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王亞非副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 血液科 多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中占第二位，而且近年來我國的發(fā)病率還在逐漸上升，嚴(yán)重影響著中老年人的身體健康。然而，由于這個(gè)病自身的特點(diǎn)，廣大病友及家屬對這個(gè)病的了解都不是很清楚，在這里我們會做一系列的講座給廣大病友普及多發(fā)性骨髓瘤的基礎(chǔ)知識，希望能對大家有所幫助。第1講：多發(fā)性骨髓瘤是一種什么??？本文系王亞非醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年06月20日
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周芙玲主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 血液內(nèi)科 多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種起源于骨髓的惡性血液病，疾病多發(fā)生于50—60歲的中老年患者，男性多于女性。伴隨著人群的老齡化，以及就醫(yī)條件的改善和診斷技術(shù)的進(jìn)步，MM的早期診斷率明顯提高。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病原因目前尚不能確定，如不進(jìn)行治療，進(jìn)展期的MM患者中位生存期僅為6個(gè)月。常規(guī)化療治療的有效率為40%--60%，中位生存期不超過3年，25%的患者能存活5年，存活10年的患者不到5%。近年來，自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）和分子靶向藥物在MM治療中的應(yīng)用顯著提高了患者的中位生存期和生活質(zhì)量。什么是多發(fā)性骨髓瘤？多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一類發(fā)生于分化不完全漿細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)病原因尚不明確。以惡性漿細(xì)胞侵潤骨髓并分泌單克隆免疫球蛋白為特征，骨髓中出現(xiàn)異常漿細(xì)胞、血和尿中有單克隆免疫球蛋白，以及廣泛的骨質(zhì)破壞及腎功能損害。有哪些臨床癥狀？在臨床上可以無癥狀或者表現(xiàn)為貧血、腎功能不全、溶骨性損害、病理性骨折、高鈣血癥、反復(fù)細(xì)菌感染、骨痛、皮膚黏膜出血或瘀斑等。哪些檢查可以幫助確診？考慮患有MM的患者首先應(yīng)當(dāng)進(jìn)行以下各項(xiàng)化驗(yàn)、檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血清尿素氮（BUN）、肌酐及電解質(zhì)、血清鈣和白蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳(SPEP)及免疫固定電泳、β2微球蛋白，ESR和血粘度、游離輕鏈檢測、骨骼標(biāo)準(zhǔn)X-線成像、CT及MRI。骨髓穿刺活檢及克隆研究和骨髓標(biāo)本細(xì)胞遺傳學(xué)研究對MM有指導(dǎo)意義。除此之外，核磁共振檢查(MRI)有助于判斷是否有脊髓壓迫，計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查有助于顯示髓外病變，乳酸脫氫酶（LDH），C反應(yīng)蛋白（CRP）及β2-M在血清及尿中的含量可以反應(yīng)腫瘤的負(fù)荷，有助于判斷患者的預(yù)后，PET有助于判斷病變的范圍、促紅細(xì)胞生成素（EPO）水平的檢測則決定是否需要EPO的治療。其中，M蛋白鑒定、骨髓檢查以及影像學(xué)檢查為診斷必備。如何治療？化療 是治療多發(fā)性骨髓瘤的主要治療手段。新化療藥物的應(yīng)用和使用方法的改進(jìn)是近年來療效提高的關(guān)鍵因素，造血干細(xì)胞移植也取得明顯的療效。新的治療藥物主要包括萬珂（注射用硼替佐米）、反應(yīng)停（沙利度胺）、瑞復(fù)美（來那度胺）。具體治療方案和用藥方法需要依據(jù)不同患者的個(gè)體差異來制定。多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療和康復(fù)需要漫長的時(shí)間，患者除了必要的住院治療之外，家庭也是患者休息、康復(fù)的“病房”，家庭護(hù)理與患者的康復(fù)關(guān)系密切。病痛的折磨容易使患者悲觀，出現(xiàn)焦慮、失眠、憂郁、孤獨(dú)、易怒的負(fù)面情緒。因此，家人的精神支持和物質(zhì)支持十分重要。治療期間的注意事項(xiàng)1、監(jiān)護(hù)患者有無神經(jīng)病變的癥狀，如果出現(xiàn)新的或者加重的周圍神經(jīng)病變癥狀請立即向您的主治醫(yī)師求助。2、患者出現(xiàn)骨痛的癥狀，因減少患者的活動，多予以安撫，轉(zhuǎn)移患者的注意力，局部熱敷、按摩。必要時(shí)向您的主治醫(yī)師求助給予藥物鎮(zhèn)痛。3、預(yù)防骨折發(fā)生。除了脊柱壓縮性骨折或盆骨骨折的患者需要臥床休息外，應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)患者適當(dāng)活動，以防止骨質(zhì)進(jìn)一步疏松。給患者創(chuàng)造安全舒適的鍛煉環(huán)境，減少障礙物，地面防滑，患者保持行動平緩，不可負(fù)重，預(yù)防突發(fā)性撞擊。下肢骨損害嚴(yán)重的患者應(yīng)使用手杖，腰痛或脊髓受損的可使用腰托。此外，患者最好睡硬板床，冬季蓋被不可過重過緊。路途運(yùn)送患者應(yīng)采取臥位，防止顛簸。4、臥床患者應(yīng)注意衛(wèi)生，家屬協(xié)助患者1-2小時(shí)翻身一次，定期下肢按摩，防止肌肉萎縮，預(yù)防發(fā)生靜脈血栓。病情允許時(shí)可以進(jìn)行適當(dāng)活動，預(yù)防腰痛后遺癥。幫助患者在可以忍受的限度內(nèi)進(jìn)行溫和的活動。5、合理飲食，保證營養(yǎng)供給，指導(dǎo)患者補(bǔ)充高蛋白、高纖維素、營養(yǎng)豐富、柔軟易消化的飲食。保證足夠的水分，多進(jìn)食水果、蔬菜、和纖維含量高的食物，預(yù)防便秘的發(fā)生。勿食過硬，帶骨刺的食物以免損傷牙齦，引起口腔黏膜出血。不宜飲用濃茶、咖啡，避免辛辣刺激的食物。6、預(yù)防感染。保持室內(nèi)空氣流動，勤消毒。指導(dǎo)患者保持良好的生活衛(wèi)生習(xí)慣，不要與患有感冒的人接觸。長期臥位的患者易引起墜積性肺炎，應(yīng)給予翻身拍背、更換臥位。三餐后漱口，預(yù)防口腔感染。7、出院后，遵照醫(yī)囑按時(shí)按量用藥，用藥期間出現(xiàn)任何不良反應(yīng)及時(shí)與醫(yī)生、護(hù)士取得聯(lián)系。家屬應(yīng)該督促患者按照要求定期復(fù)查、隨訪。周芙玲主任醫(yī)師 簡介血液內(nèi)科科副主任，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師門診時(shí)間：周一上午 武漢大學(xué)2016年度“351人才計(jì)劃”入選者，珞珈特聘教授。2011-2014年先后在美國得州大學(xué)MD Anderson 癌癥中心及斯坦福國際研究院進(jìn)行博士后研究，研究方向?yàn)檠耗[瘤相關(guān)基因及免疫治療。主持國家自然科學(xué)基金4項(xiàng)，中央高?？蒲谢?項(xiàng)，省重點(diǎn)基金1項(xiàng)，國際合作1項(xiàng)，新技術(shù)新療法2項(xiàng)。長期擔(dān)任leukemia, Journal of Pharmaceutical Sciences, Cancer Medicine 及Molecules雜志審稿專家，西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）審稿專家。中國老年醫(yī)學(xué)會血液分會委員，陜西省醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會委員，腫瘤臨床協(xié)作學(xué)會委員，慢性病管理委員會常委。本文系周芙玲醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年05月30日5747
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2016年02月23日4255
