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方志鴻主任醫(yī)師 廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 骨髓瘤的病因目前尚不清楚，但可能與以下危險(xiǎn)因素有關(guān)： （1） 遺傳因素：黑人骨髓瘤的發(fā)病率是白人的2倍。此外，骨髓瘤也可以是乳腺癌、家族性黑色素瘤等癌家族綜合征譜系中的一種。這些家族可同時(shí)高發(fā)包括骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等在內(nèi)的其他類(lèi)型腫瘤。（2） 職業(yè)環(huán)境：有多項(xiàng)研究長(zhǎng)期了解骨髓瘤與特殊職業(yè)環(huán)境之間的關(guān)系，如農(nóng)民、鋼鐵工人、橡膠工人、油漆工人、長(zhǎng)期接觸染發(fā)劑等，但均未發(fā)現(xiàn)這些職業(yè)與骨髓瘤有明確關(guān)系。意大利和挪威普查結(jié)果顯示骨髓瘤和種植使用農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑可能有關(guān)，但也有國(guó)家調(diào)查顯示與接觸殺蟲(chóng)劑卻無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。大家可能還比較關(guān)注苯與骨髓瘤有沒(méi)有關(guān)系，苯被確定與白血病發(fā)生有關(guān)，但目前尚無(wú)科學(xué)的證據(jù)證實(shí)苯與骨髓瘤的發(fā)生有關(guān)。（3） 吸煙：目前尚沒(méi)有確鑿的證據(jù)證明吸煙與骨髓瘤有關(guān)，已有很多研究顯示吸煙者中骨髓瘤的發(fā)病率并未增加。（4） 肥胖、飲食和飲酒：多項(xiàng)針對(duì)肥胖者的研究觀(guān)察，顯示肥胖者患骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)為非肥胖者的1.5-2倍。還有研究顯示，較多攝入魚(yú)類(lèi)脂肪者患骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)更低（優(yōu)勢(shì)比為0.64：1），經(jīng)常補(bǔ)充維生素C人群發(fā)病率較低（優(yōu)勢(shì)比為0.6:1）。但酒精的攝入與骨髓瘤并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。（5） 輻射：骨髓在接受0.5Gy以上劑量的輻射后，發(fā)生骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，這種風(fēng)險(xiǎn)一般在20年以后才開(kāi)始顯現(xiàn)。日本廣島、長(zhǎng)崎原子彈爆炸后，幸存者中骨髓瘤的發(fā)病率有明顯增加。（6） 慢性抗原刺激：許多研究都曾涉及細(xì)菌、病毒和很多抗原刺激，包括自身抗原與骨髓瘤發(fā)生的關(guān)系，但結(jié)論并不一致。但有研究認(rèn)為骨髓瘤與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)，骨髓瘤患者一級(jí)親屬類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生明顯增高。（7）感染因素：盡管骨髓瘤未被定義為艾滋病相關(guān)性腫瘤，但一些大型調(diào)查研究顯示，在艾滋病患者骨髓瘤的發(fā)病率顯著增加。2016年04月23日
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吳學(xué)賓主任醫(yī)師 世紀(jì)壇醫(yī)院 血液內(nèi)科 在我們的日常生活中，幾乎每一個(gè)人都有過(guò)“骨痛”的經(jīng)歷，腰痛、胸痛、背痛、腿痛等等，或輕或重，時(shí)間或長(zhǎng)或短，有自行緩解的，也有經(jīng)過(guò)醫(yī)生治療而緩解的。這些疼痛絕大多數(shù)都是良性過(guò)程，但有一種骨痛卻是我們不容忽視的，那就是多發(fā)性骨髓瘤引起的骨骼疼痛。多發(fā)性骨髓瘤是一種什么樣的疾?。窟@種疾病為什么會(huì)引起骨痛？這種疾病又有什么特點(diǎn)？我們普通人群如何提高對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)？多發(fā)性骨髓瘤是一種起源于漿細(xì)胞的惡性血液系統(tǒng)疾病，從發(fā)病的情況來(lái)看，有3個(gè)基本特點(diǎn)，一是起病有一個(gè)相對(duì)較緩的過(guò)程；二是普通人群發(fā)病率比較低，大約占所有惡性腫瘤疾病的1%，血液系統(tǒng)腫瘤的10%左右。人群年發(fā)病率在歐美國(guó)家約為4/10萬(wàn)，我們國(guó)家的發(fā)病率明顯低于歐美各國(guó)，大約為0.8~1/10萬(wàn)。