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孫岸弢主任醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 過去的20年里，多發(fā)性骨髓瘤（MM）的預(yù)后明顯改善，中位生存期由2～3年延長(zhǎng)至8～10年，原因主要包括對(duì)疾病更加深刻的認(rèn)識(shí)、新藥對(duì)療效的改善、高劑量治療、自體干細(xì)胞移植（ASCT）和及時(shí)有效地治療并發(fā)癥等方面。ASCT是MM治療史上的一次飛躍，年輕患者的生存期因其顯著改善。然而，ASCT也是很具爭(zhēng)議的治療手段。美國(guó)Kumar教授在Blood雜志發(fā)文，梳理了支持使用ASCT治療MM的數(shù)據(jù)，特別強(qiáng)調(diào)了一線ASCT的利與弊，并探討了ASCT地域差異的潛在原因。 MM現(xiàn)代治療模式中，ASCT 是否仍然重要？ 既往研究表明， ASCT可提高M(jìn)M治療反應(yīng)深度和反應(yīng)率，并可轉(zhuǎn)化為無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的獲益。隨著MM治療方式的發(fā)展，人們開始質(zhì)疑：與現(xiàn)代治療手段相比，ASCT是否仍有上述獲益？研究再次證明，在現(xiàn)代治療條件下，ASCT治療仍有更多獲益，其療效不容置疑。經(jīng)過1次ASCT治療，疾病控制率幾近100%，近1/3患者獲得完全緩解，預(yù)估中位PFS為18個(gè)月至2年。ASCT的安全性也有很大改善，治療相關(guān)死亡率＜1%，移植后的毒性也易于管理。此外，ASCT的其他方面也有了很大改進(jìn)，包括外周血干細(xì)胞的使用、門診移植等。鑒于此，MM作為一種仍無法治愈的疾病，放棄ASCT這種治療手段并不明智。 治療時(shí)機(jī)的選擇：早期ASCT還是延遲ASCT？ 盡管ASCT的治療作用明確，但鑒于目前有大量可選治療方案，ASCT最佳時(shí)機(jī)仍存在較大爭(zhēng)議。早期研究顯示，ASCT對(duì)復(fù)發(fā)和新診斷的MM均有效。一項(xiàng)隨機(jī)研究比較了MM早期ASCT是否優(yōu)于疾病復(fù)發(fā)時(shí)的延遲ASCT，評(píng)估了這兩種治療模式的治療反應(yīng)、生存以及患者報(bào)告的結(jié)果和生活質(zhì)量。結(jié)果表明，早期移植與更好的PFS相關(guān)，但兩種治療模式的OS無差異。這一結(jié)果再次證實(shí)了ASCT的有效性。更重要的是，早期ASCT顯著改善了TwiSST （無癥狀和治療毒性的時(shí)間），這凸顯出ASCT對(duì)疾病控制的持久性。在現(xiàn)代治療下，上述結(jié)果是否仍適用？IFM 2009研究證實(shí)，在現(xiàn)代治療情況下，早期ASCT仍具有更好的PFS，早期與延遲ASCT的OS相似。 若MM一線治療的目的是獲得最佳反應(yīng)深度和最持久的疾病控制，那么采用含蛋白酶體抑制劑和IMID的誘導(dǎo)治療＋1/2次移植＋移植后維持治療可能會(huì)獲得最好的治療結(jié)果。IFM 2009研究證實(shí)了這一點(diǎn)，并且還證實(shí)與現(xiàn)代VRD方案相比，移植可加強(qiáng)反應(yīng)深度，微小殘留病變（MRD）陰性率提高近15%。MRD陰性提示預(yù)后良好，是PFS改善的替代觀察指標(biāo)。 早期ASCT的優(yōu)勢(shì)是治療持續(xù)時(shí)間有限，伴隨毒性的時(shí)間亦有限，而現(xiàn)代治療要求ASCT后維持治療，這可能影響了一線ASCT有限治療時(shí)間的優(yōu)勢(shì)。然而多項(xiàng)研究表明硼替佐米或來那度胺以較低劑量和頻度作為長(zhǎng)期維持治療，耐受性良好。 由于早期ASCT與延遲ASCT的OS結(jié)果相似，所以有人主張將ASCT推遲進(jìn)行，那么延遲治療能否使患者免除ASCT及其相關(guān)治療毒性？MM是一組異質(zhì)性極強(qiáng)的疾病，有些患者無論接受何種治療都可獲得很好的結(jié)果，但目前缺少可靠指標(biāo)預(yù)先鑒別出這類患者，一旦疾病復(fù)發(fā)，ASCT的可行性將會(huì)減低，因此不宜冒險(xiǎn)嘗試延遲ASCT。實(shí)際上，ASCT只是一個(gè)平臺(tái)，可在HDT前后通過新的治療方式進(jìn)一步改善患者的總體預(yù)后，未來免疫治療有望成為主流治療，ASCT很可能成為其關(guān)鍵組成部分。 最近的研究為ASCT治療時(shí)機(jī)選擇提供了靈活性參考，因?yàn)锳SCT延遲至首次復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)用并不影響OS，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚無法根據(jù)診斷或誘導(dǎo)結(jié)束時(shí)的臨床特征確定適合早期或延遲ASCT治療的患者。早期ASCT治療獲益與誘導(dǎo)治療的反應(yīng)深度無關(guān)。ASCT時(shí)機(jī)的確定應(yīng)建立在患者和醫(yī)生明確討論利弊的基礎(chǔ)之上。 以ASCT為基礎(chǔ)的治療方式存在哪些地域差異？ MM典型的歐洲治療模式是，對(duì)于＜65歲或＜70歲有選擇的患者，4～6周期誘導(dǎo)治療后，行1次或2次ASCT，老年患者通常接受藥物聯(lián)合治療如來那度胺＋地塞米松或硼替佐米＋馬法蘭＋潑尼松。MM典型的美國(guó)模式是誘導(dǎo)治療方案中更多采用蛋白酶體抑制劑＋I(xiàn)MID＋地塞米松的三藥聯(lián)合治療，隨后60%的患者一線單次ASCT，其余患者收集干細(xì)胞于復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行移植。 