-
王培松副主任醫(yī)師 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 甲狀腺外科 作者：中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀旁腺及骨代謝疾病專業(yè)委員會(huì)中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)文章來(lái)源：中華內(nèi)分泌代謝雜志,2019,35(5):361-368摘要?甲狀旁腺癌是罕見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，診斷和治療困難。難以控制的高鈣血癥是預(yù)后差和死亡的主要原因。需要內(nèi)分泌科、外科、影像學(xué)科、病理科多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同制定本病的治療方案。在充分復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，并結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜揖图谞钆韵侔┑脑\治達(dá)成若干共識(shí)。甲狀旁腺癌(parathyroidcarcinoma)是罕見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，不僅臨床表現(xiàn)多樣、而且常有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需要多次手術(shù)。第1次手術(shù)時(shí)完整切除病灶是提高生存率的核心外部因素，但該疾病在病理上很難與良性病灶鑒別。因此，提高臨床醫(yī)生識(shí)別和診治甲狀旁腺癌的水平極其重要。為規(guī)范我國(guó)甲狀旁腺癌的管理，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀旁腺及骨代謝疾病專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)，組織全國(guó)內(nèi)分泌科、普通外科、影像學(xué)、病理學(xué)專家，結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)，共同討論制定診治甲狀旁腺癌專家共識(shí)，并通過(guò)建立全國(guó)性甲狀旁腺癌登記注冊(cè)系統(tǒng)，開(kāi)展隊(duì)列和隨訪研究，提高我國(guó)的甲狀旁腺癌診治水平。一、甲狀旁腺癌流行病學(xué)特點(diǎn)甲狀旁腺癌是最為罕見(jiàn)的癌癥之一，其在所有癌癥中所占的比例約為0.005%[1]，總體年發(fā)病率每百萬(wàn)人口不到1例[2,3]。例如，芬蘭的全國(guó)性注冊(cè)研究中，甲狀旁腺癌發(fā)病率2000年至2013年為7.14/1000萬(wàn)人[4]。美國(guó)癌癥監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最后結(jié)局(SEER)注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2000年至2012年甲狀旁腺癌的發(fā)病率為0.36/100萬(wàn)人[2]。在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(primaryhyperparathyroidism,PHPT)中，甲狀旁腺癌為罕見(jiàn)病理類(lèi)型，多數(shù)西方國(guó)家報(bào)告不足1%，印度、意大利及日本的報(bào)告中為5%～7%；1958年至2005年間北京協(xié)和醫(yī)院280例散發(fā)性PHPT患者中腺癌的比例為7.1%[5]，上海瑞金醫(yī)院在2000年至2010年診斷的249例PHPT中，腺癌比例為5.96%[6]，明顯高于美國(guó)[7]。尚不清楚甲狀旁腺癌在PHPT中所占比例的不同是由于病理診斷標(biāo)準(zhǔn)還是地域差異所致。二、甲狀旁腺癌病因和發(fā)生機(jī)制甲狀旁腺癌的確切病因尚不明確。目前多認(rèn)為甲狀旁腺癌的發(fā)生可能是新生的，而非由良性腺瘤轉(zhuǎn)化而來(lái)，這是由于甲狀旁腺腺瘤和腺癌存在不同的基因改變。近年來(lái)，甲狀旁腺癌在分子發(fā)病機(jī)制的研究上取得了一些進(jìn)展。CDC73/HRPT2基因的失活性突變與甲狀旁腺癌的發(fā)生有關(guān)，散發(fā)性甲狀旁腺癌中CDC73/HRPT2基因突變檢出率約46%～70%[8,9,10]。這是一種抑癌基因，編碼531個(gè)氨基酸的parafibromin蛋白，通過(guò)減少細(xì)胞周期蛋白D1(CyclinD1)的表達(dá)抑制腫瘤的發(fā)生[11]。甲狀旁腺癌的組織中，parafibromin蛋白表達(dá)缺失或減少[10]，而CyclinD1蛋白表達(dá)過(guò)量[12]。CDC73/HRPT2基因的胚系失活性突變還與甲狀旁腺功能亢進(jìn)-頜骨腫瘤綜合征(HPT-JT)、家族性孤立性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生有關(guān)，在HPT-JT中甲狀旁腺癌的發(fā)生率約占15%[13]。