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姜爭主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 結(jié)直腸外科 嗯，還有一個(gè)網(wǎng)友問的，臍帶血的NK免疫細(xì)胞療法可以治療結(jié)腸癌嗎？可以啊，就是細(xì)胞過繼治療是可以治的，可以進(jìn)行這種抗腫瘤的一個(gè)治療，但事實(shí)證明就是說它的一個(gè)療效具體好不好，我想這個(gè)是要打打問號的。 就我們知道腫瘤的一個(gè)最大的一個(gè)特性呢，就是會逃脫自身免疫，那么這種逃脫免疫呢，并不是說我們自身得了腫瘤患者他的免疫能力不強(qiáng)，而是因?yàn)槟[瘤本身他是有一個(gè)免疫逃逸功能，就是我們的這個(gè)免疫系統(tǒng)不識別這是個(gè)腫瘤。 所以這是腫瘤本身的一個(gè)特性，所以有的時(shí)候我們?nèi)ピ鰪?qiáng)所謂的這種腫瘤，患者去打一些針啊，去增加免疫力啊，進(jìn)行抗腫瘤。其實(shí)。 呃，是沒有用的，因?yàn)樗⒉皇悄忝庖吡Σ粡?qiáng)，而是你免疫系統(tǒng)識別腫瘤。 不進(jìn)，對不對它進(jìn)行攻擊，是因?yàn)槟[瘤會釋放一些呃蛋白，它是這種，我們叫免疫逃逸，就是你相當(dāng)于你的雷達(dá)識別不出來，他是個(gè)敵人。 那這樣的話，你去增加這種所謂的免疫細(xì)胞的殺傷力，增加它的量，那么。 它起不起到作用啊。 對吧，就是因?yàn)樗翘右?，他不識別你，你你的敵人，你的軍隊(duì)再多，你不認(rèn)識敵人，你還是沒有作用，所以呃，一直來說呢，可以說生物的這種細(xì)胞過繼治療。 啊，可以用，但是療效并2023年09月04日
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陸欣欣副主任醫(yī)師 江蘇省腫瘤醫(yī)院 胸外科 如果一個(gè)患者同時(shí)患有食管癌和結(jié)直腸癌。怎么辦？首先我們要知道，食管癌轉(zhuǎn)移到腸道，可能性非常小。同樣，腸癌轉(zhuǎn)移到食管，可能性也非常小。都屬于罕見病例。所以，本文的食管癌和腸癌均為原發(fā)癌。其次，假設(shè)我們病人的食管癌和結(jié)直腸癌都是中期腫瘤，均有一個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，兩個(gè)癌的術(shù)前TNM分期差不多。怎么辦？我會先做一個(gè)PET-CT，進(jìn)行更準(zhǔn)確的分期。當(dāng)然，PET有時(shí)會把正常的淋巴結(jié)誤認(rèn)為轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，出現(xiàn)假陽性。然后我會評估兩個(gè)腫瘤的危險(xiǎn)性。一般情況下，食管癌生長較結(jié)直腸癌要快，惡性度高，相對容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。而且食管的管腔比結(jié)直腸細(xì)的多，所以食管癌增大以后會很快出現(xiàn)進(jìn)食梗阻。所以，我會先對食管癌進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后恢復(fù)較好的話，先化療1-2周期，可以同時(shí)對食管癌和腸癌有效，術(shù)后3-4個(gè)月左右進(jìn)行結(jié)直腸癌的手術(shù)。假設(shè)，結(jié)直腸癌不大，但是出現(xiàn)完全性腸梗阻，那么需要先急診手術(shù)處理腸癌，一個(gè)半月以后再處理食管癌。假設(shè)，結(jié)直腸癌不大，但是出現(xiàn)不完全性腸梗阻，那么先術(shù)前維護(hù)好全身狀況，先手術(shù)處理腸癌，術(shù)后化療，術(shù)后三個(gè)半月以后再處理食管癌。假設(shè)，食管癌不大，但是出現(xiàn)嚴(yán)重的吞咽困難，那么先手術(shù)處理食管癌，術(shù)后化療，術(shù)后三個(gè)半月以后再處理腸癌。假設(shè)我們病人的食管癌和結(jié)直腸癌都是中期腫瘤，但是腸癌有3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，食管癌沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腸癌的術(shù)前TNM分期較差，那么，先手術(shù)處理腸癌，術(shù)后化療，術(shù)后三個(gè)半月以后再處理食管癌。假設(shè)我們病人的食管癌和結(jié)直腸癌都是中期腫瘤，但是食管癌有3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腸癌沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，食管癌的術(shù)前TNM分期較差，那么，先手術(shù)處理食管癌，術(shù)后化療，術(shù)后三個(gè)半月以后再處理腸癌。假設(shè)患者身體素質(zhì)特別好，也可以一次住院，同時(shí)手術(shù)兩個(gè)腫瘤。先平臥位，腹腔鏡在上腹部游離胃，準(zhǔn)備給食管吻合用。然后腸癌腹腔鏡手術(shù)可以利用游離胃用的部分腹壁戳孔。根據(jù)腸癌位置不同，加一兩個(gè)腸癌用的腹壁戳孔。然后完成腸癌手術(shù)。變換手術(shù)體位，側(cè)臥位，進(jìn)行食管癌的胸部手術(shù)操作。2023年08月31日227
