肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙，導(dǎo)致銅在體內(nèi)過度蓄積，以不同程度的肝細(xì)胞損害，腦退行性病變和角膜邊緣有銅鹽沉著（K-F環(huán)）為其臨床特征，其致病基因已定位于13q14.3[1]。早期(尤其是癥狀前)診斷和及時(shí)、確切的治療?？色@得與健康人一樣的生活和壽命。 HLD不僅發(fā)病年齡懸殊、起病緩急與病情進(jìn)展速度不一，而且各臟器受損的順序和程度也存在差異，導(dǎo)致初發(fā)癥狀多種多樣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，造成臨床診斷困難。一般而言，兒童期大多以肝癥狀、肌張力障礙為主的神經(jīng)癥狀為首發(fā)；青壯年期常以震顫為主的神經(jīng)癥狀首發(fā)，也有部分患者以舞蹈-手足徐動(dòng)癥、肌陣攣、投擲運(yùn)動(dòng)等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀；還有少數(shù)患者以血液、骨關(guān)節(jié)、肌肉、腎臟、內(nèi)分泌方面的癥狀起病。如果對(duì)此不熟悉，或未能與可能出現(xiàn)上述首發(fā)癥狀的其他疾病仔細(xì)鑒別，則十分容易誤診。一、HLD的主要診斷條件及臨床價(jià)值(一)主要診斷條件1. K-F角膜色素環(huán)。2. 血清銅藍(lán)蛋白(CP)＜200mg／L或血清銅氧化酶＜0.2活力單位3. 肝銅含量＞250ug／g (干重)4. 24h尿銅排泄量＞100ug。5．64Cu與血清銅藍(lán)蛋白結(jié)合缺乏二次高峰。(二)主要參考條件1．臨床表現(xiàn)（1）肝癥狀 急、慢性和暴發(fā)性肝炎、肝硬變、門脈高壓癥等。（2）腦癥狀 早期肌僵直引起的構(gòu)語不清、流涎等癥狀，進(jìn)行性震顫、精神異常等。2. 血清總銅量低于正常值的1／2以下(4.7～14.1umol／L)。3．血清直接反應(yīng)銅增高(正常值0～3.1 umol／L)。4．消化道吸收銅增加(正常值9.4～251.8 umol／24h)。5．膽汁銅排泄顯著減少(正常值31.5～78.7 umol／24h)。6．肌肉含銅量輕度增高(正常值：干重為5～10ug／g，濕重為0.8～1.3 ug／g)。7. 近年來國內(nèi)外采用PCR技術(shù)進(jìn)行HLD基因診斷及癥前診斷，臨床有一定的參考價(jià)值。作者等(1998)對(duì)另122例WD應(yīng)用PCR - SSCP技術(shù)對(duì)ATP7B基因第18外顯子突變頻率檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)37例(30.3%)患者有PCR-SSCP異常遷移。提示中國人WD患者ATP7B基因第18、14外顯子可能為突變高發(fā)區(qū)。也有認(rèn)為8號(hào)外顯子 Arg778Leu 是中國人WD的高頻突變點(diǎn)。(三)各種主要診斷條件的干擾因素 K－F角膜色素環(huán)陽性，血清銅藍(lán)蛋白＜200mg／L，肝銅＞250ug／g (干重)，24小時(shí)尿銅量＞100ug及血清64Cu-CP含量極微等都是HLD的特異性檢查并具有極高的陽性率。但是，如果非HLD患者呈現(xiàn)陽性結(jié)果，臨床稱為假陽性，反之，HLD患者出現(xiàn)陰性結(jié)果，則稱為假陰性。因此，臨床診斷時(shí)必須特別注意?，F(xiàn)將可能引起上述項(xiàng)目假陽性或假陰性結(jié)果的原因分述如下(表1)。表1 HLD的主要診斷指標(biāo)及干擾因素指標(biāo)HLD診斷條件可致假陽性的因素可致假陰性的因素K-F角膜色素環(huán)陽性原發(fā)性膽汁性肝硬變或膽汁郁滯綜合征早期HLD血清銅藍(lán)蛋白CP＜200mg/L長期蛋白丟失，紅體病，嚴(yán)重慢性消耗性疾病，嚴(yán)重銅缺乏癥，遺傳性低銅藍(lán)蛋白血癥，Menkes綜合征，HLD雜合子以及暴發(fā)性肝炎等5％的HLD患者，部分孕期的HLD，急性感染性疾病或惡性腫瘤等的HLD患者。24h尿銅100ug青霉胺等驅(qū)銅藥物治療的非HLD患者，或慢性肝炎、肝硬變、膽汁郁滯綜合征或腎病綜合征長期驅(qū)銅治療后的HLD患者肝銅含量＞250ug/g(干重)原發(fā)性膽汁性肝硬變及其他膽汁郁滯綜合征。長期驅(qū)銅治療后的HLD患者64Cu-CP結(jié)合極低量低銅藍(lán)蛋白血癥(CP＜200mg/L)或部分HLD雜合子HLD在妊娠期、口服雌激素時(shí)，或原有惡性腫瘤，或嚴(yán)重感染。二、HLD的輔助診斷條件及臨床價(jià)值(一) 其他組織和體液內(nèi)銅含量測(cè)定及其診斷價(jià)值1. 頭發(fā)含銅量測(cè)定 目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，發(fā)銅含量測(cè)定對(duì)HLD診斷及鑒別診斷的價(jià)值不大。2．肌肉合銅量測(cè)定 我院對(duì)25例HLD及20例非HLD患者作肌肉內(nèi)銅、鋅、鐵、鎂含量測(cè)定，HLD組顯著高于對(duì)照組(P＜0.001﹞，但二組有重疊現(xiàn)象。因此，對(duì)部分診斷困難的可疑HLD患者的確診，有一定的參考價(jià)值。3. 皮膚和離體皮膚培養(yǎng)成纖維細(xì)胞內(nèi)合銅量測(cè)定 近年采用離體皮膚培養(yǎng)成纖維細(xì)胞，經(jīng)傳代后測(cè)定其細(xì)胞內(nèi)含銅量，HLD組較對(duì)照組高3倍。4．指甲含銅量測(cè)定 指甲含銅量測(cè)定是一種無損傷性的檢查方法，其優(yōu)、缺點(diǎn)與頭發(fā)銅測(cè)定相同。但關(guān)于指甲內(nèi)含銅量的臨床價(jià)值，評(píng)價(jià)不一。5．膽汁內(nèi)含銅量測(cè)定 作者等對(duì)20例HLD及22例對(duì)照組(肝膽疾病患者)行膽汁微量元素測(cè)定，結(jié)果是；HLD組銅含量為4.425土0.44lmol／L，顯著低于對(duì)照組41.717±9.228mol／L。因此，膽汁內(nèi)含銅量顯著減低．對(duì)HLD的診斷有特異價(jià)值。（二）B型超聲波、食管鋇劑造影及X線平片1. 作者對(duì)38例HLD的肝臟進(jìn)行聲像圖檢查，發(fā)現(xiàn)有其特殊的聲像圖，并將肝實(shí)質(zhì)的聲像圖按肝臟損害的不同程度依次分為光點(diǎn)閃爍型、巖層征型、樹枝狀光帶型和結(jié)節(jié)型，對(duì)HLD具有特征性診斷價(jià)值。對(duì)尚未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的HLD肝硬變者(結(jié)節(jié)型)與慢性肝炎肝硬變者有鑒別價(jià)值。2. B型超聲更可脾臟的大小、形態(tài)?？娠@示膽結(jié)石、腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著。食管鋇劑造影攝片，脾門靜脈造影或動(dòng)脈造影可對(duì)疑有門脈高壓臨床表現(xiàn)的HLD患者進(jìn)一步確診，有助于治療方案的制訂。3. 骨關(guān)節(jié)X線檢查在HLD診斷上的意義：(1)可認(rèn)為骨關(guān)節(jié)受累，是一潛伏性損害。骨關(guān)節(jié)X線改變是本病潛在的診斷指標(biāo)。臨床上難以確診病例，不管有無骨關(guān)節(jié)癥狀，都可利用該檢查幫助診斷。(2)在兒童、少年期出現(xiàn)不明原因的病理性骨折或X線照片發(fā)現(xiàn)腕、膝關(guān)節(jié)異常，要考慮到患HLD的可能性。(3)通過先證者做家系調(diào)查時(shí)可做為判斷是否為癥狀前或癥狀早期患者的輔助方法。（三）顱腦CT、MRI等影像學(xué)檢查的診斷價(jià)值近10年來，國內(nèi)外應(yīng)用CT或MRI掃描觀察HLD的腦損害已有較多報(bào)道。作者等觀察了39例腦型及5例肝腦型HLD的CT掃描結(jié)果，顯示腦室擴(kuò)大者28例(64％)，基底節(jié)區(qū)密度降低24例(55％)，大腦皮質(zhì)萎縮23例(52％)。腦干萎縮7例(16％)，額葉大片軟化灶5例(11％)，受檢者幾乎都有上述一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的異常CT表現(xiàn)。此外、發(fā)現(xiàn)伴有基底節(jié)鈣化4例(9％)、透明隔囊腫5例(11％)。無癥狀的HLD及無腦癥狀的肝型HLD患者顱腦CT掃描以腦萎縮為多見，而腦型HLD則以基底節(jié)區(qū)對(duì)稱性低密度影為特征。因此，CT掃描對(duì)不典型的潛伏型、肝型及腦型HLD患者都有輔助診斷價(jià)值，但HLD的CT改變無特異性，如果CT掃描發(fā)現(xiàn)上述異常，應(yīng)行裂隙燈及銅代謝檢查，并結(jié)合其他臨床資料綜合判斷。HLD腦部MRI檢查，可顯示出比CT更為清晰的顱內(nèi)異常表現(xiàn)，臨床意義與CT掃描相似。侵犯基底節(jié)神經(jīng)核團(tuán)時(shí)均表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性，且為豆?fàn)詈?、尾狀核頭部的大部分受累，而丘腦則為局部受累。腦干病灶則以橋腦和中腦病變?yōu)橹?，少見小腦病灶。因而，對(duì)稱性基底節(jié)異常信號(hào)同時(shí)伴有腦干病灶是HLD的影像特征之一。HLD腦白質(zhì)內(nèi)病變具有以下特征：①分布在額葉或頂葉皮層下白質(zhì)內(nèi)；②發(fā)生在病程較長者；③常伴有癲癇；④在青霉胺治療期間癥狀加重；⑤上述影像異常在治療后無改變。（四）、電生理檢查的診斷價(jià)值1．腦電圖 作者等對(duì)279例HLD患者行腦電圖檢查，103例(37％)有異常；并發(fā)現(xiàn)以腦癥狀為主的腦型HLD患者，腦電圖多正?；蜉p度異常：以肝臟損害為主的腹型或肝型HLD患者的腦電圖多為中度～重度異常。Sternlieb認(rèn)為，腦電圖檢查有助于對(duì)有癲癇發(fā)作的HLD進(jìn)行診斷。但我們對(duì)7例有癲癇發(fā)作的HLD患者行腦電圖檢查，僅4例有癇樣放電。因此．我們認(rèn)為，腦電圖檢查對(duì)HLD的診斷并無特殊意義。2．腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP) HLD患者可出現(xiàn)BAEP異常，有一定的輔助診斷價(jià)值。（五）、心理測(cè)試及IQ測(cè)檢 對(duì)精神障礙型HLD或呈現(xiàn)精神癥狀的其他類型HLD，可通過心理測(cè)試以區(qū)別屬于行為障礙或器質(zhì)性精神病。IQ測(cè)檢能了解患者智能障礙的程度。（六）、其他檢查 1．99mTc膠態(tài)硫同位素掃描 腦型HLD患者常因腹肌緊張、僵硬，而致腹部觸診不易扣及腫大的肝臟及脾臟。99mTc膠態(tài)硫同位素掃描可因肝臟、脾臟及骨髓內(nèi)膠質(zhì)比率的增加，使99mTc攝入不均勻，可清晰地顯示肝、脾的大小及形態(tài)。2. 腹腔鏡檢查可能看到肝臟硬化結(jié)節(jié)的改變，有助于直接了解HLD患者肝臟損害的程度。最后，我們建議各相關(guān)臨床學(xué)科的醫(yī)生，注意系統(tǒng)復(fù)習(xí)肝豆?fàn)詈俗冃缘挠嘘P(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)識(shí)本病復(fù)雜的臨床表現(xiàn)。在無神經(jīng)精神癥狀，也無臨床銅代謝異常表現(xiàn)和依據(jù)的肝病患者，進(jìn)行肝活檢和肝銅含量測(cè)定對(duì)確診本病很重要。在有神經(jīng)精神癥狀而無K-F環(huán)的患者，則應(yīng)測(cè)定血清銅藍(lán)蛋白，并進(jìn)行口服放射性銅試驗(yàn)，也可應(yīng)用PCR方法檢測(cè)13q14.3 的WD 基因，這對(duì)確診本病有重要價(jià)值。