CCND1基因編碼CyclinD1蛋白，這是細(xì)胞由G1期到S期的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。甲狀旁腺腫瘤表達(dá)譜芯片研究發(fā)現(xiàn)91%的甲狀旁腺癌存在CyclinD1原癌蛋白過(guò)表達(dá)，這一方面是CDC73/HRPT2基因編碼的parafibromin蛋白表達(dá)缺失而造成，另一方面可能與甲狀旁腺癌組織中CCND1基因拷貝數(shù)增加有關(guān)[14]。近期包括全外顯子測(cè)序在內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)了一些可能與甲狀旁腺癌有關(guān)的基因，如GCM2基因的激活性突變[15]和PRUNE2基因突變[16]。北京協(xié)和醫(yī)院和國(guó)外的研究都提示PI3K/AKT/mTOR通路參與甲狀旁腺癌的分子發(fā)病機(jī)制，這為未來(lái)藥物干預(yù)提供了可能的靶點(diǎn)[17,18]。此外，非編碼RNA包括miRNA和lncRNA的異常表達(dá)也可能參與了甲狀旁腺癌的發(fā)生[19]，lncRNAPVT1和GLIS2-AS1可能成為診斷甲狀旁腺癌的標(biāo)志物[20]。三、甲狀旁腺癌的臨床和生化表現(xiàn)典型的甲狀旁腺癌臨床表現(xiàn)主要為中度至重度高鈣血癥，以及腎臟和骨骼受累的癥狀和體征。但有時(shí)甲狀旁腺癌患者的臨床表現(xiàn)與良性甲狀旁腺腫瘤類(lèi)似。初次診斷時(shí)是否考慮為惡性腫瘤對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要，一旦考慮為甲狀旁腺癌，需要整塊切除甲狀旁腺腫瘤連帶同側(cè)甲狀腺腺葉和峽部。然而在臨床上，大部分患者只有出現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并再次引起高鈣血癥時(shí)才得以診斷甲狀旁腺癌。甲狀旁腺癌的發(fā)病沒(méi)有明顯的性別差異。與通常PHPT女性居多(男女比1∶2～1∶4)不同，甲狀旁腺癌患者男女比例相當(dāng)。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告甲狀旁腺癌的診斷年齡一般早于良性甲狀旁腺病變者，多數(shù)在45～59歲診斷[1]；但國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)告良、惡性甲狀旁腺病變患者的年齡無(wú)顯著差異[6,9]。大部分甲狀旁腺癌患者血鈣水平明顯升高，常超過(guò)14mg/dl(3.5mmol/L)或正常上限的3～4mg/dl，明顯高于良性患者。甲狀旁腺癌患者的血清甲狀旁腺激素(PTH)水平通常超過(guò)正常上限3～10倍，而甲狀旁腺腺瘤患者的PTH僅表現(xiàn)為輕度升高[21,22]。我國(guó)良性和惡性原發(fā)性甲旁亢患者的血清PTH水平明顯高于西方國(guó)家，甲狀旁腺癌患者的血清PTH常超過(guò)正常上限20倍，明顯高于腺瘤者(超過(guò)正常上限的5倍)[6]。除此之外，甲狀旁腺癌患者可能存在較大的頸部腫塊[23]，有時(shí)在體格檢查時(shí)就能觸及。對(duì)于尚未進(jìn)行頸部手術(shù)的PHPT患者，如果出現(xiàn)喉返神經(jīng)麻痹癥狀，也提示甲狀旁腺癌[22]。甲狀旁腺癌導(dǎo)致的臨床癥狀通常比良性甲狀旁腺腫瘤者更為嚴(yán)重，常累及腎臟和骨骼。腎臟受累主要表現(xiàn)為多尿、腎絞痛、腎鈣化和腎結(jié)石。骨骼表現(xiàn)主要為骨痛、骨纖維囊性變和骨質(zhì)疏松。高血鈣還導(dǎo)致消化系統(tǒng)表現(xiàn)，包括便秘、腹痛、消化性潰瘍和胰腺炎等[21,22]。另外有研究發(fā)現(xiàn)部分甲狀旁腺癌患者血清及尿液中人絨毛膜促性腺激素(hCG)高于正常上限。盡管大部分甲狀旁腺腫瘤分泌PTH，有極少部分甲狀旁腺癌無(wú)分泌功能[24]。通常到出現(xiàn)頸部腫塊、吞咽困難、喉返神經(jīng)受累后的聲音嘶啞等局部表現(xiàn)時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，而又往往容易被誤診為甲狀腺癌或者胸腺癌。因此，當(dāng)患者血鈣水平>12mg/dl(3mmol/L)同時(shí)甲狀旁腺病灶>3cm時(shí)(即所謂>3＋>3法則)或離子鈣超過(guò)1.77mmol/L，需要充分警惕甲狀旁腺癌的可能[25]。如果這些患者病程短，同時(shí)合并嚴(yán)重腎臟及骨骼并發(fā)癥，更應(yīng)當(dāng)考慮腫瘤為惡性的可能性。此外，由于原發(fā)性甲旁亢可能是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病的一個(gè)部分，建議進(jìn)行相關(guān)疾病的檢查，尤其是在高鈣血癥需要緊急手術(shù)前，有必要行腎上腺超聲檢查以了解是否存在腎上腺(嗜鉻細(xì)胞瘤)腫塊。四、甲狀旁腺癌的定位檢查甲狀旁腺癌影像學(xué)定位檢查方法主要有超聲、99mTc-MIBI雙時(shí)相顯像(以下簡(jiǎn)稱MIBI顯像)、CT、MRI以及PET/CT或PET/MR。