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楊建波主治醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 普外科 當(dāng)體檢或出現(xiàn)大便帶血、排便習(xí)慣及大便性狀改變等癥狀，經(jīng)檢查確診結(jié)直腸癌后，腫瘤分期（TNM分期）是指導(dǎo)腫瘤治療（手術(shù)、放療、化療等）的重要依據(jù)。本文就大腸癌（結(jié)直腸癌）的治療做一概述，此篇主要總結(jié)非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（T1-4N0-2M0）的治療。結(jié)直腸癌的治療包括手術(shù)治療、化療、放療等。結(jié)直腸癌的手術(shù)治療以根治性手術(shù)為主，推薦常規(guī)切除足夠的腸管+清掃區(qū)域淋巴結(jié)，建議常規(guī)清掃兩站以上淋巴結(jié)。對已失去根治性手術(shù)機(jī)會的腫瘤，如果病人無出血、梗阻、穿孔癥狀或壓迫周圍器官引起相關(guān)癥狀，則根據(jù)多學(xué)科會診評估確定是否需要切除原發(fā)灶。一、早期結(jié)腸癌cT1N0M0期的治療建議可用內(nèi)鏡下切除或腸段切除術(shù)。侵入黏膜下層的淺浸潤癌，可考慮行內(nèi)鏡下切除。決定行內(nèi)鏡下切除前，需要仔細(xì)評估腫瘤大小，預(yù)測浸潤深度、腫瘤分化程度等相關(guān)信息。如果行內(nèi)鏡下切除，可行內(nèi)鏡下黏膜切除（ESD）或內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（EMR）。如行內(nèi)鏡下切除或局部切除必須滿足如下要求:（1）腫瘤大?。?cm。（2）腫瘤侵犯腸周＜30%。（3）切緣距離腫瘤≥1mm。（4）活動，不固定。（5）僅適用于T1期腫瘤。（6）高-中分化。（7）治療前影像學(xué)檢查無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的征象。（8）腫瘤出芽G1。局部切除術(shù)后病理證實(shí)為T1期，如果切除完整、切緣（包括基底）陰性而且具有良好預(yù)后的組織學(xué)特征（如分化程度良好、無脈管浸潤），則無論是廣基還是帶蒂，不推薦再行手術(shù)切除。如果有以下情況推薦追加腸段切除術(shù)加區(qū)域淋巴結(jié)清掃：（1）具有預(yù)后不良的組織學(xué)特征，如分化程度差（低分化腺癌、未分化癌、印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌等）、有脈管浸潤。（2）非完整切除，標(biāo)本破碎，切緣無法評估。（3）黏膜下浸潤深度≥1000μm。（4）切緣陽性（距切緣1mm內(nèi)存在腫瘤或電刀切緣可見腫瘤細(xì)胞）。（5）腫瘤出芽G2/G3。二、cT1N1-2M0、T2~4N0~2M0期結(jié)腸癌的治療如無合并梗阻、出血、穿孔等急診癥狀，推薦行結(jié)腸癌根治性手術(shù)（結(jié)腸腸段切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃）；如合并梗阻、出血、穿孔等急診癥狀，推薦行Ⅰ期切除吻合，或Ⅰ期腫瘤切除近端造口、遠(yuǎn)端閉合，Ⅰ期腫瘤切除吻合+近端預(yù)防性造口，或造口術(shù)后Ⅱ期切除，或支架植入術(shù)后限期切除。部分cT4bN0-2M0期結(jié)腸癌即使采用聯(lián)合臟器切除也無法達(dá)到根治的目的，需經(jīng)MDT討論。如無梗阻、出血、穿孔等急診癥狀，推薦轉(zhuǎn)化性化療（經(jīng)治療后評估可能有手術(shù)治療機(jī)會）或姑息性化療，或同步放化療。如合并梗阻、出血、穿孔等急診癥狀，推薦緩癥手術(shù)（造口手術(shù)、支架植入、短路手術(shù)等）+轉(zhuǎn)化性化療或姑息性化療。如cT4bN0-2M0期結(jié)腸癌經(jīng)檢測為dMMR/MSI-H，可在轉(zhuǎn)化性治療或姑息性化療中加用PD-1抑制劑免疫治療。三、結(jié)腸癌的術(shù)后輔助治療(根據(jù)術(shù)后病理分期pTNM)結(jié)直腸癌輔助治療應(yīng)根據(jù)病人原發(fā)部位、病理分期、分子指標(biāo)及術(shù)后恢復(fù)狀況來決定。推薦術(shù)后4周左右開始輔助化療（體質(zhì)差者適當(dāng)延長），化療時(shí)限3~6個(gè)月。在治療期間應(yīng)該根據(jù)病人體力情況、藥物毒性、術(shù)后TN分期和病人意愿，酌情調(diào)整藥物劑量和（或）縮短化療周期。有放化療禁忌的病人不推薦輔助治療。（1）Ⅰ期（pT1~2N0M0期）結(jié)腸癌不推薦術(shù)后輔助治療。（2）Ⅱ期結(jié)腸癌是否術(shù)后輔助化療根據(jù)有無高危因素而定。Ⅱ期結(jié)腸癌，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)有無以下高危因素：組織學(xué)分化差（Ⅲ或Ⅳ級）且為pMMR或MSS、T4、血管淋巴管浸潤、術(shù)前腸梗阻/腸穿孔、標(biāo)本檢出淋巴結(jié)不足（＜12枚）、神經(jīng)侵犯、切緣陽性或無法判定。