移植標(biāo)準(zhǔn) III期研究證實(shí)了ASCT的價(jià)值，這些研究大部分由歐洲MM小組進(jìn)行，研究中患者≥65歲。所以目前歐洲指南均將ASCT納入治療模式，并將年齡作為是否適合移植的標(biāo)準(zhǔn)。在美國(guó)，≥75歲移植的患者并不少見，多項(xiàng)回顧性研究也證實(shí)ASCT對(duì)老年患者也有療效，這影響了ASCT時(shí)機(jī)的選擇，因?yàn)锳SCT+維持治療獲得的PFS達(dá)4～5年。因此，對(duì)于＞70歲的患者，若選擇延遲ASCT，很可能在復(fù)發(fā)時(shí)無法進(jìn)行ASCT，所以年齡較大的患者一線ASCT可能是更合理的治療。 誘導(dǎo)治療 誘導(dǎo)治療在不同地區(qū)具有很大差異。硼替佐米+來那度胺+地塞米松（VRD）在美國(guó)是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但在歐洲和亞洲則多用于臨床研究，這些地區(qū)更傾向于使用硼替佐米+地塞米松+沙利度胺/環(huán)磷酰胺（VTD/VCD）作為標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案。III期研究證實(shí)，不考慮ASCT的患者，9～12周期VRD后進(jìn)行來那度胺維持治療，耐受性很好，但有關(guān)VTD或VCD長(zhǎng)期應(yīng)用的數(shù)據(jù)較少，累積毒性尤其是周圍神經(jīng)病變限制了VTD的長(zhǎng)期應(yīng)用，對(duì)考慮延遲ASCT的患者亦不適合?？紤]延遲移植時(shí)，可采用來那度胺+地塞米松（RD）作為誘導(dǎo)治療，所以特定誘導(dǎo)方案的可及性可能也會(huì)影響ASCT治療時(shí)機(jī)，也解釋了ASCT時(shí)機(jī)選擇的地域差異。 無論采用何種誘導(dǎo)方案，若擬行早期移植，應(yīng)在誘導(dǎo)治療4～6周期后進(jìn)行，無證據(jù)支持長(zhǎng)期誘導(dǎo)治療可影響OS。MRC研究評(píng)估了因缺少非常好的部分緩解（≥VGPR）而改變誘導(dǎo)方案的作用，結(jié)果表明ASCT前更換誘導(dǎo)方案會(huì)帶來更深的治療反應(yīng)，改善PFS，但不改善OS。目前，多數(shù)臨床研究和標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐均采用固定誘導(dǎo)時(shí)間（4～6周期），之后進(jìn)行ASCT，而不考慮反應(yīng)深度。 二次ASCT的作用 二次ASCT的作用也是MM領(lǐng)域內(nèi)頗有爭(zhēng)議的話題。雖然初始III期研究證明了其生存獲益，但后續(xù)研究未能證實(shí)OS獲益，因此使用頻率明顯減少，特別是在美國(guó)。最近的研究分析顯示，雖然二次移植在總體人群中生存獲益并不明顯，但對(duì)高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者似乎很具優(yōu)勢(shì)，歐洲研究中已有體現(xiàn)。EMN 02研究顯示，二次移植可延長(zhǎng)患者生存期，尤其是高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者具有明顯的OS獲益。然而，美國(guó)STAMINA研究未能證實(shí)二次ASCT的OS和PFS獲益，該研究中的高?；颊邤?shù)據(jù)尚在統(tǒng)計(jì)中。兩項(xiàng)研究存在的差異性可能是由于Stamina研究中1/3患者未按計(jì)劃接受二次移植或是歐洲研究中較少使用新藥三藥聯(lián)合治療所致。二次ASCT在歐洲應(yīng)用廣泛，如果認(rèn)為二次ASCT對(duì)特定人群的意義重大，這將會(huì)再次推動(dòng)早期ASCT的應(yīng)用。 鞏固治療 移植后鞏固治療的作用也是臨床研究探討的話題之一，如歐洲EMN 02研究和美國(guó)STAMINA研究。雖然鞏固治療不影響ASCT時(shí)機(jī)的選擇，但依然是一個(gè)存在分歧的領(lǐng)域。歐洲數(shù)據(jù)表明，對(duì)于接受VCD方案誘導(dǎo)治療的患者，移植后2周期VRD鞏固治療具有明確獲益，這種治療模式已在幾個(gè)歐洲小組中實(shí)施。然而，美國(guó)數(shù)據(jù)并不支持VRD鞏固治療的獲益，可能是因?yàn)槎鄶?shù)患者接受了＞4周期的VRD誘導(dǎo)治療，因此減低了ASCT后相同方案的額外獲益。據(jù)此推測(cè)，移植前誘導(dǎo)治療和移植后鞏固治療，獲益可能與治療的累積數(shù)量有關(guān)。 維持治療 移植后維持治療已成為MM ASCT患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。幾項(xiàng)III期研究及薈萃分析表明，一線ASCT后維持治療的OS延長(zhǎng)2.5年。雖然維持治療已達(dá)成共識(shí)，但理想的維持時(shí)間仍存在差異。多數(shù)歐洲研究將維持治療限制在1年或2年內(nèi)，而美國(guó)研究中則維持治療至復(fù)發(fā)。正在進(jìn)行的臨床研究擬明確恰當(dāng)?shù)木S持治療時(shí)間，根據(jù)目前數(shù)據(jù)維持時(shí)間至少2年較為合理。目前也有研究以MRD來指導(dǎo)合適的維持治療時(shí)間。限定維持期限的考慮是，來那度胺維持治療患者的第二惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，而且風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間而累積。此外，某些患者如高危MM和ISS III期患者，似乎并不能從來那度胺維持治療中受益，而應(yīng)考慮硼替佐米維持治療。 生活質(zhì)量 既往研究中也對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估，其結(jié)果可能也是造成治療模式差異的原因。