頸部超聲和MIBI顯像是甲狀旁腺病變最常用的檢測(cè)手段。超聲檢查中，甲狀旁腺癌與甲狀旁腺腺瘤相比，多表現(xiàn)為體積大(平均直徑3.5cm)、回聲質(zhì)地不均、形態(tài)不規(guī)則、邊界不清、結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化、局部浸潤(rùn)等[26]。MIBI顯像對(duì)于良惡性甲狀旁腺病變沒(méi)有特異性的鑒別征象，但對(duì)于病灶定位具有較好優(yōu)勢(shì)，結(jié)合SPECT/CT的融合顯像可明顯提高定位準(zhǔn)確性[27]。部分甲狀旁腺癌在MIBI顯像中表現(xiàn)為假陰性，應(yīng)引起重視[28]。當(dāng)臨床懷疑為甲狀旁腺癌時(shí)，CT和MRI更有助于確定病變的范圍以及與周?chē)M織器官的解剖關(guān)系。增強(qiáng)CT可以很好地顯示病灶的位置及其與周?chē)Y(jié)構(gòu)的解剖關(guān)系，也可以顯示周?chē)Y(jié)構(gòu)的浸潤(rùn)和淋巴結(jié)腫大；而增強(qiáng)MRI和脂肪抑制序列可以提供頸部軟組織的精細(xì)結(jié)構(gòu)，為術(shù)前評(píng)估提供更進(jìn)一步的信息。MRI在復(fù)發(fā)病變的評(píng)估方面優(yōu)于CT[29]。對(duì)甲狀旁腺癌患者聯(lián)合應(yīng)用多種影像學(xué)手段，如MIBISPECT/CT顯像聯(lián)合4維CT和超聲檢查，可提高敏感性和準(zhǔn)確性，準(zhǔn)確定位病灶[30]。18F-FDGPET/CT顯像對(duì)甲狀旁腺癌原發(fā)灶的定位價(jià)值尚有爭(zhēng)議[31]。但FDG-PET檢查在甲狀旁腺癌的初始分期、腫瘤復(fù)發(fā)、治療后殘留病灶的評(píng)估以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)方面被認(rèn)為是一種敏感有效的方法，優(yōu)于其他影像學(xué)檢查[32,33]。18F-膽堿(18F-choline)PET/CT(或PET/MR)是一種能夠準(zhǔn)確檢測(cè)甲狀旁腺瘤的新方法，具有良好的應(yīng)用前景，在甲狀旁腺癌的定位及尋找轉(zhuǎn)移灶方面也有重要價(jià)值[34]。18F-膽堿(或11C-膽堿)和18F-FDGPET/CT顯像分別在肝臟和腦組織有較高生理性攝取，影響兩個(gè)器官中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的診斷，二者聯(lián)合顯影可形成較好互補(bǔ)[35]。此外，MIBI全身顯像、骨掃描及PET/CT顯像可較好地顯示甲狀旁腺癌的全身骨骼病變，但對(duì)部分局灶性或多發(fā)性骨良性病變(主要指棕色瘤)和轉(zhuǎn)移病變尚無(wú)法有效區(qū)分[36]，在臨床工作中應(yīng)予以注意。對(duì)超聲可疑的頸部病灶行細(xì)針穿刺洗脫液PTH檢測(cè)雖然有助于明確病灶是否來(lái)源于甲狀旁腺，但存在針道播散風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦在首次手術(shù)前對(duì)疑似原發(fā)病灶采取此類(lèi)檢查。當(dāng)各種影像學(xué)檢查無(wú)法明確轉(zhuǎn)移病灶性質(zhì)時(shí)，可酌情考慮對(duì)轉(zhuǎn)移部位的組織進(jìn)行細(xì)針穿刺，因?yàn)榇藭r(shí)已經(jīng)是轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)穿刺所致針道種植的擔(dān)心比原發(fā)灶穿刺小很多[37]。由于甲狀旁腺癌最早、最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位就是原病灶的部位，仔細(xì)的頸部觸診也很重要。五、甲狀旁腺癌的病理甲狀旁腺癌的病理診斷具有挑戰(zhàn)性。浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是診斷惡性最可靠的證據(jù)，其中浸潤(rùn)性生長(zhǎng)包括血管的侵犯(該血管必須是腫瘤包膜內(nèi)血管或者是包膜外血管，腫瘤內(nèi)部的血管不予評(píng)判，腫瘤細(xì)胞必須貼壁并伴有纖維蛋白血栓附著，瘤栓可以沒(méi)有血管內(nèi)皮細(xì)胞被覆)，或者完全穿透腫瘤包膜向周?chē)M織(軟組織、甲狀腺或神經(jīng))侵犯?；钴S的核分裂像(>5/50HPF)、病理性核分裂像、顯著的核仁、寬大的膠原條索間隔和壞死視為提示惡性的形態(tài)學(xué)依據(jù)[38]，其中寬大的膠原條索間隔可出現(xiàn)在90%的甲狀旁腺癌中。除形態(tài)學(xué)以外，免疫組化檢測(cè)對(duì)于甲狀旁腺癌的診斷十分必要。PTH、甲狀旁腺發(fā)育中重要的調(diào)節(jié)基因Glialcellsmissing-2(GCM2)和Ⅳ型鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子GATA家族成員3(GATA3)這些表達(dá)于正常甲狀旁腺的抗體均陽(yáng)性，癌組織通常還表達(dá)細(xì)胞角蛋白(CAM5.2)和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的標(biāo)記物突觸素(SYN)和嗜鉻蛋白A(CgA)。