肝豆?fàn)詈俗冃?WD)是常染色體遺傳的銅代謝障礙疾病，人群中攜帶者頻率約為0.011，基因頻率為0.0056，發(fā)病率約3/10萬人口。屬少數(shù)幾種可以治療的神經(jīng)遺傳病之一，早期(尤其是癥狀前)診斷和及時(shí)、有效的治療常可獲得與健康人一樣的生活和壽命。由于系銅在患者組織內(nèi)異常沉積所致病，因此臨床上尋找高效、低毒的金屬中毒解毒藥進(jìn)行有效的驅(qū)銅治療對(duì)本病患者的預(yù)后有著重要的臨床意義。1. 病因與發(fā)病機(jī)理WD發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，本病是由于體內(nèi)大量銅離子異常沉積引起肝、腦、腎等臟器損害所致，其發(fā)生主要與銅藍(lán)蛋白合成障礙、膽道銅排泄障礙、基因突變有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)，WD基因與酯酶D緊緊連鎖在13號(hào)染色體長臂遠(yuǎn)端(13q14.3)。自1993年底WD基因同時(shí)被3個(gè)實(shí)驗(yàn)室克隆，編碼一種P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶(ATP7B)，故又稱ATP7B基因，它含有22個(gè)外顯子，迄今，在其第2、5、7、8、10、12及14～20號(hào)外顯子上共發(fā)現(xiàn)186種突變存在，其中錯(cuò)義或無義突變119種類型，10種剪接位點(diǎn)突變，3種調(diào)節(jié)基因突變，40種小缺失，10種小插入，1種缺失和插入同時(shí)存在及3種大片段缺失。我所(1997)收集141例WD患者的DNA樣品，應(yīng)用PCR-SSCP及測(cè)序技術(shù)，對(duì)ATP7B基因第7、9、14外顯子進(jìn)行檢測(cè)，突變率分別為1.4%(4/282)、2.1%(6/282)、及14.9%(42/282)；并首次發(fā)現(xiàn)中國人WD患者一個(gè)新的基因致病突變類型，即4例WD的PCR-SSCP電泳存在相同的異常遷移，DNA測(cè)序均顯示第662密碼子(TTC)堿基發(fā)生C→G顛換，導(dǎo)致其編碼的絲氨酸(Ser)變?yōu)榘腚装彼?Cys)。我所(1998)對(duì)另122例WD應(yīng)用PCR-SSCP技術(shù)對(duì)ATP7B基因第18外顯子突變頻率檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)37例(30.3%)患者有PCR-SSCP異常遷移。提示中國人WD患者ATP7B基因第18、14外顯子可能為突變高發(fā)區(qū)。2. 治療進(jìn)展1951年Cumings及Denny-Brown先后創(chuàng)用二巰基丙醇(BAL)促進(jìn)WD患者尿排銅增加，獲得臨床癥狀改善。楊任民等（1987）曾報(bào)道63例WD療前尿銅（6.8±4.0）mmol/24h，療后（10.1±1.2）mmol/24h。近年多數(shù)報(bào)道均表明，BAL尿排銅量較低，臨床療效較差及副反應(yīng)較多（臀部注射點(diǎn)硬結(jié)或膿腫、過敏反應(yīng)等），已趨淘汰。1956年，Walshe率先用青霉胺(PCA)治療2例WD，并于1960年將PCA治療WD患者的療效作了詳細(xì)的觀察和總結(jié)。迄今，PCA仍為國內(nèi)外治療WD的首選藥物。楊任民等（1987）治療62例WD，療前尿銅（6.9±4.0）mmol/24h，療后為（24.4±3.4）mmol/24h，盡管青霉胺具有尿排銅量較高的優(yōu)點(diǎn)，但PCA副反應(yīng)較多，不少病人由于副反應(yīng)而被迫停藥。正如Walshe(1982)所言，WD的治療必須期待有新的驅(qū)銅藥以補(bǔ)充青霉胺的不足。因此，國內(nèi)外自上世紀(jì)八十年代起，國內(nèi)外先后采用下列方法綜合治療WD。2.1 二巰基丁二酸鈉(Na-DMS)及二巰基丁二酸(DMSA) Na-DMS是1954年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院上海藥物研究所為治療銻劑中毒而篩選出來的一種金屬解毒藥供靜脈使用，并于近年制成DMSA口服膠囊。2.1.1 理化性狀與體內(nèi)過程：白色粉末，具硫臭味；水溶液呈微紅色，溶液性質(zhì)不穩(wěn)定，久置毒性增大，必須新鮮配制使用。靜脈注射Na-DMS 1g后4h，80%排泄，故重復(fù)注射體內(nèi)無蓄積。進(jìn)入體內(nèi)后，Na-DMS含有二個(gè)-SH可與體內(nèi)金屬離子絡(luò)合，生成離解度低、毒性低的硫醇化合物，從腎臟排出，以解除金屬離子對(duì)組織的損害。2.1.2 尿排銅及臨床療效：楊任民等(1987)用Na-DMS 1g靜注每日二次，4周為一療程，治療65例WD，尿排銅療前(6.7±0.4) mmol/24h，療后(14.4±1.4) mmol/24h，療后較療前顯著增高；52例(80%)臨床癥狀改善。張潁冬等（1990）用DMSA治療25例WD患者，1g～2g Bid口服，6周為一療程，尿排銅從療前平均（5.2±1.6）mmol/24h增至（12.2±6.1）mmol/24h；18例(72%)臨床癥狀改善。由于DMSA的臨床應(yīng)用可以明顯緩解患者的病情，我們認(rèn)為對(duì)WD服用青霉胺嚴(yán)重過敏或其他嚴(yán)重副反應(yīng)者可以用DMSA長期替代治療。2.2 二巰丙磺酸鈉(DMPS)DMPS是BAL的鈉鹽，它由前蘇聯(lián)Летрунвкин(1951)合成。2.2.1 理化性狀：白色結(jié)晶狀粉末，易溶于水，呈無色透明溶液，性質(zhì)穩(wěn)定，毒性低于BAL。DMPS肌內(nèi)注射后30分鐘血濃度達(dá)高峰，5～6h下降至2.4%，24h完全消失，重復(fù)給藥無蓄積作用。DMPS進(jìn)入體內(nèi)后，其具有的兩個(gè)-SH能將酶系統(tǒng)已結(jié)合的金屬離子奪出，絡(luò)合后自腎臟排出，以解除金屬離子對(duì)細(xì)胞酶系統(tǒng)的抑制作用。2.2.2 尿排銅及臨床療效：Konovalov(1957)首先報(bào)道應(yīng)用DMPS治療WD患者，療效不明顯。國內(nèi)趙葆詢(1964)以DMPS治療5例WD患者，其使用DMPS 0.125g，肌內(nèi)注射，每日2次，共注射10～50d不等，臨床改善3例，2例無效。韓詠竹等(1998)應(yīng)用DMPS治療50例WD患者，采用5mg/kg，加入10%葡萄糖液（20～40）ml稀釋后緩慢靜脈推注，每療程6日，第一日q6h，第二日q8h，第3～6日bid，尿排銅從療前平均（4.9±2.8）mmol/24h增至（41.9±2.3）mmol/24h 。胡紀(jì)源等（2004）采用DMPS治療299例WD患者， DMPS 1g溶于5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，每日一次，連用6d為一療程，治療4個(gè)療程，尿排銅從療前平均（4.9±1.7）mmol/24h增至（48.7±20.6）mmol/24h，較療前增加約10倍，且絕大部分患者（78.9％）臨床癥狀得到改善。2.3 硫酸鋅和葡萄糖酸鋅Schouwink(1961)首先給2例口服青霉胺的WD患者加服硫酸鋅，認(rèn)為可增強(qiáng)前者療效。Hoogenraad(1978～1984)對(duì)2例接受硫酸鋅治療的WD患者長期觀察，療效較顯著。楊任民等(1986)對(duì)60例WD患者口服10%硫酸鋅10ml，每日3次，3周為一療程，48例(80%)癥狀改善；其中50例，觀察治療前后尿排銅，從療前平均（5.6±0.4）mmol/24h增至（8.1±0.9）mmol/24h。楊任民等(1989)對(duì)31例WD患者口服葡萄糖酸鋅觀察4周，A組20例口服1.6g/d，B組11例口服0.8g/d，結(jié)果為：A組尿排銅從療前平均（4.2±1.5）mmol/24h增至（6.0±0.4）mmol/24h，較療前顯著增高，而B組尿排銅略增高，統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著性。臨床癥狀，A組14例(70%)改善，B組8例(66%)改善。鋅鹽制劑口服消化道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，最常見的反應(yīng)有上腹部隱痛、惡心嘔吐、食欲減退及口唇發(fā)麻等，也有引起消化道出血的個(gè)案報(bào)道。2.4 三乙烯-羥化四甲胺(TETA)1982年美國食物與藥物管理局(FDA)指定TETA為不能耐受青霉胺治療的WD患者的專門藥物。Walshe(1982)報(bào)道對(duì)TETA治療的20例WD患者長期隨訪14個(gè)月至2年，全部病人均獲得不同程度臨床改善。其中2例罹患狼瘡性腎炎(其中1例同時(shí)服青霉胺)，部分病人血漿鐵濃度下降。Sternlieb報(bào)道1例口服TETA 2年以上的WD患者，出現(xiàn)面部穿通性匍行彈性組織變性(EPS)皮膚病損。迄今，文獻(xiàn)有關(guān)TETA的文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道，因此，其療效及副反應(yīng)尚待進(jìn)一步觀察。2. 5 依地酸鈣鈉（calcium disodium edetate，CaNa2EDTA）CaNa2EDTA臨床一般用于治療鉛中毒，韓詠竹等（1998）將其由于治療WD，取得了一定的臨床療效。胡紀(jì)源等（2004）將其用于治療201例WD，40mg/kg，加入5%葡萄糖溶液500ml中靜脈滴注，每日1次，尿排銅從療前平均（5.0±3.9）mmol/24h增至（10.6±4.7）mmol/24h，與BAL尿排銅相近，(53%)患者臨床癥狀得到改善。兩組均觀察到CaNa2EDTA約1/3患者有不良反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重的血細(xì)胞減少，如粒細(xì)胞缺乏癥。3 中醫(yī)中藥治療3.1 肝豆湯(片) 本病多有肢體震顫、全身僵硬、手足拘急、口歪頸斜、言語不清等癥，筆者曾按“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，用平肝熄風(fēng)之法，予龜板、鱉甲、龍骨、牡蠣等治療。然此類藥物含銅量極高，反使癥狀加重，故筆者等據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“諸逆沖上，皆屬于火;諸痙項(xiàng)強(qiáng)，皆屬于濕”，以清熱解毒、通腑利尿之法，楊任民等（）用自擬肝豆湯(片) 對(duì)108 例WD 患者口服4 周，尿排銅量顯著增高與二巰基丙醇和硫酸鋅相似;臨床有效率達(dá)83.13 % ，除少數(shù)病人服藥早期出現(xiàn)腹瀉、腹痛外，未見其他副反應(yīng)。3.2 其它中藥尚有個(gè)案報(bào)道苓桂術(shù)甘湯適用于錐體外系癥狀為首發(fā)癥狀者，一貫煎加減適用于精神癥狀為首發(fā)癥狀者，茵陳術(shù)附湯加味適用于肝癥狀為首發(fā)癥狀者。4. 幾種排銅藥的尿排銅比較胡紀(jì)源等（2004）對(duì)852例WD分別用不同重金屬解毒劑進(jìn)行治療，并與還原型谷胱甘肽組（GSH）比較，結(jié)果表明（表1、表2）靜脈注射的解毒藥尿排銅作用和臨床療效以DMPS為最佳，DMS次之，口服藥則以PCA為最好，DMSA次之，CaNa2EDTA的尿排銅和臨床療效相對(duì)較差。常見的藥物不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、出血傾向、血細(xì)胞減少及肝腎功能損害等（表3）。前二者可于初始治療階段快速驅(qū)銅以防止HLD者病情進(jìn)展，后二者既可用于初始階段亦可用于長期維持治療。只有當(dāng)上述藥物因嚴(yán)重不良反應(yīng)被迫停藥時(shí)可以選用CaNa2EDTA或BAL。GSH雖無尿排銅作用，但因其具有解毒、抗組織損傷及保護(hù)肝臟等作用，故對(duì)以肝臟損害為主的WD仍有輔助治療價(jià)值。此外，硫酸鋅等鋅鹽及中藥如肝豆片等治療WD亦有較高的臨床價(jià)值。5. 其他 5.1 肝移植術(shù) 目前認(rèn)為肝移植術(shù)僅適用于表現(xiàn)為暴發(fā)性肝衰竭的WD及WD肝硬變晚期失代償?shù)幕颊摺８我浦彩侵委烪LD的有效手段，但是否單獨(dú)作為治療適應(yīng)證尚無定論，患者5年生存率可達(dá)87.5%，生活質(zhì)量明顯改善，但適應(yīng)癥選擇、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)費(fèi)用、術(shù)后臟器排異反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、抗排斥藥物的副反應(yīng)和巨額費(fèi)用均值得臨床重視。5.2 基因治療 人類的WD基因研究取得了許多成果，但其異常結(jié)構(gòu)尚未完全明了，因此基因治療方面的研究進(jìn)展緩慢。近年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究得出了一些令人興奮的結(jié)果，如Ha-Hao等（2002）報(bào)道采用腺病毒（adenovirus）作為工具，將正常的ATP7BcDNA導(dǎo)入到一種自發(fā)性WD基因鼠（Long-Evans Cinnemon rat,LEC）的病變基因中，以冀糾正基因缺陷。轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)果通過RT-PCR，蛋白印跡（Western blot）和熒光免疫分析判斷，治療結(jié)果的判斷通過檢測(cè)血漿中的銅藍(lán)蛋白（holoceruloplasmin）和鐵氧化酶活性（ferroxidase activity），以及排銅量（copper content of excrements）。結(jié)果可見成功但短暫的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)效果，銅藍(lán)蛋白和銅氧化酶的改變同樣是明顯而短暫的。盡管效果持續(xù)時(shí)間短暫，但畢竟還是出現(xiàn)了人們期盼的結(jié)果，基因治療為徹底治療WD提供了希望。轉(zhuǎn)自：http://www.wilson-disease.org