低危因素是指dMMR（錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷）或MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）。普危是指既沒有高危因素也沒有低危因素。1）II期結(jié)腸癌低危組：（pT3N0M0,dMMR，無論是否伴有高危因素）：建議隨訪觀察；2)II期結(jié)腸癌普危組：（pT3N0M0,pMMR，不伴有高危因素）：建議單藥氟尿嘧啶化療，或隨訪觀察；3)II期結(jié)腸癌高危組：（pT3N0M0/pMMR，伴有高危因素；或T4N0M0）:建議輔助化療?；煼桨竿扑]選用以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的CapeOx或FOLFOX方案，（或者單藥5-FU/LV、卡培他濱），治療時(shí)間3~6個(gè)月。（3）Ⅲ期(pT1-4N1-2M0)結(jié)腸癌病人，推薦術(shù)后輔助化療?；煼桨竿扑]選用以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的CapeOx（奧沙利鉑+卡培他濱）或FOLFOX方案（奧沙利鉑+四氫葉酸LV+5-FU），（或者單藥5-FU/LV、卡培他濱），治療時(shí)間3~6個(gè)月。------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------一、（cT1N0M0期）直腸癌的治療早期直腸癌（cT1N0M0期）的治療處理原則同早期結(jié)腸癌。建議可行內(nèi)鏡下切除、經(jīng)肛局部切除或直腸癌根治術(shù)。決定行內(nèi)鏡下切除前，需要仔細(xì)評估腫瘤大小，預(yù)測浸潤深度、腫瘤分化程度等相關(guān)信息。如果行內(nèi)鏡下切除，可行內(nèi)鏡下黏膜切除（ESD）或內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（EMR）。如行內(nèi)鏡下切除或局部切除必須滿足如下要求。（1）腫瘤大?。?cm。（2）腫瘤侵犯腸周＜30%。（3）切緣距離腫瘤≥1mm。（4）活動，不固定。（5）僅適用于T1期腫瘤。（6）高-中分化。（7）治療前影像學(xué)檢查無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的征象。（8）腫瘤出芽G1。局部切除術(shù)后病理證實(shí)為T1期，如果切除完整、切緣（包括基底）陰性而且具有良好預(yù)后的組織學(xué)特征（如分化程度良好、無脈管浸潤），則無論是廣基還是帶蒂，不推薦再行手術(shù)切除。如果有以下情況推薦追加腸段切除術(shù)加區(qū)域淋巴結(jié)清掃：（1）具有預(yù)后不良的組織學(xué)特征，如分化程度差（低分化腺癌、未分化癌、印戒細(xì)胞癌、黏液腺癌等）、有脈管浸潤。（2）非完整切除，標(biāo)本破碎，切緣無法評估。（3）黏膜下浸潤深度≥1000μm。（4）切緣陽性（距切緣1mm內(nèi)存在腫瘤或電刀切緣可見腫瘤細(xì)胞）。（5）腫瘤出芽G2/G3。如經(jīng)肛門切除（非經(jīng)腔鏡或內(nèi)鏡下）必須滿足如下要求：（1）腫瘤大?。?cm。（2）腫瘤侵犯腸周＜30%。（3）切緣距離腫瘤＞3mm。（4）活動，不固定。（5）距肛緣＜8cm。（6）僅適用于T1期腫瘤。（7）無血管淋巴管浸潤（lymphaticandvascularinvasion，LVI）或神經(jīng)浸潤（perineuralinvasion，PNI）。（8）高-中分化。（9）治療前影像學(xué)檢查無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的征象。（10）有條件行全層切除術(shù)。經(jīng)肛門內(nèi)鏡顯微手術(shù)（transanalendoscopicmicrosur?gery，TEM）和經(jīng)肛微創(chuàng)手術(shù)（transanalminimallyinvasivesurgery，TAMIS）技術(shù)的引入，經(jīng)肛局部切除直腸腫瘤的距肛緣距離可以擴(kuò)展和延伸。二、（cT1N1-2M0、T2~4N0~2M0期）直腸癌的治療根據(jù)MRI評估腫瘤下緣距肛緣＞10cm的為高位直腸癌，治療原則參照結(jié)腸癌；距肛緣＜10cm的為中低位直腸癌，治療原則如下：1）cT2N0M0期中低位直腸癌，推薦直腸癌根治性手術(shù)。中上段直腸癌推薦行低位前切除術(shù)；低位直腸癌推薦行腹會陰聯(lián)合切除術(shù)（abdomino-perinealresection，APR）或慎重選擇保肛手術(shù)。對于I期（T1-2N0M0）直腸癌病人，如腫瘤位置低、保留肛門括約肌困難，且有強(qiáng)烈保肛意愿，可選擇術(shù)前輔助放化療+手術(shù)。2）T3N0M0、T1-3N1-2M0期中低位直腸癌推薦行術(shù)前新輔助放化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療；如病人一般情況差、無法耐受或不愿行放化療，可行手術(shù)+術(shù)后放化療或化療。3）cT4N0-2M0期直腸癌T4N0-2M0或局部不可切除直腸癌，必須行術(shù)前新輔助放化療，治療后重新評估可切除性。II-III期直腸癌病人，如dMMR/MSI-H、特別是保留肛門括約肌困難或部分T4b無法R0切除的病人行術(shù)前新輔助放化療時(shí)可選擇聯(lián)合免疫治療。