三是本病發(fā)病年齡較高，平均發(fā)病年齡55歲左右，90%以上都大于40歲，小于40歲者僅約1~3%，發(fā)病年齡高峰在歐美國(guó)家為60~80歲，我們國(guó)家為45~57歲，我們國(guó)家多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病年齡與歐美國(guó)家相比較明顯提前。上海報(bào)告的最低年齡是14歲，北京協(xié)和醫(yī)院的是30歲，北京朝陽(yáng)醫(yī)院為28歲，我院最低的年齡是31歲。隨著年齡的增加，發(fā)病率也逐漸增加，美國(guó)統(tǒng)計(jì)的不同年齡階段發(fā)病率的情況是：45~49歲年齡組為3/10萬(wàn)，70~74歲年齡組為27/10萬(wàn)，80~84歲年齡組為41/10萬(wàn)。近年來(lái)，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率有上升的趨勢(shì)，可能和診斷水平的提高，人群老齡化有關(guān)。正常人的免疫功能包括細(xì)胞免疫和體液免疫，簡(jiǎn)單地說(shuō)，細(xì)胞免疫通過(guò)T淋巴細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子或輔助B淋巴細(xì)胞而完成，體液免疫則是通過(guò)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白而完成。我們已經(jīng)知道免疫球蛋白共有5種，分別被命名為IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，它們?cè)跈C(jī)體清除病原體、腫瘤監(jiān)控和平衡機(jī)體正常免疫功能等諸多方面都具有極其重要的作用。漿細(xì)胞作為B淋巴細(xì)胞的終末細(xì)胞，具有合成和分泌免疫球蛋白的功能，形態(tài)學(xué)上最早可辨認(rèn)的分泌免疫球蛋白的細(xì)胞就是原始漿細(xì)胞。一株（一個(gè)）B細(xì)胞接受一種抗原刺激后，增生、分化、成熟為一組漿細(xì)胞（屬于一個(gè)克?。?，此克隆漿細(xì)胞只能合成一種與該抗原起反應(yīng)的抗體（單克隆抗體）。因此，當(dāng)漿細(xì)胞發(fā)生克隆性惡性病變的時(shí)候，機(jī)體就會(huì)產(chǎn)生大量的惡性漿細(xì)胞，正常的骨髓就會(huì)被惡性的漿細(xì)胞取代，隨之產(chǎn)生大量的異常的單克隆免疫球蛋白和骨質(zhì)的破壞，造成相應(yīng)的臨床癥狀和體征，多發(fā)性骨髓瘤也就發(fā)生了。要了解多發(fā)性骨髓瘤，就應(yīng)當(dāng)先了解M蛋白。何為M蛋白呢？它又是如何產(chǎn)生的？在多發(fā)性骨髓瘤中又具有什么意義呢？當(dāng)漿細(xì)胞發(fā)生惡性病變時(shí)，往往是一株漿細(xì)胞前體細(xì)胞發(fā)生惡變，此株惡變細(xì)胞無(wú)節(jié)制地增生形成數(shù)目巨大的單克隆細(xì)胞群，其他成千上萬(wàn)株漿細(xì)胞的正常增生受到抑制。同時(shí)，血清中出現(xiàn)上述單克隆細(xì)胞群所分泌的大量結(jié)構(gòu)均一的免疫球蛋白或其多肽鏈亞單位，稱(chēng)為單克隆免疫球蛋白，又稱(chēng)M蛋白（Monoclonal protein），而其他正常免疫球蛋白常常減少。M蛋白在血清蛋白醋酸纖維薄膜電泳上表現(xiàn)為一窄底高峰，對(duì)M蛋白的檢測(cè)，也是我們臨床上診斷和隨訪(fǎng)多發(fā)性骨髓瘤的主要指標(biāo)之一。是什么原因?qū)е挛覀冋Ｈ巳夯级喟l(fā)性骨髓瘤呢？目前，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病原因尚不清除，其可能的危險(xiǎn)因素大概有以下幾種。⑴年齡因素，年齡可能是多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病最有意義的危險(xiǎn)因素。本病在40歲以下人群中發(fā)病罕見(jiàn)，但為什么多發(fā)性骨髓瘤會(huì)隨著年齡的增加發(fā)病率會(huì)明顯增多呢，其原因仍不明確。⑵輻射接觸，有學(xué)者總結(jié)日本廣島、長(zhǎng)崎原子彈爆炸幸存者在1950~1976年間，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率明顯增加；但另有學(xué)者在1986年重新分析評(píng)估了所有既往病例否定了放射接觸與多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率相關(guān)的結(jié)論。另外，與放射相關(guān)的職業(yè)工作者、診斷和治療性X線(xiàn)接觸以及核工業(yè)工作者也存在風(fēng)險(xiǎn)，但一項(xiàng)對(duì)27000例中國(guó)X線(xiàn)診斷工作者的研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在有30年工齡的X線(xiàn)工作者較非X線(xiàn)接觸的其他醫(yī)學(xué)工作者中并未增加。