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2019年11月12日
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 北京佑安醫(yī)院疑難肝病及人工肝科 4天前 以下文章來源于臨床肝膽病雜志 ，作者臨床肝膽病雜志 Wilson?。╓D）又稱為肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種常染色體隱性遺傳病，其病變基礎(chǔ)為編碼銅跨膜轉(zhuǎn)運蛋白的基因ATP7B發(fā)生突變，導(dǎo)致銅在肝臟、大腦和其他組織器官中過度沉積，從而引起各種臨床表現(xiàn)，其中最常見的是進行性肝病和神經(jīng)精神障礙。WD的發(fā)病報道年齡從2~78歲不等，但主要以兒童及青少年多見。據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內(nèi)WD患病率為1/5000~1/30 000，ATP7B突變基因攜帶率為1/90。近親結(jié)婚率較高的人群中，上述兩種比例較高。 WD的發(fā)病機制 肝臟是全身銅代謝的中心器官。目前，多數(shù)學(xué)者認為，WD的發(fā)病機制是由于ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP7B蛋白功能障礙，使患者體內(nèi)銅從膽道排泄及與銅藍蛋白結(jié)合的過程發(fā)生障礙，銅在肝臟內(nèi)蓄積。銅過多時，其氧化毒性損傷肝細胞，導(dǎo)致肝細胞脂肪變性，還可激活肝星狀細胞，加速肝臟纖維化過程。當(dāng)肝臟儲存銅的能力耗盡時，銅就會以“游離”銅（未與銅藍蛋白結(jié)合）的形式被運送到血液，并沉積在腦、心臟、肌肉、腎、骨骼等器官組織，產(chǎn)生肝外銅毒性，導(dǎo)致各種臨床癥狀。另外，也有學(xué)者認為WD的發(fā)病與溶酶體缺陷及某些調(diào)節(jié)基因［如銅離子代謝結(jié)構(gòu)域包涵體1(COMMD1)基因、銅伴侶蛋白(ATOX1)基因、凋亡抑制蛋白基因（XIAP）基因］異常等有關(guān)。 WD的臨床表現(xiàn) WD患者的臨床癥狀、病程和預(yù)后差異性很大。疾病分型包括以肝臟疾病表現(xiàn)為主的肝型，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主的腦型，有腎臟損傷、骨骼病變等表現(xiàn)的其他型，以及同時具有上述臨床表現(xiàn)的混合型。通常，年齡＜10歲的患者一般以肝臟疾病為首發(fā)癥狀，到青春期或成年后可出現(xiàn)或不出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀。青春期和成年發(fā)病患者多以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)癥狀，有或無肝臟疾病表現(xiàn)。WD患者的肝臟疾病表現(xiàn)多種多樣，包括無癥狀的持續(xù)性肝酶升高、黃疸、不明原因的肝脾大、肝纖維化、肝硬化，甚至是慢性或急性肝衰竭。也有一些患者最初的表現(xiàn)就是急性肝衰竭或Coomb’s實驗陰性的溶血，多發(fā)于女性。肝臟病理學(xué)表現(xiàn)多種多樣，并無特異性。兒童肝臟病變主要以脂肪變性為主；隨著年齡的增加，肝硬化的比例也增加。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀一般以運動功能障礙為特征，包括不明原因的錐體外系癥狀，尤其是手部遠端不對稱性震顫，偶爾有軀干、頭部震顫，肌張力增高，共濟失調(diào)等，另外也可觀察到構(gòu)音障礙、吞咽困難、流涎等。最初的癥狀往往很輕或者沒有特異性，不易被察覺或不易與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病鑒別，甚至可能會被誤診。此外，多達1/3的患者可能會出現(xiàn)精神癥狀，包括注意力缺失、抑郁、精神分裂等。少數(shù)患者還會出現(xiàn)不明原因的腎小管病變或骨骼病變等。 ATP7B基因的流行病學(xué)特征 及其與表型的關(guān)系 ATP7B基因位于13q14.3區(qū)，大小為85kb,由21個外顯子組成，編碼由1465個氨基酸組成的銅轉(zhuǎn)運蛋白ATP7B。由人類基因數(shù)據(jù)庫可知，影響ATP7B功能的突變位點目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了938個。不同人群中ATP7B基因突變的流行病學(xué)特征和常見突變位點均不同。歐洲WD患者人群中最常見的突變位點是c.3207C＞A(His1069Gln)，基因頻率為13%~61%；而亞洲人群的常見突變位點為c.2333G＞T(Arg778Leu)，基因頻率為34%~38%。最近，北京佑安醫(yī)院針對我國人群，發(fā)現(xiàn)了4個新的致病突變，進一步豐富了ATP7B突變數(shù)據(jù)庫。 目前，有很多研究全面地納入了WD患者的病史（發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀等）、實驗室檢查、基因檢測結(jié)果等，以準確描述WD患者表型、基因型，并評估基因型和表型之間的關(guān)系。 一項納入了1222名中國WD患者的研究表明，p.Ser406Ala、p.Val456Leu突變與肝型有關(guān)，c.3443T＞C (p.I1e1148Thr)、c.2755C＞G(p.Arg919Gly)突變與腦型有關(guān)，c.2804C＞T(p.Thr935Met)突變與混合型有關(guān)。