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丁培榮主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 結(jié)直腸科 2022年11月28日，中山大學(xué)腫瘤防治中心丁培榮教授帶領(lǐng)合作團隊在國際知名期刊《自然-通訊》（NatureCommunications）上發(fā)表了題為“炎癥促進高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌對免疫檢查點抑制劑抵抗”的文章（點擊文末閱讀原文）。這是一項關(guān)于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者治療抵抗機制的研究，該研究結(jié)合患者臨床特征及單細胞組學(xué)數(shù)據(jù)，分析了炎性并發(fā)癥下高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌的微環(huán)境組成、細胞相互作用情況，探索了炎性并發(fā)癥導(dǎo)致免疫抑制的潛在途徑，進一步發(fā)現(xiàn)了高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者中與免疫治療抵抗相關(guān)的臨床特征。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（highmicrosatelliteinstabilitycolorectalcancer，MSI-H）結(jié)直腸癌是結(jié)直腸癌的一種特殊亞型。這類結(jié)直腸癌的主要特征是具有較高的突變負荷，因而能夠產(chǎn)生較多的新生抗原肽，從而使得機體免疫系統(tǒng)能夠識別、殺傷腫瘤細胞。因此，具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定特征的結(jié)直腸癌患者理論上是抗PD-1治療等免疫檢查點阻斷治療的優(yōu)勢人群。然而，近年研究提示，接受了免疫檢查點阻斷治療后，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌，尤其是晚期疾病的客觀緩解率僅有30-50%，其原發(fā)、繼發(fā)耐藥機制尚未得明確。腸穿孔、腸梗阻等是結(jié)直腸癌治療過程中出現(xiàn)的常見并發(fā)癥，可能導(dǎo)致腫瘤局部甚至全身的炎性反應(yīng)。目前，炎性反應(yīng)已被證實與腫瘤早期發(fā)生、疾病進展以及腫瘤患者不良預(yù)后相關(guān)。此外，由腫瘤局部炎性反應(yīng)誘導(dǎo)激活的炎性細胞也能夠參與免疫微環(huán)境抑制并促進免疫治療抵抗。中性粒細胞是炎癥反應(yīng)中活化的主要細胞之一，多項研究報道，腫瘤微環(huán)境中存在的G-CSF,GM-CSF,IL-17及CXCR2相關(guān)配體等大量細胞因子，能夠使腫瘤浸潤中性粒細胞激活，并同時通過中性粒細胞胞外陷阱（neutrophilextracellulartraps）等途徑抑制微環(huán)境中免疫細胞的活性。另外，許多研究認為，在中性粒細胞中，N2中性粒細胞相較于N1中性粒細胞，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了更為重要的作用。然而，盡管有大量的研究證實炎性細胞的促癌作用及免疫抑制作用，目前鮮有研究探索炎性并發(fā)癥下腫瘤的微環(huán)境組成及其對免疫治療療效的影響。在該研究中，丁培榮教授團隊在臨床上發(fā)現(xiàn)一例高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定降結(jié)腸癌合并肝轉(zhuǎn)移患者。該患者因為腫瘤穿孔接受了橫結(jié)腸造瘺術(shù)，其后在接受PD-1抗體治療中原發(fā)灶與肝轉(zhuǎn)移灶呈現(xiàn)明顯的差異化反應(yīng)：原發(fā)灶持續(xù)進展，而轉(zhuǎn)移灶持續(xù)退縮。針對這一異?，F(xiàn)象，團隊初步推測，原發(fā)灶局部穿孔感染的炎性反應(yīng)可能使腫瘤出現(xiàn)對抗PD-1治療的獲得性耐藥。基于以上假設(shè)，進一步分析臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定腸癌患者中腫瘤局部炎性狀態(tài)與較差的免疫治療療效相關(guān)。為探索炎性狀態(tài)對PD-1抗體治療的免疫微環(huán)境的影響，團隊獲取了免疫治療后切除的原發(fā)病灶組織的單細胞轉(zhuǎn)錄組信息，發(fā)現(xiàn)在伴有炎性并發(fā)癥的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定腸癌組織中具有較多髓系細胞及免疫抑制細胞。