您和家人有所幫助！ 黃仲夏 2010-2-42010年02月04日5194
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劉輝主任醫(yī)師 北京醫(yī)院 血液內(nèi)科 中國骨髓瘤診治指南多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。近年由于新藥的不斷出現(xiàn)使療效不斷提高，多發(fā)性骨髓瘤在診斷、治療以及療效標(biāo)準(zhǔn)方面出現(xiàn)迅速進展。鑒于此，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會召集全國部分專家制定了此指南。一、定義多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷（ROTI）。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等。二、臨床表現(xiàn) 多發(fā)性骨髓瘤最常見的癥狀是與貧血、腎功能不全、感染或骨破壞相關(guān)的癥狀。常見有：1.骨骼癥狀：骨痛，局部腫塊，病理性骨折，可合并截癱。2.免疫力下降：反復(fù)細(xì)菌性肺炎和/或尿路感染，敗血癥；病毒感染以帶狀皰疹多見。3.貧血：正細(xì)胞正色素性貧血；少數(shù)合并白細(xì)胞減少和/或血小板減少。4.高鈣血癥：有嘔吐、乏力、意識模糊、多尿或便秘等癥狀。5.腎功能損害：輕鏈管型腎病是導(dǎo)致腎功能衰竭的最常見原因。6.高粘滯綜合征：可有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，可突然發(fā)生意識障礙、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。此外，部分患者的M成分為冷球蛋白，引起微循環(huán)障礙，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。7.其他：有淀粉樣變性病變者可表現(xiàn)為舌肥大，腮腺腫大，心臟擴大，腹瀉或便秘，肝、脾腫大及外周神經(jīng)病等；晚期患者還可有出血傾向。表1 骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害(ROTI)血鈣水平增高校正血清鈣高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8 mmol/L[11.5mg/dL]腎功能損害血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]貧血血紅蛋白＜100g/L或低于正常值20g/L以上骨質(zhì)破壞溶骨性損害或骨質(zhì)疏松伴有壓縮性骨折其他有癥狀的高粘滯血癥、淀粉樣變、反復(fù)細(xì)菌感染（≥2次/年）三、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期及鑒別診斷（一）、診斷1、診斷標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)：①組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤或骨髓涂片檢查：漿細(xì)胞>30%，常伴有形態(tài)改變。②單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆K或λ輕鏈>1g/24小時，并排除淀粉樣變。 次要標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓檢查：漿細(xì)胞10%～30%。②單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標(biāo)準(zhǔn)。③X線檢查有溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松。 ④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L, IgA<1.0g/L, IgG<6.0g/L。凡滿足下列任一條件者可診斷為MM： 主要標(biāo)準(zhǔn)第1項+第2項；或第1項主要標(biāo)準(zhǔn)+次要標(biāo)準(zhǔn)② ③ ④中之一；或第2項主要標(biāo)準(zhǔn)+次要標(biāo)準(zhǔn)① ③ ④中之一；或次要標(biāo)準(zhǔn)① ②+次要標(biāo)準(zhǔn) ③ ④中之一。2、最低診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列二項）①骨髓惡性漿細(xì)胞≥10%或雖<10%但證實為克隆性和/或活檢為漿細(xì)胞瘤且血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白；如未檢測出M蛋白，則需骨髓惡性漿細(xì)胞≥30%和/或活檢為漿細(xì)胞瘤②骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（至少一項，詳見表1）[其他類型的終末器官損害也偶可發(fā)生，并需要進行治療。如證實這些臟器的損害與骨髓瘤相關(guān)則其也可用于骨髓瘤的診斷] 3、有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②出現(xiàn)任何ROTI。4、無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)： ①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②沒有任何ROTI的癥狀與體征。（二）、分型依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為κ、λ型。（三）、分期Durie-Salmon分期體系以及國際分期體系(ISS)均可用。ISS分期體系分期ISS分期標(biāo)準(zhǔn)中位生存期（月）Iβ2-MG＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L； 62II不符合I和III期的所有患者45IIIβ2-MG≥5.5mg/L。