Parafibromin的失表達(dá)聯(lián)合蛋白基因產(chǎn)物9.5(PGP9.5)及人半乳糖凝集素-3(galectin-3)的高表達(dá)對(duì)于甲狀旁腺癌的診斷十分有幫助。與此同時(shí)，RB、APC、P27和BCL2常常不表達(dá)或弱表達(dá)。Ki-67指數(shù)大于5%時(shí)，需警惕惡性腫瘤可能，但在具體應(yīng)用時(shí)仍要結(jié)合其他指標(biāo)綜合判斷。需指出的是，在一些病例中，腫瘤形態(tài)學(xué)具有癌的部分特點(diǎn)，但缺乏明確的"浸潤(rùn)"依據(jù)，這些腫瘤歸類(lèi)于不典型甲狀旁腺腺瘤。該類(lèi)腫瘤生物學(xué)行為尚待明確，parafibromin陰性的不典型甲狀旁腺腺瘤可能具有惡性潛能[39]。六、外科治療絕大多數(shù)研究認(rèn)為，外科手術(shù)整塊根治性切除腫瘤病灶是影響甲狀旁腺癌預(yù)后的關(guān)鍵因素。首次手術(shù)尤為重要，宜盡早進(jìn)行。對(duì)甲狀旁腺癌的首次手術(shù)應(yīng)該行甲狀旁腺腫瘤連帶同側(cè)甲狀腺腺葉包括峽部整塊切除的根治術(shù)[23,31,40,41]；如果腫瘤與周邊軟組織，如帶狀肌、食管肌層粘連，也需盡可能廣泛地切除；如果喉返神經(jīng)受到侵犯也需一并切除，并清掃同側(cè)中央組淋巴結(jié)。操作的關(guān)鍵是避免腫瘤包膜破損，以免種植轉(zhuǎn)移。一般不推薦預(yù)防性頸外側(cè)淋巴清掃，因?yàn)椴⒉谎娱L(zhǎng)生存期，且可能增加并發(fā)癥發(fā)生率，但如果術(shù)前證實(shí)有頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則需行治療性清掃。而手術(shù)方式選擇的最大困難在于甲狀旁腺癌術(shù)中冰凍病理診斷準(zhǔn)確率低，除非發(fā)現(xiàn)明顯的包膜、血管侵犯或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般很少術(shù)中冰凍直接報(bào)告甲狀旁腺癌。在沒(méi)有明確病理學(xué)依據(jù)時(shí)，外科醫(yī)生對(duì)可能導(dǎo)致明顯功能障礙的廣泛而激進(jìn)的切除心存顧慮。術(shù)中肉眼觀察，甲狀旁腺癌可呈分葉狀，形態(tài)不規(guī)則，常被厚實(shí)的灰白色纖維包裹和分隔，致其呈黃白色而質(zhì)硬，切面有鈣化和囊性變，與甲狀腺或周?chē)∪獾溶浗M織致密粘連，可侵犯喉返神經(jīng)。這些特點(diǎn)與良性甲狀旁腺腺瘤迥然不同，后者多為橢圓或水滴狀、色棕紅、包膜完整、質(zhì)地柔軟而均一、與周?chē)M織界限分明。術(shù)中PTH監(jiān)測(cè)對(duì)于判斷是否切除了病灶，尤其是良性病變有積極意義，但這在甲狀旁腺癌中的意義可能較弱。雖然病灶切除后PTH水平下降至正常水平，獲得根治性切除的可能較大，但仍然有術(shù)后很快復(fù)發(fā)的病例報(bào)道[42]。如果術(shù)中PTH水平仍升高，則可能殘存頸部病灶，或身體其他部位有未被發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶。然而，無(wú)目標(biāo)、無(wú)引導(dǎo)的盲目探查并無(wú)益于改善結(jié)局，反而可增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)術(shù)中大體觀察及冰凍報(bào)告均提示良性，僅行病變腺體摘除，而術(shù)后石蠟病理確診甲狀旁腺癌時(shí)，宜按甲狀旁腺癌及時(shí)補(bǔ)充手術(shù)。國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)顯示，術(shù)后1個(gè)月補(bǔ)做手術(shù)(同側(cè)甲狀腺腺葉切除伴或不伴同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃)，其預(yù)后明顯好于那些未補(bǔ)做手術(shù)的甲狀旁腺癌患者[23]。對(duì)于不典型甲狀旁腺腺瘤患者，有報(bào)道其5年總體生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率都超過(guò)90%，好于甲狀旁腺癌[43]。但由于缺乏長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，仍然建議對(duì)此類(lèi)患者持續(xù)隨訪，一旦復(fù)發(fā)，則按甲狀旁腺癌再次手術(shù)。對(duì)甲狀旁腺癌，即使術(shù)后PTH及血鈣都恢復(fù)正常甚至低于正常，也不保證治愈；即使進(jìn)行了根治性切除，甲狀旁腺癌的復(fù)發(fā)率仍高，5年復(fù)發(fā)率33%～82%[44,45]，復(fù)發(fā)最常發(fā)生于術(shù)后2～3年。國(guó)內(nèi)資料顯示，91.7%的患者于術(shù)后4年內(nèi)復(fù)發(fā)，中位數(shù)復(fù)發(fā)時(shí)間為24個(gè)月[23]。