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孫長勇主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細(xì)胞疾病，多發(fā)于40歲以上，特別是60歲以上的老年人。傳統(tǒng)治療時代造血干細(xì)胞移植在提升多發(fā)性骨髓瘤療效方面發(fā)揮了重大作用，隨著新藥時代的來臨，MM療效得到了進(jìn)一步提升，國內(nèi)關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的移植治療也發(fā)生了相應(yīng)的變化。今天我們?yōu)榇蠹铱偨Y(jié)一些關(guān)于“造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤”的相關(guān)問題，希望對大家有所幫助！ Q：是選擇化療還是選擇做造血干細(xì)胞移植？ 造血干細(xì)胞移植的時機(jī)很重要，一般要先經(jīng)過即預(yù)處理，患者的病情獲得部分緩解甚至完全緩解之后，再做移植。 是不是說“能移植就移植，不能移植才化療呢？”這主要由醫(yī)生來做檢查和評估，只要患者身體條件合適，都應(yīng)該做移植，畢竟相對于單獨(dú)化療，移植更能延緩病情的復(fù)發(fā)。但也有一些患者考慮到移植的費(fèi)用問題，只能選擇化療。 其實(shí)，不管患者要不要移植，都是需要先做化療進(jìn)行預(yù)處理的。化療和移植并不是完全割裂的，更不是說化療效果不好或者副作用太大時才選擇移植。如果化療效果不好或者副作用太大，意味著預(yù)處理效果不好，體內(nèi)殘留的惡性造血細(xì)胞就比較多，就算移植，也達(dá)不到預(yù)期的效果。 Q：為什么化療已經(jīng)緩解了病情，還是要做移植呢？ 多發(fā)性骨髓瘤目前尚無法治愈，通過臨床研究證實(shí)，相對單純只做化療的患者而言，那些做了化療又繼續(xù)做移植的患者，壽命更長，復(fù)發(fā)率要低一些。 Q：造血干細(xì)胞移植是怎么治療多發(fā)性骨髓瘤的？移植的來源有什么要求？自體、異體哪種好？ 造血干細(xì)胞移植分為自體干細(xì)胞移植（ASCT）和異體干細(xì)胞移植（Allo-SCT）。 自體干細(xì)胞移植第一步，把病人自己體內(nèi)的造血干細(xì)胞取出來，這個過程叫做動員和采集； 第二步，對人體造血系統(tǒng)進(jìn)行大劑量的化療，殺死體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞，這個過程叫做預(yù)處理； 第三步，再把之前取出來的干細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)，從而恢復(fù)造血系統(tǒng)，并大大減少體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞。 雖說最后回輸?shù)淖泽w造血干細(xì)胞中還是會有少量的惡性造血細(xì)胞，但是其中也含有腫瘤殺傷細(xì)胞，相對未移植之前，病人體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞大大減少，而且腫瘤殺傷細(xì)胞也能更好地發(fā)揮作用，因此能延緩骨髓瘤的復(fù)發(fā)。 異體干細(xì)胞移植就是先通過大劑量的化療藥物殺死體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞，然后把其他配型合適的人的造血干細(xì)胞輸入體內(nèi)，從而恢復(fù)患者的造血系統(tǒng)。但是這種移植方式容易帶來很多并發(fā)癥，花費(fèi)較高，而且對病人的身體條件要求非常高。 而多發(fā)性骨髓瘤多見于老年人，很多患者確診時已經(jīng)超過了50歲，且病程進(jìn)展偏慢，是一種惰性腫瘤，患者進(jìn)行自體干細(xì)胞移植時在年齡上可以適當(dāng)放寬，移植后的并發(fā)癥也比較少。因此，多發(fā)性骨髓瘤的移植治療一般都是指自體干細(xì)胞移植。 Q：對于適合移植的患者，移植的時機(jī)應(yīng)如何選擇？ 多發(fā)性骨髓瘤治療是系統(tǒng)化整體化的治療。對于適合移植的患者，治療包含了幾個階段。首先誘導(dǎo)治療大約4~6個療程，若療效評估達(dá)到部分緩解（VGPR）以上，可以采集自體造血干細(xì)胞，緊接著進(jìn)行鞏固性自體干細(xì)胞移植，之后再給予維持治療。 還有一種模式，誘導(dǎo)化療4~6個療程后，進(jìn)行評估及自體造血干細(xì)胞采集，緊接著進(jìn)行4~6個療程的鞏固治療，隨后進(jìn)入維持。若患者病情復(fù)發(fā)，再進(jìn)行自體干細(xì)胞移植緩解。 此外還有雙次移植的模式。4~6療程誘導(dǎo)化療后，進(jìn)行評估及自體造血干細(xì)胞采集，需采夠兩次移植所需的干細(xì)胞。在第一次馬上給予鞏固性自體干細(xì)胞移植，然后給予維持，復(fù)發(fā)后再進(jìn)行第二次移植。也可以將兩次移植放在一起。 目前我們引入了MRD的概念，通過MRD是否達(dá)到陰性指導(dǎo)二次移植。若一次移植后可達(dá)MRD陰性，則不需要馬上進(jìn)行二次移植，只需進(jìn)行維持；若未達(dá)MRD陰性，需緊接著進(jìn)行二次移植。歐美國家對17p-或t(4;14)等高?；颊哌M(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，二次ASCT可以顯著提升高危患者的OS及PFS。目前我國這方面差距很大，因?yàn)楹芏嗷颊咭淮我浦捕紱]有進(jìn)行，還需要我們推廣并深化理念。 Q：目前自體干細(xì)胞移植仍無法達(dá)到治愈的效果，依然存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險，是否推薦患者進(jìn)行二次移植，二次移植應(yīng)在什么時間進(jìn)行？ 如上所述，第三個模式即為歐美國家在進(jìn)行的二次移植。二次移植進(jìn)行的時機(jī)可以根據(jù)MRD判斷。若一次移植即可達(dá)到MRD陰性則不必急于二次移植；若一次移植后MRD未達(dá)陰性，可以緊接著給予二次移植。目前國際上比較推崇通過微小殘留病變來指導(dǎo)二次移植的進(jìn)行時間。 Q：會出現(xiàn)排異嗎？會有移植失敗的風(fēng)險嗎？ 自體干細(xì)胞移植不會有排異，移植失敗的風(fēng)險非常低。但是由于回輸給患者的干細(xì)胞是患者自己的，不可避免就混有惡性腫瘤細(xì)胞；當(dāng)回輸?shù)襟w內(nèi)后，這些殘留的惡性腫瘤細(xì)胞就容易引起復(fù)發(fā)。 另外，如果預(yù)處理的強(qiáng)度偏弱，體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞會有殘留，就會增加復(fù)發(fā)的幾率。如果預(yù)處理的強(qiáng)度足夠強(qiáng)，就能將體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞清除干凈，復(fù)發(fā)的概率就會明顯下降。 移植相關(guān)的死亡率理論上不超過5%，實(shí)際上在專業(yè)的移植中心，自體干細(xì)胞移植的相關(guān)死亡率低于1%。因此，患者不必過度過擔(dān)心。 Q：所有患者都可以做造血干細(xì)胞移植嗎？有年齡限制嗎？患者有糖尿病、心臟病等慢性病時，對移植有影響嗎？ 目前，只要患者的身體狀況允許，建議所有的多發(fā)性骨髓瘤患者都做自體干細(xì)胞移植。一般65歲以下的患者身體條件都比較合適；65歲以上的患者一般不推薦，主要是因?yàn)槔夏昊颊呷菀缀喜⒂懈哐獕?、心臟病、糖尿病等。但是如果患者的身體素質(zhì)較高，能承受治療，也可以適當(dāng)放寬年齡要求。當(dāng)然，這需要醫(yī)生做詳細(xì)的檢查和評估才能確定。2021年05月13日