雖然早期ASCT和新藥時(shí)代延遲ASCT進(jìn)行比較的數(shù)據(jù)有限，但Ferman研究明確證實(shí)，一線ASCT的患者，無癥狀和無治療相關(guān)毒性的時(shí)間延長(zhǎng)。現(xiàn)在正進(jìn)行的研究則在探討新治療下移植后患者報(bào)告的結(jié)果是否進(jìn)一步改善。雖然可能會(huì)質(zhì)疑，由于移植后維持治療的影響，結(jié)果可能不如無維持治療結(jié)果顯著，但需注意目前多數(shù)維持治療耐受良好，并不同于傳統(tǒng)化療。 經(jīng)濟(jì)因素 不同醫(yī)療系統(tǒng)的報(bào)銷模式也是影響治療模式選擇的主要驅(qū)動(dòng)因素。在美國(guó)，私人保險(xiǎn)和醫(yī)療保險(xiǎn)均覆蓋造血干細(xì)胞移植，因此更多患者可能接受移植，而其他地區(qū)干細(xì)胞移植通常僅限于＜65歲患者。造血干細(xì)胞移植前使用VRD三藥聯(lián)合治療，不但耐受性好，而且初始治療療效很好，這也是推遲造血干細(xì)胞移植的原因。然而歐洲多地區(qū)的醫(yī)保并未覆蓋該方案，患者只能采用VCD或VTD進(jìn)行有限周期的治療，之后行造血干細(xì)胞移植，這種情況可能會(huì)在短期內(nèi)有所改變。造血干細(xì)胞移植雖是一種昂貴的治療手段，但多藥聯(lián)合長(zhǎng)期治療的費(fèi)用亦昂貴。由于費(fèi)用的限制，在現(xiàn)有藥物中加入造血干細(xì)胞移植可使患者在初始治療中獲得最佳療效，這可能也是歐洲采用ASCT治療增加的原因。最近有研究表明，一線移植可能是成本-效益較好的一種治療策略。 挽救性自體干細(xì)胞移植 MM復(fù)發(fā)時(shí)再次ASCT的理念一直存在，因此在實(shí)踐中要收集足夠的干細(xì)胞以供1次以上的移植。英國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，挽救性ASCT的PFS更優(yōu)，而且初次移植反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)的患者獲益更多，通常首次移植后無維持治療下治療反應(yīng)≥18個(gè)月或有維持治療下治療反應(yīng)≥36個(gè)月時(shí)，就應(yīng)考慮挽救性ASCT。另有主張二次挽救性ASCT，不但可以很好地控制腫瘤，還可重新建立因藥物累積毒性而受損的骨髓功能，進(jìn)而可繼續(xù)治療以控制疾病。 結(jié)語 經(jīng)過近30年的爭(zhēng)論，現(xiàn)已證實(shí)ASCT是經(jīng)得起時(shí)間考驗(yàn)的治療手段，即便在新藥時(shí)代仍然有效地提供持久的疾病控制。鑒于反應(yīng)深度和PFS獲益，ASCT應(yīng)作為初始治療的一部分?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)未顯示早期ASCT的OS獲益更多，因此延遲ASCT也不失為一種合理的治療選擇。 參考文獻(xiàn) KUMAR S K, BUADI F K ,S. Vincent RAJKUMAR S V. Pros and cons of frontline autologous transplant in multiple myeloma: the debate over timing. Blood 2018 :blood-2018-08-8253492019年08月26日
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孫岸弢主任醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 新藥時(shí)代下，MM的治療模式及療效發(fā)生了顯著變化。尤其是在2003年及2005年，硼替佐米及來那度胺分別進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)后，MM患者的整體療效及生存質(zhì)量取得了極大飛躍。主要表現(xiàn)為生存時(shí)間延長(zhǎng)、生活質(zhì)量明顯提高，這兩種藥物是現(xiàn)在及未來MM治療的主打藥物，這是一個(gè)里程碑式的變化。 MM治療方面待解決的問題： 1.規(guī)范化治療需要進(jìn)一步提升和改善，如何將MM的新藥、常規(guī)治療及ASCT合理安排才能達(dá)到療效最大化，尤其是基層醫(yī)療單位在MM規(guī)范化診療方面尚有很大的改善空間。 2.復(fù)發(fā)/難治MM（RRMM）的治療仍是最大的挑戰(zhàn)及難題。研究表明，RRMM的治療傾向于兩藥或三藥聯(lián)合方案。在兩藥聯(lián)合方面，Rd方案在所有方案中是具有療效優(yōu)勢(shì)的；而在三藥聯(lián)合中，應(yīng)當(dāng)在Rd方案的基礎(chǔ)上加用另一種新藥，目前認(rèn)為Rd方案+Daratumumab的三藥方案療效最佳。最后，由于MM的病程長(zhǎng)，因此在患者管理方面應(yīng)持貫徹持久戰(zhàn)的準(zhǔn)備，注意MM的疾病監(jiān)控及隨訪，應(yīng)及時(shí)治療。 目前，MM領(lǐng)域的新藥越來越多，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體等。從治療現(xiàn)狀來看，國(guó)內(nèi)在MM誘導(dǎo)及維持治療方面的問題并不大，而主要的缺陷及問題主要有： 1.MM移植率明顯落后于國(guó)外； 2.誘導(dǎo)療程不夠充分； 3.藥物可及性問題。 在MM治療挑戰(zhàn)方面，高危MM患者仍是當(dāng)前治療上的難點(diǎn)之一，其總體生存（OS）甚至都不足3年。 高危MM患者可分為多層面： 1.生物學(xué)特性高危，例如伴有17p-，t（11:14）或高拷貝的1q+等，此外，伴有漿細(xì)胞白血病等，這部分MM患者的預(yù)后通常較差，治療難度大； 2.