細胞互作分析發(fā)現(xiàn)，髓系細胞在免疫細胞之間的細胞互作中最為活躍，髓系細胞主要通過CD80/CD86-CTLA4信號通路與CD8+耗竭性T細胞及Treg細胞發(fā)揮調(diào)控作用。研究進一步發(fā)現(xiàn)，髓系細胞中具有較多N2中性粒細胞，且N2中性粒細胞的CD80、CD86等免疫抑制相關(guān)配體的表達水平相對較高。結(jié)合公共數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，團隊提出中性粒細胞在炎癥相關(guān)的免疫抑制過程中發(fā)揮了主要作用。臨床上，炎性反應(yīng)的發(fā)生可引起外周血中性粒細胞升高，從而間接提升外周血中性粒細胞-淋巴細胞比值（Neutrophil-LymphocyteRatio，NLR）。有臨床研究也提示，在多種接受了免疫檢查點阻斷治療的實體瘤患者中，較高的外周血中性粒細胞-淋巴細胞比值也與較差的預(yù)后相關(guān)。部分炎癥沒有明顯的癥狀及體征，而監(jiān)測外周血中性粒細胞-淋巴細胞比值能夠快速、簡便地篩選出可能具有炎癥的患者?；陬I(lǐng)域內(nèi)前期的研究結(jié)果，團隊進一步分析臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，抗PD-1治療過程中，外周血中性粒細胞-淋巴細胞比值>3的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者對抗PD-1治療相對不敏感。此外，聯(lián)合炎性并發(fā)癥診斷及外周血中性粒細胞-淋巴細胞比值監(jiān)測能夠進一步識別潛在的對抗PD-1治療抵抗患者。?綜上所述，該研究通過整合臨床數(shù)據(jù)和單細胞組學(xué)信息，揭示了炎性并發(fā)癥促進高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌免疫治療抵抗過程中涉及的細胞亞群及潛在作用網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)了高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定結(jié)直腸癌中與免疫治療抵抗相關(guān)的臨床特征，為臨床提高結(jié)直腸癌免疫治療療效提供了理論基礎(chǔ)，也為相應(yīng)的療效預(yù)測提供生物標(biāo)志物。中山大學(xué)腫瘤防治中心丁培榮教授為本研究通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心隋峭崎博士、華大生命科學(xué)研究院張曦研究員等為共同第一作者。丁培榮教授團隊長期從事結(jié)直腸癌臨床治療和基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，近5年來，有多項研究成果發(fā)表于NatCommun,AnnSurg,JNatlComprCancNetw,EurJCancer,EBioMedicine,JImmunoTherCancer等學(xué)術(shù)期刊。文/隋峭崎編輯/趙現(xiàn)廷??審核/陳鋆?審核發(fā)布/文朝陽、周昕熙2022年12月01日
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藺強主任醫(yī)師 華北石油管理局總醫(yī)院 腫瘤科 結(jié)腸癌的發(fā)生與多種因素有關(guān)，可通過結(jié)腸鏡、放大內(nèi)鏡及染色內(nèi)鏡檢查對結(jié)腸癌進行早期診斷，利于結(jié)腸癌的篩查。結(jié)腸癌的高發(fā)人群包括：1、有結(jié)腸癌家族史的人群：如果家庭成員有結(jié)腸癌患者，說明存在遺傳因素，因此患結(jié)腸癌的機率也相對要高；2、生活習(xí)慣不規(guī)則的人群：飲食習(xí)慣較差的人群，如長期低纖維飲食、高蛋白飲食等，導(dǎo)致患者結(jié)腸癌的機率增高；還有喜食腌制食品，或隔夜食物的人群，也容易導(dǎo)致結(jié)腸癌。3、環(huán)境污染因素也是結(jié)腸癌的高發(fā)因素。結(jié)腸癌手術(shù)后存活期與疾病分期相關(guān)，具體如下：1、早期結(jié)腸癌：T1或T2期，手術(shù)五年生存率可達到90%以上；2、2期患者五年生存率可達到80%；3、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的3期患者五年生存率進一步降低；4、晚期患者：肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移五年生存率在10%-20%之間。結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移還有的治嗎？