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 某先生嗓子突然變嘶啞，而且一天比一天嚴(yán)重，做了四次喉鏡看也沒查出問題，聲帶也是好的，但就是說話很吃力，上氣接不上下氣，皮膚變黑、舌頭腫大有白斑。什么科室都看遍了，唯獨(dú)漏了血液科，而他的病恰恰就是需要血液檢查才能查出的骨髓瘤。骨髓瘤是骨髓中的漿細(xì)胞發(fā)生惡變而引起的一種較常見的惡性腫瘤，目前原因不明。它經(jīng)常損害的部位是脊椎、肋骨、顱骨、胸骨等，所以骨髓瘤最常見的癥狀是骨折、腰痛，但骨髓中的漿細(xì)胞，因?yàn)楫惓７置诘拿庖咔虻鞍卓赡芙櫟饺梭w的其它器官，就會引起其它器官的病變，這也是它容易被誤診的原因。 一、骨髓瘤經(jīng)常被誤診為以下三種疾病： 1、被誤診為腎病 有些骨髓瘤患者會出現(xiàn)水腫，化驗(yàn)檢查也發(fā)現(xiàn)蛋白尿、肌酐升高，于是當(dāng)成是腎病進(jìn)行治療，延誤病情。常常出現(xiàn)劇烈的腰疼，這種疼痛類似于骨頭疼，而腎病患者的腰痛與此不同，不是表現(xiàn)為劇烈的針扎樣的疼痛，而是比較緩和的疼痛，稱之為鈍痛，有時表現(xiàn)為絞痛。 2、被誤診為骨病 骨髓瘤經(jīng)常損害的部位是脊椎、肋骨、顱骨、胸骨等，所以80%的病人會有骨質(zhì)的破壞，最常見的癥狀是骨折、蟲噬性骨質(zhì)破壞。 3、被誤診為心肌病 有位名醫(yī)，也被這個喜歡“易容”的骨髓瘤所誤導(dǎo)過，患者出現(xiàn)的是氣短胸悶類似心肌病的表現(xiàn)，心電圖、心臟B超、核磁共振結(jié)果顯示他的心臟變大了，心能在下降，已出現(xiàn)心衰。 這是因?yàn)楣撬枇霎惓７置诘拿庖咔虻鞍赘旱竭_(dá)心臟，沉積在心肌上，表現(xiàn)為室間隔增厚、室壁增厚，血液回流不暢，導(dǎo)致肺水腫、低血壓、心衰等。 二、如何診斷治療？ 1、要想揭開骨髓瘤的真面目，其實(shí)只需： ①兩管血：血的免疫固定電泳、血清的游離輕鏈； ②一管尿：尿的免疫固定電泳的檢測就夠了。 這三個檢測只要有一個是陽性，就需要進(jìn)一步做其它檢查；如果三個檢測都是陰性的，基本可以排除多發(fā)性骨髓瘤的診斷。 2、骨髓瘤雖然發(fā)病率逐年升高，但如果早發(fā)現(xiàn)早治療，預(yù)后效果會非常好，前期除了常規(guī)的治療之外，后期還進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞移植，是采集病人的造血干細(xì)胞后先凍存起來，再給病人做大劑量的化療，最大程度的清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞后，再把原來凍存好的干細(xì)胞重新輸回體內(nèi)，重新建立一個新的造血系統(tǒng)進(jìn)行恢復(fù)。2021年04月07日1760
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薛愷主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 血液科 一．什么是多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性骨髓瘤是最常見的一種漿細(xì)胞病，顯著特點(diǎn)是骨髓中惡性漿細(xì)胞多灶性增生，外周血和/或尿中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)破壞、貧血、腎功能不全等靶器官功能損傷。 MM是一種老年疾病，國人中位發(fā)病年齡為55歲。MM占血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的10%。是僅次于淋巴瘤的血液系統(tǒng)第二大腫瘤。 二．臨床表現(xiàn) 多發(fā)性骨髓瘤起病徐緩，早期無明顯癥狀，容易被誤診。MM的臨床表現(xiàn)多樣，主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。 1.骨痛、骨骼變形和病理骨折 骨髓瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞活性因子而激活破骨細(xì)胞，使骨質(zhì)溶解、破壞，骨骼疼痛是最常見的癥狀，多為腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤細(xì)胞對骨質(zhì)破壞，引起病理性骨折，可多處骨折同時存在。 2.貧血和出血 貧血較常見，為首發(fā)癥狀，早期貧血輕，后期貧血嚴(yán)重。晚期可出現(xiàn)血小板減少，引起出血癥狀。皮膚黏膜出血較多見，嚴(yán)重者可見內(nèi)臟及顱內(nèi)出血。 3.肝、脾、淋巴結(jié)和腎臟病變 肝、脾腫大，頸部淋巴結(jié)腫大，骨髓瘤腎。器官腫大或者異常腫物需要考慮髓外漿細(xì)胞瘤或者淀粉樣變。 4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 神經(jīng)系統(tǒng)髓外漿細(xì)胞瘤可出現(xiàn)肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、復(fù)視、失明、視力減退。 5.多發(fā)性骨髓瘤多見細(xì)菌感染 亦可見真菌、病毒感染，最常見為細(xì)菌性肺炎、泌尿系感染、敗血癥，病毒性帶狀庖疹也容易發(fā)生，尤其是治療后免疫低下的患者。 6.腎功能損害 50%～70%患者尿檢有蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、管型，出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥，可形成尿酸結(jié)石。 7.高黏滯綜合征 可發(fā)生頭暈、眼花、視力障礙，并可突發(fā)暈厥、意識障礙。 8.淀粉樣變 常發(fā)生于舌、皮膚、心臟、胃腸道等部位。 9.包塊或漿細(xì)胞瘤 有的患者可以出現(xiàn)腫塊，腫塊直徑幾厘米至幾十厘米不等，可以是骨性腫塊或軟組織腫塊，這些腫塊病理檢查多為漿細(xì)胞瘤。一般認(rèn)為合并軟組織腫塊或漿細(xì)胞瘤的患者預(yù)后不良，生存期短。 10.血栓或梗塞 患者可出現(xiàn)血液透析造瘺管梗塞、深靜脈血栓或心肌梗塞等表現(xiàn)，發(fā)生的原因與腫瘤患者易栓及高黏滯綜合征等因素有關(guān)。 三．臨床檢查 1.生化常規(guī)檢查 血清異常球蛋白增多，而白蛋白正常或減少。尿凝溶蛋白（又稱尿本周氏蛋白）半數(shù)陽性。 在患者的蛋白電泳或M蛋白鑒定結(jié)果中會出現(xiàn)特征性的高尖的“M峰”或“M蛋白”。故常規(guī)生化檢查中，若球蛋白總量增多或蛋白電泳中出現(xiàn)異常高尖的“M峰”，應(yīng)到血液科就診，除外骨髓瘤的診斷。 2.血常規(guī)檢查 貧血多呈正細(xì)胞、正色素性，血小板正常或偏低。 3.