HLD由于銅沉積引起的病變?cè)隗w內(nèi)各臟器分布極為廣泛，但無論是起病急緩、各臟器受侵的先后順序和損害程度，不僅在不同的種族、家族其表現(xiàn)不一致，而且在同一家族的同胞之間也可截然不同。因此，臨床癥狀、體征復(fù)雜多樣，往往造成診斷的困難。為便于臨床診斷和鑒別診斷，有必要對(duì)不同臨床表現(xiàn)的患者進(jìn)行歸納、分型。本中心楊任民教授(1983)通過對(duì)200例患者的臨床表現(xiàn)、病理特征、實(shí)驗(yàn)室及特殊檢查資料的系統(tǒng)研究，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，對(duì)本病提出新的分型方法；1993年本中心，對(duì)494例HLD進(jìn)行了歸納、分型，是迄今為止最為全面系統(tǒng)的分型方法。 各種分型的概念： * 潛伏型：占2.02％。又稱無癥狀型、癥狀前期型。一般為先證者的一級(jí)親屬，在進(jìn)行銅代謝篩選檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。 * 腦型：占85.33％。以錐體外系癥狀起病，或病程中以錐體外系癥狀為主要臨床表現(xiàn)者。 * 典型肝豆?fàn)詈俗冃孕停赫?9.34％。又稱wilson型。發(fā)病年齡較輕，大多于7～15歲起病。臨床以明顯的肌僵直及較輕的震顫，并伴有較明顯的肝臟損害為特征。本型患兒常有幼年一過性黃疸史，由于錐體外系征突出而肝癥狀易被忽略。晚期往往發(fā)生黃疽、中-高度腹水和嚴(yán)重肝功能損害。 * 假性硬化型： 占36.16％本型是由Westphal(1883)與Strümpell(1896)首先描述。故又稱Westphal-Strümpell假性便化型，本型起病年齡較遲，大多數(shù)患者于20～35歲始出現(xiàn)癥狀，通常以震顫為主征，幅度較大。以四肢為最多見，并可侵犯頭、下頜及軀干，震顫多為姿位性震顫，也可為并有意向性或靜止性的混合性震顫?？砂橛袠?gòu)音障礙，而肌僵直相對(duì)較輕。肝癥狀也較輕，一般至末期才出現(xiàn)較為明顯的肝臟損害癥狀。 * 扭轉(zhuǎn)痙攣型： 占14.26％。HaIl曾建議將少兒期發(fā)病、病程發(fā)展迅速、較短期內(nèi)呈現(xiàn)典型扭轉(zhuǎn)痙攣狀態(tài)為特征的患者，稱作扭轉(zhuǎn)痙攣型。Thomella、Hall等曾認(rèn)為本型接近于假性硬化型。但事實(shí)上扭轉(zhuǎn)痙攣型的表現(xiàn)以肌僵直為主征，早期臨床表現(xiàn)與典型肝豆?fàn)詈俗冃孕拖嗨?，但病程進(jìn)展迅速且早期出現(xiàn)四肢攣縮畸形、語言障礙。 * 舞蹈-手足徐動(dòng)型： 占5.37％。 是指以舞蹈或舞蹈-手足徐動(dòng)樣運(yùn)動(dòng)為初發(fā)癥狀和主要表現(xiàn)，而早期無顯著肝癥狀和震顫、肌僵直等其他錐體外系征的本病患者。本型多于兒童期起病，出現(xiàn)原本熟練的日常生活動(dòng)作變得笨拙，并往往還出現(xiàn)擠眉、弄眼、扭鼻、咂嘴似扮鬼臉樣面部不自主運(yùn)動(dòng)；或／及四肢多部位扭轉(zhuǎn)、舞動(dòng)等異常運(yùn)動(dòng)，睡眠后消失，酷似舞蹈病的表現(xiàn)。肌張力常減低，但亦可有輕度肌僵直。可單獨(dú)表現(xiàn)舞蹈樣動(dòng)作，也可雜以手足徐動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)。 * 精神障礙型： 占2.07％。 精神障礙型HLD是指以嚴(yán)重精神病樣的精神癥狀起病或?yàn)橹髡?，而神?jīng)癥狀和肝癥狀缺如或不明顯的HLD患者。主要表現(xiàn)為狂躁或抑郁、有豐富幻覺或／及妄想、發(fā)生拒食、毀物、自傷、傷人等。 * 其他不自主運(yùn)動(dòng)型： 據(jù)文獻(xiàn)記載個(gè)別HLD患者、初發(fā)癥狀和主要臨床表現(xiàn)為肌陣攣或投擲運(yùn)動(dòng)等不自主運(yùn)動(dòng)。本組以肌陣攣發(fā)作為主征者僅1例(0.21％)、投擲運(yùn)動(dòng)l例（0.21％）。一般均將后者歸屬于舞蹈-手足徐動(dòng)型。 * 肝型或內(nèi)臟型： * 腹型肝豆?fàn)詈俗冃裕?占2.27％。本型以肝癥狀發(fā)病，癥狀急劇進(jìn)行性加重，常在神經(jīng)癥狀未出現(xiàn)前，于起病后2～4w內(nèi)死于肝功能衰竭，臨床難以與重癥病毒性肝炎相區(qū)別，同胞中無本病患者時(shí)，常誤診為暴發(fā)性肝炎而難獲確診。 * 肝型：占7.26％。隱襲起病，表現(xiàn)為食欲不振、黃疸、腹水或脾功能亢進(jìn)等肝臟損害癥狀，患者可較長時(shí)間僅有肝癥狀而無神經(jīng)癥狀，但病程進(jìn)展緩慢，有別于腹型，故稱作肝型。 * 腎型：占1.9％。以下肢浮腫、尿蛋白增多為首發(fā)癥狀而無神經(jīng)癥狀及肝癥狀，屬內(nèi)臟型范疇。 * 腦-內(nèi)臟型 但須注意以神經(jīng)癥狀發(fā)病，晚期出現(xiàn)肝性腦病臨床表現(xiàn)者仍應(yīng)歸屬于肝豆?fàn)詈俗冃孕停挥媚X-內(nèi)臟型。 * 肝-腦型：占6.61％。多數(shù)患者在隱襲起病的食欲不振、黃疸、腹水或脾功能亢進(jìn)等肝臟損害癥狀進(jìn)行加重過程中，漸漸出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀，甚至出現(xiàn)肝性腦病，稱作肝-腦型。 * 腎-腦型：腦型HLD患者病程中出現(xiàn)腎臟損害癥狀，如蛋白尿或／及腎功能障礙者稱作此型。 * 肝-腎-腦型：占2.21％。肝-腦型患者同時(shí)有腎癥狀等，可稱作肝-腎-腦型，這兩型都屬腦-內(nèi)臟型范疇。 * 肝-心-腦型：占1.43％。肝-腦型或腦型HLD患者，病程中同時(shí)合并心臟肥大、陣發(fā)性心動(dòng)過速、Ⅱo～Ⅲo 房室傳導(dǎo)阻滯等明顯心臟損害征候者稱此型或心-腦型，亦屬腦-內(nèi)臟型。 * 脊髓型： * 脊髓型： HLD引起的脊髓型多見于10～20歲發(fā)病，臨床以進(jìn)行性兩下肢對(duì)稱性痙攣性截癱為特征，少數(shù)呈四肢癱；淺感覺一般正常，少數(shù)并發(fā)末梢神經(jīng)病變，則呈現(xiàn)四肢末端套樣淺感覺減退及遠(yuǎn)端肌萎縮，偶見震動(dòng)覺、位置覺等深感覺減退。 * 肝性腦脊髓病型： 脊髓型HLD，多數(shù)伴發(fā)不同程度慢性肝-腦綜合征，亦可稱為肝性腦-脊髓型。本型1949年才被發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道極少。 * 骨-肌型： * 骨-肌型：占2.07％。本組骨-肌型患者特點(diǎn)為：①發(fā)病年齡5～20歲，平均11.18歲；②病程進(jìn)展緩慢，入院時(shí)平均病程4.81年；③早期較少并有神經(jīng)癥狀和肝癥狀，以佝僂病樣骨骼改變和肌病樣表現(xiàn)為主征，隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)錐體外系癥狀。轉(zhuǎn)自：http://www.wilson-disease.org

肝豆?fàn)詈俗冃?，又稱威爾遜（Wilson）病，是一種遺傳代謝障礙性疾病，是由于基因突變導(dǎo)致銅代謝障礙，銅在肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、角膜等多種組織器官過量沉積，引起組織器官損傷。如能早診早治，大多數(shù)患者的癥狀都可獲得改善，保持較好的生活質(zhì)量和正常的壽命。但是，本病起病常較隱匿，臨床表現(xiàn)又極其復(fù)雜，因此臨床上常無法早期確診，以致延誤治療，致殘和致死率均很高。 本版特邀北京大學(xué)肝病研究所及上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的專家，從不同的角度闡述在診治肝豆?fàn)詈俗冃赃^程中的體會(huì)，供讀者參考。 理清 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吲R床表現(xiàn)多樣 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呖杀憩F(xiàn)為無癥狀的肝功能異常，只有肝功能檢查異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，肝臟腫大，肝活檢時(shí)僅見肝細(xì)胞脂肪變性?；颊咭部沙霈F(xiàn)急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎的表現(xiàn)，或表現(xiàn)為慢性肝炎、代償期或失代償期肝硬化。有的還表現(xiàn)為急性或亞急性肝功能衰竭，可合并急性溶血性貧血和急性腎功能衰竭。 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)系統(tǒng)的癥狀主要表現(xiàn)為震顫和肌張力障礙（圖1）。 患者的精神癥狀可表現(xiàn)為性格行為發(fā)生改變、焦慮、抑郁、強(qiáng)迫行為，有的甚至出現(xiàn)精神分裂癥等表現(xiàn)。 銅沉積在角膜周圍緣的膜后彈力層，形成棕綠色或金黃色的色素沉著，被稱為K-F環(huán)，這是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘闹匾w征（圖2）。 肝豆?fàn)詈俗冃赃€可累及其他組織器官，患者可出現(xiàn)氨基酸尿、腎結(jié)石、骨關(guān)節(jié)疼痛、骨質(zhì)疏松、溶血性貧血、心肌病變以及心律失常等。 正確運(yùn)用肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷指標(biāo) 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咄ǔＱ邈~藍(lán)蛋白（CPN）降低，血CPN＜20 mg/dl是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘闹匾笜?biāo)之一，且CPN＜5 mg/dl是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘挠辛ψC據(jù)，但血CPN正常并不能排除肝豆?fàn)詈俗冃?。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩难邈~水平通常是降低的，但其非CPN結(jié)合的游離銅往往是升高的（＞25 μg/L）。此外，患者24 h尿銅＞100 μg、肝銅含量≥250 μg/g肝干重也是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘闹匾笜?biāo)。