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李炳宗主任醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 這個(gè)夏天，平時(shí)身體不錯(cuò)的李阿姨出現(xiàn)乏力，以為天氣炎熱原因，所以沒有及時(shí)看醫(yī)生，逐漸出現(xiàn)左側(cè)肋骨和腰背部疼痛，也未重視。入我院前半個(gè)月惡心、嘔吐，進(jìn)食越來越少，體重快速下降近10公斤，外院就診于消化科，當(dāng)“胃腸炎”治療，癥狀仍逐漸加重，轉(zhuǎn)入我院后發(fā)現(xiàn)貧血、血鈣升高、腎功能不全、肋骨和腰椎骨折，進(jìn)一步確診為“多發(fā)性骨髓瘤”。目前經(jīng)治療后上述癥狀已全部消失，各項(xiàng)指標(biāo)基本恢復(fù)正常，疾病完全緩解。王阿姨因“腰痛”到某縣市級醫(yī)院就診，X線及CT檢查發(fā)現(xiàn)“腰椎壓縮性骨折”，住骨科治療過程中反復(fù)發(fā)生發(fā)熱、肺部感染，發(fā)現(xiàn)貧血，但沒有被重視，后食欲減退、惡心嘔吐，幾乎不能進(jìn)食，2個(gè)月后才轉(zhuǎn)到我院急診，經(jīng)血液科會診收住入院后進(jìn)一步檢查確診為“多發(fā)性骨髓瘤”，但因嚴(yán)重肋骨骨折、胸廓塌陷導(dǎo)致呼吸障礙，未能獲得好的治療效果。多發(fā)性骨髓瘤是克隆性漿細(xì)胞在骨髓中異常增生導(dǎo)致的疾病，約占惡性腫瘤的1% ，占造血系統(tǒng)惡性腫瘤的15%左右，多見于50～60歲以上的老年人，隨著人口的老齡化，發(fā)病率逐年上升。骨髓瘤雖是血液科的常見病、多發(fā)病，但對非血液科醫(yī)師來說仍為較少見的疾病，由于其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且無特異性，患者出現(xiàn)骨痛、腰痛、貧血、惡心嘔吐、肢體麻木乏力等癥狀時(shí)，往往去骨科、腎內(nèi)科、消化科、神經(jīng)科就診，而很少首診在血液科，大部分臨床醫(yī)師對其又認(rèn)識不夠，很容易誤診，有報(bào)道顯示誤診率高達(dá)80%以上。由于誤診而延誤治療往往給許多患者及家庭帶來不可彌補(bǔ)的損失。那么，患者出現(xiàn)哪些常見癥狀需要警惕“多發(fā)性骨髓瘤”呢?1. 中老年貧血當(dāng)心多發(fā)骨髓瘤貧血的發(fā)生率在初診骨髓瘤患者達(dá)70%，隨著疾病的進(jìn)展，幾乎所有患者最終均出現(xiàn)貧血。其主要原因?yàn)榇罅康墓撬枨槐还撬枇黾?xì)胞侵占紅細(xì)胞生成受抑、腎功能受損、化療引起的骨髓抑制及伴發(fā)的出血等。老年人在檢查或就診時(shí)如果發(fā)現(xiàn)了貧血，不能忽視，認(rèn)為僅僅是牙口不好，營養(yǎng)不良造成的，應(yīng)及時(shí)到血液?？七M(jìn)一步檢查排除骨髓瘤。2. 中老年骨痛、腰痛警惕多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞會浸潤并破壞骨骼組織，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、甚至溶骨性骨破壞，骨骼被破壞后，骨膜內(nèi)的感覺神經(jīng)會將信號傳導(dǎo)至大腦，人們就會感覺到疼痛，骨痛是多發(fā)性骨髓瘤最常見的首發(fā)癥狀，常見于胸部和腰背部，隨活動而加重。骨骼被破壞后骨皮質(zhì)變薄或被腐蝕破壞，骨質(zhì)變得軟而脆，很容易發(fā)生病理性骨折，甚至打個(gè)噴嚏就骨折，最常見于下胸椎和上腰椎其次見于肋骨、鎖骨、盆骨，偶見于四肢骨骼。受累的骨骼局部可隆起，按之有彈性或聲響。有些老年人(甚至年輕人)受到輕微碰撞就會骨折，這種情況下，不應(yīng)僅僅考慮是由于老年人骨質(zhì)疏松造成的，為安全起見，應(yīng)進(jìn)行排除骨髓瘤的相關(guān)檢查。腰椎骨折多表現(xiàn)為壓縮性骨折，可引起神經(jīng)根或脊髓壓迫，所以老年人出現(xiàn)腰痛癥狀不能僅認(rèn)為是骨質(zhì)增生或椎間盤疾病而忽視(甚至有的病人手術(shù)后才發(fā)現(xiàn)是骨髓瘤)，應(yīng)及時(shí)就診檢查，防止多發(fā)性骨髓瘤的漏診。3. 惡心嘔吐：多發(fā)性骨髓瘤也會發(fā)生少數(shù)骨髓瘤患者也可能以惡心、嘔吐為首發(fā)癥狀，常常至消化內(nèi)科就診，這種情況也不能忽視。原因主要是因?yàn)榛颊唧w內(nèi)骨質(zhì)破壞，骨質(zhì)內(nèi)鈣大量釋放到血液中導(dǎo)致血鈣升高所致，故在臨床上，不明原因發(fā)生食欲減退、惡心嘔吐不能僅僅考慮消化道疾病，常規(guī)的血生化檢查往往就能發(fā)現(xiàn)問題。如果同時(shí)伴有骨痛、貧血，多發(fā)性骨髓瘤的可能性就更大了。4. 不明原因腎功能不全：警惕多發(fā)性骨髓瘤的腎損害骨髓瘤相關(guān)的輕鏈和高血鈣可以損害腎臟，大約40%左右的患者在發(fā)病初期和發(fā)病過程中可能出現(xiàn)腎臟損害的表現(xiàn)，腎功能不全甚至尿毒癥可能是骨髓瘤患者的首診原因，患者可表現(xiàn)為腰酸、浮腫、泡沫尿、夜尿增多或尿量減少，往往到腎臟內(nèi)科就診，如果患者既往無慢性腎炎病史，一定要警惕其他疾病繼發(fā)性的腎損害，多發(fā)性骨髓瘤是其中常見原發(fā)病之一。遇到老年患者有腎臟損害的同時(shí)還有骨骼疼痛或與腎功能不全并不平行的貧血時(shí)(腎性貧血與腎功能不全程度平行)，應(yīng)進(jìn)行有關(guān)骨髓瘤的檢查。另外，因?yàn)楣撬枇龌颊哒６嗫寺∶庖咔虻鞍准爸行粤＜?xì)胞減少，免疫功能低下，容易發(fā)生各種感染，如肺部感染、尿路感染甚至敗血癥。如果患者短期內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)感染，就應(yīng)該想到機(jī)體的免疫功能可能出問題了，及時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、免疫球蛋白定量檢查可能早期診斷多發(fā)性骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤以前治療手段有限，治療有效率只有50%左右，并且絕大部分患者生存期少于5年。目前隨著新的藥物的應(yīng)用，治療的有效率達(dá)到90%以上，生存期明顯延長，有一半以上的患者生存期可能超過5年，甚至部分病人可以帶病生存十年以上。而早診斷早治療是延長生存期的關(guān)鍵因素，所以對于中老年人，出現(xiàn)不明原因貧血、乏力、骨痛或骨折、腎功能不全、惡心嘔吐、或者反復(fù)感染，應(yīng)該警惕多發(fā)性骨髓瘤的可能，盡早血液?？圃\治。蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科在多發(fā)性骨髓瘤的規(guī)范化診治和復(fù)發(fā)耐藥性骨髓瘤的診治方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)，科室目前設(shè)有多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)組，并開設(shè)多發(fā)性骨髓瘤專病門診：聯(lián)系方式：0512-67784069；67783685；677840672016年02月14日4910
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田衛(wèi)偉主任醫(yī)師 山西白求恩醫(yī)院 血液科 一些腎功能不全、貧血的患者，往往就診于于腎內(nèi)科，特別是初期僅表現(xiàn)為蛋白尿的患者，直到出現(xiàn)腎功能衰竭了，住院完善免疫球蛋白、骨髓象等檢查，才發(fā)現(xiàn)是"多發(fā)性骨髓瘤"。轉(zhuǎn)診于血液科給予有效的治療后，多數(shù)患者腎功能很快恢復(fù)正常。多發(fā)性骨髓瘤是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，臨床表現(xiàn)有骨病如骨骼破壞、骨痛或骨折，貧血、腎功能不全、高鈣血癥，以及淀粉樣變性等靶器官損害相關(guān)表現(xiàn)。該病會導(dǎo)致免疫力低下易并發(fā)肺炎、腎盂腎炎等。此病起病緩慢部分患者可長期無癥狀，臨床表現(xiàn)多種多樣，早期可能會到腎科、骨科、呼吸科等就診，易誤診，治療效果不佳了，才能想到是這個(gè)病而轉(zhuǎn)到血液科診治。當(dāng)前，由于老年人口的增加，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率也在升高，是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多見于老年人。其病因與其他惡性腫瘤一樣，至今尚不清楚。該病若不進(jìn)行治療，生存期僅6-12個(gè)月。隨著新藥的不斷問世和檢測手?jǐn)嗵岣撸嫫诿黠@改善。根據(jù)國際骨髓瘤工作組的危險(xiǎn)分層，低?；颊撸委熀笾形簧嫫?10年，中?；颊咧委熀笾形簧嫫跒?年，高?；颊咧委熀笾形簧嫫跒?年。60%的患者就診時(shí)為中危。因此，對于腎功能不全、貧血的患者，除考慮腎臟疾病，也需考慮多發(fā)性骨髓瘤可能，明確診斷后，需在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下規(guī)范治療?，F(xiàn)代治療措施已挽救了許多患者的生命，并改善了生活質(zhì)量。但前提是要早期診斷、發(fā)現(xiàn)，不要延誤了治療。2016年01月06日3733