骨髓檢查 漿細(xì)胞數(shù)目異常增多≥10%，為形態(tài)異常的原始或幼稚漿細(xì)胞。 4.骨骼X線檢查 可見多發(fā)性溶骨性穿鑿樣骨質(zhì)缺損區(qū)或骨質(zhì)疏松、病理性骨折。 對于MM患者的骨損害，一般認(rèn)為CT、核磁共振（MRI）等發(fā)現(xiàn)病變的機(jī)會早于X線檢查；這些影像學(xué)手段檢查對骨損害病變的敏感性依次為：PET-CT>MRI>CT>X線。 5.染色體、熒光原位雜交技術(shù)（FISH）等生物學(xué)檢查 骨髓染色體17p13缺失，和/或t（4；14）和/或t（14；16）異常，往往提示高危。熒光原位雜交技術(shù)（FISH），特別是用CD138（在大多數(shù)骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)陽性）磁珠純化后的FISH即iFISH檢查，更能提高檢驗(yàn)的陽性率。這一檢測已被用于2015年新修訂的國際預(yù)后分期系統(tǒng)（R-ISS分期系統(tǒng)）中。 6.血清游離輕鏈檢查 較普通的血或尿輕鏈檢查敏感性高，已被國際骨髓瘤工作組（IMWG）專家定義為嚴(yán)格完全緩解（sCR）的療效標(biāo)準(zhǔn)。若MM患者治療后，血清游離輕鏈由陽性轉(zhuǎn)為陰性，其療效為嚴(yán)格完全緩解。 四．鑒別診斷 某些慢性疾?。ㄈ顼L(fēng)濕系統(tǒng)疾病、慢性結(jié)核感染、腎病、慢性肝病等）或淋巴瘤等可引起反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥和意義未明單克隆丙球蛋白血癥（MGUS），需要與MM進(jìn)行鑒別診斷；此外，一些嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或低磷性骨病或轉(zhuǎn)移癌需要與MM的骨質(zhì)破壞鑒別。 五．國際診斷標(biāo)準(zhǔn) 國際衛(wèi)生組織（WHO）診斷MM標(biāo)準(zhǔn)（2001年） 1.主要標(biāo)準(zhǔn) （1）骨髓漿細(xì)胞增多（>30%） （2）組織活檢證實(shí)有漿細(xì)胞瘤 （3）M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL，尿本周蛋白>1g/24h。 2.次要標(biāo)準(zhǔn) （1）骨髓漿細(xì)胞增多（10%～30%） （2）M-成分存在但水平低于上述水平 （3）有溶骨性病變 （4）正常免疫球蛋白減少50%以上：IgG2021年02月08日5633
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孫旗主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 骨科 本病由于1873年首次描述其病理并定名為多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM),屬造血系統(tǒng)腫瘤，是漿細(xì)胞異常過度增生所致的惡性腫瘤。異常漿細(xì)胞即骨髓瘤細(xì)胞浸潤骨骼及軟組織，產(chǎn)生M球蛋白，引起骨骼破壞、貧血、腎功能損害和免疫功能異常等。 近年來，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病有增高趨勢。發(fā)病率為2/10萬~3/10萬，發(fā)病年齡多見于中老年人，以50~60歲之間為多，40歲以下者較少見。男性多于女性，男女性比約為2:1. 一、病因 本病病因不詳，可能與下列因素有關(guān)。 ①臨床上有些慢性感染及炎癥如慢性骨髓炎、慢性肝炎、腎孟腎炎、結(jié)核等可伴有漿細(xì)胞惡性增生。這可能是由于抗原長期慢性刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的結(jié)果，同時也提出任何導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受慢性刺激后可能引起多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。 ②根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)觀察，發(fā)現(xiàn)本病可能直接因病毒感染而引起，長期病毒感染可表現(xiàn)為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生。 ③由于多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病在從事放射線工作者較一般人群為高，電離輻射被認(rèn)為是發(fā)病原因之一。自1950~1976年對日本原子彈爆炸后幸存者的研究表明，接受空氣量100cGy后本病發(fā)病率是正常人的4.7倍。 ④多發(fā)性骨髓瘤與某些遺傳因素有關(guān)。染色體異常在隱匿型多發(fā)骨髓瘤為0;新診斷的活動型為18%;進(jìn)展型為63%。最常見的染色體異常為[(11;14)(q13;q32)]。 關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的起源存在不同的假說，其中較為公認(rèn)的是腫瘤前體細(xì)胞學(xué)說。認(rèn)為骨髓中TdT、CALLA+的前B細(xì)胞受到某種抗原的刺激，發(fā)生增殖、惡變，中間不經(jīng)過slg+B細(xì)胞階段直接分化為CALLA的前漿細(xì)胞，由前漿細(xì)胞發(fā)生克隆性擴(kuò)增，分化為惡性漿細(xì)胞，形成骨髓瘤。另外CALLS+細(xì)胞可以進(jìn)入外周血，引起骨髓瘤的播散，形成多發(fā)性病灶。外周血中正常分化的前B細(xì)胞向靜止期B細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程中受到抗原刺激，發(fā)生惡變，重新返回接種于骨髓內(nèi)，轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤前體細(xì)胞，發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤。 1.多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞學(xué) (1)骨髓瘤細(xì)胞的細(xì)胞動力學(xué)：多發(fā)性骨髓瘤早期即臨床前期，細(xì)胞增殖時間少于72h,經(jīng)過1~2年的時間，臨床上才逐漸出現(xiàn)骨髓瘤的表現(xiàn)。而當(dāng)其臨床表現(xiàn)明顯時，瘤細(xì)胞增殖時間逐漸延長，為4~6個月。當(dāng)腫瘤增殖達(dá)一定容積時，骨髓瘤細(xì)胞數(shù)可保持在水平線上數(shù)月甚至數(shù)年。多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞屬于終末細(xì)胞，需靠具有克隆擴(kuò)增和分化能力處于較早分化時期的惡變B細(xì)胞增殖分化而補(bǔ)充。此期謂之細(xì)胞穩(wěn)定期，研究表明，如在細(xì)胞穩(wěn)定期殺滅骨髓瘤細(xì)胞，同時增殖期瘤細(xì)胞也隨之增加。