存在c.2975C＞T (p.Pro992Leu)突變的患者，表型為肝型或腦型的比例相同。未發(fā)現(xiàn)亞洲WD患者人群中最常見的c.2333G＞T(Arg778Leu)突變與某一表型有關(guān)。 歐洲地區(qū)WD患者最常見的基因型是c.3207C＞A(His1069Gln)，不同基因型與表型關(guān)系的研究有著不同的研究結(jié)論：一項納入了中、東歐地區(qū)1259名WD患者的研究，著重對其中137名先證者的兄弟姐妹進行了基因型-表型相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)基因型與表型無關(guān)。一項納入了1347名歐洲地區(qū)WD患者（1985年-2018年）的研究，也并未發(fā)現(xiàn)某一種基因突變與特定表型具有相關(guān)性。著重對納入了中東歐地區(qū)1223例WD患者的一項研究中發(fā)病年齡＞40歲的46例患者進行基因型一表型分析，發(fā)現(xiàn)His1069Gln突變與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和晚發(fā)性疾病有關(guān)。 另外，對黎巴嫩某家族76例成員ATP7B基因型-表型分析，并對在該家族中發(fā)現(xiàn)的ATP7B突變位點（C.2299insC、p.Alal1003Thr)進行基因型-表現(xiàn)關(guān)系的文獻檢索，發(fā)現(xiàn)c.2299insC傾向于肝型，而p.Ala1003Thr傾向于腦型。 綜上，WD患者基因型-表型相關(guān)性研究結(jié)果尚存在爭議。目前尚無法建立準確的基因型與表型之間的相關(guān)性，究其原因可能是由于基因表達受表觀遺傳學(xué)和環(huán)境因素的影響。因此，為減少遺傳及環(huán)境對基因型-表型相關(guān)性研究的影響，在同源人群中進行大規(guī)模的家系研究，或者建立ATP7B基因突變動物模型，將有助于建立基因型-表型相關(guān)性聯(lián)系。 WD的診斷與篩查 WD患者的臨床表現(xiàn)差異很大，所以單純依靠臨床表現(xiàn)及常規(guī)檢查來早期診斷比較困難。為了幫助臨床醫(yī)生建立WD的診斷，在2001年德國萊比錫（Leipzig）第8次WD國際會議上制訂了WD的評分系統(tǒng)，該評分全面系統(tǒng)地納入了WD的臨床表現(xiàn)、生化檢驗和遺傳分子學(xué)檢測結(jié)果。Leipzig評分系統(tǒng)內(nèi)容包括：KF環(huán)的有無、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的有無或嚴重程度、血清銅藍蛋白水平、Coomb’s實驗陰性的溶血性貧血有無、肝銅定量及肝組織羅丹寧染色結(jié)果、24h尿銅水平、ATP7B基因檢測結(jié)果，每項按照有無或程度不同設(shè)1~4分不等；每項內(nèi)容的分數(shù)相加，當(dāng)Leipzig總分≥4分時，即可診斷為WD。需指出的是，患者兩條染色體上均檢出ATP7B致病突變時分值為4分，故WD是少數(shù)經(jīng)基因檢測就可以進行臨床診斷的遺傳代謝性疾病。既往也有過病例報道，對存在H1069Q純合子突變的WD先證者的同胞，未給予其任何系統(tǒng)治療，在診斷WD50年后也未出現(xiàn)任何癥狀。有學(xué)者認為上述案例的發(fā)生可能與WD復(fù)雜的發(fā)病機制有關(guān)。盡管如此，目前Leipzig評分仍被普遍推薦作為WD的診斷標(biāo)準。 臨床實踐中對于表現(xiàn)為無其他病因可解釋的肝脾大、腹水或出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，應(yīng)排除WD?？墒紫冗M行眼科KF環(huán)、血清銅藍蛋白、24h尿銅等檢查，若不能確診，應(yīng)及時進行基因檢測。經(jīng)前述檢查高度疑似WD患者，但無條件行基因檢測，或基因檢測也未能明確診斷時，可行肝活組織檢查肝銅定量、肝銅染色來輔助診斷。成人患者當(dāng)排除膽汁淤積后，若每克肝組織（干重）的肝銅定量≥250μg（正常＜50μg/g，干重）可考慮診斷WD。其他檢查，例如腹部彩超、CT、MRI及頭顱MRI（最常見的是基底節(jié)區(qū)或橋腦的改變）等影像學(xué)檢查，也有助于病情判斷。 近年來，新的潛在的WD診斷手段也不斷出現(xiàn)，值得關(guān)注和驗證。通過比較WD患者與健康受試者體內(nèi)血清代謝組學(xué)的特征發(fā)現(xiàn)，由于銅誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，使WD患者體內(nèi)與RNA合成、三羧酸循環(huán)、脂質(zhì)代謝、腸道菌群代謝相關(guān)的代謝組學(xué)水平發(fā)生了顯著變化。上述研究可能有助于理解WD的發(fā)病機制，也為尋找WD診斷、預(yù)測發(fā)病的生物標(biāo)志物提供了新思路。 據(jù)統(tǒng)計，WD先證者的兄弟姐妹患WD的概率為1/4，其子女患病的概率為1/200。故所有已確診WD患者的直系親屬均應(yīng)進行WD篩查，以便盡早診斷、盡早治療，延緩或阻斷疾病進展。基因檢測特異性強，隨著測序技術(shù)的不斷進步，其檢測時限縮短，成本逐步降低，推薦直接進行ATP7B基因突變檢測作為患者家屬的一線篩查方法。除進行基因檢測外，還應(yīng)檢測血清銅藍蛋白水平、肝功能、24h尿銅、角膜KF環(huán)等，并結(jié)合直系親屬的癥狀和體征，全面而具體地評估，從而作出正確的診斷。 治療、監(jiān)測及預(yù)后 WD先證者以及患者親屬經(jīng)篩查后被確診為WD者，無論是否有癥狀均建議進行系統(tǒng)規(guī)范的終身治療。