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朱桂華主治醫(yī)師 玉溪市人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 曾經(jīng)科里遇到一位中老年女性患者，四肢多關(guān)節(jié)疼痛，伴腰背痛，診斷為“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、重度骨質(zhì)疏松癥”，有貧血但患者拒絕行骨髓穿刺檢查，予NSADS、來氟米特、甲氨蝶呤等抗風(fēng)濕治療，好轉(zhuǎn)不明顯，半年后因股骨頸病理性骨折再次入院，手術(shù)治療，最后確診為“多發(fā)性骨髓瘤”。昨日疑難病例0237討論：44歲女性，病程半年余，以外周神經(jīng)病變，伴外周關(guān)節(jié)疼痛起病，曾可疑關(guān)節(jié)腫脹，院外診斷“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腕管綜合征”，予抗風(fēng)濕治療好轉(zhuǎn)不明顯，貧血，曾輸血2次，逐漸出現(xiàn)肌萎縮、肌無力，飲食正常，但體重下降10+kg，檢查出現(xiàn)免疫球蛋白IgG、A、M均下降、高鈣血癥、蛋白尿、血尿和白細(xì)胞尿，肌電圖示肌源性損害伴輕度神經(jīng)源性損害，頭顱和骨盆X片未見骨質(zhì)破壞。外院診治困難轉(zhuǎn)入三院，入院查體發(fā)現(xiàn)雙眼瞼可見皮疹各1個(gè)，口腔黏膜可見潰瘍，舌體增厚，胸骨壓痛，右肩關(guān)節(jié)腫脹，雙肩關(guān)節(jié)周圍肌肉萎縮，雙肱二頭肌肌肉萎縮，皮膚表面色素沉著；雙股四頭肌內(nèi)側(cè)肌肉萎縮，皮膚表面色素沉著；左手關(guān)節(jié)、右上肢及雙膝關(guān)節(jié)、雙骶髂關(guān)節(jié)活動受限，左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)叩擊痛。雙手無名指皮膚痛覺減退，左側(cè)Babinski征可疑陽性，左側(cè)Chaddock征可疑陽性。大家熟悉病人后均一致認(rèn)為該患者考慮“漿細(xì)胞病，多發(fā)性骨髓瘤，繼發(fā)淀粉樣變”可能，幾乎都表示曾經(jīng)遇到類似的病例。進(jìn)一步的尿輕鏈升高、骨髓提示多發(fā)性骨髓瘤、免疫蛋白電泳等檢查驗(yàn)證了診斷考慮。多發(fā)性骨髓瘤可以表現(xiàn)為骨痛、關(guān)節(jié)疼痛、骨質(zhì)疏松，常伴貧血和腎臟損壞，合并高粘滯血癥和繼發(fā)淀粉樣變者易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害（中樞和周圍神經(jīng)），可有肝脾腫大和免疫異常，包括免疫球蛋白異常、甚至出現(xiàn)抗核抗體、抗SSA抗體等，容易誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肌病、血管炎甚至結(jié)節(jié)病等。以下線索有助于鑒別：1、臨床表現(xiàn)不典型，如關(guān)節(jié)疼痛非主要表現(xiàn)，腫脹不明顯，伴腰背痛，早期即有神經(jīng)受累，無支持的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),如RF、CCP陰性，無特異性抗體等。肌無力、肌萎縮發(fā)生于神經(jīng)病變之后，肌酶正常，雖有肌電圖示肌源性損害，診斷炎性肌病也需慎重考慮。多發(fā)性骨髓瘤總體為一惡性進(jìn)展消耗性疾病。2、骨質(zhì)疏松嚴(yán)重，卻伴高鈣血癥，強(qiáng)烈提示骨吸收病變，PTH正常。合并貧血的強(qiáng)烈建議骨髓穿刺。即便X片沒有發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞也需懷疑，必要時(shí)多部位穿刺。胸12以上椎體發(fā)生病理性骨折時(shí)，強(qiáng)烈建議篩查腫瘤性疾病等。3、異常免疫球蛋白：結(jié)締組織病患者常為多克隆，骨髓瘤多為單克隆增生，異常單克隆免疫球蛋白大量增多的同時(shí)，正常免疫球蛋白常明顯減少，免疫蛋白電泳、尿本周蛋白、尿輕鏈檢查有助于鑒別。2014年05月28日4000
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黃仲夏主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院石景山院區(qū) 血液與腫瘤科 黃仲夏 多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種惡性漿細(xì)胞病，常見并發(fā)癥為貧血、感染、腎功能不全和骨病等。MM病人的支持治療可降低腫瘤負(fù)荷、控制疾病并發(fā)癥和改善MM的預(yù)后，有重要意義。一、出血和血栓：凝血/血栓：建議以沙利度胺或雷利度胺為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。高粘滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高粘滯血癥患者的輔助治療。沙利度胺或雷利度胺治療MM患者預(yù)防靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)評估模型[3]個(gè)人/骨髓瘤的危險(xiǎn)因素新診斷的多發(fā)性骨髓瘤 高粘血癥 VTE的個(gè)人或家庭的歷史， 肥胖（身體質(zhì)量指數(shù)≥30）合并癥：心臟病，糖尿病，腎功能受損，慢性炎癥性疾病自身免疫性疾?。毙曰蚵裕┕撬柙鲋敌约膊〗谑中g(shù)（6個(gè)星期內(nèi)）：神經(jīng)創(chuàng)傷、骨科手術(shù)等藥物：紅細(xì)胞生成刺激劑、激素替代療法如果沒有或只有1個(gè)危險(xiǎn)因素考慮：阿司匹林 如果2個(gè)或更多的危險(xiǎn)因素目前考慮：低分子量肝素（高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防劑量，例如 依諾肝素40毫克QD）或華法林（目標(biāo)INR2.5）多發(fā)性骨髓瘤治療阿霉素 高劑量的類固醇（≥480毫克/每月） 聯(lián)合化療低分子量肝素（高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防性劑量，例如 依諾肝素40毫克QD）或華法林（目標(biāo)INR2.5）出血的危險(xiǎn)因素：出血的危險(xiǎn)因素存在，應(yīng)提示臨床醫(yī)生考慮出血的危險(xiǎn)性是否足以排除藥理血栓活動性出血 血友病或其他出血性疾病 血小板計(jì)數(shù)<100×109 / L 近1月急性腦卒中（出血性或缺血性） 血壓：收縮壓>200mmHg或舒張壓>120mmHg 嚴(yán)重的肝臟疾?。ó惓T或稱為靜脈曲張） 嚴(yán)重腎臟疾?。◆宄?30ml/分鐘） 正接受或經(jīng)歷出血危險(xiǎn)性高的過程。需注意以下問題：1．癌癥、癌癥療法、感染、以前的靜脈血栓栓塞癥、行動不便、肥胖、截癱、脫水、腎功能衰竭，都是公認(rèn)的靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素，特別是住院的患者。2. 所有的患者在開始含有沙利度胺或雷利度的治療前，均應(yīng)應(yīng)進(jìn)行靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評估，得到適當(dāng)?shù)目鼓委??！?3. 在患者接受沙利度胺或雷利度胺時(shí)，阿司匹林（75 - 325毫克），可視為低危患者（即無危險(xiǎn)因素，或只有一個(gè)多發(fā)性骨髓瘤/個(gè)體的危險(xiǎn)因素存在的話）VTE的預(yù)防，除非有禁忌。