因此，治療過程中應(yīng)用細(xì)胞周期非特異性藥物的同時，要加用細(xì)胞周期特異性的藥物才能取得較好的療效 (2)骨髓瘤細(xì)胞的單克隆免疫球蛋白合成率：骨髓瘤細(xì)胞有巨大免疫球蛋白（M蛋白）的合成能力，在2~4h內(nèi)所產(chǎn)生的M蛋白相當(dāng)于細(xì)胞內(nèi)所含的免疫球蛋白總量。研究推算得出：每個骨髓瘤細(xì)胞約含M蛋白500萬~1000萬個分子，每個骨髓瘤細(xì)胞每天合成M蛋白為2.5~38PG。 (3)病人體內(nèi)骨髓瘤細(xì)胞的總數(shù)：體內(nèi)骨髓瘤細(xì)胞的總數(shù)與臨床的嚴(yán)重度（如溶骨性病變的程度）成正比。當(dāng)有多發(fā)性溶骨性病變時，體內(nèi)瘤細(xì)胞已超過2×1012個。若瘤細(xì)胞的總量占體重的5%~7%即可以致死。 2.多發(fā)性骨隨瘤的細(xì)胞免疫學(xué)變化 (1)T細(xì)胞亞群的改變：多發(fā)性骨髓瘤病人外周血T細(xì)胞亞群改變有如下特點(diǎn)：外周血淋巴細(xì)胞絕對數(shù)降低，T;、T,細(xì)胞的絕對數(shù)和百分率在I、Ⅱ、Ⅱ均降低，T,細(xì)胞絕對數(shù)1期升高，Ⅱ及Ⅱ期正常，百分率各期均升高。OKT4/OKT8比值在各期均下降。T+細(xì)胞升高被認(rèn)為是機(jī)體早期的一種代償，借以抑制腫瘤克隆的增殖。 (2)T細(xì)胞功能的改變：Perri等研究得出多發(fā)性骨髓瘤病人Th細(xì)胞功能正常，而Ts抑制B細(xì)胞活性較正常為高，由于T細(xì)胞功能缺陷，機(jī)體正常多克隆免疫球蛋白促成及分泌減少。體內(nèi)無免疫活性的M蛋白異常增多。此外，病人的粒細(xì)胞吞噬殺傷和趨化功能明顯低下，抗體依賴的細(xì)胞毒作用降低，NK細(xì)胞活性下降，導(dǎo)致機(jī)體對病原微生物的易感性提高。 (3)細(xì)胞因子活性的改變：多發(fā)性骨髓瘤病人外周血細(xì)胞因子產(chǎn)生異常。與多發(fā)性骨隨瘤發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞因子有IL-1、IL-2、IL-5、IL-6等。研究表明IL-4(BSF-1)-B細(xì)胞刺激因子-1減少導(dǎo)致外周血B細(xì)胞減少，從而使正常免疫球蛋白合成受抑制。骨髓瘤細(xì)胞能分泌IL-6(BSF-2),其表面又有BSF-2受體，通過自身正反饋?zhàn)饔么龠M(jìn)腫瘤的增殖。Cimino等的研究發(fā)現(xiàn)病人血清中IL-1及SLR-2與正常對照無差別。關(guān)于IL-2水平變化的研究尚無定論。 (4)B淋巴細(xì)胞變化：Tienhaara等研究表明，多發(fā)性骨髓瘤病人外周血B淋巴細(xì)胞總數(shù)，CD20+細(xì)胞絕對數(shù)和百分?jǐn)?shù)都比相應(yīng)年齡的對照組明顯減低。因此，與B淋巴細(xì)胞相應(yīng)的免疫功能亦低下或缺陷。 二、臨床表現(xiàn) 多發(fā)性骨髓瘤起病多徐緩，病人可有數(shù)月至10多年的無癥狀期。在此期間，可有血沉增快。M球蛋白或原因不明的蛋白尿，此謂“臨床前期”。 多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。國內(nèi)2547例臨床分析表明，主要表現(xiàn)為骨痛、貧血、發(fā)熱、感染、出血、腎功能不全、關(guān)節(jié)痛、消化道癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、骨骼變形及病理性骨折等。臨床表現(xiàn)主要由于惡性增生的漿細(xì)胞對骨骼及髓外組織的浸潤及M球蛋白增多所致。 1.浸潤性臨床表現(xiàn) (1)骨痛：骨髓瘤細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)相對無限增生，侵犯骨骼和骨膜，引起骨痛。骨痛常是早期和主要癥狀，其中以腰骶痛最常見，其次是胸痛、肢體和其他部位疼痛。早期疼痛較輕，可為游走性或間歌性，因而易誤為風(fēng)濕痛。后期疼痛較劇烈，活動、負(fù)重加重，休息及治療后減輕。骨痛常為診斷的早期和重要線索。 (2)骨骼變形和病理性骨折：骨髓瘤細(xì)胞浸潤，破壞影響皮質(zhì)血液供應(yīng)，引起彌漫性骨質(zhì)疏松、局限性骨質(zhì)破壞并可形成局部腫塊，且常呈多發(fā)性。胸、肋、鎖骨連接處發(fā)生串珠樣結(jié)節(jié)，對本病有診斷意義。骨質(zhì)破壞處易引起病理性骨折，且往往多處骨折同時存在。 (3)造血器官的損害：由于腫瘤病灶主要在紅骨髓中，貧血很常見，可為首發(fā)癥狀，貧血多為中度，后期嚴(yán)重；血小板減少多見，可伴出血癥狀。 (4)髓外浸潤：受侵器官組織中以脾、肝、淋巴結(jié)、腎臟為最常見，其次為腎上腺、甲腺、胸腺、胃腸道、皮膚、胸膜等。呼吸道和口腔中單發(fā)軟組織骨髓瘤的機(jī)會較其他部位為多。 (5)神經(jīng)系統(tǒng)病變：可首發(fā)或后期出現(xiàn)，最多見為胸、腰椎脊髓受壓引起截癱。病理骨折也是造成骨髓壓迫的另一重要原因，且多數(shù)病例在截癱前可出現(xiàn)相應(yīng)的灼性神經(jīng)根疼痛。顱骨腫瘤可直接壓迫引起相應(yīng)的臨床癥狀。周圍神經(jīng)病損以進(jìn)行性，對稱性四肢遠(yuǎn)端感覺運(yùn)動障礙為主。 2.大量M蛋白及其多肽鏈引起的臨床表現(xiàn) (1)腎功能損害：半數(shù)左右多發(fā)性骨髓瘤病人有腎功能損害。腎臟病變可作為首先癥狀或在病程中發(fā)生，尿蛋白常有本-周蛋白存在。M蛋白及其多肽鏈可致腎小管變性、擴(kuò)張、阻塞，導(dǎo)致腎單位的破壞和腎功能衰竭。腎功能衰竭可為慢性或急性，是本病僅次于感染的死亡原因。 (2)易感染性：M蛋白的大量產(chǎn)生，正常免疫球蛋白形成減少和R球蛋白分解代謝增加，是易感染的主要原因。本病病人容易感染，較正常人高15倍。近年來以革蘭陰性桿菌感染為主；病毒（如帶狀疤疹）感染也有所增多，感染常是本病致死的主要原因。 (3)高黏滯性綜合征：多發(fā)性骨髓瘤病人血液黏滯度增高與血清中大量M蛋白增多和最白本身黏滯度變化有關(guān)。血液黏滯度增高后影響血液循環(huán)和毛細(xì)血管內(nèi)的灌注，引起組織器官淤血和缺血缺氧改變。其中以腦、眼、腎、肢端最為明顯。 (4)出血傾向：為本病常見癥狀，原因不一。血小板減少，M蛋白導(dǎo)致血小板功能障礙，M蛋白直接抑制凝血因子罪活性等都是引致出血的原因。 3.其他 (1)伴有其他腫瘤：尸檢可見本病病人約有19%可合并其他腫瘤，這些腫瘤非淋巴-網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率明顯增加，尤其是乳房癌、腸癌、膽道腫瘤。也有報(bào)道合并霍奇金病、淋巴肉瘤、骨髓纖維化、Kaposi肉瘤等。 (2)與淋巴細(xì)胞、自身免疫性疾病關(guān)系密切：Gdderberg等報(bào)道其風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般居民發(fā)生率。也有報(bào)道伴發(fā)皮肌炎等疾病者。 三、實(shí)驗(yàn)檢查 1.周圍血象 貧血一般為中度。貧血屬正常細(xì)胞正常色素型。紅細(xì)胞大小不一，血中可見少量幼粒、幼紅細(xì)胞。晚期因骨髓浸潤和化療藥物的抑制常有全血細(xì)胞減少。紅細(xì)胞沉降率由于血漿球蛋白顯著增多而顯著增快。 2.骨髓檢查 骨髓穿刺活檢對本病具有特異診斷的意義。病變部位顯示骨髓有核細(xì)胞大小形態(tài)不一，核染色質(zhì)較疏松細(xì)致，核周淡染環(huán)多消失。