結(jié)腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的部位最多見的是肝臟，發(fā)生轉(zhuǎn)移的50%以上都是在肝臟部位，其次為肺部轉(zhuǎn)移、局部轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移較常見；肺轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展時間較長，生長緩慢，肺轉(zhuǎn)移對腸癌來說也是一個比較特殊的轉(zhuǎn)移部位；局部轉(zhuǎn)移往往是病變本身分期比較晚。結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移到肝臟屬于結(jié)腸癌Ⅳ期，治療難度較大，但也不是不可以治愈。結(jié)腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后，應(yīng)對患者的一般狀況以及肝轉(zhuǎn)移灶的部位和數(shù)量進行詳細的評估，擬定綜合的治療方案，部分患者可以得到根治性的切除，但也有部分患者無法得到完全的治愈。經(jīng)過化療、靶向治療、免疫治療等多管齊下的綜合治療后，部分患者的肝轉(zhuǎn)移灶可以得到明顯的控制，經(jīng)過手術(shù)后可完全治愈。2022年12月01日417
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蔡建主任醫(yī)師 深圳市第二人民醫(yī)院 肛腸外科 腸癌術(shù)后三個月。 呃，復(fù)查。 腹盆腔積液，胸腔CT判斷腹膜上有小結(jié)節(jié)，這是腹膜轉(zhuǎn)移吧？有可能是腹膜轉(zhuǎn)移。 要進一步查。 影像在查的話，那就是派，呃。 可以考慮。 做腹腔鏡探查，也要結(jié)合你上次手術(shù)的這個。 呃，病理的報告，如果上市是一個T4的N加的一個腫瘤會比較大。 或者是手術(shù)當(dāng)中。 這個發(fā)現(xiàn)腫瘤這個局部有侵犯啊，那么還有比如說有rough rough突變。 這些危險因素，那么你就要考慮是不是有轉(zhuǎn)移，等最準(zhǔn)確的辦法定好位，做腹腔鏡探查看一下，有轉(zhuǎn)移能看到。 好，我，我再回答一個問題。2022年11月30日147
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張榮欣主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 結(jié)直腸科 患者就診時常常提的問題是：醫(yī)生，我這個腫瘤手術(shù)之后是否還需要做化療？我只能回答：對不起啊，現(xiàn)在還不能答復(fù)你這個問題。我們需要把腫瘤切除以后，根據(jù)病理結(jié)果再決定是否需要輔助化療。下面我將目前中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療決策簡述如下：I期結(jié)腸癌患者手術(shù)之后預(yù)后較好，我院既往經(jīng)驗顯示：I期結(jié)腸癌患者術(shù)后5年生存率高達90-95%，單純手術(shù)治療效果已經(jīng)很好，無需后續(xù)繼續(xù)輔助化療，定期隨訪即可。II期結(jié)腸癌患者術(shù)后是否需要輔助化療。我的回答是：無需要。單純觀察即可。美國Sargent教授2010年發(fā)表于JCO雜志的文章認為，dMMR患者不能從單藥氟尿嘧啶化療中獲益。II期結(jié)腸癌普?；颊呓ㄗh行單藥氟尿嘧啶化療包括卡培他濱（首選）?；贗DEA研究的結(jié)果，對于高危II期結(jié)腸癌患者，首推CapOX方案聯(lián)合化療?；贛OSAIC研究的結(jié)果，對于III期結(jié)腸癌患者都應(yīng)該接受輔助化療。根據(jù)IDEA研究結(jié)果提示對于低危III期患者可以考慮4程CapOX方案化療。對于高危III期患者考慮6個月輔助化療（可選CapOX或FOLFOX方案）。IV期腫瘤化療不在輔助化療領(lǐng)域討論。2022年11月26日1258