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咴谠缙诟位顧z時(shí)可表現(xiàn)為脂肪變性（圖3）、肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死，或者有典型自身免疫性肝炎表現(xiàn)，隨著肝損傷加重，可表現(xiàn)為肝纖維化、肝硬化，通常為大結(jié)節(jié)性肝硬化，偶爾也可出現(xiàn)小結(jié)節(jié)性肝硬化。肝豆?fàn)詈俗冃约毙愿喂δ芩ソ呋颊弑憩F(xiàn)為明顯肝細(xì)胞變性壞死、肝實(shí)質(zhì)塌陷及典型的肝硬化表現(xiàn)。 對(duì)任何臨床及生化檢查難以確定的疑似肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸鶓?yīng)進(jìn)行ATP7B全基因測(cè)序突變分析（圖5、6）。對(duì)已查明突變患者的直系親屬，可應(yīng)用單倍型分析或特定突變分析進(jìn)行篩查。 個(gè)體化、綜合治療肝豆?fàn)詈俗冃?，并注重治療監(jiān)測(cè) 飲食 患者應(yīng)采用低銅、高蛋白、高維生素、低脂飲食，每日攝銅量限制在1.5 mg以下，避免食用含銅較多的食物，如豌豆、蠶豆、玉米等。 青霉胺 青霉胺為銅離子螯合劑，是首個(gè)用于肝豆?fàn)詈俗冃灾委煹目诜幬?，主要作用為促進(jìn)尿銅的排泄。大量研究證實(shí)，青霉胺對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃缘寞熜э@著，但也有研究報(bào)告，10%~50%的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邞?yīng)用青霉胺治療后可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重。 青霉胺的不良反應(yīng)較多，約30%患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而最終停藥。可用24 h尿銅檢測(cè)青霉胺的療效。 曲恩汀 曲恩汀為銅離子螯合劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與青霉胺明顯不同，曲恩汀可促進(jìn)尿銅的排泄，有效治療肝豆?fàn)詈俗冃?，特別是對(duì)于那些青霉胺治療不耐受或不適合采用青霉胺治療的患者。 曲恩汀用量一般為750~1500 mg/d，分2~3次給藥。維持治療一般用量為750 mg/d或l000 mg/d。小兒用量按20 mg/（kg·d）計(jì)算，且總量不超過250 mg/d，分2~3次給藥。應(yīng)在飯前l(fā) h或飯后2 h服藥。 曲恩汀也是一種鐵離子螯合劑，但應(yīng)避免曲恩汀與鐵劑同時(shí)用藥，因?yàn)榍魍∨c鐵離子形成的復(fù)合物是有毒的。有效的曲恩汀治療可使尿銅維持在200~500 μg/d。 鋅劑 鋅劑主要是干擾銅離子在胃腸道的吸收，一般用于維持治療或無癥狀的初治患者，療效與青霉胺不相上下，且耐受性更好，不良反應(yīng)少，最主要的不良反應(yīng)就是對(duì)胃有一定刺激作用。 對(duì)于大齡兒童或成人，鋅劑一般用量為150 mg/d，分3次給藥；對(duì)于體重＜50 kg的兒童，用量為75 mg/d，分3次給藥；對(duì)＜5歲的小兒，目前還沒有確定用藥劑量?？紤]到飲食對(duì)鋅劑吸收和治療的影響，對(duì)于在用餐時(shí)間用藥的患者，應(yīng)適當(dāng)加大用量，以獲得滿意的療效。 肝移植 肝移植是治療肝豆?fàn)詈俗冃约毙愿喂δ芩ソ吆退兴幬镏委煙o效的終末期肝病患者最有效的手段。肝移植可糾正肝豆?fàn)詈俗冃运赂毋~代謝缺陷，并逐步逆轉(zhuǎn)肝外銅代謝異常。 治療監(jiān)測(cè) 治療監(jiān)測(cè)的目的是確定患者臨床或生化指標(biāo)的改善，以確保其治療的依從性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物治療的不良反應(yīng)。 實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)應(yīng)包括肝功能的檢測(cè)、銅代謝指標(biāo)的檢測(cè)（血清銅和血清CPN），而非CPN結(jié)合銅可對(duì)藥物的療效提供有價(jià)值的評(píng)估。24 h尿銅對(duì)患者治療依從性的監(jiān)測(cè)非常有用，接受青霉胺或曲恩汀治療的患者24 h尿銅排泄量應(yīng)維持在200~500 μg/d，如患者在口服鋅劑，其24 h尿銅不應(yīng)超過75 μg/d。 (作者：北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京大學(xué)肝病研究所 宋廣軍 魏來)肝豆?fàn)詈俗冃缘姆肿訖C(jī)制及診療建議 神經(jīng)精神癥狀是肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩闹匾憩F(xiàn)之一 肝豆?fàn)詈俗冃栽跉W美人群中發(fā)病率為1~3/10萬，基因攜帶率為1/90，而其在東亞國家，如中國、日本和韓國發(fā)病率更高，韓國報(bào)告發(fā)病率達(dá)1/3000，我國臺(tái)灣報(bào)告基因攜帶率為3/100，香港估計(jì)發(fā)病率為1/5400，內(nèi)地尚無相關(guān)流行病學(xué)資料，但根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)病率可能更高。 肝豆?fàn)詈俗冃灾虏』駻TP7B定位于13q14.3，編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型三磷酸腺苷（ATP）酶，該基因突變可使ATP酶功能減弱或喪失?；颊邚氖澄镏姓Ｎ浙~，但將銅從體內(nèi)排出困難，導(dǎo)致銅離子蓄積在肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)及角膜等部位。 患者可出現(xiàn)進(jìn)行性加重的肝硬化、神經(jīng)精神癥狀、腎功能損害及骨關(guān)節(jié)病，雙眼角膜緣可見棕綠色環(huán)，即K－F環(huán)。神經(jīng)癥狀主要表現(xiàn)為四肢抖動(dòng)、不自主扭轉(zhuǎn)、寫字及講話困難、吞咽困難等；精神癥狀主要為精神亢奮或淡漠、坐立不安、失眠、躁狂等。以神經(jīng)精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)的患者有95%以上的可檢測(cè)到角膜K-F環(huán)。腦磁共振成像（MRI）檢查比CT特異性高，主要表現(xiàn)為豆?fàn)詈耍ㄓ绕涫菤ず耍?、尾狀核、中腦、橋腦、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加權(quán)像低信號(hào)和T2加權(quán)像高信號(hào)，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大等（圖4）。 提高對(duì)疾病的認(rèn)知，避免誤診誤治 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)在2008年推出了《肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷與治療指南》，提高了國內(nèi)神經(jīng)科同行對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。然而，許多患者早期僅表現(xiàn)為肝功能異常、腎損害、關(guān)節(jié)酸痛、骨骼畸形或精神異常，很可能就診于傳染科、消化內(nèi)科、腎內(nèi)科、風(fēng)濕血液科、骨科或精神科等，因此，這些?？漆t(yī)師也應(yīng)對(duì)該病有所認(rèn)識(shí)，避免誤診誤治。 兒童青少年出現(xiàn)X型腿或O型腿以及突發(fā)的精神異常，體檢發(fā)現(xiàn)不明原因的肝腎功能異常和脾功能亢進(jìn)者，均應(yīng)被高度疑診肝豆?fàn)詈俗冃裕⒔榻B給?？漆t(yī)師進(jìn)行確診，避免漏診。 血清銅藍(lán)蛋白＜80 mg/L是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘膹?qiáng)烈證據(jù)。需要注意的是，除了肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，一些慢性肝膽疾病患者及肝豆?fàn)詈俗冃曰驍y帶者血清銅藍(lán)蛋白水平也會(huì)降低，常被臨床醫(yī)師誤診為肝豆?fàn)詈俗冃远o予過度治療。 確切的角膜K-F環(huán)是診斷肝豆?fàn)詈俗冃愿鼮榭陀^的依據(jù)，但部分無錐體外系癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咭约?歲以下患兒的角膜K-F環(huán)常呈陰性，而極少數(shù)肝膽疾病患者角膜K-F環(huán)陽性。值得一提的是，角膜K-F環(huán)的觀察必須由有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師或?qū)？漆t(yī)師在裂隙燈下觀察，否則容易人為造成假陽性或假陰性。當(dāng)經(jīng)過上述檢查仍無法確診時(shí)，必須篩查ATP7B基因突變，以協(xié)助確診。 篩查ATP7B基因突變有助于診斷和指導(dǎo)治療 1993年，肝豆?fàn)詈俗冃灾虏』駻TP7B被定位于13q14.3，共有21個(gè)外顯子，編碼P型ATP酶，N-末端有6個(gè)銅結(jié)合位點(diǎn)。近年來，隨著測(cè)序技術(shù)的普及和檢測(cè)成本的降低，對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哌M(jìn)行ATP7B基因全長編碼區(qū)測(cè)序已成為可能，從而使ATP7B基因突變檢出率大為提高。 國內(nèi)外學(xué)者對(duì)不同種族的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哌M(jìn)行了大量的基因突變篩查，截止到2010年底，已發(fā)現(xiàn)了370多種突變類型，以點(diǎn)突變?yōu)橹鳎藰O少數(shù)的高頻突變熱點(diǎn)外，大部分為低頻散在分布。突變以復(fù)合雜合突變?yōu)橹?，純合突變少見?不同種族人群的基因突變熱點(diǎn)不同，位于第14號(hào)外顯子的His1069Gln突變和第18號(hào)外顯子的Gly1266Arg突變是高加索人群肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩幕蛲蛔儫狳c(diǎn)，而位于第8號(hào)外顯子的Arg778Leu突變是中國、日本、韓國等東亞人群的熱點(diǎn)突變，頻率高達(dá)13%~38%。此外，位于第13號(hào)外顯子的Pro992Leu突變和位于第12號(hào)外顯子的Thr935Met突變也是中國肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩耐蛔儫狳c(diǎn)。因此，在篩查ATP7B突變時(shí)，可優(yōu)先篩查這些熱點(diǎn)，以提高效率。 研究還發(fā)現(xiàn)，基因突變類型與肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩呐R床表型密切相關(guān)，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者攜帶的突變類型調(diào)整治療策略，并判斷預(yù)后。 肝豆?fàn)詈俗冃灾委熜聼狳c(diǎn)：基因治療與細(xì)胞移植 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩闹委煱ǖ豌~飲食、藥物治療、外科治療及康復(fù)心理治療等，是一種個(gè)體化的綜合治療。 基因治療及細(xì)胞移植治療是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。