一旦復(fù)發(fā)，幾乎不再可能手術(shù)根治，但腫瘤減負(fù)荷后，可幫助緩解高鈣血癥，延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。有研究顯示，相對(duì)徹底地切除復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶可使血鈣維持正常數(shù)月至數(shù)年不等[21]。因此，對(duì)藥物難以控制的甲狀旁腺癌復(fù)發(fā)患者，以改善生活質(zhì)量為目的的姑息性切除腫瘤病灶仍有積極意義。再次手術(shù)前應(yīng)行多種影像學(xué)檢查，包括頸部B超、MIBI、增強(qiáng)CT、MRI和PET/CT，以明確病灶部位。對(duì)于可切除的頸部復(fù)發(fā)病灶可再次行相關(guān)組織及區(qū)域淋巴結(jié)的廣泛切除。由于甲狀旁腺癌容易直接蔓延和局部播撒，頸部復(fù)發(fā)病灶可散落于切口旁、頸闊肌下、頸前肌群中、對(duì)側(cè)甲狀腺腺葉上，有對(duì)側(cè)中央?yún)^(qū)及頸外側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并侵犯喉、氣管、食管等重要結(jié)構(gòu)，因此，再次手術(shù)前需權(quán)衡對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)及收益。頸部再次手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率高[46]，而且在再次手術(shù)中需切除喉返神經(jīng)的幾率高于首次手術(shù)。如有縱膈淋巴結(jié)或局限的肺轉(zhuǎn)移，仍應(yīng)考慮手術(shù)。對(duì)相對(duì)孤立的肺、肝或骨的轉(zhuǎn)移病灶，可行腫瘤摘除、消融、滅活等減負(fù)荷處理。雖然大多數(shù)患者在切除復(fù)發(fā)病灶后高血鈣得到緩解，但很難獲得治愈，因?yàn)樵俅螐?fù)發(fā)幾乎不可避免，很多患者需要多次手術(shù)，且每次術(shù)后再?gòu)?fù)發(fā)的間隔不斷縮短。七、甲狀旁腺癌的內(nèi)科處理甲狀旁腺癌的關(guān)鍵治療方法是外科手術(shù)切除病灶，而針對(duì)患者的內(nèi)科治療可以分為三部分：(1)手術(shù)前，目的是降低和穩(wěn)定血鈣，為手術(shù)創(chuàng)造條件，當(dāng)然也需要針對(duì)已有的并發(fā)癥(腎臟、消化系統(tǒng)、骨骼等)進(jìn)行治療；(2)手術(shù)后，近期治療目標(biāo)是處理好術(shù)后骨饑餓綜合征，預(yù)防嚴(yán)重低鈣血癥及其并發(fā)癥的發(fā)生；遠(yuǎn)期治療目標(biāo)主要是保護(hù)骨骼，修復(fù)已有的骨骼損傷；(3)針對(duì)復(fù)發(fā)后的高鈣血癥進(jìn)行藥物治療等。臨床上針對(duì)高鈣血癥的內(nèi)科治療，有兩個(gè)最主要的治療原則：(1)擴(kuò)容促進(jìn)尿鈣排泄(生理鹽水?dāng)U容，袢利尿劑利尿)；(2)使用抑制骨吸收的藥物，包括降鈣素、二膦酸鹽、RANKL抑制劑和抑制PTH分泌的藥物，如鈣敏感受體調(diào)節(jié)劑。(一)擴(kuò)容，促尿鈣排泄1．生理鹽水：建議開(kāi)始24～48h每日予以3000～4000ml生理鹽水補(bǔ)液，糾正脫水，增加腎小球鈣的濾過(guò)，促進(jìn)尿鈣排泄。對(duì)于心功能不全的患者，可嘗試聯(lián)合口服補(bǔ)充鹽水。同時(shí)注意補(bǔ)鉀，糾正低鉀血癥。2．利尿：選用袢利尿劑，例如速尿。藥物作用于腎小管髓袢升支粗段，抑制鈉和鈣的重吸收，促進(jìn)尿鈣排泄。噻嗪類(lèi)利尿劑會(huì)減少腎臟鈣的排泄，為絕對(duì)禁忌。(二)抑制骨吸收及抑制PTH分泌的藥物1．降鈣素：作用于破骨細(xì)胞的降鈣素受體，抑制破骨細(xì)胞，抑制骨吸收；減少腎小管對(duì)鈣的重吸收，增加尿鈣排泄。根據(jù)患者血鈣，可以每天3次皮下或肌肉注射100～400IU鮭魚(yú)降鈣素[47]。鰻魚(yú)降鈣素的一般用量是0.4～1.6U/kg，也可每天2次，每次40IU[48]。該類(lèi)藥起效較快，但破骨細(xì)胞上降鈣素受體存在降調(diào)節(jié)現(xiàn)象，可出現(xiàn)降鈣素脫逸，即多次注射后降鈣作用減弱。該類(lèi)藥能安全地用于腎功能減退的甲狀旁腺癌患者。2．二膦酸鹽：靜脈二膦酸鹽(如唑來(lái)膦酸和帕米膦酸鈉)是糾正高鈣血癥最常用的二膦酸鹽制劑，尤其在出現(xiàn)嚴(yán)重高鈣血癥時(shí)，應(yīng)盡早應(yīng)用。一般起效需2～4d，達(dá)到最大效果需4～7d，并維持較長(zhǎng)時(shí)間(多數(shù)患者能維持1周以上)，為外科手術(shù)創(chuàng)造條件。一般用法為：1次靜脈緩慢滴注(4～24h)45～90mg帕米膦酸鈉，其降低血鈣的療效根據(jù)病情嚴(yán)重程度，大約可維持9～30d；或唑來(lái)膦酸鈉4mg輸注15～30min以上，注意監(jiān)測(cè)腎功能變化[47]。如血鈣降低不理想，可考慮再次應(yīng)用，再用藥的時(shí)間一般在初次用藥后7d。靜脈應(yīng)用二膦酸鹽對(duì)腎功能有一定要求。