29Durie-Salmon分期體系 分期Durie-Salmon分期標(biāo)準(zhǔn)I血紅蛋白＞l00g/L血清鈣水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]骨骼X線：骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬铝⑿怨菨{細(xì)胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低IgG＜50g/L IgA＜30g/L本周氏蛋白＜4g/24h瘤細(xì)胞數(shù) ＜0.6x1012/m2體表面積II不符合I和III期的所有患者瘤細(xì)胞數(shù) 0.6-1.2x1012/m2體表面積III血紅蛋白＜85g/L血清鈣＞3.0mmol/L[12mg/dL]血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高IgG＞70g/LIgA＞50g/L本周氏蛋白＞12g/24h骨骼檢查中溶骨病損大于三處瘤細(xì)胞數(shù) ＞1.2x1012/m2體表面積亞型標(biāo)準(zhǔn)A腎功能正常（血清肌酐水平< 176.8mol/L[2mg/dL]）B腎功能異常（血清肌酐水平≥ 176.8mol/L [2mg/dL]）（四）、鑒別診斷與下列病癥鑒別：反應(yīng)性漿細(xì)胞增多（RP）, 原發(fā)性巨球蛋白血癥（WM）及轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變、以及其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病如意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、輕鏈淀粉樣變性、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病。1、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥（reactive plasmacytosis）：①存在原發(fā)病：如慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等；②漿細(xì)胞≤30%且無形態(tài)異常；③免疫表型：反應(yīng)性漿細(xì)胞的免疫表型為CD38+CD56-，而MM則為CD38+CD56+；④M蛋白鑒定：無單克隆免疫球蛋白或其片段；⑤細(xì)胞化學(xué)染色：漿細(xì)胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反應(yīng)多為陰性或弱陽性，MM患者均為陽性；⑥IgH基因克隆性重排陰性。2、原發(fā)性巨球蛋白血癥（Waldenstrm\"s macroglobulinemia，WM）：①血中IgM型免疫球蛋白呈單克隆性增高，同時其他免疫球蛋白正常或輕度受抑制。②影像學(xué)：X線攝片較少見骨質(zhì)疏松，溶骨性病變極為罕見。③漿細(xì)胞形態(tài)：骨髓中以淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞多見。淋巴結(jié)、肝、脾活檢提示是彌漫性分化好的或漿樣淋巴細(xì)胞性淋巴瘤。④免疫表型 ：多為IgM+,IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-及CD23-。3、轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變：①骨痛以靜止及夜間明顯；②血清堿性磷酸酶常升高；③多伴有成骨表現(xiàn)，在溶骨缺損周圍有骨密度增加；④骨髓涂片或活檢可見成堆癌細(xì)胞；⑤多數(shù)患者可查見原發(fā)灶，但部分患者可找不到原發(fā)灶。4、意義未明的單克隆丙種球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列三項）①血中M蛋白＜30g/L；②骨髓克隆性漿細(xì)胞＜10%；③沒有ROTI、沒有其他B細(xì)胞增殖性疾患或輕鏈相關(guān)的淀粉樣變性以及其他輕鏈、重鏈或是免疫球蛋白相關(guān)的組織損傷。5、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或髓外）診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列三項）①活檢證實為單個部位的單克隆性漿細(xì)胞瘤，X線、MRI和/或FDG PET檢查證實除原發(fā)灶外無陽性結(jié)果，血清和/或尿M蛋白水平較低；②多部位骨髓穿刺涂片或骨活檢漿細(xì)胞數(shù)正常，標(biāo)本經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)或PCR檢測無克隆性增生證據(jù)；③無骨髓瘤相關(guān)性臟器功能損害等。三、療效評判標(biāo)準(zhǔn)：詳見附件一。四、治療(一)、治療原則1、 無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者可以觀察，每3月復(fù)查1次。2、 有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。3、 年齡≤65歲，適合自體干細(xì)胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。4、 適合臨床試驗者，應(yīng)考慮進入臨床試驗。(二)、有癥狀MM或D-S分期II期以上患者的治療（化療方案詳見附件二）1、誘導(dǎo)治療：誘導(dǎo)治療期間每月復(fù)查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細(xì)胞計數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨床需要，可復(fù)查骨髓活檢）；推薦檢測血清游離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復(fù)查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。一般化療方案在3~4個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進行療效評價，療效達(dá)MR以上時（達(dá)不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NC，需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療，直至疾病轉(zhuǎn)入平臺期。年齡≤65歲或適合自體干細(xì)胞移植者：可選以下方案之一誘導(dǎo)治療4療程，或4個療程以下但已經(jīng)達(dá)到PR及更好療效者，可進行干細(xì)胞動員采集。對高?；颊呖深A(yù)防使用抗凝治療。 