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楊洪涌主任醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科 多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病?？寺⌒詽{細(xì)胞直接浸潤組織和器官及其分泌的M蛋白，導(dǎo)致各種癥狀，主要表現(xiàn)為貧血、骨痛、高鈣血癥和腎功能不全等臨床表現(xiàn)。多發(fā)性骨髓瘤在我國的發(fā)病率為1/10萬～2/10萬，已經(jīng)超過急性白血病，約占造血系統(tǒng)腫瘤的10%，位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的第二位，多發(fā)于中、老年人，中位發(fā)病年齡約為65歲，男女發(fā)病比例為3:2。隨著新藥的研發(fā)應(yīng)用，本病的生存期明顯延長，但目前仍無法治愈。2009年，由中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液病專業(yè)委員會、中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科分會血液病專業(yè)委員會組織全國部分高校、科研院所從事血液病臨床與科研專家就常見血液病中醫(yī)病證名進(jìn)行了專題討論，并達(dá)成共識，建議用“骨髓瘤”為多發(fā)性骨髓瘤的中醫(yī)病名。【病因與發(fā)病機制】一、西醫(yī)病因病理多發(fā)性骨髓瘤的病因和發(fā)病機制目前仍未明確。流行病學(xué)調(diào)查和臨床資料表明，可能與暴露于放射線、化學(xué)毒物如苯、一些除草劑、殺蟲劑、染發(fā)劑等有關(guān)，但無直接證據(jù)。有報道提示，MM的發(fā)病具有遺傳的傾向性，不同人種MM的發(fā)病率不同。約有一半MM患者存在染色體異常。此外，MM病人c-myc致癌基因表達(dá)常增高，而H-ras致癌基因和p53抑癌基因常出現(xiàn)點突變現(xiàn)象；卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒、人類皰疹病毒－8(KSHV/HHV-8)可在大多數(shù)MM患者的樹突狀細(xì)胞中存在，這些病毒在MM發(fā)病機制中的作用尚未明了。某些細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素－6(IL-6)作為MM細(xì)胞極為重要的生長因子，與骨髓瘤疾病的形成和惡化有密切關(guān)系。二、中醫(yī)病因病機認(rèn)識中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨髓瘤病因病機錯綜復(fù)雜，多由臟腑、經(jīng)絡(luò)失調(diào)，陰陽氣血虧損，導(dǎo)致氣機阻滯，臟腑虧虛，氣血虛衰，痰瘀互結(jié)，毒邪內(nèi)蘊為病。稟賦不足、或勞欲郁怒損傷肝腎，可致肝腎虧虛；腎主骨生髓，肝主藏血，肝腎虧虛多致精不化血，百骸失養(yǎng)；或飲食不節(jié)、勞倦、憂思過度，損傷脾氣，脾虛則氣血生化乏源，水谷不化精微，痰濕內(nèi)生，導(dǎo)致氣血虧虛，氣虛則推動無力，致氣滯血瘀，痰濁阻滯；邪毒內(nèi)侵，隱伏骨髓，耗傷精髓。肝脾腎受損，致氣血虧虛、氣滯血瘀，復(fù)因脾腎虧虛，痰瘀互結(jié)，痹阻骨髓，郁久化熱成毒，或骨失所養(yǎng)，骨枯髓竭?？傊撬枇霾C關(guān)鍵在于虛、毒、痰、瘀。病源在腎，病位在骨髓，與肝及脾胃密切相關(guān)，總體屬于本虛標(biāo)實之證，以臟腑陰陽氣血虧虛為本，毒邪、痰濁、瘀血為標(biāo)?！疚麽t(yī)診斷思路】一、診斷要點多發(fā)性骨髓瘤常見的癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB“癥狀[血鈣增高（calciumelevation），腎功能損害（renalinsufficiency），貧血（anemia），骨病（bonedisease）]以及繼發(fā)淀粉樣變性等相關(guān)表現(xiàn)。對于臨床疑似MM的患者，應(yīng)完成基本檢查項目。在此基礎(chǔ)上，有條件者可進(jìn)行對診斷病情及預(yù)后分層具有重要價值的項目檢測。表1多發(fā)性骨髓瘤的檢測項目血液檢查血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、乳酸脫氫酶、尿酸）、電解質(zhì)（包括鈣離子）、凝血功能、血清蛋白電泳（包括M蛋白含量）、免疫固定電泳（必要時加做IgD）、β2微球蛋白、C反應(yīng)蛋白、外周血涂片（漿細(xì)胞百分?jǐn)?shù)）、血清免疫球蛋白定量（包括輕鏈）尿液檢查尿常規(guī)、蛋白電泳、尿免疫固定電泳、24h尿輕鏈骨髓檢查骨髓細(xì)胞學(xué)涂片分類、骨髓活檢+免疫組化（骨髓免疫組化建議應(yīng)包括針對如下分子的抗體：CD19、CD20、CD38、CD56、CD138、κ輕鏈、λ輕鏈）影像學(xué)檢查全身X線平片（包括頭顱、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰椎、頸椎）其他檢查胸部CT、心電圖、腹部B超對診斷或預(yù)后分層有價值的項目血液檢查血清游離輕鏈心功能不全及懷疑合并心臟淀粉樣變性或者輕鏈沉積病患者，檢測心肌酶譜、肌鈣蛋白、B型鈉尿肽或N末端B型利鈉肽原尿液檢查24h尿蛋白譜（多發(fā)性骨髓瘤腎病及懷疑淀粉樣變者）骨髓檢查流式細(xì)胞術(shù)（建議抗體標(biāo)記采用4色以上，應(yīng)包括針對如下分子的抗體：CD19、CD38、CD45、CD56、CD20、CD138、κ輕鏈、λ輕鏈；有條件的單位加做針對CD27、CD28、CD81、CD117、CD200等的抗體，建議臨床研究時開展）熒光原位雜交（建議CD138磁珠分選骨髓瘤細(xì)胞或行胞漿免疫球蛋白輕鏈染色以區(qū)別漿細(xì)胞），檢測位點建議包括：IgH重排、17p缺失(p53缺失)、13q14缺失、1q21擴增；若熒光原位雜交檢測IgH重排陽性，則進(jìn)一步檢測t（4;14）、t（11;14）、t（14;16）、t（14;20）等影像學(xué)檢查局部或全身低劑量CT或全身或局部MRI（包括頸椎、胸椎、腰骶椎、頭顱）、PET-CT其他檢查懷疑淀粉樣變性者，需行腹壁皮下脂肪、骨髓或受累器官活檢，并行剛果紅染色。懷疑心功能不全及懷疑合并心臟淀粉樣變性者，需行超聲心動圖檢查（一）根據(jù)中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）診斷意義未明單克隆免疫球蛋白增多癥、無癥狀（冒煙型）骨髓瘤、有癥狀（活動性）多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)如下：表2MGUS、SMM和aMM診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)MGUS血清M蛋白＜30g/L或24h尿輕鏈＜0.5g或骨髓單克隆漿細(xì)胞比例＜10%；且無SLiMCRABSMM血清M蛋白≥30g/L或24h尿輕鏈≥0.5g或骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和/或組織活檢證明為漿細(xì)胞瘤；且無SLiMCRABaMMa骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%b和/或組織活檢證明為漿細(xì)胞瘤c；且有SLiMCRAB特征之一d注：MGUS為意義未明單克隆免疫球蛋白增多癥；SMM為冒煙型骨髓瘤；aMM為活動性多發(fā)性骨髓瘤；a由于克隆性漿細(xì)胞合成及分泌免疫球蛋白能力的差異，有1%~2%的骨髓瘤患者M(jìn)蛋白鑒定陰性，骨髓漿細(xì)胞≥10%，診斷為“不分泌型MM”，但M蛋白鑒定仍是判斷漿細(xì)胞克隆性的重要方法，也是評估療效的重要手段，應(yīng)在“基本檢查項目”中常規(guī)進(jìn)行。