4.患者接受沙利度胺或雷利度胺聯(lián)合/蒽環(huán)類/高劑量的類固醇化療，或兩個(gè)或兩個(gè)以上的多發(fā)性骨髓瘤/個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)提供預(yù)防性的低分子量肝素（高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防劑量）或劑量調(diào)整治療華法林，除非有禁忌。5.低劑量的華法林的作用血栓期限仍不清楚，沒有固定，但如活動性疾病的危險(xiǎn)因素（如為第4-6個(gè)月的治療，直到疾病控制取得）和升級或終止，除非有正在進(jìn)行的顯著危險(xiǎn)因素6.已證實(shí)的靜脈血栓栓塞的治療應(yīng)遵循當(dāng)前指南，使用調(diào)整劑量的華法林或低分子肝素，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測。二、帶狀孢疹的預(yù)防：接受硼替佐米（Velcade）或萬珂治療的患者，NCCN指南建議給予抗病毒預(yù)防治療。三、外周神經(jīng)病變（PN）的預(yù)防：多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生周圍神經(jīng)病變的其病理上最嚴(yán)重的患者表現(xiàn)為脫髓鞘改變，故一旦發(fā)生，短時(shí)間內(nèi)不易恢復(fù)。對PN的處理應(yīng)注意以下方面：1. 萬珂治療的患者多在第3-4療程出現(xiàn)麻木、疼痛等外周神經(jīng)病變表現(xiàn)，可以將萬珂由靜脈注射改為皮下注射，或改為每周一次的周方案：2. 早期應(yīng)用維生素B12等營養(yǎng)神經(jīng)的藥物。四、 貧血的治療：貧血嚴(yán)重時(shí)，推薦使用促紅細(xì)胞生成素(EPO)糾正貧血。但同時(shí)需要注意其血栓等副作用。因此，雖然NCCN指南對腫瘤合并貧血的治療持謹(jǐn)慎態(tài)度，但英國骨髓瘤支持治療指南還是對EPO治療骨髓瘤合并貧血進(jìn)行了推薦。五．感染1.MM患者合并感染時(shí)，IL-1、IL-6、TNFα等產(chǎn)生增多，這些細(xì)胞因子與MM進(jìn)展或骨病的發(fā)生有關(guān)，會使MM患者病情加重；2.感染常見部位男性患者主要為肺，女性患者主要為肺和泌尿系統(tǒng)；3．感染可使原有的腎功能不全加重或變?yōu)槭Т鷥敚瑫乖ǖ幕煏r(shí)間推遲；4.感染是骨髓瘤患者主要的死亡原因之一。因此，要積極抗感染治療，抗生素宜用青霉素或頭孢類對腎臟無損害的抗生素。六．骨髓瘤腎病和腎功能不全：大約50%的MM患者就診時(shí)有腎損害，有不同程度的蛋白尿；30%的MM患者在診斷時(shí)已發(fā)展為腎功能不全，使患者的生存期明顯縮短。MM腎病屬于繼發(fā)性腎病。對于初診時(shí)的多發(fā)性骨髓瘤即已合并MM腎病的患者，也不應(yīng)輕易放棄對原發(fā)病的積極治療，使MM患者及早進(jìn)入一個(gè)良性循環(huán)。MM腎病治療中應(yīng)注意以下方面：1.水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄。2.腎功能衰竭嚴(yán)重者，應(yīng)積極透析。3.避免使用非甾體消炎藥（NSAIDs）、避免使用靜脈造影劑。4. 長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)控腎功能。5.傳統(tǒng)化療方案中的馬法蘭、環(huán)磷酰胺（CTX）,其水解或代謝產(chǎn)物部分經(jīng)腎排泄，腎功能受損時(shí)應(yīng)減量或嚴(yán)重腎功能不全如DFR低于30 ml/min則不宜使用。6．硼替佐米在伴有腎功能不全MM患者中的應(yīng)用硼替佐米（Velcade）經(jīng)肝臟氧化酶系代謝，不經(jīng)腎臟代謝， 用量不受腎功能的影響。能快速逆轉(zhuǎn)或改善初發(fā)合并腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者的腎功能。獲得PR 或PR 以上療效的MM患者的腎功能不全較治療無效者更容易得到逆轉(zhuǎn)。這種腎臟緩解非?？焖?，患者大多在2月內(nèi)出現(xiàn)，有的可脫離血液透析治療[4]。七．骨?。海ㄒ唬┕遣≈蠧T、MRI 和PET-CT影像學(xué)檢測的意義：CT檢查雖可早于X線發(fā)現(xiàn)MM患者的骨質(zhì)破壞，但由于患者治療過程中骨質(zhì)破壞不易愈合，故CT發(fā)現(xiàn)的骨骼改變持續(xù)存在于病程中。 MRI檢查尤其對合并脊柱的骨質(zhì)破壞的MM患者有幫助，不僅可早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞，更有利于與脊柱的骨質(zhì)破壞有關(guān)或無關(guān)的脊髓受侵犯病變。但MRI對MM患者的骨質(zhì)破壞療效的預(yù)測也需9-12月，因此，MRI不是理想的骨病療效監(jiān)測手段。PET檢查可以較MRI早期發(fā)現(xiàn)病變，而MRI則延后9-12小時(shí)，不利于病情的監(jiān)測。若干細(xì)胞移植后出現(xiàn)持續(xù)的FDG-PET陽性，為預(yù)后不良因素，可較骨髓和M蛋白提前6月預(yù)示復(fù)發(fā)。CT-PET檢查綜合了CT和FDG-PET的優(yōu)點(diǎn)，是一較理想的MM骨質(zhì)破壞療效和病情變化監(jiān)測和預(yù)測手段。（二）下頜骨壞死（ONJ）分期及治療：ONJ的分期及治療風(fēng)險(xiǎn)期第1期第2期第3期無明顯骨質(zhì)暴露或壞死。骨質(zhì)暴露或壞死，無癥狀或感染骨質(zhì)暴露或壞死，有癥狀或感染骨質(zhì)暴露或壞死，有疼痛或感染，并伴病理性骨折、口腔外瘺或下頜骨下緣壞死①無需治療；②讓患者了解ONJ的癥狀和體征；③告知患ONJ的風(fēng)險(xiǎn)。①光譜口服抗生素；②消毒液漱口；③治療疼痛；④清除表面壞死組織。同1期治療①消毒液漱口；②抗生素和疼痛治療；③清創(chuàng)術(shù)或切除術(shù)治療感染或疼痛。（三）骨髓瘤骨病治療中需要注意的問題：1由于骨髓瘤細(xì)胞與破骨細(xì)胞的生長有交互支持和促進(jìn)作用，兩者形成了惡性循環(huán)生長圈[13]。故治療骨病應(yīng)與抗骨髓瘤同時(shí)進(jìn)行。2硼替佐米能通過刺激成骨細(xì)胞，骨堿性膦酸酶增加，Wnt通路抑制因子DKK-1表達(dá)迅速減低。大樣本Ⅲ期VISTA臨床試驗(yàn)中，與馬法蘭和強(qiáng)的松(MP)組相比，MP聯(lián)合硼替佐米(V)組骨損害進(jìn)展較慢，對后續(xù)雙膦酸鹽治療需要較少,出現(xiàn)了具有放射線證據(jù)的骨愈合。3關(guān)于雙膦酸鹽相關(guān)的下頜骨壞死問題：現(xiàn)行共識是，限制性地靜脈注射雙膦酸鹽月療1-2年；使用雙膦酸鹽治療之前，應(yīng)對患者進(jìn)行全面的牙科檢查，提前治療牙科疾患；使用雙膦酸鹽過程中，應(yīng)避免創(chuàng)傷性的牙科治療，如有需要，應(yīng)停止雙膦酸鹽。發(fā)生下頜骨壞死后，應(yīng)停止雙膦酸鹽治療，如需繼續(xù)使用，應(yīng)仔細(xì)評估風(fēng)險(xiǎn)和利益。完成預(yù)防措施能減低下頜骨壞死的發(fā)生，延長隨訪發(fā)現(xiàn)，事實(shí)上，約2/3雙膦酸鹽相關(guān)下頜骨壞死患者的粘膜缺損得到了治愈。2014年01月30日4852
