???肝豆狀核變性，又稱Wilson?。╓ilson’sdisease，WD），是第13對染色體上的編碼銅轉運P型ATP酶B的基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病。導致銅在肝細胞內轉運和經(jīng)膽汁排泄障礙，過量的銅沉積在肝臟和腦、角膜、腎臟以及骨骼、關節(jié)、皮膚等組織。???根據(jù)美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）估計，全球約1/30000的人患有該疾病。我國目前尚缺乏大樣本多中心的WD發(fā)病率調查，但有文獻分析，該病發(fā)病率在中國比西方國家更高。本文對WD的臨床表現(xiàn)、診斷與治療方法進行了詳細總結。????WD的臨床表現(xiàn)????在體內銅儲積到過高的水平之前，患者可能不會表現(xiàn)出明顯的癥狀。WD的癥狀可能廣泛存在，影響肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、大腦、眼部或其他器官。1.肝臟癥狀???患者可能出現(xiàn)以下肝臟疾病伴隨癥狀：黃疸、肝區(qū)疼痛、尿色深、白便、疲勞、惡心、嘔吐。部分患者只有在發(fā)生慢性肝病和肝硬化并發(fā)癥時才可能出現(xiàn)癥狀，包括：虛弱和疲乏、不明原因的體重減輕、腹水或由于液體積聚導致的腹脹、下肢腫脹、黃疸、皮膚瘙癢。2.神經(jīng)系統(tǒng)和精神健康癥狀????患者也可能因為體內銅水平過高而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些癥狀多見于成年人，但也可影響到兒童。在大約40%-50%的WD患者中，首發(fā)癥狀可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關，包括：震顫、肌肉僵硬、身體協(xié)調、言語和吞咽困難。此外，患者還可出現(xiàn)焦慮、精神病、抑郁、行為和人格改變等表現(xiàn)。3.眼部癥狀???銅沉積在眼睛中會導致角膜周圍出現(xiàn)K-F環(huán)，顏色可能為綠色、金色或棕色。威爾遜氏病協(xié)會指出，K-F環(huán)將影響大約95%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者和65%出現(xiàn)肝臟癥狀的患者。兒童年齡越小，K-F環(huán)的陽性率越低，小于10歲的無癥狀WD患兒中陽性率僅為5%～12.5%。????WD的診斷????醫(yī)生可以根據(jù)患者的病史和檢查結果診斷WD。如果得知患者存在WD家族史，可能有助于醫(yī)生更快地做出診斷?；驒z測是診斷的金標準。檢查包括以下幾項：眼部檢查：檢查K-F環(huán)。體格檢查：檢查皮膚變化、肝臟腫大、腹部和下肢腫脹以及黃疸。24小時尿液檢查：檢查尿液中的銅含量。肝活檢：如果血液和尿液檢查的結果不明確，醫(yī)生可對患者進行肝活檢，以檢查患者肝損傷的程度，并確定組織中的銅含量。影像學檢查：如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，醫(yī)生可采用MRI和CT檢查。血液檢查：檢查銅藍蛋白水平、血清銅、肝酶（丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶）、紅細胞（檢查貧血）。????WD的治療?????WD是少數(shù)可治療性遺傳疾病之一，治療手段主要包括飲食控制、藥物治療和肝臟移植等。若能早期診斷，早期啟動低銅飲食和排銅治療，患者可實現(xiàn)疾病緩解，并可獲得良好的生活質量和與正常人近似的生存期，無須肝移植。????飲食控制????WD一經(jīng)診斷，則需終身治療，因為停止治療意味著銅將再次積聚。在初始治療期間，患者應避免攝入富含銅的食物，包括：巧克力、肝臟、蘑菇、堅果、貝類、干豆、干果、含全麥的食物等。此外，患者還應檢查家中供水是否通過銅管，以防影響到自身的飲水。當患者體內的銅含量處于安全水平時，應咨詢醫(yī)生，以明確是否可以開始攝入富含銅的食物?；颊咴诜萌魏窝a充劑之前也應該咨詢醫(yī)生，因為這些補充劑中可能含有銅。英國肝臟信托基金會指出，WD患者應避免飲酒，以免加重病情。???藥物治療???目前用于治療WD的藥物包括青霉胺、曲恩汀、四硫鉬酸銨及鋅劑等。在西方國家，曲恩汀已經(jīng)有取代青霉胺首選藥物地位的趨勢，但該藥在我國尚未應用。目前在我國，青霉胺、鋅劑仍然是最常用的排銅藥物。青霉胺是第一個用于治療WD的藥物，經(jīng)大量研究證實療效確切。通過促進尿銅排泄起到治療WD的作用，兒童常用劑量為15～20mg/kg/d，分2-4次給藥。飯前0.5-1h服用。肝病為主要表現(xiàn)的患者多在用藥后2-6個月肝功能改善明顯，維持治療1年以上，病情趨于穩(wěn)定，病情穩(wěn)定時可減量或間歇用藥。鋅劑可干擾腸道攝取銅。較大兒童推薦劑量為鋅元素150mg/d。體重<50kg的兒童給藥劑量為鋅元素75mg/d，3次/天，3歲以下兒童首選鋅劑，鋅劑和食物同服降低療效，餐后2-3h給藥。與其他螯合劑聯(lián)合應用是否能提高療效尚不清楚，但為避免抵消鋅劑作用，螯合劑應在不同時間給藥。????肝臟移植????WD導致的急性肝衰竭或失代償期肝硬化多需要進行肝移植。由于生物化學異常主要存在于肝臟，因此原位肝移植能夠解決根本問題。原位肝移植后中位生存時間為2.5年，最長生存時間為20年。但肝移植不能完全替代驅銅治療，很多患者在肝移植后仍需要低銅飲食以及驅銅治療。