b漿細(xì)胞單克隆性可通過流式細(xì)胞術(shù)、免疫組化,及免疫熒光的方法鑒定其輕鏈κ/λ限制性表達(dá)。判斷漿細(xì)胞比例應(yīng)采用骨髓細(xì)胞涂片和活檢方法而非流式細(xì)胞術(shù)計數(shù)。由于骨髓瘤漿細(xì)胞具有灶性分布的特點，若骨髓涂片的漿細(xì)胞比例低于10%，不僅需要多部位穿刺，而且骨髓活檢病理切片通常發(fā)現(xiàn)更高比例的漿細(xì)胞。在多部位穿刺骨髓中克隆性漿細(xì)胞＜10%的患者，要關(guān)注到一種特殊類型的骨髓瘤“巨灶型骨髓瘤（macrofocalmultiplemyeloma）”是指單處或多處骨破壞病灶，單發(fā)病灶常伴周圍軟組織或淋巴結(jié)累及。c組織活檢證明為單克隆漿細(xì)胞瘤是指骨相關(guān)或者髓外組織病灶的病理結(jié)果。d骨骼、腎臟等終末器官損害也偶有發(fā)生，若證實這些臟器的損害由于克隆漿細(xì)胞所致，可進(jìn)一步支持診斷和分類。CRAB：［C］校正血清鈣＞2.75mmol/L［校正血清鈣（mmol/L)=血清總鈣（mmol/L)-0.025×血清白蛋白濃度（g/L)+1.0（mmol/L），或校正血清鈣（mg/dl)=血清總鈣（mg/dl)-血清白蛋白濃度（g/L)+4.0（mg/dl）］；［R］腎功能損害（肌酐清除率＜40ml/min或血清肌酐＞177μmmol/L)；［A］貧血（血紅蛋白低于正常下限20g/L或＜100g/L)；［B］溶骨性破壞，通過影像學(xué)檢查（X線片、CT、MRI或PET-CT）顯示1處或多處溶骨性病變。SLiM：［S］骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60%；［Li］受累/非受累血清游離輕鏈比≥100（受累輕鏈數(shù)值至少≥100mg/L）；［M］MRI檢測有＞1處5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞（二）分型依照M蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。進(jìn)一步可根據(jù)M蛋白的輕鏈型別分為κ型和λ型。二、鑒別診斷MM需與可出現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：意義未明的單克隆丙種球蛋白病（monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS）、華氏巨球蛋白血癥、AL型淀粉樣變性、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或骨外）、POMES綜合征。此外，還需與反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥、轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變、漿母細(xì)胞性淋巴瘤、單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）等鑒別，其中MGRS是由于單克隆免疫球蛋白或其片段導(dǎo)致的腎臟損害，其血液學(xué)改變更接近MGUS，但出現(xiàn)腎功能損害，需要腎臟活檢證明是M蛋白或其片段通過直接或間接作用所致。【中醫(yī)辨證要點】骨髓瘤的病性為虛實夾雜，故辯證重在辨正虛邪實的輕重緩急。本病的諸多致病因素中，正氣虧虛、腎氣虛弱、腎精不足為其主要的內(nèi)在致病因素。多發(fā)性骨髓瘤的現(xiàn)代臨床研究，貧血、感染、骨痛和腎功能衰竭是本病的主要臨床癥狀，大部分患者有貧血的表現(xiàn)，此為氣血虧虛的表現(xiàn)，但又多夾雜骨痛、感染、腎功能衰竭的表現(xiàn)，此為邪實的表現(xiàn)，故辯證時各有側(cè)重。如“氣血虧虛、痰瘀痹阻證”、“肝腎陰虛、邪毒內(nèi)蘊證”、“脾腎陽虛、痰濁阻滯證”等，簡單的證型不能概括骨髓瘤的證候，故治療方面也以扶正祛邪為基本原則?！局形麽t(yī)結(jié)合治療】一、西醫(yī)治療要點（一）無癥狀骨髓瘤：暫不推薦治療，高危冒煙型骨髓瘤可根據(jù)患者意愿進(jìn)行綜合考慮或進(jìn)入臨床試驗。（二）孤立性漿細(xì)胞瘤的治療：無論是骨型還是骨外型漿細(xì)胞瘤首選對受累野進(jìn)行放療（≥45Gy），如有必要則行手術(shù)治療。疾病進(jìn)展至MM者，按MM治療。（三）MM如有CRAB或SLiM表現(xiàn)，需要啟動治療。如年齡≤65歲，體能狀況好，或雖＞65歲但全身體能狀態(tài)評分良好的患者，經(jīng)有效的誘導(dǎo)治療后應(yīng)將ASCT作為首選。擬行ASCT的患者，在選擇誘導(dǎo)治療方案時，需避免選擇對造血干細(xì)胞有毒性的藥物，含來那度胺的療程數(shù)應(yīng)≤4個療程，盡可能避免使用烷化劑，以免隨后的干細(xì)胞動員采集失敗和（或）造血重建延遲。目前誘導(dǎo)多以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的3藥聯(lián)合方案為主，3藥聯(lián)合優(yōu)于2藥聯(lián)合方案，加入達(dá)雷妥尤單抗或可提高誘導(dǎo)治療療效，但目前在中國尚未批準(zhǔn)為初診MM患者的一線治療。硼替佐米皮下使用相對于靜脈推注可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率。（四）誘導(dǎo)后主張早期序貫ASCT，對中高危的患者，早期序貫ASCT意義更為重要。ASCT前需進(jìn)行干細(xì)胞的動員，動員方案可用大劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子或CXCR4的拮抗劑，每次ASCT所需CD34+細(xì)胞數(shù)建議≥2×106/kg，建議采集可行2次移植所需的細(xì)胞數(shù)供雙次或挽救性第2次移植所需。預(yù)處理常用方案為馬法蘭140-200mg/m2。對于高危的MM患者，可考慮在第1次移植后6個月內(nèi)行第2次移植。移植后是否需鞏固治療尚存爭議，建議在ASCT后進(jìn)行再分層，對于高?；颊呖梢允褂渺柟讨委?，鞏固治療一般采用先前有效的方案，2~4個療程，隨后進(jìn)入維持治療。對于不行鞏固治療的患者，良好造血重建后需進(jìn)行維持治療。對于年輕的具有高危預(yù)后因素且有合適供者的患者，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。（五）不適合接受ASCT的患者，如誘導(dǎo)方案有效，建議繼續(xù)使用有效方案至最大療效，隨后進(jìn)入維持階段治療。（六）維持治療可選擇來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，對于有高危因素的患者，主張用含蛋白酶體抑制劑的方案進(jìn)行維持治療2年或以上。高?；颊呓ㄗh兩藥聯(lián)用，不可單獨使用沙利度胺。二、中醫(yī)辨治方案1.痰瘀痹阻證：骨痛劇烈，痛有定處，疼痛難忍，轉(zhuǎn)側(cè)不利，肢體麻木，痰核腫大，癌瘕痞塊，胸悶，痰多，面色黧黑，精神萎靡，舌體胖大，質(zhì)暗，苔厚膩，脈澀或緊或弦滑。治法：活血化瘀，祛痰通絡(luò)。推薦方藥：滌痰湯合身痛逐瘀湯加減。南星、半夏、枳實、茯苓、橘紅、石菖蒲、人參、竹茹、甘草、秦艽、川芎、桃仁、紅花、甘草、羌活、沒藥、當(dāng)歸、靈脂、香附、牛膝、地龍。2.氣血虧虛證：面色少華，倦怠乏力，心悸氣短，食少納呆，腹脹便溏，舌質(zhì)淡，苔白或少苔，脈濡細(xì)或細(xì)弱等。治法：補氣養(yǎng)血，填精益髓。推薦方藥：十全大補湯加減。人參、肉桂、川芎、地黃、茯苓、白術(shù)、炙甘草、黃芪、川芎、當(dāng)歸、白芍。