WD的治療藥物主要分為兩類：一類為金屬螯合劑，主要通過促進體內(nèi)銅離子排泄，從而減少銅在肝臟、腦組織、眼等器官沉積，如青霉胺、曲恩汀、二巰丙磺酸鈉(DMPS)等；另一類藥物則阻止胃腸道對外源性銅吸收，如鋅劑、四硫代鉬酸銨等，阻止胃腸道對外源性銅的吸收。有研究表明，肝型WD患者應(yīng)用螯合劑（如青霉胺、曲恩?。┑寞熜л^好，其中青霉胺的不良反應(yīng)較多（如不同程度的過敏、骨髓抑制、腎損害等），曲恩汀不良反應(yīng)少（主要是食欲減退、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀），但該藥目前只有少數(shù)國家有藥，且藥物不穩(wěn)定，需密封2~8℃保存，無需冷凍條件保存的新劑型的3期臨床試驗正在開展中；而對于腦型WD患者來說，鋅劑不會引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重且副反應(yīng)較?。ㄖ饕窍到y(tǒng)癥狀、免疫抑制等），故可作為其一線治療藥物。 近來，四硫代鉬酸銨、α-硫辛酸等一些新型藥物的研究出現(xiàn)了較大進展。2014年11月-2016年4月期間，美國及歐洲地區(qū)開展了一項開放、多中心的四硫代鉬酸銨治療WD的Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過24周四硫代鉬酸銨治療后，WD患者的游離“銅”含量降低，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也有較大改善。同時，該藥每日1次個體化服藥劑量，也有助于克服潛在肝毒性和保持良好的安全性，有希望成為一種治療WD的新方法。目前該藥還沒有商品化，是否可以廣泛應(yīng)用于臨床，還需要等待大規(guī)模國際Ⅲ期臨床試驗結(jié)果。2018年，內(nèi)源性生物活性物質(zhì)α-硫辛酸被證實可在體外螯合銅離子，以保護肝細胞免受銅的毒性損害，故其是一種潛在的祛銅藥物。 清除WD患者體內(nèi)的銅離子是一個需要長期維持的代謝過程，因此除非進行肝移植，否則需要終身治療，且應(yīng)根據(jù)患者的臨床分型、病程、年齡及對不同藥物的反應(yīng)情況選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮＝K身治療并非每天都需服藥，癥狀穩(wěn)定者可間歇小劑量螯合劑或鋅劑給藥以維持治療。 當(dāng)患者使用藥物治療效果不佳或出現(xiàn)失代償性肝硬化、急性肝衰竭時，建議及時進行肝移植治療。肝移植可糾正WD患者體內(nèi)的肝銅代謝紊亂，并逐步改善患者的臨床癥狀。另外，血漿置換、血液透析及分子吸附再循環(huán)等也可清除體內(nèi)多余的銅，減緩肝臟及腎臟損傷，可應(yīng)用于WD急性肝衰竭患者，為肝移植贏得時間。 WD治療的基礎(chǔ)研究也有一些新進展。研究表明，應(yīng)用腺病毒載體AAV8編碼人ATP7B（AAV8-ATP7B），進行基因治療可以在WD小鼠模型中提供長期的銅代謝校正，基因治療可能是未來實現(xiàn)WD患者肝細胞銅代謝功能恢復(fù)的重要手段。此外，自噬具有細胞保護功能。有研究提示激活自噬有可能用于WD治療。 除了上述治療措施外，WD患者也應(yīng)注意飲食，避免進食含銅量過高的食物，如：豆制品、堅果、海鮮、動物內(nèi)臟、巧克力等。 治療監(jiān)測的目的是為了及時發(fā)現(xiàn)藥物治療后的不良反應(yīng)，以及時調(diào)整治療方案，提高治療的依從性，最終有利于患者病情改善。常規(guī)隨訪監(jiān)測應(yīng)包括血清銅、24h尿銅、血清銅藍蛋白、KF環(huán)、肝功能、全血細胞計數(shù)、凝血指標(biāo)、影像學(xué)檢查（B超、MRI）、詳細的病史詢問（肝臟疾病表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、精神癥狀）等。根據(jù)患者病程的長短及治療方案的不同，隨訪周期也不同。2008年美國肝病學(xué)會建議：每年至少應(yīng)定期隨訪2次。 總之，WD是為數(shù)不多可以由藥物治療的遺傳代謝性疾病之一。如果無癥狀WD患者及WD先證者的親屬能夠做到早診早治，且有良好的治療依從性，其存活率則與一般人群相似。在已有臨床表現(xiàn)的WD患者中，如果能夠保證良好的依從性，堅持治療，則有可能會延緩甚至避免并發(fā)癥的發(fā)生。而不遵醫(yī)囑自動中止治療的患者，很可能在短期內(nèi)進展成終末期肝病，甚至死亡。所以對于初診患者尤其應(yīng)強調(diào)WD的可治性、終身治療及對直系親屬篩查WD的重要性。 總結(jié)與展望 隨著基因檢測技術(shù)的進步和可及性的提高，基因檢測在WD的診斷及篩查中起到了越來越重要的作用。而開展WD基因型-表型的相關(guān)性研究，有助于進一步理解WD的發(fā)病機制，使通過基因突變檢測來預(yù)測無癥狀的WD患者及WD先證者親屬患者的臨床分型、嚴重程度成為可能，從而有助于及早制訂治療策略以預(yù)防某些并發(fā)癥的發(fā)生，延長生存時間，提高生活質(zhì)量。同時，隨著WD治療藥物的不斷開發(fā)和推出，將有助于進一步增加療效，降低副反應(yīng)；而基于基因替代的基因治療，也為徹底解決WD存在的ATP7B基因缺陷帶來了希望。2019年10月27日4711