由于有相當(dāng)一部分高鈣血癥的患者可能合并腎前性腎功能不全，因此，積極補(bǔ)液是極重要的治療措施。在糾正腎前性因素后，應(yīng)重新評(píng)估患者腎功能是否適合應(yīng)用二膦酸鹽。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率小于60ml/min時(shí)，宜減少劑量(如30～45mg帕米膦酸鈉)，注射速度更要緩慢。嚴(yán)重腎功能減退時(shí)，不宜使用二膦酸鹽。甲狀旁腺癌患者對(duì)二膦酸鹽治療的反應(yīng)不如良性患者，即用藥后血鈣下降不理想，或降低后短期內(nèi)又快速上升。多次使用需警惕下頜骨壞死。3．?dāng)M鈣劑(Cinacalcet，西那卡塞)：通過(guò)結(jié)合鈣敏感受體而降低PTH的分泌，對(duì)于無(wú)法手術(shù)、無(wú)法完全切除甲狀旁腺癌病灶或術(shù)后復(fù)發(fā)的高鈣血癥患者，可以考慮使用[49,50]，但有部分患者會(huì)由于消化道不良反應(yīng)而無(wú)法耐受。此類(lèi)藥物對(duì)良惡性甲狀旁腺腫瘤患者能起到降低血鈣的作用[47]。雖然該藥可以用于慢性腎臟疾病(CKD)維持透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥和甲狀旁腺癌的高鈣血癥，以及PHPT不能行甲狀旁腺切除術(shù)的嚴(yán)重高鈣血癥，但目前該藥國(guó)內(nèi)的適應(yīng)證只有CKD維持透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。4．RANKL抑制劑(Denosumab，地舒單抗/迪諾塞麥)：為針對(duì)RANKL的單克隆抗體，能與RANK配體特異性結(jié)合，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞成熟，抑制破骨細(xì)胞功能，促進(jìn)其凋亡，從而抑制骨吸收，降低血鈣。該藥目前尚未進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)其用于骨質(zhì)疏松癥，也可用于惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥，特別是二膦酸鹽抵抗的高鈣血癥[51,52]。地舒單抗治療高鈣血癥的用法用量不同于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。該類(lèi)藥平均起效時(shí)間約為9d，可維持104d[51]。該類(lèi)藥的副作用包括惡心，皮疹，低磷血癥等。由于使用此類(lèi)藥物對(duì)腎功能無(wú)特殊要求，將來(lái)可能成為繼靜脈二膦酸鹽后又一控制高鈣血癥的藥物。與二膦酸鹽類(lèi)似，多次長(zhǎng)期使用需警惕下頜骨壞死的可能。(三)骨饑餓綜合征的內(nèi)科治療針對(duì)術(shù)后骨饑餓綜合征以及修復(fù)骨骼損傷的藥物主要是鈣劑和維生素D(包括普通維生素D及活性維生素D)。使用這類(lèi)藥物的前提是手術(shù)已經(jīng)有效地切除了過(guò)度分泌PTH的病灶。常用的鈣制劑是碳酸鈣，術(shù)后骨饑餓的患者視情況不同，可能需要補(bǔ)充到1200～3000mg。常用的維生素D制劑是普通維生素D，使用的目標(biāo)是將血清25OHD水平穩(wěn)定維持在75～150nmol/L(30～60ng/ml)。部分患者在一段時(shí)間內(nèi)(術(shù)后3～6個(gè)月或更長(zhǎng))需要應(yīng)用活性維生素D或其類(lèi)似物，視患者的腎功能及尿鈣等情況，一般劑量為每天阿法骨化醇0.5～4.0μg或骨化三醇0.25～2.0μg。對(duì)于甲狀旁腺癌患者的術(shù)后補(bǔ)鈣，一定要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，尤其是術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi)，有些復(fù)發(fā)患者術(shù)后經(jīng)歷短時(shí)間的低鈣血癥后，血鈣會(huì)在數(shù)月內(nèi)再次升高。總體而言，外科手術(shù)切除病灶是首選的治療方法，由于內(nèi)科藥物并不能從根本上治療甲狀旁腺癌，因此主要是作為輔助和對(duì)癥治療來(lái)進(jìn)行，其目的在于維持患者體內(nèi)的鈣磷和骨骼代謝的平衡。八、甲狀旁腺癌的其他處理對(duì)于一部分頑固性或腎功能不全的高鈣危象患者，可考慮選用低鈣或者無(wú)鈣透析液進(jìn)行腹透或者血透，迅速降低血鈣?；熕幬飳?duì)甲狀旁腺癌一般無(wú)效[53]，僅有個(gè)例成功的報(bào)道[31]。甲狀旁腺癌對(duì)放療不敏感[22]，雖然有初次手術(shù)后輔助放療減少局部復(fù)發(fā)的報(bào)道[54]，但由于例數(shù)太少，隨訪時(shí)間短，輔助放療可能僅在有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的甲狀旁腺癌患者中嘗試[47]。對(duì)于局部病灶，如肺轉(zhuǎn)移和椎骨轉(zhuǎn)移，也有嘗試射頻消融或無(wú)水酒精或聯(lián)合經(jīng)皮椎體成形術(shù)，破壞轉(zhuǎn)移灶的個(gè)例報(bào)道[55]。