VAD±T(長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺) TD（沙利度胺+地塞米松） BD(硼替佐米+地塞米松) PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松) BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)年齡>65歲或不適合自體干細(xì)胞移植，同時血Cr≥176mmol/L者：可選以下方案之一直至獲得PR及以上療效。 VAD (阿霉素+地塞米松±長春新堿) TD（沙利度胺+地塞米松） PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)年齡>65歲或不適合自體干細(xì)胞移植者，血Cr≤176mmol/L者：除以上方案之外，還可選擇以下方案之一直至獲得PR及以上療效。 MP（馬法蘭+強的松） M2（環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松） MPV(馬法蘭+強的松+硼替佐米) MPT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺)2、原發(fā)耐藥MM的治療①換用未用過的新的方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細(xì)胞移植；②符合臨床試驗者，進入臨床試驗；3、MM復(fù)發(fā)的治療化療后復(fù)發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案；②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案；③條件合適者進行干細(xì)胞移植（自體、異基因）；移植后復(fù)發(fā)①異基因移植后復(fù)發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案；②自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植；4、維持治療維持治療的意義不明確，維持治療時機在不進行移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行；行自體造血干細(xì)胞移植后的患者在達(dá)到VGPR及以上療效后進行?？蛇x用反應(yīng)停50~200mg/d ，QN，聯(lián)合強的松50mg/d,QOD；干擾素3MU, QOD。維持階段如無ROTI的證據(jù)則第一年每3個月復(fù)查以上指標(biāo)，第二年每6個月復(fù)查以上指標(biāo)。5、自體干細(xì)胞移植①自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后3-4療程后進行；有可能進行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。②第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進行第二次自體干細(xì)胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進行。③第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進行觀察或維持治療，也可以試驗進行二次自體干細(xì)胞移植，但病人不一定獲益。6、異基因干細(xì)胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進行自體-降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植；降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì)胞移植后半年內(nèi)進行。清髓性異基因干細(xì)胞移植移可在年輕患者中進行，常用于難治復(fù)發(fā)患者。7、支持治療：在化療基礎(chǔ)上進行骨病的治療①使用口服或靜脈的雙膦酸鹽藥物：包括氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸、伊班膦酸。靜脈制劑使用時嚴(yán)格掌握輸注時間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，總使用時間不要超過2年，如在2年以后仍有活動性骨損害，可間斷使用。帕米膦酸二鈉或唑來膦酸有引起頜骨壞死以及加重腎功能損害的可能；②在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術(shù)治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術(shù)；③劇烈的疼痛，止痛效果不佳時，可以局部低劑量放療，在干細(xì)胞采集前，避免全身放療。高鈣血癥①水化、利尿：日補液2000～3000ml；保持尿量>1500ml/天；②使用雙膦酸鹽；③糖皮質(zhì)激素和/或降鈣素。貧血：可考慮促紅細(xì)胞生成素治療。腎功能不全①水化利尿；減少尿酸形成和促進尿酸排泄；②有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；③慎用非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥；④避免靜脈腎盂造影。感染：積極治療各種感染，按免疫低下原則進行處理。高粘滯血癥：血漿置換可用于有癥狀的高粘綜合征患者。五、預(yù)后MM自然病程具有高度異質(zhì)性，中數(shù)生存期約3-4年，有些患者可存活10年以上。影響MM的預(yù)后因素有：年齡、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平、骨髓漿細(xì)胞浸潤程度及Durie-Salmon臨床分期（包括腎功能）、ISS分期。細(xì)胞遺傳學(xué)改變是決定MM療效反應(yīng)和生存期的重要因素，熒光原位雜交（fluorescent in-situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測的高危MM具有t（4；14）、t（14；16）、del（17p），間期細(xì)胞遺傳學(xué)檢出13q-也是高危因素之一。另外，漿細(xì)胞分化程度、循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)及血清乳酸脫氫酶（LDH）水平對于MM生存期的預(yù)測也均為彼此獨立的預(yù)后因素；體能狀態(tài)（performance status, PS）對MM生存期極可能具有很強的預(yù)測能力。中國多發(fā)性骨髓瘤工作組：黃曉軍（北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京大學(xué)血液病研究所），侯?。