對于已經(jīng)引起腸梗阻的可切除直腸癌，推薦行Ⅰ期切除吻合，或Ⅰ期腫瘤切除吻合+近端預(yù)防性造口，或行Hartmann手術(shù)，或造口術(shù)后Ⅱ期切除，或支架植入解除梗阻后限期切除。如果腫瘤局部晚期不能切除或病人經(jīng)臨床評估不能耐受手術(shù)，推薦給予姑息性治療及支持治療，包括選用介入治療或放射治療來處理不可控制的出血和疼痛、近端雙腔造口術(shù)、腸梗阻導(dǎo)管置入術(shù)、支架植入來處理腸梗阻及支持治療。三、直腸癌的術(shù)后輔助治療I期（T1-2N0M0）直腸癌，可隨訪觀察。II-III期（T3~4期或N1~2期）直腸癌，推薦術(shù)前新輔助放化療，如術(shù)前未行新輔助放化療，根據(jù)術(shù)后病理情況決定是否行輔助放化療或化療。其中化療方案同結(jié)腸癌，推薦以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的方案。化療方案推薦選用以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的CapeOx（奧沙利鉑+卡培他濱）或FOLFOX方案（奧沙利鉑+四氫葉酸LV+5-FU），（或者單藥5-FU/LV、卡培他濱），整個(gè)化療時(shí)間6個(gè)月。大腸癌的治療是復(fù)雜的決策，需結(jié)合病人實(shí)際情況（如基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀況、合并梗阻出血穿孔等急癥癥狀、經(jīng)濟(jì)條件、病人及家屬依從性及意愿等）綜合權(quán)衡做出最適合病人的決策。本文僅供科普，臨床上需根據(jù)醫(yī)生的綜合評估而制定治療方案。參考文獻(xiàn)：國家衛(wèi)健委中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2023版）.中國實(shí)用外科雜志2023年6月第43卷第6期中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南(2023版)聲明：本文由臨床營養(yǎng)專欄（微信公眾號）編輯整理，供學(xué)習(xí)交流及知識科普用，不能作為診斷、治療的依據(jù)，請謹(jǐn)慎參考，如涉及版權(quán)問題請聯(lián)系我們。2023年08月20日251
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丁培榮主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 結(jié)直腸科 【丁培榮教授講難治性腸癌】系腫瘤資訊于2023年8開展的專欄，本專欄將具有代表性的難治性腸癌病例討論部分搬到網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行連載，旨在為全國腫瘤醫(yī)生提供一個(gè)學(xué)習(xí)平臺，深化對難治性腸癌診斷和治療的理解，將最新的科學(xué)研究和臨床證據(jù)結(jié)合到日常實(shí)踐中，最終造福為廣大的腫瘤患者。導(dǎo)讀1）病例簡介：本文報(bào)告一例BRAF突變的肝曲結(jié)腸癌并腹膜后淋巴結(jié)及肝多發(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療經(jīng)過。通過BRAFi+EGFRi+mFOLFOX6雙靶+化療的方案治療后，腫瘤逐步縮小，并獲得了手術(shù)切除達(dá)到NED的機(jī)會，且術(shù)后病理為pCR。病史簡介1）病史摘要：a)初診時(shí)間：2022年11月b)患者，男，31歲，因“右上腹痛1個(gè)月”就診c)2022-10-18出現(xiàn)右腹疼痛,無腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐及肛門停止排便排氣等不適，經(jīng)對癥處理后緩解，2022-10-26外院行胸腹盆CT示：肝曲結(jié)腸癌并不完全梗阻伴周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移：右肺上葉尖段實(shí)性結(jié)節(jié)，考慮MIA與局灶炎癥鑒別:右下外基底段實(shí)性小結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移待排。未行腸鏡檢查。d)既往史：10年吸煙史，余無特殊。e)家族史：父親、爺爺患腎癌，具體不詳。查體：KPS100分，淺表淋巴結(jié)（-），腹軟，無壓痛、反跳痛，無肌緊張。未觸及腹部包塊。肝脾肋下未觸及。腸鳴音4次/分，肛門指檢（-）。2）初診印象：1)肝曲結(jié)腸腫物伴淋巴結(jié)、肝多發(fā)轉(zhuǎn)移2)肺結(jié)節(jié)性質(zhì)待查完善檢查1）實(shí)驗(yàn)室檢查2022-11-01腫瘤標(biāo)志物：CEA0.66ng/mL；CA19915030U/mL[Microsof1]2）腸鏡檢查2022-11-01腸鏡提示：近升結(jié)腸肝曲見菜花狀腫物環(huán)腔生長，表面凹凸不平，腫物堵塞腸腔，無法繼續(xù)進(jìn)鏡，質(zhì)脆易出血。余結(jié)腸見多枚息肉，較大者位于降結(jié)腸，分葉狀，直徑約1.5cm，表面粗糙充血，未予處理（圖1）。病理診斷:（近肝曲腫物活檢）鏡下形態(tài)符合中至低分化腺癌。