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黃必軍副主任醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 骨科 隨著人們對于帕金森病的不斷熟悉，有很多人都覺得手抖就是帕金森病，手抖真的就是帕金森病了嗎？答案是否定的，手抖的人不一定是帕金森病，也有可能是其他疾病。 手抖，醫(yī)學(xué)術(shù)語稱之為震顫，癥狀學(xué)分類包括靜止性震顫、動作性震顫、混合型震顫。01靜止性震顫 靜止性震顫是有固定節(jié)律的，大約每秒4-6次，有時會像數(shù)錢樣動作或者像“搓丸樣”震顫，在應(yīng)激情況下或是患者需要集中精神時震顫會加重，睡眠時震顫消失?？沙霈F(xiàn)在四肢，也可出現(xiàn)在頭面部，活動時震顫減輕或消失，這是帕金森病的典型癥狀之一。02動作性震顫 動作性震顫至少包括兩種類型：1、姿勢性震顫，它是指在某種特定的姿勢下出現(xiàn)的節(jié)律性震顫，如雙手向前伸直時，這類震顫不具有特異性，可見于多種疾病當(dāng)中，如帕金森病、特發(fā)性震顫、小腦性震顫、外傷后震顫及酒精性震顫。2、意向性震顫主要是指肢體在指向性運動時出現(xiàn)的震顫，在接近目標(biāo)時震顫逐漸加重，是小腦功能紊亂的典型表現(xiàn)。03混合性震顫 顧名思義，它就是幾種震顫形式共同存在。病因分類包括帕金森綜合征，特發(fā)性震顫，肝豆?fàn)詈俗冃?，肝性腦病，小腦，腦干病變，腦動脈硬化，腦缺血，藥物中毒，癡呆、生理性震顫、精神心理性震顫等。1帕金森病的主要表現(xiàn)為震顫、強直、行動遲緩和姿勢平衡障礙，一般患者以行動遲緩為首發(fā)癥狀，而癥狀最為明顯和最為常見的是震顫，也往往是最先引起患者注意的癥狀。通常一側(cè)的上肢或下肢先起病，并逐漸擴展為同側(cè)下肢或上肢以及對側(cè)肢體。帕金森病所表現(xiàn)出來的震顫以靜止性震顫多見。5特發(fā)性震顫，又可稱之為原發(fā)性震顫，是較為常見的運動障礙病，主要表現(xiàn)為手、前臂、頭部及身體其他部位的姿勢性震顫和運動性震顫，以上肢和頭部多見，也可以累及至下肢、軀干、下頜、舌等。3小腦性震顫，是小腦損傷患者的主要癥狀之一，主要表現(xiàn)為意向性震顫，通常還伴有小腦功能受損的其他神經(jīng)系統(tǒng)體征，如共濟失調(diào)、辨距不良、平衡障礙等。4肝豆?fàn)詈俗冃允且环N常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底核損傷為主的腦變性疾病為特征，往往神經(jīng)系統(tǒng)障礙作為首發(fā)癥狀，基底核功能異常導(dǎo)致的不自主運動是具有代表性的肝豆?fàn)詈俗冃园Y狀，大約一半的患者會出現(xiàn)震顫，主要以近段肢體的粗大震顫為特征，靜息狀態(tài)和運動下均可出現(xiàn)，也可以累及到肢體遠端，表現(xiàn)為“撲翼樣”震顫，除震顫外，還可以存著肌張力障礙以及帕金森綜合征樣表現(xiàn)。5生理性震顫常見于正常人，震顫頻率較高而幅度較小，通常在攝入興奮性物質(zhì)（如咖啡）、低血糖、焦慮等情況下震顫加重。6精神心理性震顫多由精神因素引發(fā)，如緊張、焦慮、恐懼等，其頻率較快、幅度較小，通常發(fā)病前有相應(yīng)的心理學(xué)特征，而分散注意力后震顫可以消失。7甲亢亦可引起震顫，當(dāng)患者兩手平直向前伸展時可出現(xiàn)細微的震顫，這是由于甲狀腺合成釋放過多的甲狀腺素導(dǎo)致，同時可伴有心悸、心動過速、發(fā)熱、出汗、飲食量增加、消瘦、體重減輕等自主神經(jīng)功能紊亂及高代謝綜合征。小結(jié) 手抖不一定是帕金森病，有可能是其他疾病引起的震顫，也有可能是生理性的手抖；當(dāng)有人偶爾出現(xiàn)手抖時，莫要驚慌，可以先自行觀察，如果經(jīng)常出現(xiàn)手抖，那請到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，明確診斷。2019年10月10日2068
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邵玉鳳主任醫(yī)師 深圳市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 肝豆?fàn)詈俗冃裕饕且驗殂~離子代謝障礙，導(dǎo)致了呢，銅在人體內(nèi)沉積引起的一種神經(jīng)系統(tǒng)，還有肝臟的損害的一種疾病，那么銅離子沉積在肝臟呢，就會造成一個肝功能的異常嚴重的呢，會出現(xiàn)肝衰竭的表現(xiàn)。 那么銅沉積在神經(jīng)系統(tǒng)呢，會造成神經(jīng)系統(tǒng)的一些癥狀，可以表現(xiàn)為言語不清。 流口水肌張力增高，震顫舞蹈樣的運動。 嗯，走路呢，呈一個痙攣步態(tài)。 因此呢，如果說出現(xiàn)這種癥狀的時候呢，就要及時的就診確診以后呢，及時治療。2019年09月24日1444
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揭盛華主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 感染科 肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277900）又稱Wilson病（Wilson′s disease），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶，該基因的致病變異導(dǎo)致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙，大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（KayserFleischer ring，KF環(huán)）等表現(xiàn)。由于臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診，為了更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生診治Wilson病患者，國內(nèi)本領(lǐng)域?qū)＜彝晟坪托抻喠薟ilson病的診治指南，以供參考。