3.肝腎陰虛證：低熱盜汗，五心煩熱，口渴咽干，大便干結(jié)，舌紅，質(zhì)暗或有瘀斑，少苔，脈細(xì)數(shù)等。治法：滋補肝腎，通絡(luò)止痛。推薦方藥：六味地黃丸加減。熟地黃、山萸肉、山藥、茯苓、牡丹皮、澤瀉。4.脾腎陽虛證：面色皖白，納呆食少，雙下肢浮腫酸重，怯寒神疲，大便溏薄，小便清長，舌質(zhì)淡胖，苔白膩，脈沉細(xì)。治法：溫補脾腎，活血通絡(luò)。推薦方藥：真武湯加減。茯苓、芍藥、生姜、附子、炒白術(shù)。三、中西醫(yī)結(jié)合治療思路目前多發(fā)性骨髓瘤的西醫(yī)治療取得了良好的效果，但仍伴發(fā)多種不良反應(yīng)，中西醫(yī)結(jié)合治療多發(fā)性骨髓瘤在增效減毒方面有明顯的優(yōu)勢。在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)下，中醫(yī)藥的介入可減輕一些化學(xué)藥物的不良反應(yīng)、改善患者的生活質(zhì)量。1.腎損害治療：對于輕度腎損害，臨床常用熟地黃、山藥、山萸肉、茯苓、澤瀉、牡丹皮等；對于中度腎損害，臨床常用人參、茯苓、白術(shù)、甘草、山藥、薏苡仁等；對于重度腎損害，臨床常用熟地黃、山藥、山萸肉、肉桂、附子、車前子、牛膝、茯苓、澤瀉、牡丹皮等。2.骨痛治療：疼痛的主要機理為“不通則痛”，“不榮則痛”，故應(yīng)行氣活血止痛、溫養(yǎng)經(jīng)脈止痛。①瘀血阻絡(luò)：化瘀通絡(luò)止痛，常用全蝎、僵蠶、地龍、蜈蚣等；②寒凝絡(luò)阻：溫經(jīng)通絡(luò)止痛，常用桂枝、附子、小茴香等；③經(jīng)脈不榮：溫養(yǎng)經(jīng)脈止痛，常用人參、白術(shù)、茯苓、甘草、當(dāng)歸、白芍、地黃、川芎等。3.神經(jīng)病變治療：應(yīng)用沙利度胺、硼替佐米等西藥治療MM時，會引起神經(jīng)功能損傷，四肢麻木不仁可用黃芪桂枝五物湯加減，中樞神經(jīng)損傷可用補陽還五湯加減。4.帶狀皰疹治療：多由于骨髓瘤患者正氣不足，濕熱內(nèi)蘊，易感邪毒，濕熱毒邪循經(jīng)而發(fā)所致。①肝經(jīng)郁熱證：多發(fā)于頭面、胸脅。皰疹鮮紅，皰壁緊張，灼熱刺痛，伴口苦咽干，心煩易怒，納呆，大便秘結(jié)，小便短赤，舌質(zhì)紅，苔薄黃或黃膩，脈弦滑數(shù)。治以清肝瀉火，解毒止痛。方用龍膽瀉肝湯加減，藥用龍膽草、生地黃、牡丹皮、赤芍、黃芩、梔子、板藍(lán)根、紫草、延胡索、澤瀉、車前子。②脾經(jīng)濕熱證：多發(fā)于腹部、臀部和下肢。皮疹色淡，皰壁松弛，水皰易破，糜爛滲液較多，疼痛不甚，伴不思飲食，食后腹脹，口不渴或渴不欲飲，倦怠乏力，大便時溏，女性患者帶下增多，舌質(zhì)淡或正常，苔白或白膩，脈沉緩或濡滑。治宜健脾利濕，解毒止痛。予除濕胃苓湯加減，藥用白術(shù)、厚樸、陳皮、茯苓、車前子、澤瀉、板藍(lán)根、延胡索、薏苡仁。③氣滯血瘀證：多見于年老體弱患者。疼痛劇烈，皮疹消退后仍疼痛不已，難以忍受，并放射至附近部位，重者可持續(xù)數(shù)月甚至更長時間，伴頭暈、乏力，舌質(zhì)紫或黯，苔白，脈弦澀。治以理氣活血，通絡(luò)止痛。方選柴胡疏肝散合桃紅四物湯加減，藥用柴胡、當(dāng)歸、白芍、郁金、香附、延胡索、川棟子、桃仁、紅花、生地黃、川芎、陳皮、枳殼。5.血栓治療：骨髓瘤高黏滯綜合征患者常并發(fā)血栓，中醫(yī)病機考慮因腎虛血瘀所致，多選用大黃蟅蟲丸或血府逐瘀湯等，常用藥物有大黃、桃仁、當(dāng)歸、赤芍、干地黃、水蛭、蟅蟲、三七、丹參、川芎、毛冬青，牛膝等。6.便秘：應(yīng)用沙利度胺等西藥治療MM時，常會引起患者便秘，中藥可酌情加用潤腸通便藥物、如玄參、生地黃、麥冬等可滋陰潤腸，可配合一定的理氣之品，如枳實、厚樸等?！镜湫桶咐治雠c點評】患者謝某某，女性，66歲。主訴：咳嗽、咯痰20余天初診（2016年5月31日）：因“咳嗽、咯痰20余天”就診于我院肺病科，住院期間發(fā)現(xiàn)中度貧血、球蛋白升高，予完善免疫固定電泳檢查提示：IgA-KAP型M蛋白血癥。患者遂出院就診于市中心醫(yī)院，經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)、血尿免疫固定電泳檢查診斷為多發(fā)性骨髓瘤（IgA-κ型），隨后患者求診于香港圣保祿醫(yī)院，再次經(jīng)免疫固定電泳、骨髓細(xì)胞形態(tài)、骨髓活檢等明確診斷為：多發(fā)性骨髓瘤（IgA-κ型）。并予VTD方案化療（硼替佐米注射液1.3mg/m2d1、4、8、11，地塞米松注射液20mg，口服，d1、2、8、9、15、16、22、23，沙利度胺片100mg，qn）治療，化療間期出院，出院后再住院繼續(xù)完成化療；2016.7.25、2016.8.29、2016.09.27行3療程VTD方案化療；4療程化療后評估病情達(dá)CR狀態(tài)，但患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性；癥見：神清，精神焦慮，四肢末端麻痛感，有觸電感，影響睡眠，飲食正常，夜尿1-2次，無腰酸腰痛，大便正常，舌淡暗，苔白，脈弦細(xì)。西醫(yī)給予甲鈷胺、鼠神經(jīng)生長因子、塞來昔布等治療后癥狀無明顯改善。結(jié)合患者病史，經(jīng)4療程VTD方案化療后貧血、感染癥狀已痊愈，目前主要癥狀為化療導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，四診合參，中醫(yī)辨證為氣滯血瘀證。老年患者診斷為惡性腫瘤后，情志不舒，加之化療藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)，影響日常生活，故見焦慮，情志不舒則氣機阻滯，而致血瘀。故又加重四肢末端麻痛感。舌淡暗，苔白，脈弦細(xì)均為氣滯血瘀的表現(xiàn)。故予中藥注射液丹參酮注射液靜滴，中藥予血府逐瘀湯合黃芪桂枝五物湯加減，處方：當(dāng)歸6g，地黃15g，桃仁15g，紅花9g，細(xì)辛3g，甘草6g。服用7劑后，四肢末端麻痛感減輕，但無消失；后續(xù)化療予硼替佐米減量至1mg/m2，qw;繼續(xù)予口服中藥治療2個療程后，患者四肢末端疼痛感覺消失，但仍有麻木感，尤其雙足為甚；予中藥足浴治療，處方：紅花30g，艾葉30g，花椒30g，當(dāng)歸30g。經(jīng)2月治療后雙足麻木癥狀明顯改善。按：硼替佐米引起多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變在臨床中比較常見，有研究報道發(fā)生率大約為41.7％；西醫(yī)治療手段有限，臨床效果不佳；中醫(yī)根據(jù)其臨床表現(xiàn)，多將其歸屬“痹證”范疇。本病屬本虛標(biāo)實之證，本虛多為氣血虧虛，標(biāo)實當(dāng)責(zé)之于瘀。瘀血阻絡(luò)，脈絡(luò)失養(yǎng)是其病機關(guān)鍵。因此，血瘀是本病的要點和病機所在，故治療上應(yīng)以益氣生血、活血化瘀為主。本患者由于疾病影響，情緒焦慮，日久加重血瘀癥狀；故予血府逐瘀湯疏肝理氣、活血化瘀，輔以黃芪桂枝五物湯和血通痹，臨床取得不錯的療效?！狙芯窟M(jìn)展與展望】多發(fā)性骨髓瘤現(xiàn)階段仍是一種不可治愈的疾病，由于化療、靶向治療及中醫(yī)藥的治療，患者的總體生存率及無病生存率均較以前明顯提高，現(xiàn)階段多發(fā)性骨髓瘤的治療追求進(jìn)一步的治療，以達(dá)到長期生存、甚至治愈疾病的目的?；钛鲋委熦灤┯诙喟l(fā)性骨髓瘤的各個階段，通過骨髓瘤患者進(jìn)行大規(guī)模的有效驗方臨床研究，將其與現(xiàn)代西醫(yī)治療評價指標(biāo)對應(yīng)分布研究，在客觀指標(biāo)分布較集中的可以進(jìn)一步進(jìn)行作用靶點研究，希望可以通過靶點的研究可以發(fā)現(xiàn)其作用機制以及可以研制出新的中成藥在臨床上進(jìn)一步推廣，讓治愈多發(fā)性骨髓瘤成為可能?？