胞質(zhì)嗜堿，深藍(lán)，不透明泡球狀，有的腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有Russell小體。有的其胞質(zhì)內(nèi)充滿大而淺藍(lán)色空泡并具立體感，謂之葡萄狀細(xì)胞（grapecell),并可見雙核、三核及少數(shù)多核的瘤細(xì)胞。根據(jù)1957年第六屆歐洲血液學(xué)會議，骨髓細(xì)胞分為4級：I級：成熟（?。{細(xì)胞型；Ⅱ級：幼漿細(xì)胞型；III級：原漿細(xì)胞型：IV級：網(wǎng)狀細(xì)胞型。懷疑本病但穿刺陰性應(yīng)注意：①骨隨組織黏漫度大，且其中夾雜有腫瘤細(xì)胞極度增生及造血細(xì)胞貧乏的區(qū)域，如穿刺部位恰在增生不良的區(qū)域則不易取得骨髓組織。②本病初期，骨髓病變呈局灶性，結(jié)節(jié)性分布，因此宜做多部位、定期穿刺。由于胸骨易受累，必要時胸骨穿刺應(yīng)是重要診斷步驟。③可結(jié)合X線片于病變部位穿刺以期校高的陽性率。 3.異常球蛋白 (1)本-周（凝溶）蛋白：50%~80%的骨髓瘤病人尿本-周蛋白陽性。此病初期，本一周蛋白常間歌出現(xiàn)，晚期才經(jīng)常出現(xiàn)，因此，本-周蛋白亦非此病特有，其他疾病如骨骼轉(zhuǎn)移癌、多發(fā)性肉瘤、纖維囊性瘤等多種疾病亦可呈陽性反應(yīng)。 (2)高球蛋白血癥和M蛋白：出現(xiàn)于約95%的病人中，血清球蛋白增多，白球蛋白比例倒置。做醋酸纖維膜電泳可見一異常電泳圖形，即M球蛋白，其主要為一染色濃而密集的單峰突起的免疫球蛋白區(qū)帶，少數(shù)有雙峰。應(yīng)用免疫電泳，按M蛋白成分的不同。可分為：1gG型占50%~60%。②IgA型占20%~25%。③凝溶蛋白或輕鏈型占20%。④IgD型占1.5%,常伴有輕鏈。⑤IgE型和IgM型，僅占0.5%和0.1%。⑥“非分泌型”骨髓瘤，其血清中不能分離出M蛋白，約占1%。 4.其他 由于骨質(zhì)廣泛破壞，大量的鈣進(jìn)入血循環(huán)，出現(xiàn)高鈣血癥；晚期及腎功能不全病人血磷可顯著升高，血清尿素氮和肌桿增高，血清堿性磷酸酶大多正?；蜉p度增高，此與骨轉(zhuǎn)移癌有顯著區(qū)別。 四、X線檢查 本病早期骨骼X線檢查常無陽性改變。根據(jù)腫瘤細(xì)胞動力學(xué)研究，只有當(dāng)單位瘤細(xì)胞增殖到一定數(shù)量時才出現(xiàn)X線可見的破壞灶。放大攝影有助于較早期發(fā)現(xiàn)。 廣泛性骨質(zhì)疏松改變表現(xiàn)為廣泛性骨質(zhì)密度減低，骨小梁變稀變細(xì)。骨皮質(zhì)變薄，并有果粒狀骨質(zhì)破壞，皮質(zhì)不均，斷續(xù)不連。出現(xiàn)骨質(zhì)疏松部位易發(fā)病理性骨折，尤以肋骨、脊椎易發(fā)。 多發(fā)性骨質(zhì)破壞腫瘤生長迅速者，常表現(xiàn)為伴有軟組織腫塊和邊緣模糊的溶骨性破壞；生長慢者，則為邊緣清楚的膨脹性改變。骨質(zhì)破壞有以下幾種表現(xiàn)形式。 (1)穿鑿狀：腫瘤細(xì)胞為多發(fā)性局限性增殖，形成球形瘤結(jié)時，表現(xiàn)為多發(fā)性圓形透亮區(qū)，無硬化邊緣，亦無骨膜改變。病灶邊緣銳利。以顱骨為最多見 (2)蜂窩狀：為多數(shù)大小近似的囊狀骨破壞區(qū)，相互靠近重疊 (3)鼠咬狀：系邊緣模糊的齒狀破壞區(qū)，融合成為大片破壞。 (4)皂泡狀：囊狀骨缺損大小不一，以彎曲的薄壁為間隔。 (5)蛋殼狀：見于長骨端，系嚴(yán)重的骨破壞后殘留下的薄層骨皮質(zhì)。 硬化性骨質(zhì)改變很少見，且出現(xiàn)硬化性骨質(zhì)改變的部位及方式亦呈多樣性表現(xiàn)。 五、其他輔助檢查 近年來發(fā)現(xiàn)對多發(fā)性骨髓瘤者行CT掃描有以下優(yōu)點(diǎn)： ①均能證實(shí)所有X線檢查結(jié)果。 ②病變的更大范圍尤其是髓外浸潤病灶的范圍能更好確定。 ③發(fā)現(xiàn)X線檢查陰性的多發(fā)性骨髓瘤病灶，尤其是對病變早期者。 由于多發(fā)性骨髓瘤病人的骨骼侵犯主要為溶骨性。骨骼形成增加的測定方法如堿性磷酸酶與放射性核素掃描均無幫助。 六、臨床分型、分期 一般分型有孤立型、多發(fā)型、彌漫型、髓外型、白血病型等5型。各型間可互相轉(zhuǎn)化。根據(jù)免疫球蛋白分型，分為IgG型、IgA型、IgD型、輕鏈型、IgE型、非分泌型等。特殊類型定名為冒煙型骨髓瘤、孤立型骨髓瘤、兩種以上M蛋白的骨髓瘤、半分子多發(fā)性骨髓瘤等。按Durie分期，標(biāo)準(zhǔn)如下：①I期：需符合下列條件：血紅蛋白>100g/L(10g/dl),血鈣正常。骨骼X線正常或呈孤立型溶骨病變。M球蛋白IgG1.2×1012個/m?。③Ⅱ期：處于工、Ⅲ期之間。 七、診斷與鑒別診斷 典型的多發(fā)性骨髓瘤病例診斷，主要依據(jù)骨髓穿刺活檢發(fā)現(xiàn)異常漿細(xì)胞浸潤。X線片發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞性改變、血清電泳檢出M蛋白或（和）尿中存在輕鏈。診斷的同時還應(yīng)做好鑒別診斷。骨髓穿刺活檢發(fā)現(xiàn)大量骨髓瘤細(xì)胞此為最主要的診斷依據(jù)。但漿細(xì)胞增多也可見于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。骨髓內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移、慢性炎癥等諸多疾病，但上述疾病中漿細(xì)胞一般不超過10%,且無形態(tài)異常。 骨質(zhì)破壞性改變此需和腫瘤骨轉(zhuǎn)移、老年性骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等相鑒別。 高球蛋白血癥主要為M蛋白和（或）蛋白尿（尿中可檢出本-周蛋白）,但M蛋白及本周蛋白尚可見于其他疾病如轉(zhuǎn)移癌、巨球蛋白血癥、多發(fā)性肉瘤等。 八、治療 本病尚無根治方法。全身化療和支持治療等對骨隨瘤細(xì)胞的減少、臨床癥狀及體征的改善、健康狀況的恢復(fù)已較以往有明顯進(jìn)展。 化學(xué)治療細(xì)胞周期非特異性藥物是化療最有療效的藥物，以苯丙氨酸氮芥及環(huán)磷酰胺為首選。過去以MDC(多藥聯(lián)合化療）為主，現(xiàn)有人推薦MP方案（馬法蘭十潑尼松）為多發(fā)性骨髓瘤誘導(dǎo)緩解治療的首選標(biāo)準(zhǔn)方案。VAD方案也被認(rèn)為是一種用藥少、療效高、藥效快的誘導(dǎo)方案。 支持治療對病人出現(xiàn)的伴隨癥狀，對癥或緊急處理輸紅細(xì)胞及注射雄激素促進(jìn)正常造血以糾正貧血。高鈣血癥應(yīng)用大劑量潑尼松或（和）加用降鈣素等?？诜e嗯冷醇治療高尿酸血癥。血黏滯度增高者用青霉胺或考慮血漿分離。控制感染，改善腎功。脊髓壓迫者應(yīng)用大劑量激素。局部放療或緊急行椎板切除減壓術(shù)，骨痛應(yīng)用止痛藥物、放療等。對有病理性骨折者按一般骨折治療原則處理，可做固定術(shù)，四肢病變累及軟組織者可考慮行姑息性截肢。放射治療本病對放療較敏感。局部骨痛或有病理性骨折者，局部照射可減輕癥狀，但對病程經(jīng)過幫助不大。 其他治療除傳統(tǒng)治療方法外，人們開始探索治療本病的新方法，如a干擾素治療此病，體外研究證實(shí)a干擾素與馬法蘭聯(lián)合具有協(xié)同作用，與潑尼松合用具有加強(qiáng)作用。另有學(xué)者開始研究骨髓移植（BMT),同種同基因BMT有良好療效，但不能避免晚期復(fù)發(fā)，這一問題如何解決，仍有待進(jìn)一步探討。 九、預(yù)后 迄今為止，本病尚無根治措施，一般出現(xiàn)典型癥狀后自然病程少于1年，適當(dāng)治療后可一定程度地延長生命。預(yù)后與臨床分期及其是否有腎功能損害等具有密切關(guān)系。免疫分型中，IgG型比IgA好；輕鏈型預(yù)后最差。終末期病人可發(fā)生與化療相關(guān)的難治性鐵粒幼細(xì)胞貧血、急性非淋巴細(xì)胞白血病或其他腫瘤。病人常死于并發(fā)癥，尤其是腎臟病變、感染、高黏滯血癥和出血。2020年04月16日6272