ㄉ虾ｉL征醫(yī)院），李娟（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院），陳文明（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院），陳協(xié)群（第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院），沈志祥（上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院），劉霆（四川大學(xué)華西醫(yī)院），趙永強（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院），馬軍（哈爾濱血液病腫瘤研究所）鄒萍（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院），吳德沛（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院），邱錄貴（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液病研究所），于力（中國人民解放軍總醫(yī)院），金潔（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院），路瑾（北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)血液病研究所），游蘇寧（中華醫(yī)學(xué)會雜志社）2010年01月09日9389
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萬鼎銘主任醫(yī)師 鄭大一附院 血液內(nèi)科 (一)臨床表現(xiàn) (10%MM診斷時無癥狀或輕微癥狀)1.骨痛(60%)和骨骼功能障礙(1/3誤診到骨科及風(fēng)濕科，因此要特別重視)；2.貧血(1/3的病人到血液科)；3.腎功能不全(60%)(1/3誤診到腎內(nèi)科，因此要特別重視)；4.乏力(30%)；5.體重減輕(25%)；6.高粘滯血癥(10%)；7.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(感覺異常5%)；8.高鈣血癥(15%)；9. 淀粉樣變性(35%)；10.感染(易見)；11.出血。(二)輔助檢查1.骨髓漿細(xì)胞增多(95%)；2.單克隆蛋白(M蛋白，本質(zhì)是一種異常的單克隆免疫球蛋白或異常單克隆免疫球蛋白的片段)(90%)；3.溶骨性損害及骨質(zhì)疏松(70%)；4.貧血(70%)；5.腎功能不全，血清肌酐>2.0mg/dl(20%)(正常全血肌酐1~2mg/dl=88.4~176.8μmol/L)；6.高血鈣>11mg/dl(10%)(正常血鈣9~11mg/dl=2.25~2.75mmol/L)。(三) MM的診斷(中國醫(yī)師協(xié)會血液分會多發(fā)性骨髓瘤工作組診斷指南)1. MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓涂片檢查示漿細(xì)胞>30%，常伴有漿細(xì)胞瘤樣的形態(tài)改變或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤；②M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆κ或λ輕鏈>1000mg/24h，并排除淀粉樣變。(2)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示漿細(xì)胞10%～30%；②單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)的存在，但低于上述標(biāo)準(zhǔn)；③X線檢查有溶骨性損害和/或廣泛性骨質(zhì)疏松；④正常免疫球蛋白含量降低：IgG<6.0g/L，IgA<1.0g/L，IgM<0.5g/L。(3)凡滿足下列任一條件者可診斷為MM： MM主要診斷標(biāo)準(zhǔn)第1項+第2項；或MM主要診斷標(biāo)準(zhǔn)第1項+次要標(biāo)準(zhǔn)② ③ ④中之一；或MM主要診斷標(biāo)準(zhǔn)第2項+次要標(biāo)準(zhǔn)① ③ ④中之一；或次要標(biāo)準(zhǔn)① ②+次要標(biāo)準(zhǔn)③ ④中之一。2. 最低診斷標(biāo)準(zhǔn) （同時符合下列二項）①骨髓單克隆漿細(xì)胞≥10%(或雖<10%但證實為單克隆性)和/或活檢為漿細(xì)胞瘤且血清+尿出現(xiàn)單克隆M蛋白（低于主要診斷標(biāo)準(zhǔn)）；如未檢測出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細(xì)胞≥30%和/或活檢為漿細(xì)胞瘤②骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（至少一項）3. 有癥狀或無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②出現(xiàn)任何ROTI [Myeloma-Related Organ or Tissue Impairment/多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害(靶器官損害)]。(2)無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②沒有任何ROTI癥狀與體征。4. MM的分型：IgG型；IgA型；IgD型；IgM型；IgE型；輕鏈型；不分泌型；雙克隆型。5. MM的分期 Durie-Salmon分期體系及國際分期體系(ISS)分期體系Durie-Salmon分期ISS 分期I期 (符合下列各項)血紅蛋白>100g/Lβ2 微球蛋白<3.5mg/L血鈣正常或≤12 mg/dl(3mmol/L)骨骼結(jié)構(gòu)正?；騼H有一處溶骨性病變白蛋白≥3.5g/dLM蛋白合成率低IgG <50g/LIgA <30g/L尿本周蛋白<4g/24小時II期介于I期和III期之間介于I期和III期之間III期 (符合下列至少任何一項)血紅蛋白<85g/Lβ2微球蛋白≥5.5mg/L血鈣>12 mg/dl(3mmol/L)溶骨性病變多于3處M蛋白合成率高IgG>70g/LIgA>50g/L尿本周蛋白>12g/24h亞型A：腎功能正常（血肌酐<2.0mg/dl/176.8μmol/L） B：腎功能損害（血肌酐≥2.0mg/dl/176.8μmol/L）6.MM的鑒別診斷(1)反應(yīng)性漿細(xì)胞增多(RP)；(2)骨轉(zhuǎn)移腫瘤及骨結(jié)核的溶骨性病變；(3)其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾?。