肝豆狀核變性中西結合診治最新進展2022---Drhou肝豆狀核變性，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病。在我國，該病的發(fā)病率為1/10000-1/30000，人群中致病基因的攜帶率1/90。肝豆狀核變性患者存在ATP7B基因突變圖譜及突變熱區(qū)；中西結合診治進展1.首先低銅飲食的基礎上；避免堅果、巧克力、豆類、玉米、香菇、海鮮貝殼、螺類；可以高蛋白飲食促銅排泄；2.阻銅吸收；1）硫酸鋅、2）四巰鉬酸胺（不宜長期應用維持）3.驅銅排泄藥物，如青霉胺首選（每日1-1.5g，用藥注意BRT、、腎功、、皮疹監(jiān)測）、DMPS或DMSA（二巰丁二酸-低毒高效）、等，在治療肝豆狀核變性中較其他的絡合物應用比較廣泛。鋅劑已成為肝豆狀核變性的主要的輔助的治療藥物之一；二巰丁二酸為口服有效的重金屬解毒藥。故應視情況多療程用藥。本品也可與汞、砷等形成螯合物。禁忌癥：嚴重肝功能障礙和妊娠婦女禁用。成人和兒童的常見不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉、食欲喪失、稀便等胃腸道反應。偶見皮疹（約4%成人），血清氨基轉移酶一過性升高（6%～10%）。偶見中性粒細胞減少。?用法用量口服1次0.5g，一日3次，連用3日為1個療程，停藥4天再用；或每次0.5g，每日2次，隔日服藥，共10日，停藥5日再用。一般2～3個療程即可。兒童每次口服10mg/kg或350mg/m2，每8小時1次，連用5日，然后改為每12小時1次，連用2周，共19日為一療程。注意事項（-）．肝病慎用，治療時每周監(jiān)測血氨基轉移酶。（-）．每周監(jiān)測全部血細胞計數(shù)，發(fā)現(xiàn)有中性粒細胞減少時停藥。（-）．對一些缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和鐮狀細胞性貧血兒童用本品治療無效。3.單純的中藥治療肝豆狀核變性證據(jù)不足；復合制劑（大黃-黃連-姜黃-魚腥草-澤瀉-莪術為主）用于初期和維持治療；4.基因治療目前尚沒有應用于臨床。中國肝豆狀核變性診治指南2021?；5.最新藥物：2022年05月02日(法國巴黎),OrphalanSA宣布美國FDA批準一種新的曲恩汀鹽Cuvrior?（trientinetetrahydrochloride）四鹽酸鹽曲恩汀，治療脫銅且對青霉胺耐受的穩(wěn)定威爾遜?。╓ilson’sdisease）成年患者。青霉胺目前在美國被批準作為威爾遜氏病的一線治療藥物，約有三分之一的患者出現(xiàn)不耐受。Orphalan最近完成了一項全球III期試驗CHELATE，該試驗通過證明Cuvrior?不劣于由非銅藍蛋白銅(NCC)測量的青霉胺，達到了其主要療效終點。在與FDA協(xié)商后，使用基于總血清銅蛋白形態(tài)的測定來測量這一主要療效終點。

近期內通過線上線下連續(xù)接診了數(shù)位因銅代謝障礙性肝-豆狀核變性病員，由于一時過多地進食了富銅食物引發(fā)病情突然加重的不幸事件。為了杜絕此類事件的再次發(fā)生，特請撰寫了這篇文章，并轉載如下供病員供參考。??????????粟秀初????????????????肝豆狀核變性患者的飲食干預?西北大學醫(yī)學院西安市立立三院營養(yǎng)科閆鳳主任?本病需要終身治療，主要目標為治療銅過載?；驹瓌t包括低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的拍些。低銅飲食為基本治療內容，包括：1.需要避免或限制富含銅的食物，如肝臟、水生貝殼類動物，堅果、巧克力、豆類和蘑菇等；2.每日銅的攝入量低于1.5mg；3.控制飲用水中的銅的攝入量，尤其是重癥和難治的病例這點更為重要，可使用相關的家用水凈化器。??附表：常用食物含銅量表（mg/100g）?食物名稱???????含銅量???????建議糧食（干）標準粉????????????0.42???????少食富強粉????????????0.26???????可食麥胚粉????????????0.83???????禁食麥麩皮????????????2.03???????禁食掛面（平均）??????0.39???????少食面條（平均）??????0.17???????可食玉米面（黃）??????0.35???????少食玉米面（白）??????0.23???????可食梗米（標一）??????0.19???????可食秈米??????????????0.23???????可食糯米（平均）??????0.11???????可食大麥??????????????0.63???????禁食青稞???????5.13???????禁食小米????????0.54???????禁食黃米???????0.90???????禁食高粱米???????0.53???????禁食蕎麥面????????0.89???????禁食薏米?????????0.29???????可食豆類（干）黃豆（平均）?????1.4???????禁食豆奶粉（平均?????5.57???????