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劉永華主治醫(yī)師 麗水市人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）為發(fā)生于B淋巴細(xì)胞的惡性漿細(xì)胞病。好發(fā)于中老年，但近年發(fā)病率有增高及發(fā)病年齡有提前趨勢。(一)臨床表現(xiàn) (10%MM診斷時(shí)無癥狀或輕微癥狀) 1. 骨痛(60%)和骨骼功能障礙(1/3誤診到骨科及風(fēng)濕科，因此要特別重視);2.貧血(1/3的病人到血液科);3.腎功能不全(60%)(1/3誤診到腎內(nèi)科，因此要特別重視);4.乏力(30%);5.體重減輕(25%);6.高粘滯血癥(10%);7.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(感覺異常5%);8.高鈣血癥 (15%);9. 淀粉樣變性(35%);10.感染(易見);11.出血。(二)輔助檢查1.骨髓漿細(xì)胞增多(95%);2.單克隆蛋白(M蛋白，本質(zhì)是一種異常的單克隆免疫球蛋白或異常單克隆免疫球蛋白的片段)(90%);3.溶骨性損害及骨質(zhì)疏松(70%);4.貧血(70%);5.腎功能不全，血清肌酐>2.0mg/dl(20%)(正常全血肌酐1~2mg/dl=88.4~176.8μmol/L);6.高血鈣>11mg/dl(10%)(正常血鈣9~11mg/dl=2.25~2.75mmol/L)。(三) MM的診斷(中國醫(yī)師協(xié)會血液分會多發(fā)性骨髓瘤工作組診斷指南) 1. MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓涂片檢查示漿細(xì)胞>30%，常伴有漿細(xì)胞瘤樣的形態(tài)改變或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤;②M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆κ或 λ輕鏈>1000mg/24h，并排除淀粉樣變。 (2) 次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示漿細(xì)胞10%～30%;②單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)的存在，但低于上述標(biāo)準(zhǔn);③X線檢查有溶骨性損害和/或廣泛性骨質(zhì)疏松;④正常免疫球蛋白含量降低：IgG<6.0g/L，IgA<1.0g/L，IgM<0.5g/L。 (3)凡滿足下列任一條件者可診斷為MM： MM主要診斷標(biāo)準(zhǔn)第1項(xiàng)+第2項(xiàng);或MM主要診斷標(biāo)準(zhǔn)第1項(xiàng)+次要標(biāo)準(zhǔn)② ③ ④中之一;或MM主要診斷標(biāo)準(zhǔn)第2項(xiàng)+次要標(biāo)準(zhǔn)① ③ ④中之一;或次要標(biāo)準(zhǔn)① ②+次要標(biāo)準(zhǔn)③ ④中之一。 2. 最低診斷標(biāo)準(zhǔn) (同時(shí)符合下列二項(xiàng)) ①骨髓單克隆漿細(xì)胞≥10%(或雖<10%但證實(shí)為單克隆性)和/或活檢為漿細(xì)胞瘤且血清+尿出現(xiàn)單克隆M蛋白(低于主要診斷標(biāo)準(zhǔn));如未檢測出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細(xì)胞≥30%和/或活檢為漿細(xì)胞瘤②骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害(至少一項(xiàng)) 3. 有癥狀或無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn);②出現(xiàn)任何ROTI [Myeloma-Related Organ or Tissue Impairment/多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害(靶器官損害)]。 (2)無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn);②沒有任何ROTI癥狀與體征。 4. MM的分型：IgG型;IgA型;IgD型;IgM型;IgE型;輕鏈型;不分泌型;雙克隆型。 5. MM的分期 Durie-Salmon分期體系及國際分期體系(ISS) 分期體系 Durie-Salmon分期 ISS 分期 I期 (符合下列各項(xiàng)) 血紅蛋白>100g/L β2 微球蛋白<3.5mg/L 血鈣正?；颉?2 mg/dl(3mmol/L) 骨骼結(jié)構(gòu)正?；騼H有一處溶骨性病變 白蛋白≥3.5g/dL M蛋白合成率低 IgG <50g/L IgA <30g/L 尿本周蛋白<4g/24小時(shí) II期 介于I期和III期之間 介于I期和III期之間 III期 (符合下列至少任何一項(xiàng)) 血紅蛋白<85g/L β2微球蛋白≥5.5mg/L 血鈣>12 mg/dl(3mmol/L) 溶骨性病變多于3處 M蛋白合成率高 IgG>70g/L IgA>50g/L 尿本周蛋白>12g/24h 亞型 A：腎功能正常(血肌酐<2.0mg/dl/176.8μmol/L) B：腎功能損害(血肌酐≥2.0mg/dl/176.8μmol/L) 6.MM的鑒別診斷 (1)反應(yīng)性漿細(xì)胞增多(RP);(2)骨轉(zhuǎn)移腫瘤及骨結(jié)核的溶骨性病變;(3)其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾?。?①WM(Waldenstrm’s macroglobulinemia/華氏巨球蛋白血癥，WHO稱為淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤/Lymphoplasmacytic lymphoma LPL); ②MGUS(Monoclonal gammopathy of undetermined significance/意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥); ③淀粉樣變性; ④孤立性漿細(xì)胞瘤(骨或髓外); ⑤非霍奇金淋巴瘤(B細(xì)胞性); ⑥Castleman病; ⑦CLL(慢性淋巴細(xì)胞白血病); ⑧POEMS 綜合征[又稱Crow-Fukase綜合征，主要表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變(Polyneuropathy)，臟器腫大(Organomegaly)，內(nèi)分泌病變(Endocrinopathy)，M蛋白(M-protein)和皮膚改變(Skin change)]; ⑨某些反應(yīng)性漿細(xì)胞增多; 10重鏈病; 11漿細(xì)胞白血病。 (四)MM治療原則 1. 無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者給予觀察，每3月復(fù)查1次。2.有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。3.年輕骨髓瘤患者(≦65歲)首選自體干細(xì)胞移植者，誘導(dǎo)治療避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。4.老年骨髓瘤患者(>65歲) 不建議干細(xì)胞移植。 a. 年齡≦65歲適合自體造血干細(xì)胞移植(Auto-HSCT)誘導(dǎo)治療方案 1. VAD±T(長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BD(硼替佐米+地塞米松);4. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);5. DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松);6. BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松); b. 年齡>65歲或不適合自體造血干細(xì)胞移植(Auto-HSCT)(血Cr≥176.8mmol/L)誘導(dǎo)治療方案 1. VAD(阿霉素+地塞米松±長春新堿);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);4. DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松); c. 年齡>65歲或不適合自體造血干細(xì)胞移植(血Cr≤176.8mmol/L)誘導(dǎo)治療方案 1. 同上a及b的化療方案;2. MP(馬法蘭+強(qiáng)的松);3. M2(環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強(qiáng)的松);4. MPB(馬法蘭+強(qiáng)的松+硼替佐米);5. MDT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺); d. 誘導(dǎo)治療監(jiān)測和管理 1. 誘導(dǎo)治療期間每月(療程)復(fù)查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細(xì)胞計(jì)數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(若臨床需要，可復(fù)查骨髓活檢);推薦檢測血清游離輕鏈(如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復(fù)查X線骨骼照片、MRI、PET/CT)。2. 