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尹俊杰副主任醫(yī)師 新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 血液科 多發(fā)性骨髓瘤，現(xiàn)在看來它的發(fā)病是有一個過程的。比如說從梅奧中心最早流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的這種我們叫不明意義的單克隆免疫球蛋白異常（MGUS）的病人，是在正常體檢當(dāng)中發(fā)現(xiàn)的單克隆免疫球蛋白增多癥，然后一做固定電泳，它是個單克隆的。但是沒有任何臨床表現(xiàn)，這種在體檢當(dāng)中，尤其在老年人群當(dāng)中，會發(fā)現(xiàn)越來越多。超過 85 歲的這種人群，甚至有高達(dá) 1/4 的人，你去做免疫固定電泳，它是有單克隆免疫球蛋白的。但是絕大多數(shù)人不進(jìn)展，所以它是個癌前病變。其中一部分病人，大概每年會有 1% 到 2% 會逐漸進(jìn)展，進(jìn)展到冒煙型骨髓瘤。所謂冒煙型骨髓瘤就是，它是介于我們活動性骨髓瘤和前面 MGUS 階段，這中間叫冒煙型骨髓瘤。雖然它很多指標(biāo)已經(jīng)有明顯進(jìn)展了，比如說它的 M 蛋白量已經(jīng)超過 20 克或者 30 克了，漿細(xì)胞核或者漿細(xì)胞比例超過 10% 了，但是它沒有任何的臨床表現(xiàn)，沒有CRAB 癥狀，這些既往我們叫冒煙型骨髓瘤?，F(xiàn)在在冒煙型骨髓瘤當(dāng)中，就剛才我談到的診斷標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中，又把有 SLiM 癥狀的，也就是說漿細(xì)胞比例特別高（超過60%）的，游離輕鏈比值超過 100 的，直徑超過 5 毫米的溶骨性損害有兩個或者兩個以上的這些病人，就是高危的。這部分病人我們已經(jīng)劃入到活動性骨髓瘤當(dāng)中，來早期進(jìn)行治療。而且早期對這些病人進(jìn)行干預(yù)以后，發(fā)現(xiàn)這部分病人不僅進(jìn)展到有癥狀的階段顯著延長，而且總生存得到顯著延長。所以這部分病人就作為活動性骨髓瘤。但是現(xiàn)在看來，這樣的一個標(biāo)準(zhǔn)還是偏粗.所以現(xiàn)在有越來越多的人去找各種指標(biāo)，來去判斷這個病人會不會早期進(jìn)展。比如說現(xiàn)在梅奧中心發(fā)現(xiàn)幾個指標(biāo)，比如說漿細(xì)胞比例超過 20% ，M 蛋白超過 20 克，游離輕鏈異常比值超過 20 ，這三個因素當(dāng)中，如果沒有任何一個因素，或者只有一個因素，這些病人幾乎十年之內(nèi)很少進(jìn)展，TA 根本無需治療。如果是有兩個或者三個因素，就屬于高危，這些病人可能兩年之內(nèi)進(jìn)展的風(fēng)險就會超過 50% ，所以這部分病人我們就叫做高危。這部分病人現(xiàn)在大家都在設(shè)計(jì)方案，對這群病人進(jìn)行干預(yù)。一個是看看早期治療能不能使 TA 徹底治愈，另外一個就是說有些什么方案，使 TA 能夠緩解很長時間，總生存得到延長。這些病人是覺察不到的，因?yàn)闆]有癥狀，這些我們要做精細(xì)的檢查以后，然后去判斷是低危、中危還是高危。一旦是高危的病人，現(xiàn)在主張?jiān)缙谶M(jìn)行干預(yù)。當(dāng)然從病人的角度來說，當(dāng)然癥狀是逐漸出現(xiàn)，進(jìn)展的指標(biāo)就是逐漸出現(xiàn)了這些臨床表現(xiàn)，比如說骨痛，原來不痛，現(xiàn)在痛了。原來沒有貧血，出現(xiàn)了貧血。原來腎功能正常的，出現(xiàn)了腎功能異常。或者原來 M 蛋白量比較低，現(xiàn)在快速進(jìn)展、快速升高，這些都是疾病進(jìn)展的表現(xiàn)。應(yīng)該來說，對病人來說，診斷以后，由醫(yī)生去判斷需不需要早期干預(yù)。如果不需要早期干預(yù)，剛才我談到這種低危的病人，就定期去看醫(yī)生，三個月到半年左右定期去復(fù)查，這樣的話能夠及時了解到疾病變化的情況。如果有進(jìn)展，能夠及時得到治療。2020年04月08日5024
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尹俊杰副主任醫(yī)師 新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 血液科 多發(fā)性骨髓瘤，應(yīng)該來說在中老年當(dāng)中是一個越來越常見的血液系統(tǒng)腫瘤。這個疾病在西方國家，很長時間都是第二位的血液腫瘤，也就說最常見的血液腫瘤是淋巴瘤，第二位的就是多發(fā)性骨髓瘤，第三位才能排到白血病。在我們國家，既往一直認(rèn)為這個疾病是比較少見的，但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)這個疾病越來越常見，可能原因有幾個方面：一個是的確中國快速進(jìn)入老齡化，作為一個老年常見的腫瘤，隨著人群老齡化它發(fā)病率肯定會增加，這是一方面；新的診療技術(shù)，使得多發(fā)性骨髓瘤病人治療效果越來越好，生存期越來越長，累積病人也就越來越多。所以目前在中國，淋巴瘤當(dāng)然肯定是最常見，已經(jīng)超過白血病，成為最常見的血液腫瘤，第二位目前可能還是各種類型的白血病，第三位是多發(fā)性骨髓瘤，目前中國的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率大概跟髓細(xì)胞白血病（急性髓細(xì)胞白血?。┑陌l(fā)病率差不多。從中國國家癌癥中心目前登記的腫瘤的發(fā)病率和死亡率來看，中國的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率大概在 10 萬分之 2-2.5 之間，或者如果放寬一點(diǎn)，大概 10 萬之 2-3 之間，基本上跟我們髓細(xì)胞白血病發(fā)病率是差不多的，所以說這個疾病也是越來越常見。這個疾病在近十幾年，特別是這四五年來說，無論診斷和治療，都取得了非常大的進(jìn)步。從診斷來說，我們對多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行了三次的更新。從 98 年的這種比較復(fù)雜的一個診斷標(biāo)準(zhǔn)，所謂主要條件、次要條件進(jìn)行組合的診斷標(biāo)準(zhǔn)，到 08 年確定的以 CRAB 癥狀，也就說它的主癥，就是腎功能損害、貧血、骨病和高鈣血癥這幾個主癥，加上血和或者尿當(dāng)中有 M 蛋白，骨髓通常來說有克隆性的漿細(xì)胞超過 10% ，來進(jìn)行診斷。