傊?，在臨床上中醫(yī)藥治療MM有肯定的療效?？v觀中醫(yī)藥對MM的治療，基于“補”和“攻”兩大原則。本病的病性屬于標(biāo)本虛實錯雜之證，在疾病的不同階段，正虛邪實又有所不同的偏重，臨證時應(yīng)權(quán)衡標(biāo)本緩急，靈活施治。扶正治療主要采用補益氣血、滋補肝腎、健脾補腎等法。單純補虛扶正，邪毒難于遏制，難于有效控制病情的發(fā)展。在臨床上祛邪的治法主要采用清熱解毒、活血祛瘀、涼血止血、化痰通絡(luò)等法。近幾年來西醫(yī)治療MM取得了較大的進(jìn)步，如來那度胺、蛋白酶體抑制劑、自體骨髓移植、CD38單克隆抗體、CAR-T治療等，緩解率不斷提高，但毒副作用仍然突出，且費用不菲。中醫(yī)藥防治MM可以發(fā)揮應(yīng)有的特色和優(yōu)勢，如何發(fā)揮中醫(yī)藥多途徑、多靶點的抗腫瘤作用，如何發(fā)揮中醫(yī)藥整體治療的優(yōu)勢，更好地配合西醫(yī)療法，增效減毒，是今后相當(dāng)長的一個時期內(nèi)中醫(yī)藥防治MM的進(jìn)一步探討方向。中醫(yī)藥治療MM研究也存在一些問題。第一，對MM的病因病機有待進(jìn)一步的研究，進(jìn)一步的認(rèn)識。第二，MM的臨床辨證分型不統(tǒng)一，難于在辨證的基礎(chǔ)上進(jìn)行專病專方或?qū)ＷC專方的研究。第三，目前中醫(yī)藥治療MM的研究多是臨床觀察，實驗研究少見，更沒有大樣本多中心的隨機對照臨床研究，由此得出的結(jié)論難以令人信服，難以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥療法對改善MM預(yù)后的確切作用，難以闡明中醫(yī)藥治療MM的確切機制。參考文獻(xiàn)（略）（李元明楊洪涌）2024年05月16日
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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科閆金松?自體造血干細(xì)胞移植作為多發(fā)性骨髓瘤的一線治療，其治療地位需要推廣。多發(fā)性骨髓瘤為克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，為血液系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，現(xiàn)已成為危害人類健康的重大疾病之一，5年的相對總體生存率為54.9%，無病生存時間平均為40個月，總體生存時間平均為54個月。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）2023發(fā)布的多發(fā)性骨髓瘤最新指南中明確指出，即使在新藥時代下，對于新發(fā)的骨髓瘤患者應(yīng)及時進(jìn)行以硼替佐米及地塞米松為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合化療方案，包括聯(lián)合來那多胺或環(huán)磷酰胺，并將此作為一線推薦誘導(dǎo)方案。如患者經(jīng)過3-4療程標(biāo)準(zhǔn)化療后達(dá)到部分緩解（partialresponse,PR）以上的緩解深度，一線推薦橋接自體造血干細(xì)胞移植術(shù)治療，相較于單純?nèi)幍嚷?lián)合誘導(dǎo)或鞏固化療等方法，可將初診骨髓瘤患者的無病生存時間延長至48個月，總體生存時間延長至90個月以上，5年總體生存率提高至62%以上，使患者獲得長期生存收益1。?2024年04月13日206
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郭榮主任醫(yī)師 鄭大一附院 血液內(nèi)科 近日，一名多發(fā)性骨髓瘤伴腎輕鏈沉積病透析患者在我院血液內(nèi)科專家團隊的精心治療、多學(xué)科協(xié)作和精心護(hù)理下順利完成自體造血干細(xì)胞移植，病情得到有效控制后順利出院。該患者的成功治療標(biāo)志著鄭大一附院自體造血干細(xì)胞移植技術(shù)再上新臺階，實現(xiàn)了透析患者造血干細(xì)胞移植從無到有的新突破。一年多前，正值青壯年的劉女士突然出現(xiàn)雙下肢及面部水腫、少尿、活動后胸悶、氣喘，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查提示中重度貧血、血小板減少。完善骨穿、腎穿刺等檢查后診斷“1.多發(fā)性骨髓瘤2.慢性腎功能不全尿毒癥期3.腎輕鏈沉積病”。研究表明，伴有腎衰竭的多發(fā)性骨髓瘤患者對傳統(tǒng)化療的總緩解率為35-50%（完全緩解少見），中位生存期為4個月-1年，均顯著低于腎功能正?；颊?。面對如此沉重的打擊，想到高齡的父母，尚未自立的兒女，劉女士還是決定勇敢的面對。在丈夫的陪伴下劉女士開始接受規(guī)律的化療和透析，可是這樣的治療方案讓他們根本無法正常工作和生活。在多方打聽后，他們得知自體造血干細(xì)胞移植可能獲得更好的長期生存，可是“腎衰竭、透析”這樣的字眼，讓很多醫(yī)院望而卻步，最后，他們來到了鄭大一附院。主管醫(yī)生郭榮教授介紹到，自體造血干細(xì)胞移植是多發(fā)性骨髓瘤患者的一線鞏固治療方案，可明顯延長患者的無病生存和總體生存，而且自體造血干細(xì)胞移植可使60%～70%合并腎功能衰竭的多發(fā)性骨髓瘤患者的腎功能得到明顯改善，部分患者可以脫離透析。然而透析患者對化療藥物耐受性下降，容易出現(xiàn)感染、出血、臟器功能損害等癥狀，因而透析患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植更是難上加難。但是在過去數(shù)十年間，我們已經(jīng)做過數(shù)百例自體移植，積累了大量經(jīng)驗。且根據(jù)目前文獻(xiàn)報道來看，大劑量美法侖及外周造血干細(xì)胞移植有效提高了伴有腎衰竭骨髓瘤患者的緩解率、無事件生存率及總生存率，國內(nèi)外均公認(rèn)即使重度腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者也可以接受自體造血干細(xì)胞移植，甚至一部分患者移植后可以擺脫透析。為了確保此次移植萬無一失，宋永平教授、姜中興教授、劉延方教授、郭榮治療組、曹偉杰教授、邢海洲教授、邊志磊教授、張慧弟護(hù)理團隊以及李威實驗室團隊反復(fù)討論并敲定預(yù)處理方案、液體管理、透析管理及干細(xì)胞回輸?shù)纫浦布?xì)節(jié)，同時啟動了多學(xué)科會診流程，邀請院區(qū)腎內(nèi)科、透析室、心內(nèi)科等多名專家聯(lián)合會診，對移植過程中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥逐一進(jìn)行討論并制定了預(yù)案。整個移植順利進(jìn)行，骨髓抑制期也成功渡過。移植后患者白細(xì)胞如期植入，雖然血小板植入稍有延遲、合并了植入后免疫性發(fā)熱，但最后也不負(fù)眾望成功恢復(fù)。經(jīng)積極治療，劉女士各項指標(biāo)均較前好轉(zhuǎn)，血象穩(wěn)步回升，移植后順利出院。劉女士的成功治療標(biāo)志著鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的自體造血干細(xì)胞移植技術(shù)再上新臺階，實現(xiàn)了透析患者造血干細(xì)胞移植的新突破，為嚴(yán)重腎功能不全骨髓瘤及腎輕鏈沉積病患者的治療提供了新選擇。在鄭大一附院，我們的移植團隊充分發(fā)揮大型綜合性醫(yī)院多學(xué)科聯(lián)合診療優(yōu)勢，為患者提供精準(zhǔn)化治療，在經(jīng)濟、安全、有效的基礎(chǔ)上，不斷探索新技術(shù)，在為眾多惡性血液病患者爭取長期生存的道路上砥礪前行，我們將精益求精，持續(xù)提高移植水平，助力更多的血液病患者康復(fù)！