一般化療方案在3~4個(gè)療程(含新藥方案可提前)時(shí)需對疾病進(jìn)行療效評價(jià)，療效達(dá)MR以上時(shí)(達(dá)不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NC，需更換治療方案)可用原方案繼續(xù)治療，各指標(biāo)穩(wěn)定在3個(gè)月以上疾病轉(zhuǎn)入平臺期 (五)MM療效標(biāo)準(zhǔn)(中國醫(yī)師協(xié)會血液分會多發(fā)性骨髓瘤工作組) 1. 嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)[在CR的基礎(chǔ)上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓(免疫組化或免疫熒光法)未發(fā)現(xiàn)克隆性漿細(xì)胞];2. 完全緩解(CR)[血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性;軟組織漿細(xì)胞瘤消失;骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加;骨髓漿細(xì)胞<5%(如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細(xì)胞均<5%)]; 3. 接近完全緩解(nCR)[除免疫固定電泳陽性以外，其它各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)] 4. 非常好的部分緩解(VGPR)[血M蛋白下降≥90%和尿輕鏈<100mg/24h但又未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)]; 5. 部分緩解(PR)[血清M蛋白下降≥50%(對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細(xì)胞下降≥50%);24h尿輕鏈下降≥90%或小于200mg/24h;軟組織漿細(xì)胞瘤縮小≥50%;溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加]; 6. 微小緩解(MR)[血清M蛋白水平下降25%-49%(不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細(xì)胞下降25%-49%);24h尿輕鏈下降50%-89%但>200mg/24h;軟組織漿細(xì)胞瘤縮小25%-49%;溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加]; 7. 無變化(NC)：介于微小緩解和疾病進(jìn)展之間; 8. 平臺期：無進(jìn)行性骨髓瘤相關(guān)性器官或組織功能損害(ROTI)的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25%并持續(xù)3個(gè)月以上; 9. 疾病進(jìn)展(PD)在治療過程中或在平臺期重新出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況： (1) 血清M蛋白水平上升>基線水平的25%和/或絕對值增加>5g/L;(2)24h尿輕鏈分泌增加>基線水平的25%和/或絕對值增加 200mg;(3)骨髓漿細(xì)胞比例增加>基線水平的25%，絕對值增加10%;(4)原有的溶骨損害或軟組織漿細(xì)胞瘤體積較前增大;(5)出現(xiàn)新的溶骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤;(6)出現(xiàn)其他原因不能解釋的高鈣血癥(校正后的血清鈣>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。 10. 完全緩解(CR)后復(fù)發(fā) 在曾經(jīng)完全緩解的患者中出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況： (1)血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現(xiàn)M蛋白;(2)骨髓漿細(xì)胞比例≥5%;(3)出現(xiàn)新的溶骨性病變;(4)軟組織漿細(xì)胞瘤;(5)不能用其他原因解釋的高鈣血癥(校正后的血清鈣>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。 (六) MM維持治療 1. 維持治療時(shí)機(jī)：(1)不進(jìn)行干細(xì)胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進(jìn)行維持治療;(2)自體造血干細(xì)胞移植后達(dá)到VGPR及以上療效后進(jìn)行維持治療。 2. 維持治療藥物： ①沙利度胺(反應(yīng)停)50~200mg/d, qN; ②潑尼松50mg/d, qod; ③干擾素3MU, qod。 3. 維持治療階段的監(jiān)測和管理 維持階段如無ROTI的證據(jù)(1)第一年每3個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo);(2)第二年以上每6個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)。 (七) 造血干細(xì)胞移植 1. 自體造血干細(xì)胞移植(1)自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后3-4療程后進(jìn)行;有可能進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物; (2)第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進(jìn)行第二次自體干細(xì)胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進(jìn)行;(3)第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進(jìn)行觀察或維持治療，也可以試驗(yàn)進(jìn)行二次自體干細(xì)胞移植，但病人不一定獲益。2. 異體造血干細(xì)胞移植(1)對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進(jìn)行自體干細(xì)胞移植-降低預(yù)處理劑量(非清髓性)的異體干細(xì)胞移植：降低預(yù)處理劑量方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì)胞移植術(shù)后半年內(nèi)進(jìn)行;(2)傳統(tǒng)的異體造血干細(xì)胞移植可在年輕患者中進(jìn)行。 (八)MM的其他治療 1. 原發(fā)耐藥MM的治療(1)換用未用過的新的方案進(jìn)行繼續(xù)治療;(2)換用新的方案治療后如能獲得PR及以上療效者，可考慮行自體干細(xì)胞移植;(3)符合臨床試驗(yàn)者，進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2. MM復(fù)發(fā)的治療(1)化療后復(fù)發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案;②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案;無效者，換用以前未用過的新方案; ③進(jìn)行造血干細(xì)胞移植(自體移植或異體移植); (2)移植后復(fù)發(fā) ①異基因移植后術(shù)復(fù)發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注(DLI)，使用以前未使用的及含新藥的方案; ②自體干細(xì)胞移植術(shù)后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的及含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。 3. 骨病的治療(1)雙膦酸鹽：包括氯膦酸二鈉，帕米膦酸二鈉，唑來膦酸，伊班膦酸等。靜脈制劑使用時(shí)嚴(yán)格掌握輸注時(shí)間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，使用時(shí)間目前沒有定論，一般不少于2年 。(2)手術(shù)治療：在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術(shù)治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術(shù);(3)放療：劇烈的疼痛，止痛效果不佳時(shí)，可以局部低劑量放療，在干細(xì)胞采集前，避免全身放療。 4. 其他并發(fā)癥處理 (1)高鈣血癥①水化、利尿;②使用雙膦酸鹽;③糖皮質(zhì)激素和/或降鈣素。 (2)貧血①可考慮促紅細(xì)胞生成素治療;②輸血。 (3)高粘滯血癥①血漿置換;②M蛋白去除。 (4)腎功能不全①水化利尿(減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄);②有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析;③慎用非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥;④避免靜脈腎盂造影。 (5)感染 積極治療各種感染，按免疫低下原則進(jìn)行處理。2013年08月11日4244