臨床表現(xiàn)Wilson病患者可以在任何年齡起病，但多見于5~35歲，也有3歲起病的肝硬化患者或80歲才出現(xiàn)癥狀的患者。約有3%-4%的患者發(fā)病年齡晚于40歲。神經(jīng)精神表現(xiàn)：神經(jīng)精神癥狀多見于10-30歲起病的患者，主要表現(xiàn)為：（1）肌張力障礙；（2）震顫；（3）肢體僵硬和運動遲緩；（4）精神行為異常；（5）其他少見的神經(jīng)癥狀。多個神經(jīng)精神癥狀常同時出現(xiàn)，各個癥狀的輕重可能不同。神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生經(jīng)常遲于肝臟癥狀，因此易被誤診為肝性腦病。肝臟損害：肝臟損害多見于嬰幼兒及兒童患者，大部分患者在10~13歲起病，出現(xiàn)以下肝臟損害表現(xiàn)，如急性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）等。其他系統(tǒng)損害：銅離子蓄積在其他系統(tǒng)亦表現(xiàn)出相應(yīng)的功能異常或損害，如腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病、心肌損害、 肌病等。青年女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕和反復(fù)流產(chǎn)等。癥狀前個體：癥狀前個體一般指以下3種情況：常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度增高但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；意外發(fā)現(xiàn)角膜KF環(huán)但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；Wilson 病先證者的無癥狀同胞行ATP7B基因篩查確診。診斷標(biāo)準對于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應(yīng)考慮Wilson病的可能性。發(fā)病年齡不能作為診斷或排除Wilson病的依據(jù)。診斷要點推薦如下：神經(jīng)和（或）精神癥狀。原因不明的肝臟損害。血清銅藍蛋白降低和（或）24h尿銅升高（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。角膜KF環(huán)陽性（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。經(jīng)家系共分離及基因變異致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5時均可確診Wilson?。环?+4或5但無明顯臨床癥狀時則診斷為Wilson病癥狀前個體；符合前3條中的任何2條，診斷為“可能Wilson病”，需進一步追蹤觀察，建議進行ATP7B基因檢測，以明確診斷。鑒別診斷Wilson病患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及各個系統(tǒng)并首診于不同科室，臨床上應(yīng)與相關(guān)的其他疾病進行鑒別，如暴發(fā)性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森綜合征、各種原因的肌張力障礙、舞蹈癥、原發(fā)性震顫、其他原因引起的精神異常、癲癇、腎炎或腎病綜合征、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病等。治療要點推薦意見： 患者一旦確診，需終身低銅飲食（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。D青霉胺是最常用的排銅藥物，但需注意其不良反應(yīng)，尤其是嚴重構(gòu)音障礙、肢體痙攣僵硬或變形的患者盡量不用D青霉胺（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。對于不能耐受D青霉胺治療的患者，可考慮靜脈點滴二巰丙磺酸鈉或口服二巰丁二酸膠囊（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。癥狀前個體推薦單用鋅劑治療，輔以低銅飲食，定期隨訪檢查（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）。肝移植術(shù)后患者仍需堅持低銅飲食，嚴重神經(jīng)或精神癥狀患者不推薦肝移植（Ⅰ級推薦，B級證據(jù)）?；颊呓?jīng)過治療癥狀穩(wěn)定后可正常婚育，但懷孕及哺乳期間不推薦使用排銅藥物（Ⅰ級推薦，C級證據(jù)）。預(yù)后Wilson病未經(jīng)治療通常是致殘或致命的，患者病死率在5.0%~6.1%左右，主要死于嚴重的肝臟疾病或嚴重的神經(jīng)癥狀，少數(shù)患者因疾病負擔(dān)或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長。尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進行干預(yù)，大部分患者可回歸正常的工作和生活。2019年07月22日2329