自1998年開始，陸續(xù)有學(xué)者采用腺病毒作為載體，將正常的ATP7B cDNA導(dǎo)入LEC大鼠模型，糾正其基因缺陷，發(fā)現(xiàn)該模型大鼠的銅藍(lán)蛋白和鐵氧化酶活性部分恢復(fù)，這為肝豆?fàn)詈俗冃缘幕蛑委熖峁┝死碚撘罁?jù)。隨后有學(xué)者采用LEC大鼠模型進(jìn)行肝細(xì)胞移植治療研究，結(jié)果表明成體肝細(xì)胞移植可以糾正該模型大鼠體內(nèi)的銅代謝紊亂。 另有學(xué)者在接受骨髓移植的受體鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)了供體來源的肝細(xì)胞，從而提出骨髓干細(xì)胞可以分化為肝細(xì)胞，為干細(xì)胞移植治療肝豆?fàn)詈俗冃蕴峁┝诵滤悸?。然而，?xì)胞移植還面臨很多問題，包括供體細(xì)胞如何在宿主肝臟內(nèi)存活和增殖以及如何避免瘤化和免疫排斥等。因此，基因治療及細(xì)胞移植離臨床應(yīng)用還有相當(dāng)長的距離。 此外，發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究也是當(dāng)前治療研究的熱點(diǎn)，研究主要集中在ATP7B蛋白對(duì)銅代謝的影響以及ATP7B蛋白定位等，用于研究的動(dòng)物模型主要有LEC大鼠、毒性乳突變小鼠和Atp7b-/-小鼠，其中Atp7b-/-小鼠的基因背景明確，是目前最好的模型鼠，有望成為研究肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病機(jī)制的主要工具。相信在未來的幾年內(nèi)，國內(nèi)外學(xué)者將會(huì)在發(fā)病機(jī)制、細(xì)胞移植治療及基因治療等領(lǐng)域取得突破。(作者：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 吳志英)

肝豆?fàn)詈俗冃?，又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，因體內(nèi)銅代謝障礙，導(dǎo)致銅在體內(nèi)的不同部位慢性沉積（以肝臟、大腦基底節(jié)、腎臟、眼角膜、骨組織等常見），導(dǎo)致肝硬化、大腦基底節(jié)（尤其豆?fàn)詈耍┑能浕妥冃?，腎損害以及眼部病變等。大多在7-12歲發(fā)病，最小2-3歲，最大可至成年。10歲以下兒童期病人以肝病為首發(fā)癥狀居多，而10歲以上者以神經(jīng)癥狀等為首發(fā)居多。本病是少數(shù)可以有效對(duì)癥治療的遺傳病之一，其療效與開始治療的時(shí)間、是否堅(jiān)持長期服藥、低銅飲食密切相關(guān)。低銅飲食，要使每日銅的攝入量低于1.5毫克。1.禁食含銅量高的食物，如肥豬肉、動(dòng)物內(nèi)臟和血、小牛肉、魚貝蝦蟹類、豆類、堅(jiān)果類和蘑菇、巧克力、咖啡以及動(dòng)物類中藥。2盡量少吃含銅量較高的食物，如牛肉、雞蛋、菠菜、香菜、茄子、蔥、芋頭、蜂蜜以及糙米、標(biāo)準(zhǔn)面，各種干果等。3適宜日常食用的含銅量較低的食物有：精白米面、蘿卜、藕、小白菜、瘦豬肉、瘦雞鴨肉（去皮去油）、馬鈴薯、橘子、蘋果、桃子、砂糖等，牛奶（不僅低銅，且長期服有排銅作用）。

很多患者仍對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃源嬖诜N種錯(cuò)誤認(rèn)識(shí),給疾病的治療帶來負(fù)面影響,我們總結(jié)列舉如下,供大家參考。 ①對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃晕：ξ匆鹬匾曈捎诟味範(fàn)詈俗冃云鸩÷?臨床表現(xiàn)又非常隱匿,或沒有癥狀,或只有輕微的納差、惡心、震顫等癥狀 ,或許一經(jīng)休息,即可緩解,常被不引起重視。有的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?,無視疾病存在,遲遲不愿進(jìn)入“病人”角色。他們認(rèn)為 ,不妨吃 ,不礙喝 ,別聽醫(yī)生嚇唬人等等。他們不知肝豆?fàn)詈俗冃詫?duì)人體的危害是日積月累的 ,如果不注意控制低銅飲食和正規(guī)治療，時(shí)間一長,過量的銅就會(huì)在體內(nèi)蓄積，就會(huì)給人體重要臟器造成很大的危害:如出現(xiàn)肝硬化、腦損害、腎損害等等，如果得不到規(guī)律的治療，有的會(huì)出現(xiàn)植物樣狀態(tài)或嚴(yán)重?cái)伩s畸形等，通常于發(fā)病后數(shù)年死亡。死亡原因多為合并感染，肝功能衰竭，極少數(shù)病人死亡于食管靜脈曲張破裂導(dǎo)致上消化道大出血，所以必須要十分重視 ,要堅(jiān)持正規(guī)治療 ,預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。 ②從惶恐不安到急于求成 有的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呖吹接H友或熟人同事因肝豆?fàn)詈俗冃灾職埢騿噬?,便惶惶不可終日,對(duì)自己的病異常敏感 ,格外關(guān)心 ,向醫(yī)務(wù)人員刨根問底 ,向病友“咨詢?nèi)〗?jīng)” ,有的甚至翻閱大量的書籍 ,渴望弄清疾病來龍去脈 ,企圖主動(dòng)把握病情 ,而不是順從醫(yī)生的治療。天天對(duì)自己的病情耿耿于懷,寢食難安,使自己陷于“風(fēng)聲鶴唳 ,草木皆兵”的困境之中。更有甚者 ,他們情緒急躁,急于求成,西藥、中藥、偏方、驗(yàn)方來之不拒 ,恨不得于朝夕之間將病治好 ,他們恨病吃藥 ,卻常因藥物的副作用引出很多麻煩。面對(duì)這樣的患者 ,醫(yī)師要做耐心細(xì)致的疏導(dǎo)工作 ,因?yàn)榫窬o張本身就加重病情。醫(yī)生應(yīng)該讓患者明白 ,肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病是一個(gè)逐漸發(fā)生的過程 ,一般長達(dá)幾十年 ,所謂“冰凍三尺 ,非一日之寒” ,這么長時(shí)間形成的各種各樣的癥狀,一朝一日就想控制到正常是不可能的。③治療不規(guī)律,斷續(xù)治療肝豆?fàn)詈俗冃允墙K生治療的疾病。目前對(duì)于肝豆?fàn)詈俗冃?尚無徹底根治辦法 ,需長期規(guī)律的驅(qū)銅治療。但有的患者服藥 ,三天打魚兩天曬網(wǎng) ,極不規(guī)律。常是在感到不舒服時(shí)才去服點(diǎn)藥 ,癥狀輕了 ,自己就把藥停了 ,甚至以為完全康復(fù)了,更不愿接受任何檢查。有的患者甚至因?qū)W習(xí)或工作忙而“無暇”就診。有的患者 ,經(jīng)服藥后癥狀無改善,就擅自停藥 ,有的則因服藥后稍有不良反應(yīng)就停止治療,或有的因經(jīng)濟(jì)拮據(jù)而被迫中斷治療,只是在覺得身體實(shí)在熬不住時(shí)才去找醫(yī)生……這樣斷續(xù)治療,治治、停停、再治治……長此下去 ,必然會(huì)對(duì)肝、腦、腎等臟器造成不同程度的損害。所以,確診的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咭掷m(xù)終身治療。 ④不按醫(yī)囑服藥 ,隨心所欲 驅(qū)銅是治療肝豆?fàn)詈俗冃缘闹饕侄?,只有遵照醫(yī)囑服藥,才能達(dá)到治療的目的。但是有的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邊s不是這樣 ,他們服藥不遵醫(yī)囑 ,隨心所欲 ,不是因?qū)W習(xí)、工作忙而忘記服藥,就是不管三七二十一 ,每天例行公事 ,吃夠片數(shù) ,吃夠次數(shù)就算完事。如應(yīng)該早起7點(diǎn)服的藥, 8、9點(diǎn)鐘也下不了肚 ,要不就兩次并作一次服,或者晚上閑下來,干脆把一天的藥補(bǔ)服了了事 ,嚴(yán)重地背離了治療肝豆?fàn)詈俗冃浴皶r(shí)辰用藥法”。影響了藥物的吸收和治療作用。 ⑤一味追求他人用藥、用藥互相攀比或盲目加大劑量曾遇到不少這樣的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?,在就診時(shí)發(fā)現(xiàn)自己與其他患者服用的藥物不一樣 ,就提出疑問,為什么給他用的藥和我用的藥不一樣 ,甚至懷疑醫(yī)生有厚此薄彼的作法。經(jīng)常有肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哂捎诜幏椒ú粚?duì)頭 ,癥狀控制不理想,就提出這樣那樣的問題:能不能給我用點(diǎn)好藥或上網(wǎng)問別的患者用的什么藥物等等。這是患者不了解肝豆?fàn)詈俗冃灾委煈?yīng)根據(jù)根據(jù)驅(qū)銅藥物的治療作用、毒性及不良反應(yīng)、患者的臨床癥狀、臨床檢查結(jié)果等注重個(gè)體化選擇治療的原則。因?yàn)槊總€(gè)發(fā)病類型不盡相同,個(gè)人身體素質(zhì)又有差異 ,還有有無合并癥、并發(fā)癥等問題 ,所以用藥就不盡相同。患者用藥存在一個(gè)匹配對(duì)號(hào)的問題 ,即使是用相同一種藥,也還存在一個(gè)用藥量的問題 ,甲病人可能要用一片 ,乙病人可能半片就行。更可怕的有些患者因治療后癥狀無緩解逐漸加大劑量,強(qiáng)求速戰(zhàn)速?zèng)Q。最后導(dǎo)致各種出血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、嚴(yán)重過敏等副反應(yīng)的發(fā)生。疾病的治療是醫(yī)生根據(jù)病人情況“量體裁衣”而進(jìn)行綜合考慮的,不能一概而論。因此肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩挠盟幰ㄟ^?？漆t(yī)生對(duì)病情和伴隨疾病狀況的綜合分析來決定。 ⑥趕時(shí)髦 ,跟著廣告按圖索驥服藥 隨著科技信息的高速發(fā)展,令人目不暇接的藥品廣告或網(wǎng)站,卻給一些肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邘砹擞绊憽Ｓ捎谒麄兦筢t(yī)心切 ,醫(yī)生給制定的治療方案他們認(rèn)為沒用 ,當(dāng)看了某些廣告后 ,就迫不及待地購買服用 ,有時(shí)還拿來向醫(yī)生“咨詢”,“醫(yī)生 ,這是廣告里說的藥 ,你給我吃它行嗎 ?”。比如有這么一位患者 ,一邊吃醫(yī)生給他開的DMSA ,一邊又拿著廣告介紹的中藥,弄得醫(yī)生哭笑不得。殊不知 ,很多中藥制劑成分不詳。作為患者 ,求治心切可以理解 ,但一定要在醫(yī)師的指導(dǎo)下治療,切勿擅自購買服用 ,以免發(fā)生意外。 ⑦不改變自己的生活方式 ,過分依賴藥物 有的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呋颊?,不僅遵醫(yī)囑服了藥 ,而且視藥如命。但是 ,卻沒有在生活行為方式的改變上下功夫 ,煙照吸 ,酒照喝 ,還美其名曰“吸支煙 ,賽神仙” ,“酒可舒筋活血” ,“要解饞 ,辣和咸”。以致高銅食品照吃不誤,這樣,病是看了,藥也吃了 ,但癥狀常常不能緩解。其實(shí) ,生活方式的改變,對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃灾委熗瑯又匾?,還望患者從改變生活方式做起。 ⑧盲目相信偽科學(xué) ,最終鑄成大錯(cuò) 有相當(dāng)一部分肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?他們文化水平低 ,不到正規(guī)醫(yī)院接受治療，不相信科學(xué)卻偏信偽科學(xué)及迷信,他們之中有人從眾心理極強(qiáng) ,“曾喝過雞血 ,吃過民間驗(yàn)法,喝過涼水 ,甩過一陣子手”,這些熱鬧過去了 ,雖無靈驗(yàn) ,仍癡心不改。近年來又熱衰于學(xué)周易,驗(yàn)血型,念咒語 ,相信特異功能 ,憑手相看病 ,請(qǐng)大師“發(fā)功”,總企盼用某種不可知的力量來強(qiáng)身祛病。也有不少文化水平較高的人 ,因病情纏綿 ,在一般治療療效欠佳時(shí)轉(zhuǎn)為半信半疑 ,甚至篤信“神靈”，樣樣俱全 ,但總還是控制不了病情的進(jìn)展。有宗教信仰的患者 ,在對(duì)神靈頂禮膜拜時(shí) ,常獲得某些精神上的滿足 ,煩亂的情緒得以穩(wěn)定,手抖得癥狀可能會(huì)有一定程度的減輕,即所謂“心誠則靈”,實(shí)際上是一種短暫的精神安慰劑效應(yīng) ,而不能從根本上解決問題。殊不知肝豆?fàn)詈俗冃允沁z傳的銅代謝障礙性疾病，是由于過量銅在體內(nèi)蓄積而造成肝、腦、腎等臟器的損害,僅憑念咒語 ,祈禱是不行的。