⑶職業(yè)及環(huán)境因素，有資料顯示從事農(nóng)業(yè)工作者（特別是農(nóng)夫）患多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，這可能和接觸粉塵、黃曲霉素、某些人畜共患病毒、農(nóng)用化學(xué)劑、殺蟲(chóng)劑等有關(guān)；但也有持相反觀(guān)點(diǎn)者。其他如重金屬、苯及其他化學(xué)物質(zhì)、石油及燃料燃燒、染發(fā)等也有增加患多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)性。⑷非職業(yè)性暴露，藥品如某些鎮(zhèn)靜劑、興奮劑、抗生素等可能與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，甚至有人認(rèn)為吸煙喝酒也與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但也有否定者。⑸家族和遺傳因素，不同民族、人種的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率是不同的，美國(guó)黑人的發(fā)病率是白人的2倍；日本人、中國(guó)人的多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率最低，即便是移民到歐美國(guó)家的日本人和中國(guó)人，仍長(zhǎng)期保持著低水平的發(fā)病率。在有多發(fā)性骨髓瘤病史的患者一級(jí)親屬中，多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)呈3~6倍增加，雖然多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生具有家族性，也有一些遺傳性標(biāo)志的研究，但還沒(méi)有結(jié)論性證據(jù)表明多發(fā)性骨髓瘤是一種遺傳性疾病。⑹慢性抗原刺激與免疫功能紊亂，對(duì)免疫系統(tǒng)的反復(fù)或慢性抗原刺激可能會(huì)誘發(fā)多發(fā)性骨髓瘤。某些基礎(chǔ)性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率要增加2倍，一些病毒性感染如皰疹病毒，艾滋病毒等感染的患者，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。⑺社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況，曾有人認(rèn)為，在生活水平較高的地區(qū)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率亦較高，但目前已遭否認(rèn)。美國(guó)黑人家庭多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率并不能以家庭環(huán)境、經(jīng)濟(jì)收入狀況來(lái)解釋?zhuān)唤鼇?lái)人們普遍認(rèn)為生活水平較低的人群由于生活環(huán)境比較惡劣、危險(xiǎn)因素接觸較多或相對(duì)容易而成為易感人群。由于多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞的惡性克隆性增殖，產(chǎn)生異常的單克隆免疫球蛋白，因此，其主要表現(xiàn)為骨髓瘤細(xì)胞的增生、浸潤(rùn)和破壞骨組織以及骨髓外的其他組織，出現(xiàn)骨痛、骨折、貧血、出血和大量單克隆免疫球蛋白導(dǎo)致的感染、腎臟病變等。骨痛，常常是多發(fā)性骨髓瘤的首發(fā)癥狀，也是本病的最主要癥狀之一。大約有2/3的病人在就診時(shí)具有此癥狀。國(guó)內(nèi)資料統(tǒng)計(jì)顯示，以骨痛為首發(fā)癥狀者占55.2%~73.9%。這種骨痛無(wú)特異性，輕重程度不一，早期的骨痛常常是輕度的、暫時(shí)的，可為游走性或間歇性，因此，在疾病的早期不少患者被誤診為風(fēng)濕癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肋軟骨炎、骨質(zhì)增生、椎間盤(pán)突出、骨質(zhì)疏松癥、腰扭傷、骨結(jié)核等等，不少病人初始并不到血液科就診，而是到骨科等其他科室就診，隨著疾病的進(jìn)展，骨痛可變?yōu)槌掷m(xù)性、劇烈性，甚至發(fā)生病理性骨折等。骨痛是由于多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致的溶骨性病變所致，是多發(fā)性骨髓瘤的重要特征之一。為什么多發(fā)性骨髓瘤會(huì)造成如此嚴(yán)重的溶骨病變而且在疾病之初就存在？目前的機(jī)制并不是十分清楚。腫瘤細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的直接侵蝕并不是主要的原因。目前多數(shù)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為是由于腫瘤細(xì)胞分泌的一些細(xì)胞因子激活了破骨細(xì)胞所致。其中比較重要的細(xì)胞因子是破骨細(xì)胞激活因子（OAF），而OAF的活性卻需經(jīng)過(guò)其他一些細(xì)胞因子的介導(dǎo)，如白介素1β（IL-1β），淋巴細(xì)胞毒素、腫瘤壞死因子β（TNFβ）、白介素6（IL-6）等。