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鄧艷春主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-陜西 神經(jīng)內(nèi)科 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叱Ｒ妴栴}問答唐琢 鄧艷春1.肝豆?fàn)詈俗冃允且环N什么病？答：它是一種常染色體基因遺傳病，從它的名字就能看出，這種疾病主要損害肝臟和腦中一個叫做豆?fàn)詈说慕Y(jié)構(gòu)，從而引發(fā)各種癥狀。它是被一名叫Wilson醫(yī)生最早發(fā)現(xiàn)的，因而也叫Wilson病。它是一種銅代謝異常疾病。人體從食物中獲取的銅元素是超過人體需要量的，多余的銅元素正常主要通過肝臟合成的一種叫銅藍蛋白的物質(zhì)幫助下代謝并排出體外，而這種病主要是因為遺傳的原因?qū)е碌幕虍惓?，進一步導(dǎo)致銅藍蛋白合成障礙，所以過多的銅元素不能排出體外，而銅元素有一定毒性且特別容易沉積在肝臟、腦的神經(jīng)核（最主要就是豆?fàn)詈耍?，從而引發(fā)一系列癥狀如肝功能異常、肝硬化、不自主的手足舞動、做鬼臉、流涎、各種精神癥狀、行走不穩(wěn)、癲癇等。如果不早期治療或者不認真治療，患者預(yù)后不好，威脅生命。但是如果早期診斷，認真治療，預(yù)后是比較好的。2.這種病是少見病嗎？怎么以前很少聽說？答：它是一種罕見病，沒有經(jīng)驗的醫(yī)務(wù)人員也不容易識別。3.肝豆?fàn)詈俗冃赃@種病，是基因遺傳病，而患者父母都沒有這種病，為什么還會患?。看穑核且环N常染色體隱性遺傳病。人體有些性狀比如膚色、單眼皮還是雙眼皮、血型等都是由一對基因決定的，這一對基因一半來自父親，一般來自母親。所謂隱性遺傳病，就是要來自父親的和來自母親的基因都是致病基因，才會發(fā)病，而病人的父親和母親這對基因中只有一半是患病基因，另一半是正常的，所以不發(fā)病。這種病患者的子女一般來說只繼承了一半的致病基因，也不會發(fā)病，除非其配偶也是患病基因的攜帶者，并且剛好把致病基因傳給下一代，那樣患者子女也會發(fā)病。因為患者的父母是致病基因攜帶者，患者的叔姑姨舅也可能是攜帶者，他們的子女也可能是攜帶者，所以如果在姑表親或者姨表親之間近親婚配的話，其子女就會有很高的患病概率。這就是為什么婚姻法禁止近親結(jié)婚的原因。4.肝豆?fàn)詈俗冃允怯赡膫€基因致病引起的？它是怎么變?yōu)橹虏』虻?？基因檢測可以檢測到異常嗎？答：目前研究肝豆?fàn)詈俗冃灾饕怯葾TP7B 這個基因突變所致，它位于人的13號染色體上。這個基因信息是由成百上千的更小的單位叫做堿基組成的，這些堿基中的一個可能因為射線、毒物、藥物或者其他偶然的原因突然發(fā)生變化，就叫做點突變，有些堿基發(fā)生變化就會導(dǎo)致這個基因變?yōu)橹虏』?。除了ATP7B ，研究人員還發(fā)現(xiàn)COMMD1,XIAP,Atox1這幾個基因也可能與肝豆?fàn)詈俗冃圆∠嚓P(guān)。基因檢測是檢測ATP7B基因的常見突變位點，因此對該病確診很有幫助，但是目前檢測技術(shù)還做不到百分之百的對應(yīng)，檢測到突變位點可以說明是攜帶者或者患者，檢測不到很可能不是，但也有少部分可能是很少見的位點突變所致，也是攜帶者，也可能是其他疾病，所以有時候做全外基因檢測也很必要。5.肝豆?fàn)詈俗冃圆∮心男┨卣靼Y狀？患者一般是什么年齡發(fā)?。看穑罕静∽罹哂刑卣餍缘陌Y狀是角膜K-F環(huán)，即仔細觀察情況下在患者角膜和鞏膜交界處可以看見藍綠色，或者褐色的一個圓環(huán)，是因為銅元素沉積所致。但并非所有患者都會出現(xiàn)K-F環(huán)。患者的臨床癥狀常見的有手足舞蹈樣動作、肌張力障礙、鬼臉面容、張口流涎、吞咽困難、發(fā)音障礙、運動遲緩、肢體震顫、肌肉強直等。嚴重的可以出現(xiàn)站立行走不穩(wěn)、動作不協(xié)調(diào)、癲癇發(fā)作等。精神癥狀表現(xiàn)為注意力和記憶力減退、智能障礙、反應(yīng)遲鈍、情緒不穩(wěn)，常伴有強笑、傻笑，也可伴有行為沖動或人格改變。體檢可以發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害，嚴重者出現(xiàn)肝硬化病的各種癥狀。患者發(fā)病年齡一般是青少年。6.肝豆?fàn)詈俗冃圆≈皇菗p害肝和豆?fàn)詈藛?？會威脅生命嗎？答：本病除了損害肝臟、腦神經(jīng)核外，對腎臟、大腦皮質(zhì)、小腦、骨關(guān)節(jié)、血液系統(tǒng)都有損害，是一種累及全身的代謝性異常的疾病。如果不從早期開始認真治療，最終將無法逆轉(zhuǎn)，危及生命。7.如果懷疑得了肝豆?fàn)詈俗冃圆。男z查能夠幫助確診？答：下列檢查有助于診斷肝豆?fàn)詈俗冃圆。?1)銅代謝相關(guān)的生化檢查：①血清銅藍蛋白降低：正常為200—500mg/L，患者<200mg/L，<80mg/L是診斷的強烈證據(jù)。②尿銅增加：24h尿銅排泄量正常<100μg，患者≥100μg；(2)血尿常規(guī)：患者有肝硬化伴脾功能亢進時其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和(或)紅細胞減少；尿常規(guī)鏡下可見血尿、微量蛋白尿等。(3)肝腎功能：患者可有不同程度的肝功能改變，如血清總蛋白降低、球蛋白增高，晚期發(fā)生肝硬化。肝穿刺活檢測定顯示大量銅過剩，可能超過正常人的5倍以上。發(fā)生腎小管損害時，可表現(xiàn)氨基酸尿癥，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。(4)腦影像學(xué)檢查：頭部CT可顯示雙側(cè)豆?fàn)詈藢ΨQ性低密度影。MRI比CT特異性更高，表現(xiàn)為豆?fàn)詈耍ㄓ绕錃ず?