專家介紹郭榮教授?中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會血液分會第二屆委員會委員（移植學(xué)組）?中國初級衛(wèi)生保健基金會造血干細(xì)胞移植專業(yè)委員會委員?血液病專科聯(lián)盟白血病自體移植協(xié)作組委員?中國女醫(yī)師協(xié)會MDS/MPN學(xué)組常務(wù)委員?中國系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥協(xié)作組委員?中國醫(yī)藥教育協(xié)會造血干細(xì)胞移植及細(xì)胞治療專業(yè)委員會委員?河南省醫(yī)學(xué)會血液病學(xué)分會第二屆青委會副主委?首屆河南省研究型醫(yī)院學(xué)會造血干細(xì)胞移植專業(yè)委員會常務(wù)委員?河南省醫(yī)學(xué)會血液病學(xué)分會第一屆MDS/MPN學(xué)組副組長?鄭大一附院血液科MDS學(xué)組組長?以第一作者/通訊作者發(fā)表論著50余篇，其中SCI15篇。曾主持國家自然科學(xué)基金面上項目、廣東省自然、河南省自然等課題共10項(均為造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域2024年01月23日195
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施小鳳主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血液科 年過七旬的徐大爺（化名）兩年前因為一次意外摔倒查出多發(fā)性骨髓瘤。隨著病情的一步步進(jìn)展，他已經(jīng)無法行動，各種并發(fā)癥困擾著他。近日在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科接受了CAR-T細(xì)胞療法之后，錢大爺?shù)纳眢w開始逐漸恢復(fù)。兩年前，徐大爺因為摔了一跤，感覺后背部疼痛加重，到醫(yī)院檢查之后，發(fā)現(xiàn)除了椎體骨折，還查出了多發(fā)性骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤是老年人群高發(fā)的腫瘤疾病，也是第二大最常見的血液腫瘤，目前仍然是一種不可治愈的惡性血液腫瘤?；疾『笮齑鬆旈_始了波折的化療之旅。四次化療期間，因為對藥物不耐受，其出現(xiàn)心臟不適、嚴(yán)重的骨髓抑制和肺部感染等問題，多次調(diào)整化療方案，效果仍然不好。這讓徐大爺?shù)纳眢w和心理備受折磨，體重急劇下降。今年徐大爺因為多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展，腎功能每況愈下，髓外漿細(xì)胞瘤壓迫神經(jīng)，導(dǎo)致他出現(xiàn)雙下肢癱瘓，排便困難，生活質(zhì)量越來越差。今年9月，在多線化療及藥物無法控制骨髓瘤發(fā)展的情況下，徐大爺?shù)募胰肆私獾紺AR-T細(xì)胞療法可以延長復(fù)發(fā)及難治多發(fā)性骨髓瘤的復(fù)發(fā)時間。他們來到南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科找到施小鳳主任，希望能不惜一切代價，只求一線生機。這時候的徐大爺已經(jīng)長期臥床，嚴(yán)重貧血，血小板只有48（正常值是(100-300)×10^9/L），隔天就需要輸一次血，同時還有膀胱出血，一直插著導(dǎo)尿管，飯也吃不下，整個人精神狀態(tài)很差。因為多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)多樣，主要有貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。徐大爺幾乎把并發(fā)癥都得上了。施主任團隊為他制定了詳細(xì)的診療方案，做了三次膀胱鏡手術(shù)止住了出血，并進(jìn)行了積極的抗感染，糾正貧血、血小板低等情況。在9月份進(jìn)行了淋巴細(xì)胞單采，后續(xù)橋接治療，減輕腫瘤負(fù)荷，等待回輸。終于在今年10月進(jìn)行了CAR-T細(xì)胞回輸。在經(jīng)歷了兩個多月種種風(fēng)險和曲折后，徐大爺?shù)母黜椫笜?biāo)逐步恢復(fù)正常，病情得到了控制。徐大爺說，之前只能天天躺在病床上，看著頭頂上的天花板發(fā)呆，現(xiàn)在已經(jīng)可以半坐在床上和人聊天了，渾身游走性的疼痛也消失了，血小板已經(jīng)升到151，坐在輪椅上看到屋外的風(fēng)景讓他又燃起了生的希望。施主任解釋CAR-T細(xì)胞療法是先將患者自體T淋巴細(xì)胞采集出來，再通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使T淋巴細(xì)胞表達(dá)嵌合抗原受體，再經(jīng)過純化、擴增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)使其特異性識別進(jìn)行靶向性治療。簡單來說就把自己細(xì)胞分離出來，給它們裝上一套先進(jìn)武器。然后，再把細(xì)胞輸回體內(nèi)，讓他們帶著狙擊槍去有目的的殺傷腫瘤細(xì)胞。這就是徐大爺?shù)纳眢w對外來藥物不敏感，但是靠“自身力量”恢復(fù)的原因。2024年01月06日208
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練詩梅主任醫(yī)師 大連理工大學(xué)附屬中心醫(yī)院 血液內(nèi)科 多發(fā)性骨髓瘤中醫(yī)中藥治療：首先，我們要知道，血液病相較于其他疾病是發(fā)病率低的少見病，只是隨著人口老齡化，近年來有增多；而多發(fā)性骨髓瘤在血液病中相對白血病和淋巴瘤也要少一些，而且是老年人患病高于年輕人。古時候，整體人群平均壽命低，因此本病幾乎是罕見病。因此，中醫(yī)對多發(fā)性骨髓瘤的認(rèn)識有限。早年的資料顯示砷劑對多發(fā)性骨髓瘤有一定作用，因此，含有砷劑的中藥可能有一定的治療作用。中醫(yī)中藥應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤，更多的是對癥，針對本病出現(xiàn)的氣血虧損、陰虛、陽虛、等，給予相應(yīng)的治療。換句話說，患者在治療間歇期，應(yīng)用中醫(yī)中藥扶正，還是有一定作用的。應(yīng)用中藥需注意：由于本病易發(fā)生肝、腎、心臟等重要臟器功能損害，而一些中藥也有損害肝腎功能的副作用，因此，應(yīng)用中藥也需注意保護(hù)肝臟、腎臟、心臟等，盡量避免應(yīng)用對肝腎、心臟等有不良影響的藥物，定期復(fù)查肝腎功能。2023年12月14日244
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練詩梅主任醫(yī)師 大連理工大學(xué)附屬中心醫(yī)院 血液內(nèi)科 多發(fā)性骨髓瘤的養(yǎng)生之道：骨骼的保護(hù)我們知道，多發(fā)性骨髓瘤可以造成各種骨質(zhì)損傷，骨質(zhì)脫鈣，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞，極易發(fā)生骨折，可以在無任何外力作用下，出現(xiàn)病理性骨折，尤其是腰椎的壓扁性骨折，可以導(dǎo)致截癱。因此，在應(yīng)用原發(fā)病治療和雙磷酸鹽治療的基礎(chǔ)上，骨骼的保護(hù)很重。注意：如果不治療原發(fā)病，單純骨骼保護(hù)，收效甚微。首先，應(yīng)適量補充鈣劑，除有目的增加飲食鈣含量為，可補充碳酸鈣等制劑。其次，注意多曬太陽，補鈣同時適量補充維生素D。日常生活中，注意預(yù)防跌倒，戒除煙酒，停用可致骨丟失的藥物、進(jìn)食富含鈣鎂等的食物。避免骨折的危險因素，適量運動，運動可以保持和增加骨量，降低骨折風(fēng)險。2023年11月21日220