身體條件或體能狀態(tài)較差，主要是指的是老年MM患者，其預(yù)后差，如何合理治療尚需進(jìn)一步探討，應(yīng)選擇權(quán)衡療效及生活質(zhì)量的合理治療方式。 多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療現(xiàn)狀可簡(jiǎn)單概括為以下三點(diǎn)： 1.新藥不斷涌現(xiàn)，治療選擇明顯增多； 2.總體療效和生存期不斷提升； 3.治療的整體經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重。 近年來，在新藥時(shí)代下，基于MM治療模式的改變，療效顯著改善。對(duì)于標(biāo)危MM患者而言，總體生存期（OS）達(dá)到7~10年已非難事。然而，高危MM患者的治療目前仍存在較大挑戰(zhàn)。此外，值得重視的是，MM治療的真實(shí)世界療效與臨床試驗(yàn)中的療效數(shù)據(jù)存在較大差距，其原因在于真實(shí)世界中MM患者的治療規(guī)范性仍不足。因此，MM治療的另一挑戰(zhàn)在于如何在現(xiàn)有條件下最大限度地改善MM治療規(guī)范性，進(jìn)而提升MM患者的預(yù)后。 來那度胺（瑞復(fù)美）在MM全程管理中占據(jù)重要地位及治療中的優(yōu)勢(shì) 根據(jù)患者體能狀態(tài)、年齡、合并癥等因素，MM患者主要分為兩大部分，即適合移植的年輕患者或不適宜移植的老年及伴合并癥的年輕患者。 1.對(duì)于不適合移植的MM患者而言，來那度胺（瑞復(fù)美）在新診斷MM（NDMM）誘導(dǎo)治療中優(yōu)勢(shì)顯著。First研究已證實(shí)Rd（來那度胺/小劑量地塞米松）持續(xù)方案的療效及生存獲益是最佳的。其次，來那度胺（瑞復(fù)美）為口服給藥，便捷性更佳。另外，來那度胺的臨床應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)，血液科醫(yī)生對(duì)于來那度胺的不良反應(yīng)（AEs）非常熟悉，對(duì)AEs預(yù)測(cè)及處理的掌握度更高。 因此，我認(rèn)為Rd為基礎(chǔ)的方案對(duì)不適合移植NDMM患者是極其重要的，通常根據(jù)MM患者的年齡、體能狀態(tài)等因素對(duì)Rd劑量進(jìn)行調(diào)整。 2.對(duì)于適合移植的MM患者而言，盡管誘導(dǎo)方案較多，但整體上，VRd方案（硼替佐米/來那度胺/小劑量地塞米松）應(yīng)用最多。一般來說，4個(gè)療程的VRd誘導(dǎo)治療后序貫自體干細(xì)胞移植（ASCT），之后再予以2個(gè)療程的VRd方案鞏固，最后以Rd方案維持治療。這種治療策略的療效十分明確，尤其是對(duì)于低標(biāo)危MM患者。VRd方案是在歐美國(guó)家中是最為流行的NDMM誘導(dǎo)治療方案，在國(guó)內(nèi)，隨著來那度胺（瑞復(fù)美）納入醫(yī)保后，藥價(jià)明顯下降，因此VRd方案將在NDMM誘導(dǎo)治療中也將占據(jù)更加重要的地位。 來那度胺（瑞復(fù)美）在多發(fā)性骨髓瘤維持治療中的優(yōu)勢(shì) 基于大量臨床試驗(yàn)的良好結(jié)果，2017年NCCN指南將來那度胺（瑞復(fù)美）推薦作為新診斷多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）的一線治療。 對(duì)于不適合移植的老年MM患者而言，F(xiàn)irst研究（MM-020/IFM 0701）顯示，Rd（來那度胺/小劑量地塞米松）持續(xù)治療的療效優(yōu)于Rd18固定周期及MPT方案（馬法蘭/潑尼松/沙利度胺），PFS和OS均存在明顯優(yōu)勢(shì)，Rd持續(xù)組的中位OS可接近60個(gè)月。 此外，對(duì)于適合移植的MM患者，來那度胺（瑞復(fù)美）維持治療亦可獲得良好療效，絕大部分研究提示來那度胺（瑞復(fù)美）維持治療可帶來PFS獲益，部分有OS獲益。 來那度胺（瑞復(fù)美）在MM維持治療中的優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)為以下： 1.來那度胺（瑞復(fù)美）為口服給藥，更便捷； 2.作為第二代免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs），來那度胺（瑞復(fù)美）在一定程度上克服了第一代IMiDs的不良反應(yīng)，如周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率更低； 3.隨著國(guó)家醫(yī)保政策的改進(jìn)，來那度胺（瑞復(fù)美?）的藥價(jià)也顯著下降。 總之，基于目前的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，來那度胺（瑞復(fù)美）在MM維持治療中無疑頗具優(yōu)勢(shì)，占據(jù)非常重要的地位。 來那度胺（瑞復(fù)美）在復(fù)發(fā)難治性MM中的優(yōu)勢(shì) 2017年，JCO雜志上發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)難治性MM（RRMM）治療的Meta研究，共納入18種RRMM的治療方案進(jìn)行比較及分析。結(jié)果顯示：相比較于單藥方案，RRMM的治療更推薦兩藥或三藥治療，而Rd方案、DRd方案（Daratumumab/來那度胺/地塞米松）分別是兩藥方案、三藥方案中療效最佳。這項(xiàng)Meta研究提示，Rd方案為基礎(chǔ)的方案在RRMM的治療中地位顯著。 此外，2016年《新英格蘭雜志》上報(bào)道的一項(xiàng)研究證實(shí)DRd方案（Daratumumab/來那度胺/地塞米松）對(duì)RRMM的療效更優(yōu)于Rd，其機(jī)制在于來那度胺（瑞復(fù)美）與Daratumumab存在協(xié)同作用，可加強(qiáng)對(duì)MM的ADCC作用，使抗骨髓瘤作用進(jìn)一步增強(qiáng)。上述研究也表明，即便RRMM領(lǐng)域涌現(xiàn)了很多新藥，而Rd方案可作為值得信賴的基礎(chǔ)方案，在RRMM治療中意義非凡。2019年08月26日4515