九、預(yù)后甲狀旁腺癌的轉(zhuǎn)移多發(fā)生于頸部淋巴結(jié)、肺和肝臟，其預(yù)后差異很大，早期診斷和早期手術(shù)完全切除病灶者預(yù)后最佳。甲狀旁腺癌自確診起的中位總生存期為14.3年，5年和10年的生存率分別為78%～85%和49%～77%[37,45,56]。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道，甲狀旁腺癌1年生存率為94.6%，5年生存率為82.6%，10年生存率為65.4%～67.8%[2,3]。國(guó)內(nèi)報(bào)道的甲狀旁腺癌5年和10年生存率分別為78.9%～83%和60.7%～67%[23,57]。甲狀旁腺癌不良的生存預(yù)后因素包括早期手術(shù)僅行單純的甲狀旁腺切除、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、頸部復(fù)發(fā)次數(shù)、需要使用多種降低血鈣的藥物和復(fù)發(fā)時(shí)較高的血鈣水平[23,37,57]。與較差預(yù)后相關(guān)的因素還包括無(wú)功能性甲狀旁腺癌，此類(lèi)患者往往診斷延遲，并在手術(shù)時(shí)就已出現(xiàn)局部浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[58]。CDC73基因突變和(或)parafibromin或CASR蛋白缺失的甲狀旁腺癌患者更易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，生存率較差[59,60]。應(yīng)終生隨訪患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于功能性甲狀旁腺癌，應(yīng)測(cè)定血清鈣和PTH水平，檢測(cè)離子鈣可增加這種篩查的敏感性，維持充足的維生素D水平可增加其特異性。建議根據(jù)患者病情，制定隨訪計(jì)劃。一般最初3年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，3～5年時(shí)每6個(gè)月1次，此后每年1次。有復(fù)發(fā)的生化證據(jù)時(shí)，需有其他檢查明確病變部位，包括頸部超聲、MIBI、CT、MRI和PET。對(duì)于無(wú)功能甲狀旁腺癌，則只能通過(guò)影像學(xué)隨訪復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。十、今后方向和甲狀旁腺癌隊(duì)列注冊(cè)登記研究甲狀旁腺癌是一種罕見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，由于甲狀旁腺癌在臨床表現(xiàn)和病理上與甲狀旁腺腺瘤存在交叉，而當(dāng)甲狀旁腺腫瘤出現(xiàn)侵犯鄰近組織、局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)才能確診癌，但此時(shí)意味著已不可能根治腫瘤。因此，提高臨床醫(yī)生術(shù)前和術(shù)中對(duì)甲狀旁腺癌的識(shí)別、建立新型可靠的甲狀旁腺癌分子病理標(biāo)志物和新型影像定位技術(shù)就顯得極為重要。對(duì)于二代測(cè)序技術(shù)所新發(fā)現(xiàn)的各種與甲狀旁腺癌相關(guān)的基因，需要做大量的基礎(chǔ)研究工作，證明其確能促成甲狀旁腺瘤或癌的發(fā)生，并在動(dòng)物體內(nèi)得到重復(fù)[61]。尤其是對(duì)于手術(shù)效果差的甲狀旁腺癌患者，更應(yīng)進(jìn)行DNA測(cè)序分析，以發(fā)現(xiàn)腫瘤特異變異，為今后選擇合適的手術(shù)對(duì)象、開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)的藥物治療提供依據(jù)。提高我國(guó)甲狀旁腺癌的診治水平，需要我們不斷總結(jié)國(guó)內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)，形成共識(shí)；要通過(guò)合理流程，盡快將國(guó)外已經(jīng)上市的藥物引入中國(guó)市場(chǎng)或更新國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥；更需要我們開(kāi)展多中心、大樣本、有代表性的臨床隊(duì)列研究，同時(shí)借助轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施，開(kāi)展對(duì)甲狀旁腺癌的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，開(kāi)展新藥篩選和驗(yàn)證?，F(xiàn)在，依托中國(guó)國(guó)家罕見(jiàn)病注冊(cè)系統(tǒng)及其隊(duì)列研究項(xiàng)目，甲狀旁腺癌隊(duì)列研究已經(jīng)啟動(dòng)，甲狀旁腺癌注冊(cè)登記網(wǎng)站已經(jīng)在"國(guó)家罕見(jiàn)病注冊(cè)登記平臺(tái)"上建成。