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration， HLD)又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病。由于銅沉積于肝、腦、腎和眼角膜及全身，引起多器官臟器損傷，如肝硬化、腎病、腦損害以及角膜色素環(huán)、溶血性貧血。HLD是少數(shù)可治療的遺傳性疾病之一，如能獲得早期診斷、早期有效的排銅治療，對(duì)改善患者的生活質(zhì)量、降低病死率均有重要意義。我們就近年來HLD治療方面的研究進(jìn)展做一綜述。1 中醫(yī)藥治療1. 辨證論治 辨證分型論治HLD的文獻(xiàn)報(bào)道并不多見，HLD的辨證分型臨床尚未統(tǒng)一，尤其缺少較多樣本的臨床研究。諶寧生將該病辨證分為4型：肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型，治以滋養(yǎng)肝腎、柔肝熄風(fēng)，方用大定風(fēng)珠加減；濕困脾胃型，治以芳香化濕、健脾和胃，方用藿樸夏苓湯加減；痰濁阻絡(luò)型，治以祛痰通絡(luò)、醒腦開竅，方用滌痰湯加減；熱毒內(nèi)盛型，治以清熱解毒、瀉肝降火，方用龍膽瀉肝湯加減。崔世麟對(duì)青霉胺治療不適應(yīng)者根據(jù)首發(fā)癥狀不同辨證分型：錐體外系癥狀首發(fā)屬中州陽微、痰濕內(nèi)阻，治宜悅胃醒脾、化濕祛痰，擬方苓桂術(shù)甘湯合二陳湯加減；精神癥狀首發(fā)屬肝失條達(dá)、疏泄失司，治宜養(yǎng)肝疏肝，擬方一貫煎治療；肝臟癥狀首發(fā)屬脾胃陽虛、氣機(jī)阻滯，治宜溫陽疏利，予茵陳術(shù)附湯加減；骨關(guān)節(jié)和肌癥狀首發(fā)屬腎精虧損、髓海不足，治宜補(bǔ)腎健骨強(qiáng)筋，用左歸飲和六味地黃丸交替應(yīng)用；皮膚變黑者屬氣滯血瘀、肌膚不潤，治宜活血通絡(luò)，以桃紅四物湯加減；月經(jīng)失調(diào)首發(fā)屬痰濕阻絡(luò)，治宜化痰祛濕，用濟(jì)生導(dǎo)痰湯治之。喬林誠則將該病分為兩型：風(fēng)證型，基本方藥用（炙）黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、茯苓、木瓜、山藥、玉竹、秦艽；鼓脹型，基本方藥用黃芪、山藥、薏苡仁、車前子、玉竹、白芍、當(dāng)歸。王殿華等主張治療應(yīng)著重調(diào)整臟腑功能，改善氣血運(yùn)行，增強(qiáng)機(jī)體代謝排毒機(jī)制，勿使銅濁蓄積絡(luò)脈中毒為患。治以疏利排毒通絡(luò)為要，還應(yīng)注意結(jié)合活血行氣之法。具體治法采用疏肝利膽排毒法、清熱瀉火解毒法，可選三黃湯、龍膽瀉肝湯加減治療；健脾助運(yùn)、升清降濁排毒法健脾助運(yùn)，方選補(bǔ)中益氣湯加減；通絡(luò)活血排毒法，重視通絡(luò)方法的應(yīng)用，而通絡(luò)要結(jié)合行氣活血之法，臨床可據(jù)癥狀加減配合以上諸法應(yīng)用，使絡(luò)脈暢通、氣血調(diào)暢，有利于銅濁毒邪代謝排出體外。但是單純中醫(yī)藥治療HLD不良反應(yīng)較少，但目前臨床上以個(gè)案報(bào)道為主，說服力不強(qiáng)。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，缺乏可比性，仍缺乏大樣本的臨床研究去證實(shí)其療效。臨床報(bào)道多為回顧性總結(jié)，前瞻性研究較少。因此，今后應(yīng)當(dāng)以中醫(yī)辨證理論為基礎(chǔ)，按臨床流行病學(xué)方法，臨床科研設(shè)計(jì)、衡量、評(píng)價(jià)方法及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，開展中醫(yī)證候的流行病學(xué)調(diào)查，統(tǒng)一并完善臨床證候分型，制定統(tǒng)一的辨證和療效標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)臨床篩選有效藥物和方劑。2 西醫(yī)治療2.1 驅(qū)銅治療 驅(qū)銅藥物并不針對(duì)病因，僅是降低體內(nèi)蓄積的銅，使體內(nèi)銅含量盡量達(dá)到產(chǎn)生毒性作用的閾值以下，從而終止或減輕游離銅對(duì)組織器官的損害以及防止體內(nèi)銅再蓄積。主要藥物有重金屬螯合劑，如青霉胺(D-penicilamine， PCA)、曲恩汀(trientine)、二巰基丁二酸鈉(sodium dimercaptosuccinate， DMS)、二巰基丁二酸(dimercaptosucci acid， DMSA)、二巰基丙磺酸(sodium dimercaptosulphonate， DMPS)、依地酸二鈉鈣(disodium calcium ethylene diamine tetraacetate，EDTA-CaNa2)等。重金屬螯合劑可以將血漿中及組織中已與酶類結(jié)合的銅離子動(dòng)員起來形成水溶性銅離子螯合物，由尿和（或）膽道排出體外，從而達(dá)到治療目的。其中，PCA在治療HLD的效果已被廣泛證明，然而，由于不良反應(yīng)的存在和治療開始階段對(duì)肝臟損害與神經(jīng)功能一過性或持久性加重等眾多影響（這種影響可出現(xiàn)在20%～50%的患者中），在一定程度上限制了其使用。有研究等認(rèn)為有神經(jīng)癥狀的患者使用PCA后有50%出現(xiàn)癥狀加重，故有神經(jīng)或精神癥狀的早期患者應(yīng)避免常規(guī)使用PCA。因此，開始時(shí)應(yīng)考慮選擇其他藥物進(jìn)行治療。國內(nèi)不少學(xué)者對(duì)幾種驅(qū)銅藥物的臨床治療效果及其毒性及不良反應(yīng)進(jìn)行了深入的對(duì)比研究。有研究表明二巰丁二酸長期療效優(yōu)于PCA，尤其適用于PCA過敏或治療無效者。另有研究顯示，不同銅螯合劑治療前后尿排銅量各組由高到低依次為DMPS組、PCA組、DMS組、DMSA組、EDTA組。治療后各組的有效率由高至低依次為DMPS組、DMS組、PCA組、DMSA組。各治療組不良反應(yīng)發(fā)生率由高至低依為PCA組、DMPS組、DMS組、DMSA組、EDTA組，認(rèn)為尿排銅和有效率等比較，口服藥以PCA為最好，DMSA次之；注射藥則以DMPS為最佳，DMS次之， EDTA較差。張鋒研究表明DMSA、DMPS和PCA對(duì)人類淋巴細(xì)胞DNA都有一定的損傷作用；PCA對(duì)DNA的損傷顯著高于DMPS和DMSA；DMPS和DMSA對(duì)DNA損傷相似，建議在進(jìn)行HLD治療時(shí)盡量選用DMSA和DMPS。因此，作為驅(qū)銅治療，不再一味強(qiáng)調(diào)PCA作為治療HLD首選藥物，而應(yīng)根據(jù)驅(qū)銅藥物的治療作用、毒性及不良反應(yīng)、患者的臨床癥狀、臨床檢查結(jié)果等注重個(gè)體化選擇治療。2.2 阻止腸道對(duì)銅吸收和促進(jìn)排銅的藥物2.2.1 鋅劑：鋅劑治療HLD的機(jī)制是通過誘導(dǎo)腸黏膜和肝細(xì)胞合成金屬硫蛋白(metallothionein， MT)，MT與銅有較高的親合力，從而競爭性地抑制銅在腸道吸收，使腸道銅的排出增加。MT又是一種羥自由基清除劑；逆轉(zhuǎn)HLD患者體內(nèi)的氧化型和還原型谷胱甘肽的失衡而達(dá)到治療效果。2006年，Hoogenraad強(qiáng)調(diào)指出：最近幾年，鋅劑療法已取代PCA成為HLD首選治療藥物。目前鋅劑已成為HLD的主導(dǎo)治療藥物之一。鋅劑的不良反應(yīng)較輕，主要有胃腸刺激癥狀、口唇及四肢麻木、燒灼感，對(duì)免疫功能有些影響，可能引起膽固醇代謝紊亂。對(duì)于無癥狀、輕度癥狀或經(jīng)長期PCA治療臨床癥狀基本消失的患者作為維持治療，鋅劑是一種安全、有效的替代藥物。目前主要有硫酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅及葡萄糖酸鋅等。2.2.2 四硫鉬酸胺(tetrathiomolybdate， TTM):本藥與食物同服可與食物中的銅結(jié)合，限制了腸黏膜對(duì)銅的吸收；又可在腸黏膜中形成銅與白蛋白的復(fù)合物，后者不能被腸黏膜吸收而隨糞便排出。它還可以將已經(jīng)與MT結(jié)合的銅競爭性結(jié)合，很快以溶解的形式排出體外或以不溶的形式排入膽道或血液。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較了TTM與曲恩汀對(duì)于有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的HLD療效，TTM被證實(shí)比曲恩汀更有效，不良反應(yīng)更少。該藥起作用快，用藥2周可使銅的毒性損害停止，用藥8周后效果顯著，但長期使用對(duì)人體有毒。國內(nèi)市場(chǎng)迄今仍無此藥。2.3 肝移植 隨著肝移植技術(shù)在國外逐漸成熟開展，肝移植已作為治療HLD病的重要手段之一。傳統(tǒng)采用原位肝移植、活體部分肝移植、輔助性原位部分肝移植、減體積肝移植、肝段移植、劈離式肝移植等幾種手術(shù)方法。國內(nèi)亦有類似報(bào)道， 說明肝移植對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委煛⒈ＷC長期存活具有充分依據(jù)。許多中心報(bào)道部分HLD病患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在肝移植術(shù)后明顯減輕， 早期肝移植可以預(yù)防不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)病變。移植治療肝豆?fàn)詈俗冃跃哂袕V泛的前景，缺點(diǎn)是需長期服用免疫抑制劑抗排斥反應(yīng)。多種肝移植技術(shù)逐漸成熟在很大程度上減少了患者死亡率并提高了患者生活質(zhì)量。但近年提出活體親屬供肝移植在應(yīng)用于HLD患者時(shí)不但要注意配型的問題，也要考慮供體的基因型及運(yùn)銅功能及肝移植后的免疫排斥反應(yīng)限制了其廣泛應(yīng)用。2.4 分子生物學(xué)治療 基因治療、肝細(xì)胞移植及干細(xì)胞移植治療現(xiàn)已成為生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。Terda等向自發(fā)性HLD基因(Long-Evans Cinnemon rat， LEC)鼠體內(nèi)注入ATP7B酶后，模型鼠的肝細(xì)胞溶酶體的泌銅能力及膽汁銅含量明顯增高，提示外源性ATP7B酶有促進(jìn)膽汁排銅作用，對(duì)HLD的治療有非常重要的啟示意義。2002年Ha-Hao等采用腺病毒作為工具，將正常的ATP7B cDNA導(dǎo)入到一種LEC鼠的病變基因中，以糾正基因缺陷。結(jié)果可見成功但短暫的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)效果:在治療鼠體內(nèi)可檢測(cè)到正常的RNA和基因表達(dá)的蛋白。銅藍(lán)蛋白和銅氧化酶的改變同樣是明顯而短暫的。石濤等采用胚肝細(xì)胞移植使毒性乳突變小鼠（the toxic milk mutant mice， TX）的臨床癥狀出現(xiàn)一定程度的緩解，血清銅藍(lán)蛋白和血清銅的水平由原來的接近正常的30%上升到60%左右，但TX小鼠的銅代謝障礙也未能得到完全恢復(fù)。這些從分子生物學(xué)治療HLD的臨床實(shí)踐，為臨床治療開辟了新的視角，并昭示了良好的應(yīng)用前景。綜上所述，作為HLD治療，目前DMPS、PCA和DMSA在治療HLD病中較其他銅螯合劑中應(yīng)用廣泛。鋅劑已成為HLD的主要輔助治療藥物之一。肝移植由于HLD的臨床表現(xiàn)具有差異性，病種稀少，對(duì)當(dāng)前治療的有效性缺乏足夠的前瞻性研究，因此尚在探索中，有待完善?；蚝图?xì)胞移植雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得了豐碩成果，但目前尚未應(yīng)用到臨床，但為HLD的根治帶來了希望。我們臨床對(duì)HLD的臨床治療主要是嚴(yán)格低銅飲食，堅(jiān)持規(guī)律的綜合驅(qū)銅治療，如DMPS、DMSA、PCA、鋅劑等藥物的應(yīng)用及對(duì)癥治療。臨床治愈率達(dá)到95%以上。

肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病。本病由Wilson在1912年首先詳細(xì)描述，故又稱Wilson氏病。由于因其發(fā)病年齡懸殊、起病緩急與病情進(jìn)展速度不一，而且各臟器受損的順序和程度也存在差異及體內(nèi)銅沉積的部位和數(shù)量存在一定的個(gè)體差異，造成不同臟器為主的全身性功能損害，臨床癥狀復(fù)雜多變，誤診比較普遍，綜合國內(nèi)有關(guān)報(bào)道，一般誤診率在24～90%之間，平均為43.2%。誤診的時(shí)間最短1個(gè)月，最長19年。從癥狀出現(xiàn)至確診的時(shí)間多數(shù)在1年以上。而本病的治療效果又與確診早晚關(guān)系十分密切，因此，肝豆?fàn)詈俗冃缘脑缙谠\斷顯得特別重要。一旦延誤診斷，不能及時(shí)治療，將會(huì)嚴(yán)重影響預(yù)后。1.誤診范圍(1)以肝臟癥狀為首發(fā)癥狀而無明顯的神經(jīng)癥狀者，常易誤診為各種肝病，如暴發(fā)性肝炎、急性或慢性肝炎、肝硬化等。尤其是小兒患者，常以明顯的肝損害癥狀為首發(fā)癥狀，如食欲不振、倦怠、惡心、嘔吐、黃疸、肝脾腫大以及發(fā)熱，個(gè)別直到死亡也不出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，可誤診為各型肝炎。有漸進(jìn)性肝脾腫大、發(fā)生腹水和食管靜脈曲張者，易誤診為肝硬化。病例1. 據(jù)甘肅患者小亮亮的奶奶介紹，亮亮曾經(jīng)有個(gè)姐姐，但在14歲時(shí)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因?yàn)椤凹毙愿窝住敝委煙o效而死亡。三年前，只有9歲的他體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)“肝功能異?！?，在當(dāng)?shù)赜直辉\斷為肝炎，雖然一直進(jìn)行治療，但效果并不明顯，后來脾臟出現(xiàn)腫大，腹水，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院“行脾切除術(shù)”。3個(gè)月前，亮亮出現(xiàn)了言語不清、飲水嗆咳的癥狀，而且手足抖動(dòng)，動(dòng)作笨拙、書寫困難，因此小亮亮只能退學(xué)就醫(yī)。經(jīng)過多家市、省級(jí)醫(yī)院的檢查，都只是發(fā)現(xiàn)肝功能異常而已，沒有給予明確診斷，前前后后花費(fèi)了10余萬元，母親因此離家出走，父親因精神崩潰而患上了“精神病”。為了給的孫子治病，年邁的奶奶帶著小亮亮不惜遠(yuǎn)道來到鄭州人民醫(yī)院，經(jīng)過檢查，確診為肝豆?fàn)詈俗冃?。給予綜合驅(qū)銅治療10療程后小亮亮手抖、動(dòng)作笨拙癥狀明顯改善，根據(jù)癥狀判斷，我們推測(cè)小亮亮死去的姐姐也是肝豆?fàn)詈俗冃浴?（2）錐體外系癥狀明顯者，易誤診為帕金森氏綜合征（EOPD、YOPD）、小舞蹈病、甲亢、神經(jīng)官能癥等。中年以后起病，有突出的肌張力增高及震顫者，常被認(rèn)為是帕金森氏病。少數(shù)患兒以舞蹈癥（手足舞蹈-徐動(dòng)樣癥）為臨床表現(xiàn)，則與小舞蹈病難以區(qū)別。青年患者以震顫為主訴者，常被誤診為甲亢或神經(jīng)官能癥。病例2 今年6月份來自河南信陽患者靜靜，16歲，正在讀高中，于5月11號(hào)上體育課時(shí)突然發(fā)生雙側(cè)肢體快速、不規(guī)則、粗大、不自主的舞蹈樣運(yùn)動(dòng)伴面部擠眉弄眼，舌不自主伸縮。急送往當(dāng)?shù)啬吃?，追問病史，患者一周前出現(xiàn)頭痛、乏力、鼻塞、流涕感冒癥狀。入院查體溫37.8℃，查血常規(guī)示“WBC14×109/L”，診斷為“感染性舞蹈病”給予抗炎、免疫抑制劑等藥物治療3周后患者體溫正常了但上述癥狀無明顯緩解，為求進(jìn)一步診治，急入我院，經(jīng)過查銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶、血清銅、24h尿銅、肝彩超、雙眼K-F環(huán)、頭顱MRI等檢查，診斷為肝豆?fàn)詈俗冃?舞蹈-手足徐動(dòng)型)，給予綜合驅(qū)銅治療一周后患者口舌、肢體舞蹈樣動(dòng)作得到了滿意的控制。（3）以精神異常為首發(fā)癥狀或精神癥狀突出者，易誤診為精神分裂癥、躁狂癥、抑郁癥等功能性精神病或癔病。病例3 山西的李女士非常感慨：如果不是堅(jiān)持找專家診治，兒子可能已經(jīng)真的“神經(jīng)”了。 三年前，兒子大學(xué)畢業(yè)后在一家銀行工作，但工作后不久，手指開始出現(xiàn)在電腦上打字動(dòng)作笨拙，半個(gè)月后，雙手抖動(dòng)較俱，只好請(qǐng)假到處求醫(yī)。經(jīng)診治半年也無明顯好轉(zhuǎn)，銀行把他辭退了。失業(yè)后的兒子脾氣越來越大，動(dòng)不動(dòng)就罵人，后來發(fā)展到經(jīng)常打架，思維也越來越混亂，周圍人都認(rèn)為李女士的兒子因疾病和失業(yè)而“神經(jīng)”了。李女士帶著兒子跑了多家精神病院，都診斷為“精神分裂癥”，多次住院治療，共花了6萬多元，而“神經(jīng)”的癥狀沒有緩解，反而愈來愈重。李女士最后甚至連家鄉(xiāng)的幾個(gè)巫婆都用上了，但絲毫沒有起色。不得已之下，他把兒子送到了西安的某精神病院，經(jīng)過仔細(xì)檢查后，專家診斷為“肝豆?fàn)詈俗冃浴保?告訴她這些精神病癥狀就是因?yàn)楦味範(fàn)詈俗冃砸鸬?，專家推薦他來鄭州人民醫(yī)院驅(qū)銅治療，經(jīng)過半個(gè)月治療后，兒子不再瘋瘋癲癲，手指抖動(dòng)也有所改善，李女士高興的說:兒子又能從事工作了。 （4）有腎臟損害者，特別是合并蛋白尿或腎功能障礙者，易誤診為急性或慢性腎炎及肝腎綜合征。病例4：男，16歲，河北邯鄲人。4年前突然出現(xiàn)出現(xiàn)“血尿”在當(dāng)?shù)卦\斷為“腎炎”，給予對(duì)癥處理后，血尿消失。4年來，患者多次因雙下肢水腫、血尿、蛋白尿復(fù)發(fā)按慢性腎炎治療，病情時(shí)輕時(shí)重。漸出現(xiàn)皮膚黝黑、雙手活動(dòng)笨拙、言語緩慢，后經(jīng)患者介紹到我院就診，檢查后診斷為肝豆?fàn)詈俗冃裕X-內(nèi)臟型），給予綜合驅(qū)銅治療2療程后，血尿癥狀得到控制，接受治療8療程后，患者言語緩慢、動(dòng)作笨拙明顯改善。（5）有骨關(guān)節(jié)改變者易誤診為各類關(guān)節(jié)炎、佝僂病等。尤其是骨一肌型肝豆?fàn)詈俗冃?，均以佝僂樣骨骼改變和肌病樣癥狀為主，而神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟方面的癥狀體征較少，多誤診為各類關(guān)節(jié)炎、佝僂病以及肌營養(yǎng)不良等疾病。病例5 患者，男性，11歲，福建莆田人，1年前出現(xiàn)雙下肢無力、不固定性疼痛，下肢以膝、踝關(guān)節(jié)為主腫脹及活動(dòng)受限伴壓痛，有輾軋音，無紅熱。家人剛開始帶他在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，醫(yī)生告訴他這是“生長痛” 可能由于孩子骨骼生長迅速，而四肢長骨周圍神經(jīng)、肌腱生長相對(duì)較慢，因而產(chǎn)生牽拉痛，多給孩子補(bǔ)點(diǎn)營養(yǎng)就好了。家人越給孩子補(bǔ)充營養(yǎng)，患者上述癥狀更明顯。后來在當(dāng)?shù)胤磸?fù)檢查Ｘ線為：骨質(zhì)稀疏，皮質(zhì)變薄，類似佝僂病樣改變，以雙腕骨、膝、踝關(guān)節(jié)及四肢長骨改變?yōu)橹?，診斷為：“關(guān)節(jié)炎”，給予對(duì)癥治療后仍無緩解，且出現(xiàn)了雙下肢呈“O”型改變， 后來我院診斷為：肝豆?fàn)詈俗冃裕ü?肌型），給予綜合驅(qū)銅治療8療程后，上述癥狀緩解。（6）血液系統(tǒng)損害明顯者，易誤診為血小板減少性紫癜、溶血性貧血及脾功能亢進(jìn)。尤其對(duì)血細(xì)胞減少、鼻衄、脾臟進(jìn)行性腫大者，甚至因而行脾切除者也屢見不鮮。案例6患者，女，8歲，廣西桂林人，自幼常常出現(xiàn)鼻衄、牙齦出血未引起家人注意，2個(gè)月前突然出現(xiàn)面目萎黃、黃疸、發(fā)熱、腰背疼痛、四肢無力。在當(dāng)?shù)啬吃簩?shí)驗(yàn)室檢查見血小板、血紅蛋白和紅細(xì)胞數(shù)不同程度的減低，網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)明顯增加，血清AST、ALT及膽紅素顯著增高，診斷為“溶血性貧血”，未予治療，經(jīng)人介紹，轉(zhuǎn)入我院，進(jìn)一步查銅生化顯著異常，診斷為肝豆?fàn)詈俗冃?，給予綜合驅(qū)銅5治療后上述癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善。（7）由于有陽性錐體束征而誤診為各類腦炎、腦腫瘤、腦血管病及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等。案例7:來自黑龍江的患者晨晨，男，14歲，學(xué)生。1個(gè)月前因受涼后發(fā)熱，體溫38.7℃，流涕伴頭痛，以雙顳部為重，10天后語言不清，流口水，伴發(fā)作性尖叫，雙手握拳，不自主哭笑，打人摔物，每次發(fā)作持續(xù)約10分鐘后即緩解。過后對(duì)其過程不能記憶。10d后出現(xiàn)四肢細(xì)小震顫漸不能行走及站立。在當(dāng)?shù)卦\斷為“腦炎”用激素、ATP對(duì)癥治療，體溫降至正常，其它癥狀無改善?；颊?個(gè)月前曾有發(fā)熱頭痛，性格改變、易激動(dòng)哭鬧，受批評(píng)時(shí)有躲避行為或元目的外出，未經(jīng)治療好轉(zhuǎn)。后再當(dāng)?shù)啬呈〖?jí)醫(yī)院診斷為肝豆?fàn)詈俗冃?，?jīng)人介紹轉(zhuǎn)入我院，驅(qū)銅治療6療程后患者上述癥狀緩解。2.誤診原因分析（1）首發(fā)癥狀表現(xiàn)多樣：由于臨床醫(yī)師對(duì)本病起病癥狀不熟悉，而延誤診斷。本病的三大特征是肝損害、錐體外系損害、角膜色素環(huán)。通常肝病病征與神經(jīng)病征不同時(shí)出現(xiàn)，以肝臟損害為首發(fā)癥狀者，其神經(jīng)癥狀多在1～10年間出現(xiàn)，因時(shí)間間隔較長，當(dāng)對(duì)本病起病癥狀不熟悉，而未將肝臟癥狀與神經(jīng)癥狀聯(lián)系起來綜合分析時(shí)，即易造成誤診。如有一患者，肝臟損害癥狀已存在20余年，有角膜色素環(huán)，但無神經(jīng)癥狀及體征，而被長期誤診。（2）滿足與表象診斷：本病可累及于一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)，易于肝炎、肝硬化、腎陽、神經(jīng)系統(tǒng)疾病向混淆，許多醫(yī)師只滿足與表面癥狀的診斷。（3）詢問病史不詳細(xì)：患者有無陽性家族史醫(yī)師沒有耐心去詳細(xì)詢問，另外不少肝硬化患者均伴有神經(jīng)或精神癥狀 而且均有角膜K-F環(huán)、血銅藍(lán)蛋白均低于正常 由于醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)不足盡管出現(xiàn)較為典型的臨床表現(xiàn) 但仍被多次誤診。（4）對(duì)以肢體震顫為神經(jīng)系統(tǒng)首發(fā)癥狀者警惕不夠。肢體震顫是本病早發(fā)而常見的神經(jīng)癥狀之一，尤其是當(dāng)伴有記憶力減退、情緒不穩(wěn)等癥狀時(shí)，由于醫(yī)師對(duì)本病警惕不夠，未詳細(xì)詢問病史，亦未作肝豆?fàn)詈俗冃缘挠嘘P(guān)實(shí)驗(yàn)檢查，易誤診為甲亢或神經(jīng)官能癥等。（5）對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃缘木癜Y狀缺乏認(rèn)識(shí)。