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孫岸弢主任醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 近年來，多發(fā)性骨髓瘤（MM）新的靶向治療藥物層出不窮，明顯提升患者治療緩解率并延長(zhǎng)生存，但藥物相關(guān)不良反應(yīng)需引起重視。 近期，《Leukemia》雜志發(fā)表了題為“多發(fā)性骨髓瘤新藥物不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：歐洲骨髓瘤工作組共識(shí)”的文章。 MM治療藥物匯總： 免疫調(diào)節(jié)劑：沙利度胺，來那度胺，泊馬度胺 蛋白酶體抑制：硼替佐米，卡非佐米，伊沙佐米 HDAC抑制劑：Farydak（Panobinostat） 單抗類：Elotuzumab（SLAMF7單抗），Daraumumab（CD38單抗） MM治療藥物的主要不良反應(yīng) - 沙利度胺 作為一代免疫調(diào)節(jié)劑，沙利度胺（T）已經(jīng)逐漸退出MM治療。但是由于其價(jià)格低廉，仍然在亞洲、南美和東歐部分國(guó)家應(yīng)用，中國(guó)骨髓瘤治療建議也推薦沙利度胺作為化療組合之一。 沙利度胺不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量和藥物持續(xù)時(shí)間相關(guān)。主要有：嗜睡、便秘、神經(jīng)病變、皮疹、心臟事件和靜脈血栓栓塞，尤其在復(fù)發(fā)/難治患者中，劑量＞200mg/天，毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯升高。 患者需要監(jiān)測(cè)血栓栓塞、周圍神經(jīng)病變、心動(dòng)過緩/心律失常/暈厥、血細(xì)胞減少等。 - 來那度胺 來那度胺不良反應(yīng)與沙利度胺相似，神經(jīng)毒性、便秘和嗜睡相對(duì)少見，而血液學(xué)毒性加重。 RD方案（來那度胺+地塞米松）的標(biāo)準(zhǔn)化療后有28%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上中心粒細(xì)胞減少，8%患者出現(xiàn)3級(jí)以上血小板減少，其余常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：感染（5%），疲勞（9%），心臟毒性（7%），靜脈血栓（6%），長(zhǎng)期應(yīng)用來那度胺的患者可能出現(xiàn)慢性腹瀉癥狀。 - 泊馬度胺 常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性：中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。其余的不良反應(yīng)包括感染、疲勞、發(fā)熱、浮腫和靜脈栓塞，而周圍神經(jīng)病變通常并不嚴(yán)重。 需要注意的是，一旦患者發(fā)生3級(jí)以上中性粒細(xì)胞減少或者血小板減少，后續(xù)治療中需要調(diào)整泊馬度胺的劑量。 - 硼替佐米 常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、周圍神經(jīng)病變、帶狀皰疹、胃腸道反應(yīng)、腹瀉和便秘交替、疲勞和感覺異常、皮疹和肌痛等等。 一旦發(fā)生嚴(yán)重血液學(xué)毒性及周圍神經(jīng)病變，則需調(diào)整硼替佐米和劑量。同時(shí)建議用抗病毒藥物預(yù)防治療過程中的病毒感染。 在整個(gè)治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的病毒再激活、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病變、低血壓、可逆性腦病綜合征、心力衰竭和肺部感染情況。 - 卡非佐米 卡非佐米通常耐受性良好。最常見的不良反應(yīng)為貧血、疲勞、腹瀉、血小板減少、感染和浮腫。 罕見但可危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括心臟毒性、肺毒性、急性腎功能衰竭、腫瘤溶解綜合征、腦病、血栓性血小板減少性紫癜和溶血性尿毒癥綜合征（TTP/HUS）。既往有心臟疾病的患者更容易在治療中出現(xiàn)心臟毒性和呼吸窘迫。一旦患者出現(xiàn)嚴(yán)重血液毒性、危及生命的非血液學(xué)毒性或者腎功能受損，則需要調(diào)整藥物劑量。 患者需要監(jiān)測(cè)血壓波動(dòng)、腎功能、肺部情況、腹瀉、腫瘤溶解綜合征以及血液毒性。 - 伊沙佐米 伊沙佐米用藥經(jīng)驗(yàn)尚有限，最常見的不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、皮膚浮腫、周圍神經(jīng)病變和肝功能異常。 一旦發(fā)現(xiàn)3級(jí)以上血液學(xué)毒性、皮疹、周圍神經(jīng)病變時(shí)，需要調(diào)整藥物劑量。 患者應(yīng)監(jiān)測(cè)血象、胃腸道癥狀、干眼癥和結(jié)膜炎等。 - HDAC抑制劑Panobinostat 常用方案是與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合用藥（PANO-VD方案），不良事件包括血細(xì)胞減少（血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少），非血液學(xué)毒性有腹瀉，偶爾會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良，電解質(zhì)失衡并影響腎功能，疲勞、食欲下降、浮腫和胃腸道反應(yīng)也可出現(xiàn)。 