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimericantigenreceptorTcells，CAR-T細(xì)胞）療法是指通過基因修飾技術(shù)將帶有特異性抗原識別結(jié)構(gòu)域及T細(xì)胞激活信號的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合而被激活、增殖，從而發(fā)揮靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。2016年Ali等[1]首次報道抗B細(xì)胞成熟抗原（Bcellmaturationantigen，BCMA）CAR-T細(xì)胞應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM），證實其有效性和安全性。隨后國內(nèi)外開展了大量抗BCMACAR-T細(xì)胞治療RRMM的臨床研究，總體有效率為73%~100%（表1）[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]，部分研究中嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）/完全緩解（CR）率超過50%，其中微小殘留?。∕RD）1個月轉(zhuǎn)陰率最高超過80%。2021年3月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個以BCMA為靶點的CAR-T細(xì)胞用于治療RRMM。除了單靶點CAR-T細(xì)胞外，兩個抗原靶點聯(lián)合的CAR-T細(xì)胞臨床試驗有BCMA/CD19[7]、BCMA/CD38[10]、BCMA/CD138等。除了抗BCMACAR-T外，CS1、GPRC5D、CD38、CD138等許多其他靶點的CAR-T也已進(jìn)入臨床試驗。CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）與其他B細(xì)胞腫瘤有相似的細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）發(fā)生率，超過80%的患者發(fā)生3級及以上血液學(xué)毒性和幾乎100%的免疫學(xué)毒性；但重度CRS和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome，ICANS）的發(fā)生率較其他B細(xì)胞腫瘤低。此外，MM常合并腎功能損害，并可合并心肌淀粉樣變性，給CAR-T細(xì)胞治療的安全性帶來新的挑戰(zhàn)。考慮到CAR-T細(xì)胞治療MM的快速發(fā)展和安全性，規(guī)范化的管理對于未來的臨床試驗和臨床應(yīng)用非常有必要。為此，國內(nèi)同行專家共同編寫了此共識，旨在提高臨床CAR-T細(xì)胞治療MM的管理水平。一、CAR-T細(xì)胞治療前的準(zhǔn)備1．一般要求：接受CAR-T細(xì)胞治療患者的一般要求：①KPS（Karnofsky，卡氏功能評分）≥50分或美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀況評分（ECOG評分）≤2分。②具有良好的心、肺、肝功能，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%；ALT、AST水平<3倍正常范圍上限，總膽紅素<0.2g/L；室內(nèi)空氣中患者的血氧飽和度≥92%。③無活動性感染。④預(yù)計生存期>12周。同時應(yīng)排除：懷孕或哺乳期婦女或半年內(nèi)有妊娠計劃的婦女；傳染性疾?。ㄈ缁顒有砸倚筒《拘愿窝?、丙型病毒性肝炎或活動性結(jié)核等）；生命體征不正常以及不能配合檢查者；有精神或心理疾病不能配合治療及療效評估者；對CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品中任何一種有效成分有過敏史者；合并心、肺、腦等重要臟器明顯功能障礙的患者。2．疾病評估：原發(fā)病評估主要包括患者骨髓瘤負(fù)荷、臨床分期、髓外病變及器官受累等，具體評估參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》[14]。盡管BCMA幾乎表達(dá)于所有異?；蛘{細(xì)胞，但晚期復(fù)發(fā)患者及使用過BCMA靶點治療者會出現(xiàn)BCMA抗原的丟失，建議評估BCMA表達(dá)及其他靶點（GPRC5D、CS1、CD19等）的表達(dá)情況。二、CAR-T細(xì)胞治療的應(yīng)用指征1．商品化CAR-T：商品化的CAR-T（ABECMA，idecabtagenevicleucel，ide-cel）為鼠源的抗BCMACAR-T，在美國被批準(zhǔn)應(yīng)用于既往接受過四線及以上治療的成人RRMM，其中包括接受過免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑及抗CD38單克隆抗體的患者。2．臨床試驗：目前開展的臨床試驗大多數(shù)針對RRMM（表1），其中包括伴高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常、髓外病變及漿細(xì)胞白血病的患者，但臨床試驗有治療前移的趨勢，尤其是高?；颊撸磥順O有可能提前至一線，具體入組和排除標(biāo)準(zhǔn)見各臨床試驗注冊信息。人源化和全人源CAR-T細(xì)胞降低了免疫原性，可能延長CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的存留時間[15]，但目前尚無頭對頭比較鼠源與人源化或全人源CAR-T細(xì)胞的臨床療效研究。臨床前動物實驗顯示，雙靶點CAR-T細(xì)胞較單靶點有更強的抗骨髓瘤活性，可能克服骨髓瘤細(xì)胞異質(zhì)性、抗原丟失或逃逸等與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)的機制[16]。其他已進(jìn)入臨床試驗的靶點未來可作為BCMACAR-T細(xì)胞的重要補充或復(fù)發(fā)后治療的選擇。3．CAR-T細(xì)胞治療應(yīng)用指征說明：臨床試驗一般要求KPS≥50分或ECOG評分≤2分，但ABECMA對體能狀態(tài)無特殊要求，我們認(rèn)為對于無更好治療選擇的患者，KPS和ECOG評分不是絕對禁忌。腎功能異常在RRMM中的發(fā)生率為40%~50%[17]，國內(nèi)先后兩項臨床試驗探索了腎功能異?；颊呓邮蹷CMA為基礎(chǔ)的CAR-T細(xì)胞治療[18,19]，幾乎所有患者治療后腎功能均較前好轉(zhuǎn)，且并未引起嚴(yán)重并發(fā)癥，因此，腎功能異常非CAR-T細(xì)胞治療的禁忌證，但可耐受CAR-T細(xì)胞治療的最低腎小球濾過率和最高血肌酐界值仍需進(jìn)一步探索。bb2121試驗（BCMA靶點用于RRMM的臨床試驗）要求LVEF≥45%，但對于并發(fā)心肌淀粉樣變性或者房顫的患者，即使LVEF正常，預(yù)處理期間或輸注CAR-T細(xì)胞后并發(fā)心血管事件的風(fēng)險增加，需要更多的關(guān)注[20,21]。乙型肝炎病毒防治可參照《靶向B細(xì)胞和漿細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞治療中防治乙型肝炎病毒再激活的中國專家共識（2021年版）》等[22,23,24,25,26]。體內(nèi)有外源性植入物（如動/靜脈導(dǎo)管、各類假體、靜脈濾網(wǎng)等）的患者，需警惕誘發(fā)局部和全身感染。