16 年又對這個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新，主要的就是增加了一部分高危的冒煙型骨髓瘤，也就沒有癥狀的骨髓瘤，這部分病人很容易進(jìn)展到有活動性的骨髓瘤，所以診斷標(biāo)準(zhǔn)把這部分病人又叫 SLiM ，它包括：診斷的時候做骨穿，漿細(xì)胞比例很高，超過了60%；第二個我們通過更精確的這種影像學(xué)檢查，比如說核磁或者 PET-CT 檢查，發(fā)現(xiàn)了兩個直徑超過 5 毫米以上的這種溶骨性損害，這種情況；還有比如我們做游離輕鏈檢測，這種正常的和異常的比值超過了 100 。有這三個指標(biāo)之一的沒有沒有癥狀的冒煙型骨髓瘤病人在兩年之內(nèi)，他可能會進(jìn)展到有活動性骨髓瘤的概率會超過 70% 甚至 80% 。所以這次修訂就把這部分病人也納入到活動性骨髓瘤當(dāng)中。所以現(xiàn)在骨髓瘤診斷，臨床的表現(xiàn)，我們叫 CRAB-SLiM 。再去結(jié)合血尿 M 蛋白鑒定的結(jié)果，和我們骨髓當(dāng)中證實(shí)它是克隆性漿細(xì)胞，排除了其他的疾病，我們就進(jìn)行診斷，這是一方面，從診斷的角度來說進(jìn)行了更新。第二方面，對多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后分層也進(jìn)行了更新。最早的 Durie-Salmon 分期，它更多的是反映臨床的一種進(jìn)程，所謂一期、二期、三期，主要是體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷和器官功能損害。它跟預(yù)后有一定的關(guān)系，但是不是說那么準(zhǔn)確。后來出現(xiàn)了叫國際預(yù)后分層，就兩個簡單的指標(biāo)，血清學(xué)指標(biāo) β2 微球蛋白和白蛋白水平的異常來進(jìn)行分級。到現(xiàn)在 14 年以后，我們叫修訂的國際預(yù)后分層，也就是 R-ISS 分期，這個分期是綜合的一個預(yù)后分層系統(tǒng)，除了 ISS 分期以外，結(jié)合了遺傳學(xué)，因?yàn)檫z傳學(xué)是能夠更好地反映腫瘤細(xì)胞生物學(xué)本質(zhì)的指標(biāo)。再結(jié)合了反映腫瘤增殖的一個指標(biāo)：乳酸脫氫酶，能夠進(jìn)行更好的預(yù)后分層。所以說這是從診斷上來說，主要有這些進(jìn)展，特別是在遺傳學(xué)這塊，遺傳學(xué)對預(yù)后的影響，可能是比其他指標(biāo)更加準(zhǔn)確來進(jìn)行預(yù)后判斷，這是診斷。治療的進(jìn)展，應(yīng)該就是比診斷更快、更多。我們多發(fā)性骨髓瘤的治療，大概可以分成幾個階段。第一階段我們叫 2000 年以前的階段，這個階段基本上就是從上個世紀(jì) 60 年代馬法蘭應(yīng)用到多發(fā)性骨髓瘤，取得比較好的治療效果以后到 2000 年左右，基本上就是我們叫傳統(tǒng)的化療時代，主要的藥物包括烷化劑馬法蘭、環(huán)磷酰胺，蒽環(huán)類藥物像阿霉素，以及皮質(zhì)激素類藥物地塞米松，以這些藥物為主。當(dāng)然還有氮芥類的藥物，這些藥物來進(jìn)行治療。包括 90 年代的自體的造血干細(xì)胞移植（自體骨髓移植），這都屬于傳統(tǒng)化療時代。在 2000 年以后，就是兩大類藥物的出現(xiàn)，我們的治療進(jìn)入新藥時代。一個就是免疫調(diào)節(jié)劑，最早沙利度胺，然后是來那度胺；再一個就是硼替佐米，第一個上市的硼替佐米在 04 年，就是萬珂，這是第一代蛋白酶體抑制劑。這個大概持續(xù)到 15 年左右，我們叫第一代的新藥時代，這使多發(fā)性骨髓瘤療效，特別是總的有效率，還有近期的療效和遠(yuǎn)期的生存，得到了非常顯著的改善。15 年以后，主要在 15 年，在美國一年批準(zhǔn)了 5 個用于多發(fā)性骨髓瘤治療的藥物，包括第二代蛋白酶體抑制劑卡非佐米和伊沙佐米。還有兩個單克隆抗體，CD38 單抗和 CS1 單抗，再加上一個 HDAC 抑制劑批準(zhǔn)上市。所以那一年在美國叫作骨髓瘤年，那年 ASH 會議上大多數(shù)進(jìn)展都是圍繞這些藥物。近幾年隨著單克隆抗體的應(yīng)用，還有更多的新藥的開發(fā)，我們就進(jìn)入了第二代新藥和免疫治療時代。近年開發(fā)出了完全新型的藥物，比如說 XPO-1 和蛋白轉(zhuǎn)錄因子的抑制藥物 Selinexor 。還有針對 BCMA 靶點(diǎn)的免疫治療，包括抗體介導(dǎo)的免疫治療，和 BCMA 的 CAR-T 這些治療。所以說現(xiàn)在我們已經(jīng)或逐漸要進(jìn)入到新型的新藥，或者說第二代新藥和免疫治療時代。所以總體來說，多發(fā)性骨髓瘤的診治進(jìn)展是非?？斓摹＿@個診治的快速進(jìn)展，使得多發(fā)性骨髓瘤的療效，特別是長期生存，得到非常顯著性的提高。一般來說在 2000 年前，或者 2000 年左右的時候，病人中位生存期大概三年不到，到 2010 年左右就隨著我們第一代新藥的應(yīng)用，病人的中位生存期延長到了 6-7 年。預(yù)后好的病人大概可以延長到 8-10 年左右生存。當(dāng)然這些是指參加臨床試驗(yàn)的這些優(yōu)選的病人，在真實(shí)世界研究當(dāng)中，我們回顧了一下我們中心自己的結(jié)果。應(yīng)該說我們在2003 年以前分析的 200 多例，接近 300 例病人，中位生存期大概只有 27 個月。2003 年到 2007 年、2008 年這幾年，我們通過應(yīng)用沙利度胺，病人中位生存期延長到 40 個月。其中完全按照我們設(shè)計(jì)的方案治療的病人，中位生存期就接近 58 個月了，所以說得到非常顯著提高?，F(xiàn)在我們總結(jié)到大概 2014 年的病例，就是第二套方案的病例，中位生存期已經(jīng)大概在 66 個月到 70 個月左右，當(dāng)然現(xiàn)在我們還在進(jìn)步。所以總體來說，這些診斷治療，特別是治療的進(jìn)展，使得多發(fā)性骨髓瘤病人的生存期的確得到了非常顯著性的延長，這是大概的一個概貌。以上內(nèi)容 為邱錄貴主任訪談記錄2020年04月08日1358
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江曉兵主任醫(yī)師 廣醫(yī)二院 骨外科 脊柱外科 梁阿婆，女，68歲，因“腰背部疼痛逐漸加重2月余”來我院脊柱外科就診。入院時，我們查體發(fā)現(xiàn)，梁阿婆胸腰背部有廣泛的壓痛和叩擊痛，甚至上舉雙手都會引起背痛，不伴有雙下肢的放射痛，床上翻身困難。我們首先給梁阿婆做了胸腰椎CT檢查評估骨質(zhì)情況。按照慣性診療思路，我們會考慮是不是發(fā)生了老年人常見的椎體骨質(zhì)疏松性壓縮骨折，果然，梁阿婆的胸腰椎CT顯示其椎體骨小梁稀疏，骨皮質(zhì)變薄，胸6、10、12多個椎體楔形改變?？蔀槭裁戳喊⑵艜匮巢繌V泛壓痛，甚至舉手都困難呢？通過再次仔細(xì)閱片，我們發(fā)現(xiàn)，其椎體骨小梁排列稀疏，呈“柵欄樣”改變，這樣的改變遍布絕大多數(shù)胸腰椎椎體。再從后來的胸腰椎MRI上，我們發(fā)現(xiàn)其除了有胸椎的新鮮壓縮骨折以外，在多個胸腰椎體存在散在分布的“斑點(diǎn)狀”異常信號。從梁阿婆的CT和MRI結(jié)果來看，我們懷疑梁阿婆患的不是簡單的老年性骨質(zhì)疏松性壓縮骨折，而是多發(fā)性骨髓瘤，為證實(shí)我們的判斷，我們進(jìn)行了下面的一系列評估。