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代喜平主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 血液科 由于環(huán)境惡化、人口老齡化、職業(yè)接觸等因素，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率越來越高，已經(jīng)成為僅次于急性白血病的第二大血液惡性腫瘤。這種疾病是由于骨髓中的漿細(xì)胞發(fā)生癌變，過度增生，侵犯骨骼、肝、脾、血液等器官，并產(chǎn)生大量異常的免疫球蛋白造成的?；颊咧饕獣霈F(xiàn)如下癥狀：1.惡性漿細(xì)胞破壞骨骼，導(dǎo)致骨痛、骨質(zhì)疏松、病理性骨折、高鈣血癥；2.抑制骨髓造血功能，出現(xiàn)貧血、出血； 3.大量輕鏈從腎臟濾過，導(dǎo)致蛋白尿、腎功能損害、腎功能衰竭；4.正常免疫球蛋白減少，機(jī)體免疫力降低，出現(xiàn)反復(fù)感染；5.骨髓瘤細(xì)胞侵犯多個(gè)臟器，引起肝脾腫大、淀粉樣變性等。 由此可見，多發(fā)性骨髓瘤是一種主要損害骨髓、血液、骨骼、腎臟的血液癌癥。一般認(rèn)為，進(jìn)展性骨髓瘤的自然病程為6個(gè)月左右，不經(jīng)過治療的患者常常骨痛難以忍受，出現(xiàn)骨折、脊髓壓迫、脊髓癱瘓，貧血嚴(yán)重而經(jīng)常依賴輸血，容易發(fā)生反復(fù)感染，最終出現(xiàn)腎臟功能衰竭，患者生存期短暫，生活質(zhì)量低下。而經(jīng)過MP、VAD等方案治療的患者中位生存期可延長到2.5～3年，可以大大減少骨折發(fā)生率，糾正和控制貧血、腎臟損害等；應(yīng)用新藥和干細(xì)胞移植，大大提高了療效，延長生存期可至5年以上，甚至有10年以上者。所以，不幸患上骨髓瘤應(yīng)該進(jìn)行正規(guī)的治療，其療效也是顯而易見的。醫(yī)生會根據(jù)患者年齡、臟器功能、體能狀況、基礎(chǔ)疾病、治療意愿等情況，制定個(gè)體化的治療方案，最大限度地提高臨床療效，延長生存期，提高患者生活質(zhì)量。有相當(dāng)一部分患者或家屬擔(dān)心年齡過大、體質(zhì)較差，是否能承受化療？首先來講，多發(fā)性骨髓瘤是一種多見于55～75歲的老年腫瘤，患者的體質(zhì)和免疫力較年輕人弱這是事實(shí)。但多發(fā)性骨髓瘤的治療方案強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上急性白血病，一般不會引起嚴(yán)重骨髓抑制、感染、出血和臟器損傷。而且目前支持治療如輸血、抗感染和臟器保護(hù)較以往大大改善，這些支持治療也是化療得以進(jìn)行的重要條件。所以除外極少數(shù)高齡（大于80歲）、體能狀況極差、基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重的患者，絕大多數(shù)患者是完全能夠承受化療治療的，患者也是能從化療治療中獲益的。所以，如果患了骨髓瘤，我們建議應(yīng)該及時(shí)、盡早開始治療，以控制病情發(fā)展和惡化。2013年03月22日16771
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劉思源副主任醫(yī)師 衡陽市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 多發(fā)性骨髓瘤是一個(gè)發(fā)病率較高的血液系統(tǒng)腫瘤，但很多朋友和醫(yī)務(wù)工作者對本病認(rèn)識不多，筆者總結(jié)我院腫瘤科多年來對多發(fā)性骨髓瘤的診治經(jīng)驗(yàn)，在此介紹其臨床表現(xiàn)，希望各位朋友提高對其認(rèn)識，減少誤診，少走彎路。 骨髓瘤細(xì)胞對各組織浸潤 ①對骨骼的浸潤。最常侵犯的骨骼是顱骨、肋骨、胸骨、脊椎和四肢長骨的近側(cè)端。由于瘤細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)無限增殖，導(dǎo)致彌漫性骨質(zhì)疏松或局限性骨質(zhì)破壞。骨痛是最常見的早期癥狀，以腰部最為多見，其次為胸骨、肋骨與四肢骨。初起時(shí)疼痛可為間發(fā)性或游走性，后漸加重而呈持續(xù)性。局部有壓痛、隆起或波動感;可伴發(fā)病理性骨折，經(jīng)常不在負(fù)重部位，常有幾處骨折同時(shí)發(fā)生。 X射線檢查可問題發(fā)現(xiàn)典型的多發(fā)性溶骨性病變、彌漫性骨質(zhì)疏松、病理性骨折等，有助診斷。 ②對骨髓的浸潤。瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)大量增殖，引起骨髓象的明顯改變、增生減低、活躍或明顯活躍。特點(diǎn)是骨髓瘤細(xì)胞占10～90%，細(xì)胞體積大小不等，直徑15～30μm，卵圓形或圓形，胞漿豐富，呈深藍(lán)或亮藍(lán)色，可有空泡，核旁透明區(qū)不明顯。核圓形或橢圓形，偏于細(xì)胞一側(cè)，染色質(zhì)呈粗網(wǎng)狀，含1～2個(gè)核仁，大而明顯。有時(shí)一細(xì)胞內(nèi)可見2～3個(gè)細(xì)胞核.成熟紅細(xì)胞常呈錢串狀排列。在周圍血象中，表現(xiàn)為進(jìn)行性正常細(xì)胞、正常色素型貧血。在涂片中，紅細(xì)胞呈錢串狀。白細(xì)胞與血小板計(jì)數(shù)可正?；蚱停砥诒憩F(xiàn)為全血細(xì)胞減少。 ③對其他器官的浸潤。由于脊椎的骨折或骨髓瘤本身對脊神經(jīng)根的壓迫或?qū)δX和脊髓的浸潤、可引起神經(jīng)痛，感覺異常，甚至癱瘓。由于瘤細(xì)胞在全身的浸潤，使肝、脾、淋巴結(jié)，以肝大為多見。亦可侵及其他臟器，引起相應(yīng)的臨床小組表現(xiàn)。因骨破壞和骨質(zhì)吸收，大量鈣入血，加之M蛋白與鈣結(jié)合使結(jié)合鈣增加，可致高鈣血癥。 與M蛋白有關(guān)的臨床表現(xiàn) 有以下各種表現(xiàn)： ①尿蛋白，約40～70%骨髓瘤患者，尿中出現(xiàn)Ig的輕鏈，稱之為本斯·瓊斯氏蛋白，系由于瘤細(xì)胞合成的Ig分子中輕鏈多于重鏈，輕鏈分子小，可自腎小球?yàn)V過而出現(xiàn)在尿中，輕鏈量少時(shí)不易檢出，以濃縮尿作電泳則陽性率高。 ②血沉增速，第 小時(shí)增快至100mm以上。 ③出血傾向，血小板減少以及M蛋白引起的血流滯緩、血管壁損害、血小板與凝血因子功能的障礙，患者常有出血傾向，表治療現(xiàn)為粘膜滲血，造成嚴(yán)重后果。 ④腎功能衰竭，由于輕鏈在腎小管的沉積，高鈣血癥與高尿酸血癥使腎小管重吸收的功能遭受損害，瘤細(xì)胞對腎的浸潤等原因，國內(nèi)慢性腎功能不全是本病顯著的特征之一成為。 ⑤易受感染，正常Ig含量的減低常導(dǎo)致免疫功能障礙。 ⑥高粘滯度綜合征，大量單克隆Ig提高血液粘滯度，引起微循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜、腦、腎等器官尤易受到損傷，引起頭暈、手足麻木等癥狀。本綜合征多見于 IgM型骨髓瘤和巨球蛋白血癥。 ⑦雷諾氏現(xiàn)象，部分患者的單克隆Ig是冷沉淀球蛋白，遇冷時(shí)球蛋白凝集沉淀，引起微循環(huán)障礙，出現(xiàn)手足紫紺、冰冷、麻木或疼痛等現(xiàn)象，遇熱后癥狀緩解。 ⑧淀粉樣變性，神經(jīng)功能異常等臨床表現(xiàn)。 1.骨痛 骨痛是本病的主要癥狀之一。疼痛程度輕重不一，早期常是輕度的、暫時(shí)的，隨著病程進(jìn)展可以變?yōu)槌掷m(xù)而嚴(yán)重。疼痛劇烈或突然加劇，常提示發(fā)生了病理性骨折。64.0%以骨痛為主訴，骨痛部位以腰骶部最常見(28.0%)，其次為胸肋骨(27.0%)，四肢長骨較少(9.0%)，少數(shù)患者有肩關(guān)節(jié)或四肢關(guān)節(jié)痛。