三、淋巴細(xì)胞采集及影響因素一般要求患者/供者HGB>80g/L，PLT>50×109/L（若因疾病進(jìn)展導(dǎo)致貧血或血小板減少，評估患者獲益與風(fēng)險，HGB和PLT基線水平不是淋巴細(xì)胞采集的絕對限制因素），外周血中淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)>500/μl或CD3+淋巴細(xì)胞>150/μl，淋巴細(xì)胞采集量一般為（60~600）×106/kg[16]。MM患者前期接受的治療藥物可能影響CAR-T細(xì)胞的活性，一般建議采集細(xì)胞前8周內(nèi)未接受抗T細(xì)胞單克隆抗體、供者淋巴細(xì)胞輸注及中樞神經(jīng)系統(tǒng)放療；2周內(nèi)未接受過聯(lián)合化療、來那度胺、硼替佐米等治療；1周內(nèi)未應(yīng)用長春新堿；72h內(nèi)未應(yīng)用治療劑量糖皮質(zhì)激素[27,28]。鑒于前期治療線數(shù)及部分藥物可能會影響CAR-T細(xì)胞活性，對于高?；蛐枰獞?yīng)用來那度胺治療的患者，可考慮提前采集淋巴細(xì)胞以備用。對于既往接受過含苯達(dá)莫司汀或氟達(dá)拉濱治療的患者，自體CAR-T細(xì)胞制備失敗的可能性增加。四、預(yù)處理常用的預(yù)處理方案包括環(huán)磷酰胺聯(lián)合氟達(dá)拉濱或環(huán)磷酰胺單藥等（表2）。目前推薦采用氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺預(yù)處理方案。五、CAR-T細(xì)胞輸注的管理1．CAR-T細(xì)胞輸注前：感染的篩查、預(yù)防和管理參見后文"七、CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒副作用管理"中"3.感染"部分。既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或并發(fā)癥的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的風(fēng)險會增加，建議待疾病控制后再行CAR-T細(xì)胞輸注，同時可口服左乙拉西坦（750mg，每12h1次）等藥物預(yù)防癲癇發(fā)生。2．CAR-T細(xì)胞輸注期間：預(yù)處理化療結(jié)束后1~2d輸注CAR-T細(xì)胞，最長不宜超過7d。商品化BCMACAR-TABECMA建議的輸注劑量為（300~460）×106，CAR-T細(xì)胞輸注的劑量與療效和毒副作用相關(guān)，且不同的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品輸注劑量差異很大[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12]。鑒于CAR-T細(xì)胞來源于不同公司或?qū)嶒炇?，具體劑量要依據(jù)各產(chǎn)品前期預(yù)實驗的推薦劑量。CAR-T細(xì)胞輸注前開始進(jìn)行生命體征監(jiān)測[29]，不推薦CAR-T細(xì)胞輸注前予糖皮質(zhì)激素預(yù)防過敏反應(yīng)。3．CAR-T細(xì)胞輸注后：持續(xù)性監(jiān)測生命體征至CRS癥狀消失，發(fā)生2級或以上CRS時，監(jiān)護(hù)直至CRS分級降至≤1級或者根據(jù)患者的一般情況而定[27,28,29]。CAR-T細(xì)胞輸注后患者應(yīng)住院觀察，建議至少在醫(yī)院密切監(jiān)測7~14d[27,28]。發(fā)生CRS時每天進(jìn)行體格檢查并監(jiān)測血常規(guī)、生化指標(biāo)和凝血功能、血氣分析、血清C反應(yīng)蛋白、鐵蛋白、白細(xì)胞介素-6等，常規(guī)監(jiān)護(hù)下至少每4h評估1次生命體征[7,?27,28,30]。六、療效評估CAR-T細(xì)胞治療后采用國際骨髓瘤工作組（IMWG）和《中國MM診治指南（2022年修訂）》[14]進(jìn)行療效評估。CAR-T細(xì)胞治療MM時，大部分對治療有效的患者1個月內(nèi)獲得骨髓MRD轉(zhuǎn)陰（流式細(xì)胞術(shù)）[7,12,31]，但免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰或輕鏈比例正常需要更長時間，部分患者甚至在6個月時才能達(dá)到最佳療效[7]。詳見"十、隨訪"。七、CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒副作用管理1．CRS：CRS的評估建議采用ASTCT評估標(biāo)準(zhǔn)[32]。MM患者CAR-T細(xì)胞治療后CRS的發(fā)生率可高達(dá)90%，其中3~5級CRS發(fā)生率為5%左右[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11]。CRS的臨床表現(xiàn)多樣，與受累的組織器官有關(guān)，其中發(fā)熱是常見的首發(fā)表現(xiàn)。如果3周內(nèi)出現(xiàn)以下4種癥狀或體征之一，即應(yīng)考慮CRS：①發(fā)熱，體溫≥38℃；②低血壓，收縮壓<90mmHg（1mmHg=0.133kPa）；③動脈血氧飽和度<90%；④出現(xiàn)器官毒性[29]。鑒于以上均為非特異性臨床表現(xiàn)，診斷CRS必須排除其他并發(fā)癥，包括感染、腫瘤溶解綜合征及過敏反應(yīng)等[32]。CRS也可遲至4周后發(fā)生，對有遲發(fā)CRS表現(xiàn)者，仍要警惕。托珠單抗和糖皮質(zhì)激素是治療嚴(yán)重或危及生命CRS的主要藥物，可根據(jù)不同CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的安全性推薦，適時應(yīng)用托珠單抗和（或）糖皮質(zhì)激素（包括一線應(yīng)用），在癥狀消失之前，應(yīng)密切監(jiān)測CRS患者的心臟和其他器官功能，同時考慮重癥監(jiān)護(hù)和積極支持治療。對于一線干預(yù)后12h內(nèi)發(fā)熱、終末器官毒性（如缺氧、低血壓）等無改善者，需警惕并發(fā)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征（HLH/MAS）。CRS的分級管理見表3、表4，具體參照CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒性評估和管理建議[29,32]。2．神經(jīng)毒性：MM患者CAR-T細(xì)胞治療后神經(jīng)毒性的發(fā)生率為10%~42%，其中3級及以上的發(fā)生率為1%~3%[32]。神經(jīng)毒性表現(xiàn)多樣，評估項目除意識、語言、書寫外，根據(jù)需要及時行腦電圖檢查、眼底檢查（評估視乳頭水腫）、腦部影像學(xué)檢查、腰椎穿刺術(shù)（測定顱內(nèi)壓）等[29,?32]；ICANS根據(jù)ICE積分、意識狀態(tài)、顱內(nèi)壓升高/腦水腫、癲癇或運動能力下降情況分為1~4級[32]，ICANS的分級管理見表5。另外，CAR-T細(xì)胞可能誘發(fā)一些特殊的神經(jīng)毒性（如帕金森樣表現(xiàn)）。3．感染：感染是CAR-T細(xì)胞治療中的重要并發(fā)癥[32]，常與CRS同時發(fā)生，病原體包括細(xì)菌、病毒、真菌、支原體及其他。Wang等[33]觀察BCMACAR-T細(xì)胞治療MM時，57.4%的患者并發(fā)感染，以下呼吸道為主（53%），其次為上呼吸道感染（21%）。病原體依次為細(xì)菌（57%）、病毒（18%）、真菌（16%）、支原體（7%）及其他（2%）。CAR-T細(xì)胞治療前需全面篩查（包括但不限于人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、結(jié)核分枝桿菌等）并控制活動性感染。