免疫組化：MLH1（+），PMS2（+），MSH2（+），MSH6（+），MGMT（+）。3）影像學(xué)檢查2022-11-04胸腹盆平掃+增強(qiáng)CT提示：結(jié)腸肝曲管壁增厚，考慮結(jié)腸癌。鄰近結(jié)腸系膜區(qū)、腸系膜根部淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。食管旁、雙側(cè)膈腳后、腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移可能。肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、腫塊，考慮轉(zhuǎn)移瘤。右肺上葉尖段部分實(shí)性結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定，建議抗炎治療后復(fù)查。左肺上葉前段磨玻璃結(jié)節(jié)，增殖灶？建議隨診。左肺上葉及右肺下葉小結(jié)節(jié)，考慮增殖灶可能（圖2）。2022-11-04肝臟MR普美顯增強(qiáng)提示：結(jié)腸肝曲腸壁明顯增厚，考慮結(jié)腸癌。上述病變周圍、腸系膜根部、胸下段食管旁、雙側(cè)膈腳后、賁門旁、胃左、肝總動脈旁、腹腔干、腹主動脈旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。肝多發(fā)病變，考慮轉(zhuǎn)移（圖3）。4）基因檢查2022-11-14二代測序檢測（Gene+Seq-2000）結(jié)果:腫瘤突變負(fù)荷低(TMB-L，1.92Muts/Mb，3%)，微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)，相關(guān)基因變異:BRAFp.V600EEX15突變。診斷1）肝曲結(jié)腸中至低分化腺癌并淋巴結(jié)、肝多發(fā)轉(zhuǎn)移IVB期，BRAFV600E突變，MSS，TMB-L2）肺部結(jié)節(jié)性質(zhì)待查丁培榮教授查房分析1)意見：a)患者為肝曲結(jié)腸癌淋巴結(jié)、肝多發(fā)轉(zhuǎn)移，基因檢測提示BRAF突變。既往研究及我們的經(jīng)驗(yàn)提示BRAF突變型晚期結(jié)直腸癌預(yù)后非常差，常規(guī)化療有效率低，且一旦耐藥后，進(jìn)展非常迅速。指南推薦一線治療為化療+抗VEGFR治療，目前小樣本研究顯示三藥FOLFOXIRI+貝伐珠單抗ORR最高，中位OS可達(dá)17個(gè)月，但耐受性較差，超過80%的患者出現(xiàn)≥3級的化療毒性。一線進(jìn)展后二線可以考慮使用VIC方案或根據(jù)BEACON研究直接采用雙靶方案BRAFi+EGFRi。b)該患者非常年青，有強(qiáng)烈的治療意愿，目前身體情況好，KPS100分，但環(huán)周腫瘤，已經(jīng)有不全腸梗阻表現(xiàn)，使用貝伐珠單抗風(fēng)險(xiǎn)高。c)2022年ASCO報(bào)告了BREAKWATER研究的早期結(jié)果，采用雙靶BRAFi+EGFRi+兩藥化療方案治療BRAF突變型晚期結(jié)直腸癌結(jié)果令人非常鼓舞，盡管目前樣本量還較少，生存數(shù)據(jù)尚未報(bào)告，但ORR超過了60%。d)結(jié)合患者情況，和目前的研究數(shù)據(jù)，推薦患者采用雙靶BRAFi+EGFRi+FOLFOX方案治療。初始治療1）一線治療方案選擇：2022-11-18至2023-05-16因康奈菲尼不可獲得，使用達(dá)拉非尼150mgbid+西妥昔單抗500mg/㎡d1+mFOLFOX6方案（奧沙利鉑150mgd1+LV700mgd1+5-Fu700mgd1+5-Fu4gcvc46h，q2w），每兩個(gè)月評價(jià)，主要副反應(yīng)：口腔潰瘍I度及神經(jīng)毒性I度2）一線治療評價(jià)：a)C3后評價(jià)PR2022-12-23我院CT及MR提示：結(jié)腸肝曲管壁增厚，較前減輕，考慮結(jié)腸癌治療后改變。鄰近結(jié)腸系膜區(qū)、腸系膜根部淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，較前縮小。食管旁、雙側(cè)膈腳后、腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)，較前縮小。肝內(nèi)結(jié)節(jié)、腫塊，考慮轉(zhuǎn)移瘤，較前縮小（圖4）。圖4.圖示C3后復(fù)查，肝曲結(jié)腸腸壁增厚，較前縮?。徊∽冎車?、腸系膜根部、腹腔干、腹主動脈旁多發(fā)淋巴結(jié)，較前減少、縮小；肝多發(fā)病變，考慮轉(zhuǎn)移，較前減少、縮小。A、C示治療前MR檢查，B、D示3個(gè)療程治療后MR檢查，箭頭指示病灶。b)C8后評價(jià)PR2023-03-14我院CT及MR提示：結(jié)腸肝曲管壁增厚，較前減輕，考慮結(jié)腸癌治療后改變。鄰近結(jié)腸系膜區(qū)、腸系膜根部淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，較前縮小。腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)，較前縮小、減少。肝內(nèi)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤，較前縮?。