孩賅M(Waldenstrm’s macroglobulinemia/華氏巨球蛋白血癥，WHO稱為淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤/Lymphoplasmacytic lymphoma LPL)；②MGUS(Monoclonal gammopathy of undetermined significance/意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥)；③淀粉樣變性；④孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或髓外）；⑤非霍奇金淋巴瘤（B細(xì)胞性）；⑥Castleman?。虎逤LL(慢性淋巴細(xì)胞白血病)；⑧POEMS綜合征[又稱Crow-Fukase綜合征，主要表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變(Polyneuropathy)，臟器腫大(Organomegaly)，內(nèi)分泌病變(Endocrinopathy)，M蛋白(M-protein)和皮膚改變(Skin change)]；⑨某些反應(yīng)性漿細(xì)胞增多；10重鏈病；11漿細(xì)胞白血病。(四)MM治療原則1.無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者給予觀察，每3月復(fù)查1次。2.有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。3.年輕骨髓瘤患者（≦65歲）首選自體干細(xì)胞移植者，誘導(dǎo)治療避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。4.老年骨髓瘤患者（>65歲） 不建議干細(xì)胞移植。a. 年齡≦65歲適合自體造血干細(xì)胞移植(Auto-HSCT)誘導(dǎo)治療方案1.VAD±T(長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)；2.TD(沙利度胺+地塞米松)；3.BD(硼替佐米+地塞米松)；4.BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)；5.DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)；6.BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)；b. 年齡>65歲或不適合自體造血干細(xì)胞移植(Auto-HSCT)（血Cr≥176.8mmol/L）誘導(dǎo)治療方案1. VAD(阿霉素+地塞米松±長春新堿)；2. TD(沙利度胺+地塞米松)；3. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)；4. DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)；c. 年齡>65歲或不適合自體造血干細(xì)胞移植（血Cr≤176.8mmol/L）誘導(dǎo)治療方案1. 同上a及b的化療方案；2.MP(馬法蘭+強的松)；3.M2(環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松)；4.MPB(馬法蘭+強的松+硼替佐米)；5.MDT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺)；d. 誘導(dǎo)治療監(jiān)測和管理1.誘導(dǎo)治療期間每月（療程）復(fù)查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細(xì)胞計數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（若臨床需要，可復(fù)查骨髓活檢）；推薦檢測血清游離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復(fù)查X線骨骼照片、MRI、PET/CT）。2.一般化療方案在3~4個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進行療效評價，療效達(dá)MR以上時（達(dá)不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NC，需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療，各指標(biāo)穩(wěn)定在3個月以上疾病轉(zhuǎn)入平臺期 (五)MM療效標(biāo)準(zhǔn)(中國醫(yī)師協(xié)會血液分會多發(fā)性骨髓瘤工作組)1.嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）[在CR的基礎(chǔ)上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓（免疫組化或免疫熒光法）未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細(xì)胞]；2. 完全緩解(CR)[血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性；軟組織漿細(xì)胞瘤消失；骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加；骨髓漿細(xì)胞<5％（如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細(xì)胞均<5％）]；3. 接近完全緩解(nCR)[除免疫固定電泳陽性以外，其它各項指標(biāo)均達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)]4. 非常好的部分緩解(VGPR)[血M蛋白下降≥90％和尿輕鏈<100mg/24h但又未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)]；5. 部分緩解(PR)[血清M蛋白下降≥50％（對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細(xì)胞下降≥50％）；24h尿輕鏈下降≥90％或小于200mg/24h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小≥50％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加]；6. 