預(yù)處理開始時予阿昔洛韋或伐昔洛韋，用藥時間根據(jù)免疫功能恢復(fù)情況確定。輸注CAR-T細(xì)胞至粒細(xì)胞恢復(fù)前給予諾氟沙星、三唑類抗真菌藥及復(fù)方磺胺甲唑片等預(yù)防感染，其中卡氏肺囊蟲感染預(yù)防至少3個月。感染治療可參考《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》進(jìn)行管理[34]；發(fā)生3~4度粒細(xì)胞缺乏時，有條件者可隔離保護(hù)，同時應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）[27,28,29,34]。4．B細(xì)胞缺乏和低免疫球蛋白血癥：低免疫球蛋白血癥是MM患者CAR-T細(xì)胞治療后常見的并發(fā)癥，BCMA單靶點治療時幾乎所有有效的患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥和B細(xì)胞缺乏。B細(xì)胞恢復(fù)至基線的中位時間為79d，1年時IgG、IgA及IgM恢復(fù)至正常水平的比例分別為53.33%、23.81%及73.08%。BCMA/CD19雙靶點治療時，低免疫球蛋白血癥和B細(xì)胞缺乏發(fā)生率為100%，其中B細(xì)胞一般于CAR-T細(xì)胞輸注后2個月逐漸恢復(fù)，IgM于3個月后開始恢復(fù)，而低IgA和IgG持續(xù)時間甚至超過1年[3,?35]，可能增加感染機會。CAR-T細(xì)胞治療后3個月內(nèi)應(yīng)每月監(jiān)測患者血清IgG水平，血清IgG<4g/L者或血清IgG4~6g/L且并發(fā)感染者，應(yīng)用丙種球蛋白替代治療；血清IgG>6g/L且并發(fā)感染者，建議進(jìn)一步評估各型免疫球蛋白水平（IgG、IgA及IgM）和B細(xì)胞數(shù)量。5．重要臟器損傷：CRS發(fā)生過程中常伴重要臟器功能受累和損傷，包括心臟、消化道、肝臟、肌肉、胰腺等，其中心臟受損和消化道出血風(fēng)險最大[36]。具體可參照NCCN免疫治療相關(guān)毒性管理[36]。6．骨髓抑制：MM患者CAR-T細(xì)胞治療較其他B細(xì)胞腫瘤有更嚴(yán)重的骨髓抑制，KarMMa研究顯示[12]，3~4級粒細(xì)胞、血小板減少和貧血的發(fā)生率分別為96%、63%、63%，應(yīng)積極行對癥和支持治療。7．其他：其他治療相關(guān)不良反應(yīng)包括凝血功能異常、腫瘤溶解綜合征、HLH/MAS等，具體可參照NCCN免疫治療相關(guān)毒性管理[36]和CAR-T細(xì)胞治療毒性評估和管理[29]。八、CAR-T細(xì)胞治療后維持治療復(fù)發(fā)已成為RRMM患者接受CAR-T細(xì)胞治療后面臨的主要挑戰(zhàn)之一，CAR-T細(xì)胞治療RRMM的中位PFS時間為8.8~11.8個月，療效最好的中心中位PFS時間為22.7個月[12]，獲得sCR或CR的患者1年持續(xù)緩解率約70%[4]。因此，CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)是有待解決的難題之一，但到目前為止，CAR-T細(xì)胞治療后是否應(yīng)維持治療或如何維持無基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。維持治療是CAR-T細(xì)胞未來一段時間重點探索的方向之一，包括造血干細(xì)胞移植、免疫調(diào)節(jié)劑、糾正免疫微環(huán)境等。九、復(fù)發(fā)或進(jìn)展后挽救性治療CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的治療可參照《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》[14]，包括臨床試驗、既往敏感的藥物和未使用的新藥或新的聯(lián)合治療方案。二次CAR-T細(xì)胞治療也值得臨床嘗試，但需要基于以下考慮：①靶抗原陽性復(fù)發(fā)的患者，如首次接受鼠源性BCMACAR-T復(fù)發(fā)后可選擇人源化或全人源BCMACAR-T或雙靶點聯(lián)合，也可選擇其他可檢測到的靶點；②靶抗原表達(dá)降低復(fù)發(fā)可選擇聯(lián)合γ分泌酶抑制劑[37]；③對靶抗原陰性復(fù)發(fā)的患者，只能選擇可檢測到的其他靶抗原；④更換不同共刺激分子的CAR-T細(xì)胞[38]；⑤對于CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)時間短或擴增差的患者，首先評估患者T細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞功能或是否存在影響T細(xì)胞活性的因素[39]，可延長洗脫期或嘗試非自體CAR-T細(xì)胞。十、隨訪隨訪應(yīng)包括以下三個方面內(nèi)容：原發(fā)病持續(xù)緩解情況、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)及感染的防治。CAR-T細(xì)胞治療后14d和28d，半年內(nèi)每月評估一次，6~12個月每2個月評估一次，主要評估疾病的緩解狀況和不良反應(yīng)；第二年每3個月進(jìn)行一次全面評估；第三年（及以后），每3~6個月或根據(jù)臨床情況進(jìn)行全面評估。評估的指標(biāo)包括M蛋白定量、血清蛋白電泳、免疫固定電泳及游離輕鏈檢測、骨髓細(xì)胞學(xué)、MRD；有髓外病變患者還需完善相關(guān)影像學(xué)檢查，包括皮膚、軟組織、淋巴結(jié)、肝、脾及中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI，必要時行PET-CT檢查。伴髓外病變者，建議在CAR-T細(xì)胞治療1個月后評估髓外病變，MRI、CT或X線均可作為評估手段，3個月后可考慮PET-CT評估。對于考慮疾病進(jìn)展的患者應(yīng)立即予以評估。感染防治參見"七、CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒副作用管理"中感染防治和低免疫球蛋白血癥管理。此外，所有接受以病毒為載體制備CAR-T細(xì)胞治療的患者，均需監(jiān)測遠(yuǎn)期生物安全性。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(4)?:265-271.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.04.0012023年11月12日236
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練詩梅主任醫(yī)師 大連理工大學(xué)附屬中心醫(yī)院 血液內(nèi)科 多發(fā)性骨髓瘤骨?。ü琴|(zhì)破壞）的治療：首先，推薦所有活動性多發(fā)性骨髓瘤的患者都使用口服或靜脈雙磷酸鹽治療2年；2年后，權(quán)衡利弊，改為每3個月用藥1次。應(yīng)用雙磷酸鹽的注意事項是：定期檢測腎功能；用藥期間，避免針對牙齒的各種操作、治療。有骨質(zhì)破壞，經(jīng)濟能力能接受者，建議應(yīng)用地舒單抗，療效更好。外科手術(shù)治療指征：長骨病理性骨折、脊柱骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)。放射治療：僅作為姑息治療的手段，用于不能控制的疼痛、即將發(fā)生的病理性骨折或即將發(fā)生的脊髓壓迫。（在干細(xì)胞采集前，應(yīng)避免全身放療）。2023年09月15日130
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