本病的精神癥狀發(fā)生率為64.7～80%，既可有情緒障礙如淡漠、欣快、興奮、易激惹等類神經(jīng)官能癥表現(xiàn)，又可有幻覺妄想、攻擊行為、自殺企圖等精神癥狀，常使本病的錐體外系和植物神經(jīng)癥狀加重。早期易誤診為精神分裂癥等精神疾病， 其原因是醫(yī)師孤立地考慮患者精神癥狀， 沒有全面體檢，而沒有將精神癥狀與神經(jīng)癥狀聯(lián)系起來，便會(huì)造成誤診。 （6）對(duì)各種新的病型認(rèn)識(shí)不足。本病習(xí)慣于按Hall-Kehere氏分型法，分為肝豆?fàn)詈俗冃孕汀⒓傩杂不秃透剐偷热?。近年來尚發(fā)現(xiàn)有以骨胳和肌肉癥狀為主要表現(xiàn)的骨-肌型；以腎損害引起低血磷、骨胳改變、佝僂病為主的類型；以急性暫時(shí)性血管內(nèi)溶血為主的類型等，臨床醫(yī)生不太熟悉而造成誤診。（7）肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀不明顯，而以其他臟器損害為首發(fā)癥狀。如早期出現(xiàn)全身浮腫、尿中有蛋白及紅細(xì)胞、白細(xì)胞等。腎臟損害的病例，往往誤診為急性或慢性腎炎或腎結(jié)核。（8）忽視HLD的相關(guān)檢查?；颊叨嘤卸嗉裔t(yī)院長期就診的經(jīng)歷，但臨床醫(yī)師可能對(duì)本專業(yè)太專業(yè)，忽視了血清銅藍(lán)蛋白、雙眼K-F環(huán)的檢查，而一再導(dǎo)致誤診。3． 減少誤診的措施（1）加強(qiáng)對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病機(jī)制、臨床病理和分型知識(shí)的了解，提高對(duì)病的復(fù)雜臨床表現(xiàn)，尤其是少見類型的認(rèn)識(shí)。（2）重視家族史調(diào)查。肝豆?fàn)詈俗冃允浅Ｈ旧w隱性遺傳病，絕大多數(shù)限于同胞一代，對(duì)家族中有肝病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史者，應(yīng)作有關(guān)銅的實(shí)驗(yàn)檢查，對(duì)早期確診本病有重要價(jià)值。（3）由于兒童的肝豆?fàn)詈俗冃允装l(fā)癥狀多表現(xiàn)為肝臟癥狀，因此對(duì)患慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬變、不明原因肝脾腫大的兒童或少年，應(yīng)警惕本病的可能。可首先考慮檢查角膜K-F環(huán)、彩超、銅生化等相關(guān)檢查，并細(xì)致地作神經(jīng)系統(tǒng)檢查。（4）肝豆?fàn)詈俗冃缘纳窠?jīng)系統(tǒng)體征，表現(xiàn)最多的是錐體外系，故凡以不自主運(yùn)動(dòng)癥狀為主的神經(jīng)系統(tǒng)損害患者，如有震顫、肌張力增高、各種不自主運(yùn)動(dòng)者，均應(yīng)考慮本病的可能。（5）青少年發(fā)生原因不明的非免疫性溶血性貧血，或血尿、蛋白尿等改變，應(yīng)疑為肝豆?fàn)詈俗冃?，進(jìn)行有關(guān)本病的檢查。

本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，患者無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，出現(xiàn)各種系統(tǒng)癥狀時(shí)臨床誤診相當(dāng)普遍，鑒別疾病較多。①M(fèi)ekes病及慢性肝病由于蛋白嚴(yán)重缺乏，血清CP可下降，膽汁性肝硬化也可出現(xiàn)K-F環(huán)，須注意鑒別；②本病出現(xiàn)帕金森某些體征，可根據(jù)CP,角膜K-F環(huán)，腹部彩超，CMRI等與EOPD，YOPD相鑒別; ③還需與急性或慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、Huntiongton舞蹈病、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多舞蹈癥、扭轉(zhuǎn)痙攣、精神病、血液病、骨關(guān)節(jié)病、肌病、肝腎綜合征等相鑒別

因本病發(fā)病年齡懸殊、起病緩急與病情進(jìn)展速度不一，而且各臟器受損的順序和程度也存在差異及體內(nèi)銅沉積的部位和數(shù)量存在一定的個(gè)體差異，造成不同臟器為主的全身性功能損害，臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性加劇的以錐體外系癥狀為主的腦損害，以肝硬化為主的肝損害，以血尿、蛋白尿等腎臟受損以及角膜色素環(huán)等癥狀、體征，部分患者可以血液、骨關(guān)節(jié)、肌肉、腎臟、內(nèi)分泌方面的癥狀起病。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，造成臨床診斷困難，因此，完善的輔助檢查對(duì)于HLD的診斷十分重要，我們根據(jù)美國HLD診療指南及我國HLD的診斷與治療指南開展了HLD的相關(guān)檢查如下：1．血清CP檢測(cè) 血清CP 是由肝臟合成的一種急性期反應(yīng)蛋白。 C P是血銅的主要載體，正常情況下，90％的血銅由CP攜帶。急性炎癥和高雌激素水平如妊娠、服用雌激素、口服避孕藥等均可引起血C P的升高。在兒童期早期達(dá)最高水平 ( 300～500 mg /L，而后逐漸降到成年人水平。典型的 HLD患者均有血 CP水平降低 ，但血CP在其他情況下也可出現(xiàn)降低，如腎病和腸道疾病引起的蛋白營養(yǎng)不良、其他原因引起的終末期肝病及一些少見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。血CP降低也可見于銅缺乏癥(如Menkes病)及CP基因突變所致的CP缺乏癥。 血CP < 200mg/L( < 20mg／d L )是診斷HLD的重要指標(biāo)之一。血CP<50mg／L是診斷HLD的有力證據(jù)。輕、中度增高的患者則需進(jìn)一步分析。血CP正常并不能排除HLD。 2．血清銅氧化酶CP具有氧化活性作用，是具有氧化銅酶中最重要的一種，因此CP的含量的多少與血清銅含量和銅氧化酶活性呈平行關(guān)系，臨床常通過測(cè)定血清銅氧化酶活性以間接了解CP水平，對(duì)分析銅代謝是否正常具有重要價(jià)值。正常值：兒童男0.47(0.21-0.76)OD 兒童女0.51(0.30-0.75)OD 成人男0.401(0.26-0.59)OD 成人女0.411(0.255-0.547)OD3．血清銅HLD患者體內(nèi)銅負(fù)荷過多，然而其血清銅水平通常反而降低。但 HLD伴嚴(yán)重肝損者血清銅可正常, 在急性肝衰竭的患者甚至可血清銅出現(xiàn)明顯升高，但血C P水平卻是降低的。因此，有學(xué)者提出將非CP結(jié)合銅作為診斷HLD的指標(biāo)。非CP結(jié)合銅一般是根據(jù)血清銅和血 C P計(jì)算得出，參考范圍＜15ug/dl，通常 HLD患者非 CP 結(jié)合銅>25g/ L。4．尿銅 24h尿銅總量對(duì) HLD的診斷和治療監(jiān)測(cè)非常有價(jià)值。2 4h尿銅可間接反映血清非CP結(jié)合銅的水平。正常人24 h尿銅＜100ug，一般有臨床癥狀的HLD患者 ，其24 h尿銅>100ug 。若24 h尿銅> 4 0 g則提示HLD可能，需進(jìn)一步檢查，以明確診斷。5．肝臟檢查可有血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素的升高或/和白蛋白的降低；肝臟彩超顯示肝實(shí)質(zhì)呈星光點(diǎn)征、結(jié)節(jié)征、樹枝光帶征、巖層征或彌漫性損害改變；肝臟病理早期表現(xiàn)為脂肪增生和炎癥，之后為肝硬化改變。6．血尿常規(guī)HLD患者有肝硬化伴有脾功能亢進(jìn)時(shí)其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞或/和紅細(xì)胞的減少；尿常規(guī)鏡檢下可有微量蛋白尿、血細(xì)胞等異常。7、肝銅含量 正常情況下肝銅含量很少超過50ug/g肝干重。肝銅含量 ≥250ug/g肝干重是HLD的最佳診斷指標(biāo)。然而，該指標(biāo)靈敏度不高，有研究顯示，肝銅含量 ≥7 0ug/g肝干重可增加檢測(cè) 但WD晚期階段，銅在患者肝內(nèi)的分布常不均勻，少數(shù)患者可因肝穿刺的部位銅較少而出現(xiàn)肝銅含量正常的情況。如其肝銅含量< 40 ~ 5 0 ug/g肝干重， 一般可排除 WD。對(duì)有活動(dòng)性肝炎或有HLD其他臨床表現(xiàn)的患者，如肝銅含 量為70-250 ug/g肝干重，則需進(jìn)一步檢查以明確診斷。8．腦影像學(xué)檢查MRI比CT特異性更高，約80%的腦型患者、50%的肝型患者M(jìn)RI表現(xiàn)為豆?fàn)詈耍ㄌ貏e是殼核）、尾狀核、中腦、腦橋、丘腦、小腦、額葉皮質(zhì)呈T1加權(quán)像和T2加權(quán)像高信號(hào)，或殼核、尾狀核在T2加權(quán)像呈高低混雜信號(hào)，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室加大等腦萎縮改變。9．骨密度、骨關(guān)節(jié)X線檢查(1)可認(rèn)為骨關(guān)節(jié)受累，是一潛伏性損害。骨關(guān)節(jié)X線、骨密度改變是本病潛在的診斷指標(biāo)。臨床上難以確診病例，不管有無骨關(guān)節(jié)癥狀，都可利用此二項(xiàng)檢查幫助診斷。(2)在兒童、少年期出現(xiàn)不明原因的病理性骨折或X線照片發(fā)現(xiàn)腕、膝關(guān)節(jié)異常或骨密度降低，要考慮到患HLD的可能性。(3)通過先證者做家系調(diào)查時(shí)可做為判斷是否為癥狀前或癥狀早期患者的輔助方法。10．電生理檢查（1）．腦電圖 有研究顯示對(duì)HLD患者行腦電圖檢查 37％有異常；并發(fā)現(xiàn)以腦癥狀為主的腦型HLD患者，腦電圖多正?；蜉p度異常：以肝臟損害為主的腹型或肝型HLD患者的腦電圖多為中度～重度異常。腦電圖檢查有助于對(duì)有癲癇發(fā)作的HLD進(jìn)行診斷。（2）．腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP) HLD患者可出現(xiàn)BAEP異常，有一定的輔助診斷價(jià)值。（3）．肌電圖 有報(bào)道腦型或骨-肌型HLD患者患者行肌電圖檢查可出現(xiàn)異常。11．雙眼K-F環(huán)檢查由于銅在角膜后彈力層沉積，大部分患者可見K-F角膜環(huán)(Kayser-Fleischercorneal ring) ，絕大多數(shù)見于雙眼，個(gè)別見于單眼，神經(jīng)系統(tǒng)受累病人均可出現(xiàn)，較明顯的K-F環(huán)肉眼即可見，有時(shí)需通過裂隙燈才可檢出。但角膜 K-F環(huán)并不是HLD患者所特有，慢性膽汁淤積性肝病及 新生兒膽汁淤積也可出現(xiàn)角膜 K-F環(huán) ，但這些疾病很容易從 臨床表 現(xiàn)上與HLD相鑒別。大量臨床病例證實(shí)，以肝臟病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的HLD者中僅有44％～62％出現(xiàn)角膜 K- F環(huán)，而HLD患兒通常不存在角膜K-F環(huán)，有神經(jīng)精神癥狀 的 WD患者絕大多數(shù)可檢測(cè)到角膜 K-F環(huán)，但也有約 5 ％患者沒有。12、心理測(cè)試及IQ測(cè)檢 對(duì)精神障礙型HLD或呈現(xiàn)精神癥狀的其他類型HLD，可通過心理測(cè)試以區(qū)別屬于行為障礙或器質(zhì)性精神病。IQ測(cè)檢能了解患者智能障礙的程度。13．基因診斷 到目前為止，已發(fā)現(xiàn)基因300多種突變，但并非每個(gè)基因突變都會(huì)致病。ATP7B 的常見突變有明顯的種族差異性，HLD基因型與表型的關(guān)系仍不易界定 ，因?yàn)榇蟛糠只颊邽閺?fù)合雜和突變，僅有少數(shù)患者為純和突變。雖然HLD基因型與表型的關(guān)系仍不明確但對(duì)任何臨床及生化檢查難以確定的疑似HLD患者均應(yīng)進(jìn)行ATP7B全基因測(cè)序突變分析。對(duì)已查明突變患者的直系親屬，HLD的篩查可應(yīng)用單倍型分析或特定突變分析。