建議與硼替佐米聯(lián)合用藥時(shí)，硼替佐米采用皮下給藥的方式以減少疊加周圍神經(jīng)病變。 當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)毒性、重度腹瀉和肝功能受損時(shí)調(diào)整藥物劑量。 患者應(yīng)監(jiān)測(cè)腹瀉、感染、心臟毒性、血液毒性、血電解質(zhì)水平、肝功能和甲狀腺功能。 - Elotuzumab（SLAMF7單抗） Elotuzumab與來那度胺和地塞米松聯(lián)合方案已被批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)/難治性MM，并且也將有可能成為新診斷MM患者的治療選擇。 聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)最多見的是輸液相關(guān)反應(yīng)，發(fā)生率約為10%（大部分為輕癥患者），其余不良事件包括疲勞、周圍神經(jīng)病變、便秘和腹瀉、感染、食欲減退等等。 Elotuzumab是一種人源化IgG單抗，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是感染， 患者應(yīng)監(jiān)測(cè)輸液反應(yīng)、感染和肝毒性。 - Daraumumab（CD38單抗） 和SLAMF7單抗一樣，最常見的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)，發(fā)生率約占50%（大部分輕微，為1級(jí)-2級(jí)反應(yīng)），95%的輸液反應(yīng)發(fā)生在第一次用藥。其他常見的不良反應(yīng)包括血液毒性、肺炎、乏力惡心和肌肉酸痛等等。 CD38單抗可以干擾血清學(xué)試驗(yàn)，導(dǎo)致間接抗人球蛋白試驗(yàn)假陽性結(jié)果。同時(shí)因?yàn)樗幬锸荌gG型單抗，可以干擾IgG型M蛋白，也可以與CD38陽性骨髓瘤細(xì)胞結(jié)合，影響微小殘留病灶的評(píng)估（假陰性）。 應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的輸液反應(yīng)、感染癥狀和血液毒性反應(yīng)。 靶向藥物不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)策略 - 血栓 血栓常常發(fā)生在治療初期、疾病控制不佳或者復(fù)發(fā)階段，當(dāng)疾病控制良好和緩解期較少發(fā)生。 免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺），特別與地塞米松和其他藥物聯(lián)合使用，如卡非佐米、促紅細(xì)胞生成素、阿霉素血栓事件發(fā)生率明顯增多。 患者相關(guān)因素： · 肥胖 · 既往血栓病史 · 中心靜脈置管或起搏器 · 基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?感染/冠心病/腎病 · 遺傳性血栓癥或者凝血功能異常 · 外科手術(shù)后 骨髓瘤相關(guān)因素： · 疾病控制不佳 · 高粘滯血癥 · 促紅細(xì)胞生成素 · 免疫調(diào)節(jié)劑 · 大劑量激素/阿霉素及聯(lián)合化療 治療方案： · 阿司匹林 · 低分子肝素 · 華法令 - 周圍神經(jīng)病變 引起周圍神經(jīng)病變的藥物主要有沙利度胺、硼替佐米和HDAC抑制劑。 沙利度胺導(dǎo)致的神經(jīng)損害與藥物劑量、藥物應(yīng)用時(shí)間和個(gè)體差異有關(guān)，主要影響到感覺神經(jīng)，患者手足麻木并感覺異常（手套/襪套感），有時(shí)不可逆。 硼替佐米同樣主要是感覺異常和肢端麻木，以下肢突出，表現(xiàn)為腳趾和腳底尖銳、灼痛。自主神經(jīng)損害時(shí)可出現(xiàn)體位性低血壓和胃排空延遲。嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變少見。 根據(jù)藥物說明書，硼替佐米導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變的藥物劑量調(diào)整甚至停藥有明確方案。同時(shí)，皮下給藥可以降低周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，而并不影響其療效，已經(jīng)逐步成為首選的給藥方式。建議在整個(gè)治療期間監(jiān)測(cè)神經(jīng)病變。 - 感染的預(yù)防和治療 病毒 所有患者均有病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，硼替佐米等蛋白酶體抑制，大劑量地塞米松和自體干細(xì)胞移植可抑制T細(xì)胞功能，導(dǎo)致潛伏病毒激活。 皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒，預(yù)防：治療期間及中性粒細(xì)胞減少期，自體造血干細(xì)胞移植期；治療：阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋。 硼替佐米治療后帶狀皰疹感染發(fā)生率為3—13%，建議預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物，當(dāng)帶狀皰疹發(fā)作時(shí)，應(yīng)中斷抗骨髓瘤治療，待癥狀緩解后繼續(xù)化療，但有病毒再次激活的風(fēng)險(xiǎn)。 巨細(xì)胞病毒（CMV）感染，MM通常不推薦CMV預(yù)防用藥，但在某些高?；颊呖煽紤]預(yù)防用藥。