、尾狀核、中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加權(quán)像低信號和T2加權(quán)像高信號，或殼核和尾狀核在T2加權(quán)像顯示高低混雜信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等。（5）基因診斷：本病致病基因突變位點和突變方式復(fù)雜，不能完全取代常規(guī)檢查手段。利用常規(guī)手段不能確診的病例，或?qū)ΠY狀前期患者、基因攜帶者篩選時，可考慮基因檢測。8.一旦確診患了肝豆?fàn)詈俗冃?，?yīng)該怎樣治療呢？答：患者的治療主要有藥物治療、飲食治療、康復(fù)治療和心理調(diào)整治療。藥物治療以驅(qū)銅藥物為主。驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物，一是絡(luò)合劑，能強力促進體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、三乙烯-羥化四甲胺、二巰丁二酸等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。（1）D-青霉胺（PCA）：是本病的首選藥物，為強效金屬螯合劑，在肝臟中可與銅形成無毒復(fù)合物，促使其在組織沉積部位被清除，減輕游離狀態(tài)銅的毒性。青霉胺與組織中的銅離子絡(luò)合成銅-青霉胺復(fù)合物，從尿中排出。本藥物口服易吸收。藥物副作用有惡心、過敏反應(yīng)、重癥肌無力、關(guān)節(jié)病，少數(shù)可以引起白細胞減少和再生障礙性貧血、視神經(jīng)炎、狼瘡綜合癥。剝脫性皮炎、腎病綜合征等較嚴重的毒副作用。另外，當(dāng)患者首次用藥時應(yīng)做青霉胺皮試，陰性者才能使用。本病需長期甚或終生服藥，應(yīng)注意補充足量維生素B。（2）二巰基丙磺酸（DMPS）：DMPS 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，每日1次，6天為1療程，2個療程之間休息1-2天，連續(xù)注射6-10個療程。不良反應(yīng)主要是食欲減退及輕度惡心、嘔吐?？捎糜谟休p、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃圆』颊?。?）三乙烯-羥化四甲胺（TETA）：藥理作用與D-青霉胺相似，是用于不能耐受青霉胺治療時的主要藥物。副作用小，但藥源困難、價格不菲。（4）鋅制劑：常用有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。在餐后1 h服藥以避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含大量植物酸的食物。鋅劑副反應(yīng)較小，主要有胃腸道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等。對胎兒無致畸作用。鋅劑的缺點是起效慢(4～6個月)，嚴重病例不宜首選。（5）四硫鉬酸鹽：能促進體內(nèi)的金屬銅較快排出，改善WD的癥狀與D-青霉胺相當(dāng)，副作用則少得多。本藥在國外仍未商品化，至今國內(nèi)沒有使用的經(jīng)驗。（6）中藥治療：大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七等由于具有利尿及排銅作用而對本病有效，少數(shù)患者服藥后早期出現(xiàn)腹瀉、腹痛。單獨使用中藥治療，效果常不滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療效果會更好。推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及長期維持治療。9.肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咴谥委煼矫孢€有哪些注意事項呢？答：本病要注意：1）早診斷，早治療，則預(yù)后很好；不遵醫(yī)囑用藥復(fù)診，忽視治療，則預(yù)后很差。2）飲食方面①避免進食含銅量高的食物：小米、養(yǎng)麥面、糙米、豆類、堅果類、薯類、菠菜、茄子、南瓜、蕈類、菌藻類、干菜類、干果類、軟體動物、貝類、螺類、蝦蟹類、動物的肝和血、巧克力、可可。某些中藥(龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎)等。②適宜的低銅食物：精白米、精面、新鮮青菜、蘋果、桃子、梨、魚類、豬牛肉、雞鴨鵝肉、牛奶等。③高氨基酸或高蛋白飲食。④勿用銅制的食具及用具。3）患者中抑郁癥很常見，家人和社會要加強關(guān)懷，必要時要到心身科?？凭驮\。通過進行文娛體療和各種技能訓(xùn)練，有利于改善睡眠與精力、進食、運動與感覺等軀體功能異常狀況，創(chuàng)造寬松舒適的住院環(huán)境和豐富的訓(xùn)練活動，有利于緩解精神緊張，減輕焦慮、抑郁等負性情感。4）患者的預(yù)后與家庭支持有密切關(guān)系，患者家庭作為其最主要的支持系統(tǒng)，對患者心理及身體的康復(fù)起著至關(guān)重要的作用。10.這種病的預(yù)后有多么不好？答：這種病若早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療，一般較少影響生活質(zhì)量和生存期。晚期治療基本無效，少數(shù)病情進展迅速或未經(jīng)治療出現(xiàn)嚴重肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)損害者預(yù)后不良，會致殘甚至死亡。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩闹饕酪蚴歉嗡ソ?、自殺和腫瘤。