該研究通過(guò)建立甲狀旁腺癌患者隊(duì)列，探究中國(guó)人甲狀旁腺癌的病因、突變基因類(lèi)型、臨床和病理特征及預(yù)后關(guān)系；確定中國(guó)甲狀旁腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)、腫瘤分期與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)。希望通過(guò)這一全國(guó)性的隊(duì)列研究，形成中國(guó)經(jīng)驗(yàn)，并向世界推廣。十一、共識(shí)要點(diǎn)1．對(duì)于有明顯高血鈣和高PTH血癥，伴或不伴頸部3cm以上腫塊和嚴(yán)重骨骼和(或)腎臟受累的PHPT患者，需警惕甲狀旁腺癌的可能性。2．對(duì)于疑似甲狀旁腺癌的患者，應(yīng)組織包括內(nèi)分泌科、外科、影像學(xué)科和病理科在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論，確定處理方案，在采取內(nèi)科措施降低血鈣的同時(shí)，轉(zhuǎn)診給有經(jīng)驗(yàn)的診治中心處理。3．不推薦對(duì)疑似甲狀旁腺癌的原發(fā)病灶在初次手術(shù)前進(jìn)行穿刺檢查。4．對(duì)甲狀旁腺癌的首次手術(shù)應(yīng)完整切除病灶，并同時(shí)切除同側(cè)甲狀腺腺葉，以降低復(fù)發(fā)率和死亡率。5．對(duì)于術(shù)后才診斷的甲狀旁腺癌，建議盡快再次手術(shù)。對(duì)于復(fù)發(fā)的甲狀旁腺癌患者，再次手術(shù)前，需進(jìn)行多種影像學(xué)檢查，以確定病灶部位。6．甲狀旁腺癌容易復(fù)發(fā)，患者往往需要多次手術(shù)，需終生隨訪。7．甲狀旁腺癌患者的死亡主要由高血鈣及其并發(fā)癥造成。對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶，可通過(guò)手術(shù)或介入等多種手段，減輕腫瘤負(fù)荷。8．通過(guò)國(guó)家罕見(jiàn)病注冊(cè)登記平臺(tái)，建立中國(guó)甲狀旁腺癌患者數(shù)據(jù)庫(kù)，開(kāi)展隊(duì)列研究。委員會(huì)成員參與制定和討論本共識(shí)的專家(按姓氏拼音排列)：陳德才、陳剛、陳光、陳曦、代文杰、關(guān)海霞、廖泉、劉建民、孫立昊、王鷗、謝靜、張浩、張一帆、趙琳甲狀旁腺癌專家共識(shí)專家單位 陳德才：四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；陳剛：福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌科；陳光：吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院外科；陳曦：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科；代文杰：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科；關(guān)海霞：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科；廖泉：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科；劉建民：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科；孫立昊：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科；王鷗：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科；謝靜：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院病理科；張浩：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院外科；張一帆：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科；趙琳：上海復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院內(nèi)分泌科志??????謝志謝 本共識(shí)的制定得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃罕見(jiàn)病臨床隊(duì)列研究(2016YFC0901500，2016YFC0901503)的支持2022年04月22日
1157
0
3
甲狀旁腺癌相關(guān)科普號(hào)
賴興建醫(yī)生的科普號(hào)
賴興建 主任醫(yī)師
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院
超聲醫(yī)學(xué)科
341粉絲3.8萬(wàn)閱讀
陳風(fēng)醫(yī)生的科普號(hào)
陳風(fēng) 主任醫(yī)師
上海市第六人民醫(yī)院
普外科
90粉絲5.4萬(wàn)閱讀
陳映亮醫(yī)生的科普號(hào)
陳映亮 主治醫(yī)師
高青縣人民醫(yī)院
腫瘤科
42粉絲5.4萬(wàn)閱讀