禁食豆腐皮??????1.86???????禁食腐竹??????1.31???????禁食綠豆??????1.08???????禁食赤豆???????0.64???????禁食蠶豆???????0.99???????禁食扁豆???????1.27???????禁食豇豆???????2.10???????禁食豌豆???????0.57???????禁食鮮根菜類蘿卜（平均）???????0.04???????可食胡蘿卜（紅）???????0.08???????少食?胡蘿卜（黃）???????0.03???????可食丕藍??????0.02???????可食甜菜根???????0.15???????禁食地瓜?????0.07???????少食山藥??????0.24???????禁食芋頭??????0.37???????禁食馬鈴薯????0.12???????少食紅薯??????0.17???????禁食鮮豆類扁豆??????????0.12???????少食蠶豆???????0.39???????禁食豆角???????0.15???????禁食荷蘭豆?????????0.06???????少食龍豆???????0.35???????禁食四季豆???????0.11???????少食豇豆???????0.14???????禁食黃豆芽??????????0.14???????禁食綠豆芽?????????0.10???????少食豌豆苗?????????0.20???????禁食鮮茄瓜類茄子（平均）??????0.10???????少食西紅柿???????0.06???????少食辣椒?????????0.11???????少食生瓜?????????0.03???????可食冬瓜?????????0.07???????少食佛手瓜????????0.02???????可食葫蘆（長）????????0.04???????可食黃瓜?????????0.05???????可食苦瓜?????????0.06???????少食南瓜?????????0.03???????可食絲瓜?????????0.06???????少食鮮蔥蒜韭類大蒜頭?????0.22???????禁食蒜苗??????0.05???????可食青蒜???????0.05???????可食蒜黃???????0.09???????少食大蔥???????0.08???????少食大蔥（紅皮）?0.34???????禁食洋蒜頭???????0.05???????可食韭菜?????????0.08???????少食韭黃?????????0.10???????少食韭苔?????????0.05???????可食鮮莖、葉、花大白菜（平均?0.05???????可食黃芽白???????0.03???????可食青白菜??????0.04???????可食小白菜???????0.07???????少食烏菜????????0.13???????少食油菜????????0.06???????少食白菜苔??????0.18???????禁食油菜苔???????0.18???????禁食卷心菜???????0.04???????可食花椰菜???????0.05???????可食西蘭花???????0.03???????可食雪里紅???????0.08???????少食芥菜（平均）?0.08???????少食菠菜?????????0.10???????少食紅莧菜???????0.07???????少食莧菜?????????0.13???????少食苦菜?????????0.17???????禁食蘿卜纓???????0.04???????可食木耳菜???????0.07???????少食芹菜莖???????0.09???????少食芹菜葉???????0.99???????禁食油麥菜???????0.08???????少食生菜?????????0.03???????可食甜菜葉???????0.19???????禁食芫荽?????????0.21???????禁食茼蒿?????????0.06???????少食小茴香???????0.04???????可食芥菜?????????0.29???????禁食萵筍?????????0.07???????少食空心菜???????0.10???????少食竹筍?????????0.09???????少食百合?????????0.34???????禁食黃花菜???????0.37???????禁食蘆筍?????????0.07???????少食鮮水生根莖果類慈菇???????0.22???????禁食菱角???????0.18???????禁食藕?????????0.11???????少食水芹菜?????0.10???????少食茭白???????0.06???????少食荸薺???????0.07???????少食嫩姜???????0.03???????可食洋姜???????0.19???????禁食野菜類香椿芽?????0.09???????少食野蒜???????0.03???????可食蔞蒿???????0.05???????可食蕨菜???????0.16???????禁食鮮水果類蘋果（平均）????0.06???????少食梨（平均）??????0.10???????少食庫爾勒梨????????2.54???????禁食軟梨???????4.69???????禁食酸梨???????4.46???????禁食山楂???????0.11???????