▓D5）。c)C12后評價(jià)PR2023-05-19我院CT及MR提示：結(jié)腸肝曲管壁稍增厚，較前減輕，考慮結(jié)腸癌治療后改變。鄰近結(jié)腸系膜區(qū)、腸系膜根部淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，大部分已顯示不清。肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，較前稍縮小。d)腫瘤標(biāo)志物變化及主要毒副反應(yīng)：CEA一直不高，CA199持續(xù)下降，C8后降至正常（圖6）；主要毒副作用為1-2級口腔潰瘍及1-2級皮疹和手足綜合征，對癥治療后均可緩解。丁培榮教授查房分析21)意見：患者已行12程治療，目前一般情況尚可，雙靶+化療，整體耐受可，未見明顯外周神經(jīng)毒性。復(fù)查提示原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶均較前逐漸明顯縮小及減少，腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)均未見明顯轉(zhuǎn)移征象，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常。目前可考慮局部治療，原發(fā)灶+肝轉(zhuǎn)移灶切除，探查腹膜后淋巴結(jié)，必要時(shí)可考慮腹膜后淋巴結(jié)放療，爭取達(dá)到NED；既往經(jīng)驗(yàn)提示該類患者一旦停止化療有迅速進(jìn)展可能，需告知患者術(shù)后早期進(jìn)展可能，若不考慮手術(shù)，可行達(dá)拉非尼+西妥昔單抗+5-Fu維持化療；目前患者手術(shù)意愿較強(qiáng)，與患者及家屬充分溝通后，考慮行手術(shù)探查，爭取NED，侯床手術(shù)期間再行原方案化療一程，銜接手術(shù)。手術(shù)治療1)手術(shù)：2023-07-07全麻下行右半結(jié)腸切除+肝轉(zhuǎn)移瘤切除+肝腫物微波消融術(shù)，術(shù)中探查未見明確腹膜后淋巴結(jié)，術(shù)后標(biāo)本剖視：肝曲結(jié)腸見淺潰瘍樣疤痕，呈治療后明顯退縮改變，根部未及明確腫大淋巴結(jié)；肝結(jié)合術(shù)中B超可探及5枚結(jié)節(jié)，S2、S7結(jié)節(jié)行手術(shù)切除，余行微波消融（圖7）。2)術(shù)后病理提示：原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶均為pCR。（右半結(jié)腸大體）：鏡下送檢腸粘膜局灶可見上皮缺損，周圍腺上皮呈輕度不典型增生改變，可見纖維組織增生，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤，結(jié)合病史，符合治療后改變，未見癌殘留，TRG0級，淋巴結(jié)（0/14）。（肝S2及S7腫物）：鏡下：肝組織中見膠原纖維組織增生、淋巴細(xì)胞浸潤、泡沫細(xì)胞及多核巨細(xì)胞形成，結(jié)合病史，符合治療后改變；未見明確腫瘤殘留。后續(xù)治療患者已行13程達(dá)拉非尼+西妥昔單抗+FOLFOX方案化療，術(shù)后病理pCR，周圍神經(jīng)毒性1度，計(jì)劃后續(xù)行達(dá)拉非尼+西妥昔單抗+5-Fu化療3-6個(gè)月，術(shù)后3個(gè)月復(fù)查CT，密切隨訪。病例小結(jié)1）診療時(shí)間軸（圖8）2)診治心得：本病例初診的時(shí)候即為晚期結(jié)腸癌，基因檢測發(fā)現(xiàn)為BRAFV600E突變，這部分人群整體預(yù)后較差，是晚期結(jié)直腸癌重要的負(fù)向預(yù)后因子，預(yù)后遠(yuǎn)低于野生型患者。RAF蛋白是RAS-RAF-MEK活化的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶，在MAPK/ERK信號通路中起著關(guān)鍵作用。目前報(bào)道的晚期結(jié)直腸癌BRAF突變率大約在8%-15%，除去MSI-H的患者，我國報(bào)告的發(fā)生率大概在5%左右，其中大部分為V600突變，該突變導(dǎo)致15號外顯子第600位密碼子的纈氨酸被替代，使其蛋白活性上調(diào)超過500倍，導(dǎo)致RAF/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路持續(xù)性激活，最終引起腫瘤細(xì)胞分化增殖、代謝、生長的改變。隨著在BRAF突變晚期結(jié)直腸癌人群中的不斷探索，發(fā)現(xiàn)單用BRAF抑制劑在腸癌中可導(dǎo)致ERK對于EGFR的負(fù)反饋，再激活MAPK通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤遷移增殖和血管生成，因此單藥治療的療效不佳。通過靶向MAPK通路中的多個(gè)靶點(diǎn)，同時(shí)阻斷EGFR和BRAF，理論上可克服這種負(fù)反饋性激活以獲得更有效的抗腫瘤效果，相應(yīng)的多靶點(diǎn)聯(lián)合研究應(yīng)運(yùn)而生。