一旦發(fā)生CMV感染，選用靜脈注射更昔洛韋，如出現(xiàn)耐藥，可使用膦甲酸鈉和西多福韋治療。 疫苗接種 建議患者接種流感疫苗、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌疫苗。 細(xì)菌和真菌 細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常人群，例如，持續(xù)RD（來那度胺+地塞米松）治療的患者有29%出現(xiàn)3級(jí)以上感染。尤其是初始患者、疾病活動(dòng)、既往有感染病史和老年虛弱患者感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。建議針對(duì)高?；颊呖墒褂眉籽跗S氨嘧啶-磺胺甲惡唑、阿莫西林或喹諾酮類抗生素預(yù)防感染。 丙種球蛋白可明顯降低重癥感染及膿毒癥的發(fā)生，但對(duì)總生存率無明顯影響，因此建議對(duì)于既往有感染病史或者正在經(jīng)歷重癥感染的患者應(yīng)用丙球球蛋白。 - 皮疹 沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺和伊沙佐米可出現(xiàn)皮疹。 對(duì)于局限性皮疹，推薦使用抗組胺藥或局部類固醇激素；在輕度但廣泛皮疹，應(yīng)考慮短療程的低劑量潑尼松；對(duì)于2級(jí)或3級(jí)皮疹患者，應(yīng)暫停治療、待皮疹控制后繼續(xù)用藥；重癥皮疹，如Steven–Johnson綜合征罕見，但一旦發(fā)生，永久禁用藥物。 既往應(yīng)用沙利度胺出現(xiàn)明顯皮疹的患者，盡量避免使用來那度胺，或者從小劑量開始的脫敏方案（6周內(nèi)逐步增加劑量至10mg/天）。對(duì)于伊沙佐米聯(lián)合來那度胺方案出現(xiàn)2級(jí)以上皮疹的患者，建議保留伊沙佐米、停用來那度胺至皮疹癥狀改善。 - 腹瀉 腹瀉是常見不良反應(yīng)，多出現(xiàn)在應(yīng)用硼替佐米、來那度胺和泊馬度胺之后。 來那度胺短期用藥一般不出現(xiàn)腹瀉癥狀，但長(zhǎng)期服用后可出現(xiàn)膽酸吸收不良綜合征，其原因是腸粘膜受損導(dǎo)致，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。可通過減少脂肪攝入（20%總熱量）或口服鹽酸考來維侖片改善。 HDAC抑制劑Panobinostat也有胃腸道副作用，40%患者可出現(xiàn)腹瀉癥狀?？梢詰?yīng)用止瀉藥物和補(bǔ)液治療。 - 腎毒性 來那度胺和伊沙佐米根據(jù)不同腎損害程度，需要調(diào)整藥物劑量。 - 心血管毒性 免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑均有心臟毒性報(bào)道。 卡非佐米的心臟毒性包括有藥物相關(guān)高血壓，其確切機(jī)制尚未闡明，可能與內(nèi)皮細(xì)胞損害相關(guān)，少數(shù)患者可出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)下降，一般為可逆性。 在高齡(>75歲）和既往有心臟病史的患者中發(fā)生率明顯升高，因此這部分患者在應(yīng)用卡非佐米之前需要評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及獲益，同時(shí)，在應(yīng)用卡非佐米之前，需要嚴(yán)格控制血壓平穩(wěn)，并延長(zhǎng)輸液時(shí)間，調(diào)整起始劑量從小劑量開始用藥，一旦出現(xiàn)3級(jí)以上嚴(yán)重心臟毒性需立即停藥。 - 輸液反應(yīng) 主要發(fā)生在2種單抗，雖然Elotuzumab和 Daratumumab均為人源化IgG單抗，也可導(dǎo)致輸液反應(yīng)，尤其在初次給藥。 建議采取預(yù)防措施，在Elotuzumab單抗治療前45分鐘-90分鐘，予以地塞米松（8mg，iv），苯海拉明（25－50mg口服或靜脈注射），雷尼替丁和對(duì)乙酰氨基酚。 在Daratumumab單抗輸注前1小時(shí)應(yīng)使用類似的預(yù)防方案：100mg 甲基強(qiáng)的松龍，退熱藥、口服或靜脈注射抗組胺等等。所有患者均應(yīng)在輸注后2天內(nèi)給予20mg甲基強(qiáng)的松龍。 既往有慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者應(yīng)用Daratumumab單抗需要采取特殊的預(yù)防措施：10mg孟魯司特，口服白三烯受體拮抗劑。用藥前30分鐘及輸液后應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素霧化治療。而重癥COPD患者應(yīng)避免Daratumumab單抗治療。 - 致畸性 靶向藥物均有一定胚胎毒性，特別是免疫調(diào)節(jié)劑，治療前須排除妊娠，患者需要了解藥物的致畸風(fēng)險(xiǎn)并采用適當(dāng)避孕措施。2019年08月26日3747
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王亞非副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 血液科 70%以上的多發(fā)性骨髓瘤患者會(huì)出現(xiàn)骨痛，常為首發(fā)癥狀，多見于腰背處、胸骨、肋骨，早期以活動(dòng)時(shí)為著，后期疼痛加重，呈持續(xù)性。骨痛的原因主要是由于骨髓瘤細(xì)胞及骨髓微環(huán)境及前兩者相互作用，形成以細(xì)胞因子、粘附因子為介質(zhì)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致骨髓中破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，導(dǎo)致骨破壞，嚴(yán)重者引起病理性骨折。那么我們?nèi)绾慰刂乒峭?，最根本的還是要積極治療本病，那除了需要積極治療原發(fā)病之外，還可以采取什么樣的措施呢？主要包括以下幾點(diǎn)：1、雙磷酸鹽（帕米膦酸、唑來膦酸）治療，需要注意的是，應(yīng)用這類藥物必須要檢測(cè)患者腎功能以及檢測(cè)下頜骨，以防下頜骨壞死。2、放射治療：采用低劑量（10~30gy）作為姑息治療，用于不能控制的疼痛、即將發(fā)生病理性骨折或即將發(fā)生的脊髓壓迫。照射范圍一般比較局限，以防影響干細(xì)胞的采集以及遠(yuǎn)期副作用。3、外科手術(shù)：對(duì)于即將發(fā)生或已經(jīng)存在的長(zhǎng)骨骨折、脊柱多發(fā)壓縮性骨折、脊柱失穩(wěn)、可考慮外科手術(shù)治療。2019年08月16日3721