盡管20年來早期診斷和治療水平有了較大的進步，但肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩乃劳雎蔬€是比較高。11.患者的親屬中有很高的致病基因攜帶概率，應(yīng)該怎么預(yù)防或者采取哪些檢查措施？答：患者的家族成員可以通過測定血清銅藍蛋白、血清銅、尿銅及體外培養(yǎng)皮膚成纖維細胞的含銅量檢查，幫助發(fā)現(xiàn)其是潛在的患者，還是致病基因的攜帶者。如果是潛在患者，應(yīng)該在沒有癥狀前就及早治療，則預(yù)后會很好。如果是致病基因攜帶者，則應(yīng)禁忌與其他攜帶者結(jié)婚以免其將來孩子有很高的發(fā)病風(fēng)險。產(chǎn)前檢查如發(fā)現(xiàn)孩子為潛在發(fā)病者，應(yīng)終止妊娠。12.肝豆?fàn)詈俗冃灾委煹乃幬锖茈y買,哪里能夠買到？答：的確因為患者罕見，其治療藥物也難買。建議患者可以通過組成病友會等方式信息共享，一旦獲得可靠的藥源，建議建立穩(wěn)定的聯(lián)系，以保障藥物獲得，且可以分享給病友，這樣對供求雙方都有利。13.D-青霉胺皮試怎么做??？答：做青霉素皮試，不過敏就可以。2019年05月10日17928
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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 HLD患者由于銅在體內(nèi)廣泛沉積，因此臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，極易誤診。本病絕大多數(shù)以兒童期或青少年期起病，發(fā)病年齡在5-35歲。然而,近年隨著診斷水平的不斷提高,，少數(shù)表現(xiàn)無癥狀性肝脾腫大，或僅轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高無任何肝臟癥狀。肝臟損害可使體內(nèi)激素代謝異常，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，青春期延遲，女性月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)或流產(chǎn)史，男性出現(xiàn)乳房發(fā)育等。極少數(shù)患者以急性肝衰竭起病，可能由于肝細胞內(nèi)銅向溶酶體轉(zhuǎn)移過快，引起溶酶體損害，導(dǎo)致肝細胞大量壞死。具體臨床表現(xiàn)如下：（1）通常約5-10歲發(fā)病。由于肝臟內(nèi)銅離子沉積達超飽和而致急性肝功能衰竭，即腹型肝豆?fàn)詈俗冃?。臨床表現(xiàn)為，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、惡心嘔吐、腹部膨脹及高度黃疸，病情迅速惡化，多于一周至一月左右死亡。（2）約半數(shù)患者在5-10歲內(nèi)，出現(xiàn)一過性黃疸、短期谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高或/及輕度腹水，不久迅速恢復(fù)。數(shù)年后當(dāng)神經(jīng)癥狀出現(xiàn)時，肝臟可輕度腫大或不能捫及，肝功能輕度損害或正常范圍，但彩超檢查已有不同程度損害。 (3)少兒期緩慢進行食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大和腹水，酷似肝硬化的表現(xiàn)。經(jīng)數(shù)月至數(shù)年，消化道癥狀遷延不愈或日益加重，而漸漸出現(xiàn)震顫、言語不清，肌張力障礙等神經(jīng)癥狀.神經(jīng)癥狀一旦出現(xiàn)，肝癥狀迅速惡化，多于幾周至2-3月內(nèi)并發(fā)肝性腦病。（4）部分青少年患者可表現(xiàn)緩慢進行脾臟腫大，并引致貧血、白細胞及/或血小板減少等脾功能亢進征象，一般在脾切除或/及門脈分流術(shù)后不久，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀并迅速惡化，常于短期內(nèi)死亡；少數(shù)患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發(fā)神經(jīng)癥狀。 （5）肝癥狀發(fā)生于其他癥狀后 ①先出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，長期誤診或未進行規(guī)律驅(qū)銅治療，神經(jīng)癥狀遷延達晚期，漸發(fā)生黃疸、腹水乃至肝昏迷。②以神經(jīng)癥狀獲得正確診斷，體檢時才發(fā)現(xiàn)輕度肝脾腫大或/及肝功能異常。 6.腎臟損害 多項研究已證實過量銅離子在近端腎小管及腎小球沉積，造成腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、多種氨基酸尿、尿酸尿、高鈣尿及蛋白尿等，少數(shù)患者可發(fā)生腎小管性酸中毒，伴發(fā)腎衰竭。并可產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、骨及軟骨變性等。 7.血液系統(tǒng)損害 極少數(shù)患者以急性溶血性貧血起病，大量銅從壞死肝細胞中釋放入血液，多見于青少年，大多數(shù)為致命性。部分患者因脾功能亢進導(dǎo)致全血細胞減少，出現(xiàn)鼻衄、牙齦出血及皮下出血等。 8.大部分患者有皮膚色素沉著，面部及雙小腿伸側(cè)明顯?？沙霈F(xiàn)眼調(diào)節(jié)功能減弱、集合能力及暗適應(yīng)功能下降，發(fā)生心律失常等。2011年01月12日7892
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