BEACON研究是首個(gè)探索使用BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合抗EGFR單抗后線治療BRAFV600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的Ⅲ期研究（NCT02928224），結(jié)果表明三靶組和雙靶組與對照化療組相比均能顯著改善患者的OS，并提高ORR?？的畏悄崧?lián)合西妥昔單抗組mOS達(dá)到9.3個(gè)月，對照組為5.9個(gè)月；兩組客觀緩解率（ORR）分別為20%和1.8%。與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合西妥昔單抗相比，康奈非尼聯(lián)合西妥昔單抗顯示出更優(yōu)的療效及可接受和可管理的安全性。三靶組和雙靶組療效無顯著差異，但MEK抑制劑的加入增加了毒性，基于此，NCCN指南僅推薦雙靶向方案用于BRAFV600E突變mCRC的二線及以上治療，2021年CSCO指南新增BRAF抑制劑+西妥昔單抗±MEK抑制劑作為RAS野生/BRAFV600E突變型mCRC的二線治療選擇。該研究團(tuán)隊(duì)在二線及后線取得初步效果后，又開展了ANCHORCRC研究，將BRAF抑制劑+EGFR抑制劑＋MEK抑制劑用在了晚期BRAF突變腸癌的一線治療，ORR達(dá)到了47.4%,疾病控制率接近95%。中位PFS5.8個(gè)月，OS達(dá)到18.3個(gè)月。三靶治療在一線取得了不錯(cuò)的OS，但DFS較短，個(gè)人考慮是一線進(jìn)展后二線的化療在其中也有重要的作用，而該團(tuán)隊(duì)的研究者隨后提出的BREAKWATER研究似乎也佐證了這個(gè)猜想。2022年ASCO該團(tuán)隊(duì)報(bào)告了BREAKWATER研究的早期結(jié)果，采用雙靶BRAFi+EGFRi+兩藥化療方案治療BRAF突變型晚期結(jié)直腸癌，結(jié)果令人非常鼓舞，盡管目前樣本量還較少，生存數(shù)據(jù)尚未報(bào)告，但一線治療ORR接近70%,DCR接近100%。本例患者初診生物學(xué)行為符合典型的BRAFV600E突變的表現(xiàn)，通過雙靶聯(lián)合治療的策略獲得了成功的轉(zhuǎn)化，最終病理完全緩解，目前處于NED狀態(tài)。這一病例讓我們看到了雙靶聯(lián)合化療為BRAF突變的晚期結(jié)直腸癌患者帶來了新的希望，同時(shí)我們也非常期待EricVanCutsem教授的ANCHORCRC研究以及后續(xù)的BREAKWATER研究為BRAFV600E突變患者的一線及后線治療策略提供進(jìn)一步的指導(dǎo)。相信隨著研究的推進(jìn)和新藥新方案的研發(fā)，這類難治患者的預(yù)后會越來越好。2023年08月20日1062
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 王玉猛NCCN指南解讀摘要：結(jié)腸癌MSI-H/dMMR腫瘤術(shù)后是否需要化療？-2022V3版NCCN指南解讀-（2023-3-7）★一、總結(jié):（注：本文涉及的內(nèi)容均為結(jié)腸癌的術(shù)后輔助治療環(huán)節(jié),，若非特別表明均為N0M0情況下）T3，T4伴有MSI-H/dMMR，治療上直接降級為T1，T2水平結(jié)腸癌T分期有T1，T2，T3，T4，臨床分期T1-2N0M0為I期；T3-4N0M0為II期；任何T，只要N+為III期；M1為IV期。（見下圖）在術(shù)后輔助治療環(huán)節(jié)，MSI-H/dMMR只對T3，T4腫瘤有意義，即只對II期患者有意義。T3，T4腫瘤要區(qū)分MSI-H/dMMR和MSS/pMMR，T3，T4腫瘤伴有MSI-H/dMMR，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率低，治療等同于T1，T2腫瘤，不需要化療，密切監(jiān)測即可?！綿MMR（DeficientDNAMismatchRepair）；d（缺陷）M（錯(cuò)）M（配）R（修復(fù)）；（dMMR錯(cuò)配修復(fù)缺陷）】★二、NCCN指南算法術(shù)后輔助治療導(dǎo)讀導(dǎo)讀★三、結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療通俗解讀：T1，T2，T3，T4是四個(gè)敵人，對應(yīng)武力值1,2，3,4級；T3、T4武力強(qiáng)，武力值是3、4級；有缺陷（dMMR）等于有破綻，武力值降到1,2級；武力值減弱敵人可忽略，術(shù)后化療不需要，密切監(jiān)測，隨訪觀察。反轉(zhuǎn)T3、T4雖然有缺陷（dMMR），但是如果懷里揣著兩炸彈（淋巴結(jié)陽性，N+），缺陷彌補(bǔ)，武力值恢復(fù)，爆表成勁敵，若想打敗他，化療3到6個(gè)月。結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療通俗解讀（注釋）T1，T2，T3，T4是四個(gè)敵人，把T1，T2，T3，T4想象成4個(gè)敵人，是患者健康的敵人。對應(yīng)武力值1,2，3,4級；T1，T2，T3，T4分期不同，預(yù)后各不相同，T1，T2復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能性低，術(shù)后不需要化療。T3、T4武力強(qiáng)，T3，T4復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能性大，武力值是3、4級；對患者的威脅大。