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霍介格主任醫(yī)師 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 腫瘤科 原創(chuàng)：邢海燕中西醫(yī)結(jié)合腫瘤康復(fù)在線 當(dāng)你感覺骨頭酸痛時(shí)，是否首先想到的是找骨科醫(yī)生？當(dāng)你發(fā)現(xiàn)腿腳腫脹時(shí)，是否首先想到的是找腎科醫(yī)生？當(dāng)你一動(dòng)就心慌氣短時(shí)，是否首先想到的是找心臟科醫(yī)生？當(dāng)你反復(fù)咳嗽發(fā)熱時(shí)，是否首先想到的是找呼吸科醫(yī)生？大部分情況下，確實(shí)沒錯(cuò)！然而，在某些少見情況下，多發(fā)性骨髓瘤也可能在不經(jīng)意間找上門。什么是多發(fā)性骨髓瘤？ 漿細(xì)胞原本是保衛(wèi)人體的忠誠(chéng)衛(wèi)士，可一旦這群衛(wèi)士在訓(xùn)練中叛變，野心勃勃拼命擴(kuò)張，疾病就悄悄產(chǎn)生了。這種過度增殖的漿細(xì)胞一方面侵犯并損害各種組織器官，另一方面大量分泌異?？贵w，卻不能發(fā)揮正常的免疫防御功能，造成免疫力低下。多發(fā)性骨髓瘤是一種常見的惡性血液病。它的主要臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性骨質(zhì)破壞、骨骼疼痛、病理性骨折、貧血、反復(fù)的感染、腎功能損害等。發(fā)病年齡多在50-60歲，＜40歲者少見。男多于女（2-3:1）。發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)，5年死亡率75％。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病原因有哪些？遺傳因素：骨髓瘤具有一定的家族遺傳性，可能和染色體異常有關(guān)。電離輻射：高劑量的電離輻射可導(dǎo)致骨髓瘤，暴露于大于1Gy輻射空氣中者，發(fā)生骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高5倍。慢性抗原刺激：如膽囊炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、反復(fù)過敏原注射等是骨髓瘤的高危因素。病毒感染：病毒感染可能激活癌基因。在日常生活中該如何預(yù)防？增強(qiáng)體質(zhì)，作息規(guī)律，不要熬夜！飲食健康，不吃過熱、過冷、過期及變質(zhì)的食物。適當(dāng)參加運(yùn)動(dòng)，減少脫鈣。遠(yuǎn)離有害的化學(xué)物品，避免射線及致癌因素。定期體檢，積極治療慢性疾患，注意個(gè)人衛(wèi)生，防止感染。 中醫(yī)講究調(diào)理情志，防止七情太過，也就是保持心情愉悅、樂觀、平和，勿大怒、大喜、大悲。順應(yīng)四時(shí)季節(jié)的變化選擇鍛煉的方式，可采取氣功、太極拳等方法。生活起居有規(guī)律，勞逸有度，寒溫適宜，尤其注意節(jié)制房事，以防腎精暗耗。宜戒煙酒，注意飲食調(diào)養(yǎng)，忌暴飲暴食、飲食偏嗜。 如果不幸患病，治療手段有哪些？如果體質(zhì)好，主要是西醫(yī)的化療和靶向治療，同時(shí)配合中醫(yī)中藥治療，以減毒增效。化療之前，邪毒盛，中醫(yī)以解毒、化痰淤、止痛為主；化療期間，中醫(yī)以益氣健脾、和胃止嘔、益腎護(hù)髓為主；化療間歇期，中醫(yī)以健脾益腎、補(bǔ)髓壯骨、兼清毒邪為主。目前為止，多發(fā)性骨髓瘤仍然是一種無法治愈的疾病，我們?cè)谏钪凶龅奖M可能的預(yù)防、及早的診斷、及時(shí)的治療，這樣才能達(dá)到延長(zhǎng)生命，改善生活質(zhì)量的目標(biāo)。2019年07月12日2369
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孫愷主任醫(yī)師 北京積水潭醫(yī)院 血液內(nèi)科 在正常生理?xiàng)l件下，外周血的造血干細(xì)胞量極少，不能滿足移植的需要，注射藥物之后，骨髓中的造血干細(xì)胞的生成加速并釋放到外周血中，可使外周血造血干細(xì)胞增加20～30倍，以滿足移植需要，這個(gè)過程就叫做動(dòng)員。動(dòng)員過程中，因?yàn)楣撬柙煅杉?xì)胞生成加速，部分捐獻(xiàn)者會(huì)感到輕微骨痛，隨著動(dòng)員結(jié)束，骨痛癥狀會(huì)自行消失。如何采集干細(xì)胞：1、抽取骨髓造血干細(xì)胞:捐獻(xiàn)者在全身麻醉或局部麻醉的情況下,從捐獻(xiàn)者髂骨中抽取骨髓血。2、從外周血中采集造血干細(xì)胞:捐獻(xiàn)者在注射動(dòng)員劑后,進(jìn)行血液成分單采術(shù),從捐獻(xiàn)者手臂靜脈處采集造血干細(xì)胞。安全、方便、無痛苦。采集過程中捐獻(xiàn)者可能會(huì)感覺口唇、四肢麻木，這是由抗凝劑枸櫞酸引起的低鈣血癥所致，補(bǔ)鈣后麻木癥狀很快消失。2019年06月14日13401
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