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蔡建主任醫(yī)師 深圳市第二人民醫(yī)院 肛腸外科 這個問題非常好，結(jié)腸全切，我們在腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)常會做一個結(jié)腸全切，確實沒法留了，做會場招口。 然后罩口一個最大的問題叫造口，高排量，那么這時候日常我們要吃一些能夠啊，對腸道蠕動不要太刺激的東西。 以前我們會吃很多的蔬纖維蔬菜啊，水果咸菜，哎，是不是要少一點，是要多補充一些面食啊，但是水分也是要要補充的啊，你要我們這時候吃的多，排的多。 因為排毒說我們要吃的更多一點，不能因為排毒就不吃了，不喝了，特別是要保證我們的尿量要足夠，不然的話會出現(xiàn)腎功不全的，對吧，大夫回城大會出現(xiàn)腎功能不全的啊。 還有就是我們可能還會用一些藥物，比如說用一個叫散龍的藥，它是一個長效的一個生長素的類食物。 啊，短效的叫這個，這個八泰啊，叫索納寧是八泰啊，進口的藥名叫善寧啊，然后長效的叫善龍，打一珍珠管一個月以前好像7000多，現(xiàn)在好像降了4000多，他是主要是治療這種類癌的，呃，而且叫這個神經(jīng)內(nèi)分泌腫，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤啊，但是。 這個對臟腑高排量有很好的一個幫助作用，還有呢，吃個叫益蒙婷的藥，就是我們腹瀉的時候，哎，就經(jīng)常喝用到這個藥，但是這個減低這個腸道蠕動，我們看你問婷說明書上講啊，2022年11月21日120
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蔡建主任醫(yī)師 深圳市第二人民醫(yī)院 肛腸外科 啊，MSR哈，如果接成I ccr了，考慮手術(shù)還是觀察啊，哎啊這是我們也是你看最近好像是那個金蘭吧，是吧，發(fā)了一個文章說是用這個叫什么叫那那個那個什么什么什么單抗類的，叫多是大什么什么什么利單抗嘛，嗯，不是十幾個病人都達到PCR對吧，我你前CCR實際上是不是PCR。 呃，現(xiàn)在對于這樣的患者，其實沒有一個明確的啊，因為我們所見的這個，這個p done治療的啊。 是有一部分人可以達到這個PCR啊，但是還有很多的他總瘤還在的，要不要收書？ 就是這就要看目前呢，我們覺得能不能手術(shù)，能不能手術(shù)，第一出診時候能不能手術(shù)，第二你治療之后能不能手術(shù)，第三手術(shù)后對功能有沒有影響，如果出診時候能手術(shù)，那我們用免疫治療的目的是什么？ 對吧，如果你是堅決拒絕手術(shù)對吧，那你現(xiàn)在就CTR了，你可能更不想手術(shù)，如果開始的時候目標(biāo)就是打幾次，然后再手術(shù)這樣啊，我們認為叫新輔助的免疫治療，這個我們用過，還發(fā)過文章，但是足前指南上也沒有導(dǎo)出到一個完全推薦，因為這個概念它是因為能手術(shù)的病人，對吧，那如果開始你是不能手術(shù)的，晚期的，哎，那你達到這樣一個效果，那你就現(xiàn)再看，哎，能不能手術(shù)對吧。 如果能手術(shù)啊，2022年11月21日72
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蔡建主任醫(yī)師 深圳市第二人民醫(yī)院 肛腸外科 這是代表腫瘤的這個腹膜轉(zhuǎn)移的原因呢，啊，同時性腹膜轉(zhuǎn)移，那就是它的本本身它的生物學(xué)特性就容易轉(zhuǎn)移，所以這時候看到轉(zhuǎn)移鏡頭很廣泛的。 啊，那么意識的轉(zhuǎn)移有的時候呢，是醫(yī)源性的啊，就是手術(shù)過程中啊，比如說腫瘤從那個呃，腫那個，呃，腫瘤細胞從腫瘤表面脫落，或或者是這個從這個血管里或者淋巴管里這個滲漏出來，那加上這個特別腺的腹腔鏡屬比較多的一吹啊，那么這個的轉(zhuǎn)移我們經(jīng)常會碰到的，它是以散在一點一點的啊，它總有一個地方，然后在一個種植的一個地方，然后慢慢長，誒那么這個時候呢啊。 這個在做的機會呢，就更好，就相當(dāng)于我們來評價肝轉(zhuǎn)移的嚴(yán)重程度的時候啊，同時的啊，腹膜轉(zhuǎn)移我們叫就叫一分，我們叫這個啊，肝轉(zhuǎn)移的CS平分啊，一時的撫膜轉(zhuǎn)移就就要記零分，就是同時撫膜同時的肝轉(zhuǎn)移就比一時的肝轉(zhuǎn)移為什么高，撫膜轉(zhuǎn)移也是一樣的。 嗯。 這個同時的肝轉(zhuǎn)移也不是沒有手術(shù)機會的啊，我們也處理過很多啊，一般這樣的話就先打打化療，控制控制，然后就爭取做那個徹底的CS，這個手術(shù)也不是也不是沒有機會的啊。 嗯。 直腸低風(fēng)化腺癌腹膜后多發(fā)多。2022年11月16日320
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結(jié)腸癌相關(guān)科普號
黃錦宇醫(yī)生的科普號
黃錦宇 副主任醫(yī)師
中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
胃腸腫瘤外科
437粉絲2.3萬閱讀
杜培準(zhǔn)醫(yī)生的科普號
杜培準(zhǔn) 主治醫(yī)師
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院
普外科
13粉絲2654閱讀
范學(xué)順醫(yī)生的科普號
范學(xué)順 主任醫(yī)師
中日友好醫(yī)院
肛腸科
5879粉絲162.7萬閱讀