絕大多數(shù)(90%～93%)患者在全病程中都會有不同程度的骨痛癥狀，但確有少數(shù)患者始終無骨痛。除骨痛、病理骨折外，還可出現(xiàn)骨骼腫物，瘤細(xì)胞自骨髓向外浸潤，侵及骨皮質(zhì)、骨膜及鄰近組織，形成腫塊。 2.貧血及出血傾向 貧血是本病另一常見臨床表現(xiàn)。據(jù)我院125例分析，絕大多數(shù)(90%)患者都在病程中出現(xiàn)程度不一的貧血，其中部分(10.4%)患者是以貧血癥狀為主訴而就診。貧血程度不一，一般病程早期較輕、晚期較重，血紅蛋白可降到<50g/L。造成貧血的主要原因是骨髓中瘤細(xì)胞惡性增生、浸潤，排擠了造血組織，影響了造血功能。此外，腎功不全、反復(fù)感染等因素也會造成或加重貧血。 出血傾向在本病也不少見。北京協(xié)和醫(yī)院125例中8例是以出血為首發(fā)癥狀而就醫(yī)，而在病程中出現(xiàn)出血傾向者可達(dá)10%～25%。出血程度一般不嚴(yán)重，多表現(xiàn)為黏膜滲血和皮膚紫癜，常見部位為鼻腔、牙齦、皮膚，晚期可能發(fā)生內(nèi)臟出血及顱內(nèi)出血。導(dǎo)致出血的原因是血小板減少和凝血障礙。血小板減少是因骨髓造血功能受抑，凝血障礙則因大量單克隆免疫球蛋白覆蓋于血小板表面及凝血因子(纖維蛋白原，凝血酶原，因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面，影響其功能，造成凝血障礙。免疫球蛋白異常增多使血液黏度增加，血流緩慢不暢，損害毛細(xì)血管，也可造成或加重出血。 3.反復(fù)感染 本病患者易發(fā)生感染，尤以肺炎球菌性肺炎多見，其次是泌尿系感染和敗血癥。病毒感染中以帶狀皰疹、周身性水痘為多見。北京協(xié)和醫(yī)院125例中以發(fā)熱、感染為主訴而就醫(yī)者18例(占14.4%)，其中多數(shù)系肺部感染。部分患者因反復(fù)發(fā)生肺炎住院，進(jìn)一步檢查方確診為MM并發(fā)肺炎。對晚期MM患者而言，感染是重要致死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B細(xì)胞——漿細(xì)胞的增生、分化、成熟受到抑制，正常多克隆免疫球蛋白生成減少，而異常單克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性，致使機(jī)體免疫力減低，致病菌乘虛而入。此外，T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量及功能異常，以及化療藥物和腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用，也增加了發(fā)生感染的機(jī)會。 4.腎臟損害 腎臟病變是本病比較常見而又具特征性的臨床表現(xiàn)。由于異常單克隆免疫球蛋白過量生成和重鏈與輕鏈的合成失去平衡，過多的輕鏈生成，相對分子質(zhì)量僅有23000的輕鏈可自腎小球?yàn)V過，被腎小管重吸收，過多的輕鏈重吸收造成腎小管損害。此外，高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征、淀粉樣變性及腫瘤細(xì)胞浸潤，均可造成腎臟損害?；颊呖捎械鞍啄颉⒈?周(Bence- Jones)蛋白尿、鏡下血尿，易被誤診為“腎炎”。最終發(fā)展為腎功能不全。腎功能衰竭是MM的致死原因之一。在大多數(shù)情況下，腎功能衰竭是慢性、漸進(jìn)性的，但少數(shù)情況下可發(fā)生急性腎功能衰竭，主要誘因是高鈣血癥和脫水，若處理及時(shí)得當(dāng)，這種急性腎功能衰竭還可逆轉(zhuǎn)。 5.高鈣血癥 血鈣升高是由于骨質(zhì)破壞使血鈣逸向血中、腎小管對鈣外分泌減少及單克隆免疫球蛋白與鈣結(jié)合的結(jié)果。高鈣血癥的發(fā)生率報(bào)告不一，歐美國家MM患者在診斷時(shí)高鈣血癥的發(fā)生率為10%～30%，當(dāng)病情進(jìn)展時(shí)可達(dá)30%～60%。我國MM患者高鈣血癥的發(fā)生率約為16%，低于西方國家。高鈣血癥可引起頭痛、嘔吐、多尿、便秘，重者可致心律失常、昏迷甚至死亡。鈣沉積在腎臟造成腎臟損害，重者可引起急性腎功能衰竭，威脅生命，故需緊急處理。 6.高黏滯綜合征 血中單克隆免疫球蛋白異常增多，一則包裹紅細(xì)胞，減低紅細(xì)胞表面負(fù)電荷之間的排斥力而導(dǎo)致紅細(xì)胞發(fā)生聚集，二則使血液黏度尤其血清黏度增加，血流不暢，造成微循環(huán)障礙，引起一系列臨床表現(xiàn)稱為高黏滯綜合征。常見癥狀有頭暈、頭痛、眼花、視力障礙、肢體麻木、腎功能不全，嚴(yán)重影響腦血流循環(huán)時(shí)可導(dǎo)致意識障礙、癲癇樣發(fā)作，甚至昏迷。眼底檢查可見視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張呈結(jié)袋狀擴(kuò)張似“香腸”，伴有滲血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面，影響其功能，加之血流滯緩損傷毛細(xì)血管壁，故常有出血傾向，尤以黏膜滲血(鼻腔、口腔、胃腸道黏膜)多見。在老年患者，血液黏度增加、貧血、血容量擴(kuò)增可導(dǎo)致充血性心力衰竭發(fā)生。雷諾現(xiàn)象也可發(fā)生。 高黏滯綜合征的發(fā)生既與血中免疫球蛋白濃度有關(guān)，也與免疫球蛋白類型有關(guān)。當(dāng)血液黏度(血漿或血清黏度)超過正常3倍以上、血中單克隆免疫球蛋白濃度超過30g/L時(shí)，易發(fā)生高黏滯綜合征。在各種免疫球蛋白類型中，IgM相對分子質(zhì)量大、形狀不對稱，并有聚集傾向，故最易引起高黏滯綜合征。其次，IgA和IgG3易形成多聚體，故也較易引起高黏滯綜合征。 7.高尿酸血癥 血尿酸升高>327μmol/L者在MM常見。北京協(xié)和醫(yī)院MM 91例中，61例(67%)有高尿酸血癥。血尿酸升高是由于瘤細(xì)胞分解產(chǎn)生尿酸增多和腎臟排泄尿酸減少的結(jié)果。血尿酸升高雖然很少引起明顯臨床癥狀，但可造成腎臟損害，應(yīng)予預(yù)防和處理。 8.神經(jīng)系統(tǒng)損害 瘤細(xì)胞浸潤、瘤塊壓迫、高鈣血癥、高黏滯綜合征、淀粉樣變性以及病理性骨折造成的機(jī)械性壓迫，均可成為引起神經(jīng)系統(tǒng)病變和癥狀的原因。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多種多樣，既可表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病和神經(jīng)根綜合征，也可表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。胸椎、腰椎的壓縮性病理性骨折可造成截癱。北京協(xié)和醫(yī)院125例中12例有神經(jīng)系統(tǒng)病變，周圍神經(jīng)病變3例、神經(jīng)根損害3例、顱內(nèi)損害2例、脊髓受壓而致截癱4例。 9.淀粉樣變性 免疫球蛋白的輕鏈與多糖的復(fù)合物沉淀于組織器官中即是本病的淀粉樣變性。受累的組織器官常較廣泛，舌、腮腺、皮膚、心肌、胃腸道、周圍神經(jīng)、肝、脾、腎、腎上腺、肺等均可被累及，可引起舌肥大、腮腺腫大、皮膚腫塊或苔蘚病、心肌肥厚、心臟擴(kuò)大、腹瀉或便秘、外周神經(jīng)病、肝脾腫大、腎功能不全，等等。淀粉樣變性的診斷依賴組織活檢病理學(xué)檢查，包括形態(tài)學(xué)、剛果紅染色及免疫熒光檢查。歐美國家報(bào)告淀粉樣變性在MM的發(fā)生率為10%～15%，而我國的發(fā)生率為1.6%～5.6%。由淀粉樣變性損害正中神經(jīng)引起的“腕管綜合征”(carpal tunnel syndrome)在西方國家多見，而國內(nèi)尚未見有報(bào)告。 10.肝脾腫大及其他 瘤細(xì)胞浸潤、淀粉樣變性導(dǎo)致肝脾腫大。肝大見于半數(shù)以上患者，脾大見于約20%患者，一般為肝、脾輕度腫大。淋巴結(jié)一般不腫大。少數(shù)患者可有關(guān)節(jié)疼痛，甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、類風(fēng)濕樣結(jié)節(jié)，系骨關(guān)節(jié)發(fā)生淀粉樣變性的表現(xiàn)。皮膚損害如瘙癢、紅斑、壞疽樣膿皮病、多毛僅見于少數(shù)患者。個(gè)別患者有黃瘤病，據(jù)認(rèn)為是單克隆免疫球蛋白與脂蛋白結(jié)合的結(jié)果。2012年10月29日3457
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