少食海棠???????0.11???????少食桃（平均）??????0.05???????可食李子???????0.04???????可食杏????????0.11???????少食棗???????0.06???????少食櫻桃??????0.10???????少食葡萄???????0.10???????少食石榴??????0.14???????禁食柿子??????0.06???????少食無花果????????0.01???????可食草莓???????0.04???????可食獼猴桃?????????1.87???????禁食柑桔（平均）???0.04???????可食蘆柑???????0.10???????少食柚子???????0.18???????禁食檸檬???????0.14???????禁食福桔???????0.13???????少食金桔???????0.07???????少食芭蕉???????0.10???????少食菠蘿???????0.07???????少食桂圓???????0.10???????少食荔枝???????0.16???????禁食芒果???????0.06???????少食木瓜???????0.03???????可食香蕉???????0.14???????禁食楊梅???????0.12???????少食椰子???????0.19???????禁食枇杷???????0.06???????少食瓜類哈密瓜???????0.01???????可食香瓜?????????0.04???????可食西瓜?????????0.05???????可食白金瓜???????0.08???????少食薯類（干）馬鈴薯粉???????1.06???????禁食紅薯片?????????0.50???????少食各種淀粉???????0.05???????可食藕粉???????????0.22???????可食魔芋精粉???????0.17???????可食粉絲???????????0.05???????可食粉條???????????0.18???????可食干堅果類白果???????0.45???????少食核桃???????1.17???????禁食栗子（干）?1.34???????禁食松子???????1.21???????禁食杏仁???????1.11???????禁食腰果???????1.43???????禁食榛子???????2.00???????禁食干種子類芝麻?????????1.60???????禁食花生仁???????0.89???????禁食葵花籽仁?????0.56???????禁食蓮子?????????1.33???????禁食南瓜籽仁?????1.11???????禁食西瓜子???????1.82???????禁食芡實米???????0.63???????禁食真菌類蘑菇（干）???1.05???????禁食木耳（干）???0.32???????少食香菇（干）???1.03???????禁食銀耳（干）???????0.08???????可食藻類海帶（干）???????0.14???????少食紫菜（干）???????1.68???????禁食發(fā)菜（干）???????0.93???????禁食豆制品豆腐（平均）?0.27???????禁食豆腐干???????0.77???????禁食千張?????????0..46??????禁食素雞?????????0.27???????禁食烤麩?????????0.25???????禁食鮮肉類豬肉（平均）0.06???????少食豬肉（肥）?0.11???????禁食豬肉（瘦）?0.05???????少食豬肝???????0.65???????禁食豬腎???????0.58???????禁食豬腦???????0.32???????禁食豬舌???????0.18???????禁食豬心???????0.37???????禁食豬肺???????0.08???????少食豬大腸?????0.06???????少食豬蹄???????0.09???????少食豬肚???????0.10???????少食豬頭皮?????0.08???????少食牛里脊肉???0.11???????少食牛腑肋肉???0.07???????少食牛腿肉?????0.11???????少食牛肚???????0.07???????少食牛肝???????1.34???????禁食羊瘦肉?????0.12???????少食羊肝???????4.51???????禁食驢肉（瘦）?0.23???????禁食馬肉???????0.15???????禁食狗肉???????0.14???????禁食兔肉???????0.12???????少食鮮禽肉蛋奶類雞（平均）???0.07???????少食烏骨雞???????0.26???????禁食鴨（平均）???0.21???????禁食鵝（平均）???0.43???????禁食火雞（平均）?0.45???????禁食鴿???????????0.24???????禁食鵪鶉?????????0.10???????少食牛奶?????????0.02???????可食羊奶?????????0.04???????可食雞蛋白???????0.05???????可食雞蛋黃???????0.28???????禁食洋雞蛋???????0.07???????少食土雞蛋???????0.32???????禁食鴨蛋?????????0.11???????