血紅蛋白降低、貧血，球蛋白增多、白球比例倒置免疫球蛋白檢測提示異常尿本周氏蛋白檢測陰性免疫固定電泳提示異常血清蛋白電泳提示異常Β2微球蛋白提示異常通過上述檢查，高度懷疑“多發(fā)骨髓瘤”，為了進(jìn)一步明確診斷，我們給梁阿婆做了骨髓穿刺術(shù)，結(jié)果顯示其患的就是多發(fā)性骨髓瘤。因?yàn)榱喊⑵臡RI顯示胸6和胸10椎體已發(fā)生病理性骨折，我們?yōu)槠鋵?shí)施了微創(chuàng)經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)（PKP），阿婆腰背部疼痛緩解后轉(zhuǎn)入血液科繼續(xù)治療。PKP術(shù)后復(fù)查X線及CT多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一種起源于漿細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征表現(xiàn)為惡性漿細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性異常增殖，血清中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白和（或）免疫球蛋白輕鏈。臨床上以骨痛、貧血、腎功能損害、高鈣血癥為其特征。MM的早期癥狀、體征不典型，容易誤診。MM的早期臨床表現(xiàn)為骨痛，隨著時間的推移，患者的病情加重，骨痛也會隨之加重，疼痛部位主要在胸腰椎及四肢。由于多發(fā)性骨髓瘤沒有比較典型的臨床癥狀，因此患者在入院就診時很容易被誤診為骨質(zhì)疏松癥等。MM患者影像學(xué)表現(xiàn)具有一定特征性，其X線和CT表現(xiàn)主要為骨質(zhì)破壞、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞伴軟組織腫塊及上述病變合并病理性骨折，特別是出現(xiàn)“柵欄樣”或者“蜂窩狀”改變，而MRI主要表現(xiàn)為椎體T1WI呈彌漫性斑點(diǎn)狀高或低混合信號，T2WI呈彌漫性斑點(diǎn)狀低或等的混合信號。除了上述影像學(xué)發(fā)現(xiàn)以外，在常規(guī)化驗(yàn)中，我們也可以找到蛛絲馬跡，那就是血紅蛋白降低和球蛋白含量增高，這些出現(xiàn)后都應(yīng)該高度懷疑存在MM。那么對高度懷疑MM的病人，我們應(yīng)該繼續(xù)做如下實(shí)驗(yàn)室檢查以明確診斷，包括血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳、血β2微球蛋白測定、血清鐵蛋白測定、體液免疫功能六項(xiàng)、尿本周氏蛋白定性檢查，以及骨髓穿刺。多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①活檢確診；②骨髓中漿細(xì)胞占30%以上；③血清中存在M蛋白：IgG＞35 g/L，IgA＞20 g/L或者24 h尿本周蛋白大于1 g。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①有溶骨性病變；②骨髓中漿細(xì)胞占10%至30%；③血清中檢測到M蛋白，但達(dá)不到主要標(biāo)準(zhǔn)；④其他正常免疫球蛋白少于正常值的50%。以上1個主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和1個次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，或者次要診斷標(biāo)準(zhǔn)①和②+任意標(biāo)準(zhǔn)，可對多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行確診。目前MM的治療主要以化療和放療為主，積極地預(yù)防感染、治療腎衰竭等對癥治療可以明顯提高M(jìn)M患者的生存率。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前MM仍難以達(dá)到完全治愈，平均生存期約5-7年。當(dāng)患者出現(xiàn)病理性骨折時可以考慮行微創(chuàng)經(jīng)皮椎體強(qiáng)化術(shù)，假如因腫瘤占位或病理性骨折脫位導(dǎo)致脊髓神經(jīng)壓迫時需要接受內(nèi)固定減壓手術(shù)。2020年02月17日1773
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田晨主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 血液科 多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)腫瘤的一種，它是白細(xì)胞中的一種細(xì)胞（B細(xì)胞）在漿細(xì)胞階段發(fā)生的惡性腫瘤。它發(fā)生在骨髓，引起多部位骨的破壞，并且惡性增殖的漿細(xì)胞分泌異型免疫球蛋白，這種蛋白在各器官的沉積引起一系列臨床表現(xiàn)。多發(fā)性骨髓瘤占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位，多見于老年男性，其發(fā)病原因尚不明確，與多種因素有關(guān)。 多發(fā)性骨髓瘤起病緩慢 ，早期時由于瘤細(xì)胞較少，多無臨床癥狀；當(dāng)瘤細(xì)胞的數(shù)量達(dá)到一定程度時，可以有骨病、貧血的相關(guān)表現(xiàn)、高鈣血癥、腎功能損害以及淀粉樣變性等靶器官損害相關(guān)表現(xiàn)。典型的臨床表現(xiàn)有骨痛（多發(fā)生于胸背部）、乏力、頭暈、頭痛、面色蒼白、發(fā)熱、尿液改變及顏面部水腫等。 多發(fā)性骨髓瘤診斷：主要通過血常規(guī)、血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳、腎功能、骨髓檢查、尿液檢查、X線、CT、磁共振、ECT等進(jìn)行確診，并且需要與相關(guān)疾病進(jìn)行鑒別。根據(jù)相關(guān)檢查及病理將多發(fā)性骨髓瘤分為不同的類型，再對其進(jìn)行分期，以指導(dǎo)治療，判斷預(yù)后。多發(fā)性骨髓瘤的治療：無癥狀的多發(fā)性骨髓瘤患者一般不需治療，密切觀察病情即可。有癥狀者應(yīng)積極治療，主要治療方法有1.對癥治療：減輕骨痛、治療高鈣血癥、治療腎功能不全、控制感染、糾正貧血、治療高粘滯血癥等。2.抗腫瘤治療：聯(lián)合化療是治療多發(fā)性骨髓瘤的主要措施，可改善預(yù)后。近年來，研發(fā)的多種新藥對多發(fā)性骨髓瘤有明顯的療效。3.造血干細(xì)胞移植：可提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后，延長生存期，部分患者可能得到治愈。治療效果與年齡、嚴(yán)重程度、腫瘤類型及分期等密切相關(guān)。多發(fā)性骨髓瘤的愈后：未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，生存期大約為6個月?；熀笊嫫诖蠹s為3年；經(jīng)綜合治療后，生存期可達(dá)到5～10年，甚至更長。2020年02月13日1850
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