微小緩解(MR)[血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細(xì)胞下降25％－49％）；24h尿輕鏈下降50％－89％但>200mg/24h；軟組織漿細(xì)胞瘤縮小25％－49％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加]；7. 無變化(NC)：介于微小緩解和疾病進展之間；8. 平臺期：無進行性骨髓瘤相關(guān)性器官或組織功能損害(ROTI)的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25％并持續(xù)3個月以上；9. 疾病進展（PD）在治療過程中或在平臺期重新出現(xiàn)以下一項或多項情況：(1)血清M蛋白水平上升>基線水平的25％和/或絕對值增加>5g/L；(2)24h尿輕鏈分泌增加>基線水平的25％和/或絕對值增加200mg；(3)骨髓漿細(xì)胞比例增加>基線水平的25％，絕對值增加10％；(4)原有的溶骨損害或軟組織漿細(xì)胞瘤體積較前增大；(5)出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤；(6)出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥(校正后的血清鈣>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。10. 完全緩解(CR)后復(fù)發(fā) 在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項或多項情況：(1)血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現(xiàn)M蛋白；(2)骨髓漿細(xì)胞比例≥5％；(3)出現(xiàn)新的溶骨性病變；(4)軟組織漿細(xì)胞瘤；(5)不能用其他原因解釋的高鈣血癥(校正后的血清鈣>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。(六) MM維持治療1. 維持治療時機：(1)不進行干細(xì)胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行維持治療；(2)自體造血干細(xì)胞移植后達(dá)到VGPR及以上療效后進行維持治療。2. 維持治療藥物：①沙利度胺(反應(yīng)停)50~200mg/d, qN；②潑尼松50mg/d, qod；③干擾素3MU, qod。3. 維持治療階段的監(jiān)測和管理 維持階段如無ROTI的證據(jù)(1)第一年每3個月復(fù)查以上指標(biāo)；(2)第二年以上每6個月復(fù)查以上指標(biāo)。(七) 造血干細(xì)胞移植1. 自體造血干細(xì)胞移植(1)自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后3-4療程后進行；有可能進行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物；(2)第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進行第二次自體干細(xì)胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進行；(3)第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進行觀察或維持治療，也可以試驗進行二次自體干細(xì)胞移植，但病人不一定獲益。2. 異體造血干細(xì)胞移植(1)對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進行自體干細(xì)胞移植-降低預(yù)處理劑量(非清髓性)的異體干細(xì)胞移植：降低預(yù)處理劑量方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì)胞移植術(shù)后半年內(nèi)進行；(2)傳統(tǒng)的異體造血干細(xì)胞移植可在年輕患者中進行。(八)MM的其他治療1. 原發(fā)耐藥MM的治療(1)換用未用過的新的方案進行繼續(xù)治療；(2)換用新的方案治療后如能獲得PR及以上療效者，可考慮行自體干細(xì)胞移植；(3)符合臨床試驗者，進入臨床試驗。2. MM復(fù)發(fā)的治療(1)化療后復(fù)發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案；②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案；③進行造血干細(xì)胞移植(自體移植或異體移植)；(2)移植后復(fù)發(fā)①異基因移植后術(shù)復(fù)發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注(DLI)，使用以前未使用的及含新藥的方案；②自體干細(xì)胞移植術(shù)后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的及含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。3. 骨病的治療(1)雙膦酸鹽：包括氯膦酸二鈉，帕米膦酸二鈉，唑來膦酸，伊班膦酸等。靜脈制劑使用時嚴(yán)格掌握輸注時間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，使用時間目前沒有定論，一般不少于2年 。(2)手術(shù)治療：在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術(shù)治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術(shù)；(3)放療：劇烈的疼痛，止痛效果不佳時，可以局部低劑量放療，在干細(xì)胞采集前，避免全身放療。4. 其他并發(fā)癥處理(1)高鈣血癥①水化、利尿；②使用雙膦酸鹽；③糖皮質(zhì)激素和/或降鈣素。(2)貧血①可考慮促紅細(xì)胞生成素治療；②輸血。(3)高粘滯血癥①血漿置換；②M蛋白去除。(4)腎功能不全①水化利尿(減少尿酸形成和促進尿酸排泄)；②有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；③慎用非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥；④避免靜脈腎盂造影。(5)感染 積極治療各種感染，按免疫低下原則進行處理。2009年06月05日25918
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