少食鴨蛋白???????0.08???????少食鴨蛋黃???????0.16???????禁食鵝蛋?????????0.09???????少食鵝蛋白???????0.05???????可食鵝蛋黃???????0.25???????禁食鵪鶉蛋???????0.04???????可食鮮魚蝦蟹貝類青魚???????0.06???????少食草魚???????0.05???????可食胡子鲇?????0.04???????可食黃鱔???????0.04???????可食鯉魚???????0.06???????少食羅非魚?????0.05???????可食泥鰍???????0.09???????少食黑魚???????0.05???????可食鰱魚???????0.06???????少食鳊魚???????0.07???????少食鰻魚???????0.18???????禁食鳙魚???????0.07???????少食鱖魚???????0.10???????少食帶魚???????0.08???????少食黃魚???????0.04???????可食橡皮魚?????0.10???????少食沙丁魚?????0.02???????可食針魚???????0.02???????可食馬鮫魚?????0.37???????禁食比目魚?????0.02???????可食鱸魚???????0.05???????可食鳳尾魚?????0.11???????少食海鯧魚?????0.14???????禁食香鯪魚?????0.05???????可食鱈魚???????0.01???????可食鮭魚???????0.03???????可食魚子醬?????0.60???????禁食各種蝦?????0.34～3.46?禁食海蟹???????1.67???????禁食河蟹???????2.97???????禁食鮑魚???????0.72???????禁食蟶子???????0.38???????禁食河蚌???????0.11???????少食牡蠣???????8.13???????禁食扇貝???????0.48???????禁食淡菜???????0.13???????少食蛤蜊???????0.11???????少食螺?????????1.05???????禁食海參???????0.05???????可食海蜇皮?????0.12???????少食烏賊???????0.69???????禁食魷魚???????0.45???????禁食章魚???????0.24???????禁食植物油各種色拉油?0.05???????可食精制菜油???0.03???????可食精制麻油???0.03???????可食其他麥片???????0.44???????禁食薯片???????0.28???????禁食甘蔗汁?????0.14???????禁食濃縮桔汁???0.15???????禁食巧克力?????0.23???????禁食麥乳精?????0.26???????禁食可可粉?????1.45???????禁食各類果脯???0.12～10.4?禁食奶糖???????0.14???????禁食紅糖???????0.15???????禁食白糖???????0.04???????可食水果糖?????0.09???????少食

本病的神經(jīng)癥狀多發(fā)生在10-30歲，與肝損害出現(xiàn)的時間大致相當。主要表現(xiàn)為：（1）運動障礙：震顫、運動不協(xié)調；（2）強直性肌張力障礙：面具臉、步態(tài)失調、僵硬，口面肌張力障礙可導致構音困難、吞咽困難和流口水等；（3）精神異常：可能早于肝損害以及典型的神經(jīng)損害，在青少年患者中，精神行為異?？杀憩F(xiàn)為學習能力下降、人格改變、情緒波動、易激惹甚至性沖動等。在年長患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現(xiàn)、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。早期的精神異常很容易被忽視，單因精神異常難以想到本病。

因為肝細胞是銅代謝的主要場所，所以在Wilson病中肝損害是必然存在的。Wilson病的肝損害的2個主要特點是：1）發(fā)病年齡小。多在10-20歲即出現(xiàn)肝損害，因此對于青少年時期出現(xiàn)肝損害的患者要首先考慮到本病的可能。2）肝臟大。肝臟因銅沉積而增大，因此以肝臟增大為表現(xiàn)的慢性肝病或肝硬化是其特點。進一步說明：1）部分患者也可遲至60歲以上發(fā)病，但少見，因此對中老年時初次發(fā)生肝損害的也要篩查本??；2）肝損害可以表現(xiàn)為（1）急性肝炎：最為常見。出現(xiàn)乏力、黃疸、食欲下降、惡心等表現(xiàn)，查血發(fā)現(xiàn)肝功異常。（2）暴發(fā)性肝衰竭：大約5%患者以此發(fā)病，肝功能急劇惡化，一般的保肝治療效果不好，常常需要人工肝等替代治療，甚至需要肝移植。這種情況雖然少見，但是病情重，是本病重要的致死原因。（3）慢性肝病或肝硬化：不常見，但是容易忽視。我們在臨床上遇到肝損害，在什么情況下要看有沒有這個病呢？首次出現(xiàn)肝功能異常的情況下，無論年齡，都做篩查。（1）年輕人+首次出現(xiàn)肝功能異常+/-肝臟增大；（2）中老年人+首次出現(xiàn)肝功異常+以肝大為主要表現(xiàn)的慢性肝病或肝硬化。