這些細(xì)胞因子能夠 激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞。這些復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制，尚需要我們的科學(xué)工作者進(jìn)一步深入研究，逐步揭示其奧秘。那么，多發(fā)性骨髓瘤引起的骨痛究竟能不能得到普通人群比較早期的警覺(jué)呢？根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病的基本機(jī)制，根據(jù)我個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)提出有以下幾種骨痛的特點(diǎn)或與骨痛相關(guān)的臨床情況可供參考。⑴骨痛的部位，由于骨髓瘤細(xì)胞最初侵犯的是骨髓造血組織，因此，在造血豐富的骨髓組織內(nèi)骨髓瘤的細(xì)胞就多，骨組織破壞就嚴(yán)重，骨痛就容易發(fā)生，這些骨組織主要包括椎體、骨盆、肋骨、顱骨、肩胛骨等扁平骨組織，所以，多發(fā)性骨髓瘤的骨痛多發(fā)生在此處。⑵由于骨髓瘤細(xì)胞是隨骨髓呈彌漫性侵犯，由此而導(dǎo)致的骨損害是廣泛的，所以骨痛可能不是單一的而是多處地方都會(huì)產(chǎn)生骨痛，或開(kāi)始骨痛是一處，逐漸地變?yōu)槎嗵幑峭?。有資料顯示多發(fā)性骨髓瘤患者的骨病發(fā)生在單部位者約為18.06%，多部位（大于2處）者為81.94%。⑶由于扁平骨骨皮質(zhì)都比較薄，以及骨骼負(fù)重或受力等原因，骨痛以腰骶部為最多見(jiàn)，其次為胸肋部，四肢長(zhǎng)骨較少。⑷骨痛常常隨運(yùn)動(dòng)、負(fù)重、變換體位甚至咳嗽等而加重，待稍事休息或體位變換完畢，骨痛可減輕。⑸常規(guī)的對(duì)癥治療多無(wú)明顯療效，而且某些物理治療如按摩等往往會(huì)加重骨痛。⑹骨痛的同時(shí)，常常發(fā)生無(wú)明顯原因的骨折或輕微用力后也發(fā)生骨折，這種骨折也往往是多發(fā)的。⑺由于多發(fā)性骨髓瘤會(huì)產(chǎn)生大量異常的單克隆免疫球蛋白而出現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)，如貧血、蛋白尿、感染等，因此，如果骨痛同時(shí)伴發(fā)有貧血、感染、腎功能不全等其他臨床表現(xiàn)時(shí)，要十分警惕多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。總之，如果我們出現(xiàn)了不能解釋的骨痛，或骨痛伴有其他不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡早去看醫(yī)生，讓有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生為我們的疾病做出一個(gè)正確的診斷。多發(fā)性骨髓瘤的最后確診需要靠骨髓穿刺以及單克隆免疫球蛋白的檢測(cè)甚至組織活檢。隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，診斷本病并不十分困難，關(guān)鍵是普通人群，甚至是某些非血液科醫(yī)生要對(duì)本病提高認(rèn)識(shí)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，這樣才能夠及時(shí)早期對(duì)多發(fā)性骨髓瘤做出正確的診斷。雖然，目前多發(fā)性骨髓瘤尚不能夠根治，自然病程約6~12個(gè)月。但隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新藥新療法的應(yīng)用，使本病的治療取得了巨大的成就。目前，多發(fā)性骨髓瘤的治療手段主要是化學(xué)治療、生物治療、免疫治療、腫瘤的靶向治療和造血干細(xì)胞移植治療。初治緩解率可以達(dá)到70%~80%以上，5年生存率由28.8%提高到34.7%，10年生存率由11.1%提高到17.4%；中位無(wú)事件生存也由原來(lái)的18個(gè)月提高到現(xiàn)在的34個(gè)月，中位長(zhǎng)期生存由原來(lái)的40個(gè)月達(dá)到目前的72個(gè)月。我院最長(zhǎng)生存的患者已達(dá)10年以上。所有這些數(shù)據(jù)都顯示，多發(fā)性骨髓瘤并不是一個(gè)讓人談虎色變的疾病，只要我們能夠正確地認(rèn)識(shí)它，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療就會(huì)取得良好的效果，使病人的生命得以延長(zhǎng)，生活質(zhì)量得到提高，甚至最終徹底根治本病。本文系吳學(xué)賓醫(yī)生授權(quán)好大夫在線(xiàn)（bdsjw.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2009年04月09日44450
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