有缺陷（dMMR）等于有破綻，如果T3，T4伴有MSI-H/dMMR，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性降低，對患者健康的威脅減小。武力值降到1,2級；T3，T4伴有MSI-H/dMMR，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性降低，武力值減弱敵人可忽略，指南對T3，T4伴有MSI-H/dMMR腫瘤的輔助治療，推薦參照T1，T2腫瘤對待。術(shù)后化療不需要，術(shù)后不需要化療。密切監(jiān)測，隨訪觀察。密切監(jiān)測即可。總結(jié):MSI-H/dMMR只對T3，T4腫瘤有意義，即只對II期患者有意義。反轉(zhuǎn)T3、T4雖然有缺陷（dMMR），T3，T4伴有MSI-H/dMMR的腫瘤，雖然復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率低，但是如果懷里揣著兩炸彈（淋巴結(jié)陽性，N+），但是一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N+），MSI-H/dMMR的“良好本質(zhì)”就被忽略不計(jì)，腫瘤馬上變成了“惡魔”，惡性程度等同于MSS/pMMR腫瘤，缺陷彌補(bǔ)，武力值恢復(fù)，爆表成勁敵，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率變高，若想打敗他，化療3到6個(gè)月。術(shù)后需要常規(guī)化療，事實(shí)上指南對所有T3，T4伴N+的患者一視同仁，一樣對待，不再區(qū)分MSI-H/dMMR和MSS/pMMR，術(shù)后都推薦化療。附：NCCN指南Discussion相關(guān)內(nèi)容翻譯微衛(wèi)星不穩(wěn)定性【翻譯解讀】幾個(gè)概念【摘自2020CSCO指南】MMR---錯(cuò)配修復(fù)蛋白；dMMR---錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷；pMMR---錯(cuò)配修復(fù)功能完整；MSI---微衛(wèi)星不穩(wěn)定；MSS---微衛(wèi)星穩(wěn)定；MSI-L---微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定；MSI-H---微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定；錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白的檢測：免疫組織化學(xué)方法檢測4個(gè)常見MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表達(dá)，陽性表達(dá)定位于細(xì)胞核。任何1個(gè)蛋白表達(dá)缺失為dMMR（錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷），所有4個(gè)蛋白表達(dá)均陽性為pMMR（錯(cuò)配修復(fù)功能完整）。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）：建議采用美國國家癌癥研究院（NCI）推薦的5個(gè)微衛(wèi)星（MS）檢測位點(diǎn)（BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250）。判斷標(biāo)準(zhǔn)為三級：所有5個(gè)位點(diǎn)均穩(wěn)定為MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定），1個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定為MSI-L（微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定），2個(gè)及2個(gè)以上位點(diǎn)不穩(wěn)定為MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）。MSI多由MMR基因突變及功能缺失導(dǎo)致，也可以通過檢測MMR蛋白缺失來反映MSI狀態(tài)。一般而言，dMMR相當(dāng)于MSI-H，pMMR相當(dāng)于MSI-L或MSS。NCCN指南要點(diǎn)：●II期結(jié)直腸癌患者在術(shù)后決定是否輔助化療時(shí)，必須考慮MSI狀態(tài)?！馦SI-H腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性降低，在分期越晚的患者中發(fā)現(xiàn)MSI-H的比例越低?！裨贗I期患者中，MSI-H狀態(tài)可作為預(yù)后標(biāo)志物，這樣的患者預(yù)后好?！馡I期dMMR結(jié)直腸癌患者5-FU輔助化療非但無益，反而有害。然而也有不同的結(jié)論，有研究表明dMMR不能預(yù)測輔助化療有益還是有害?！?-FU輔助化療對III期dMMR結(jié)直腸癌患者無害。●對于MSI-H的II期結(jié)直腸癌患者組織學(xué)低分化不被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)特征?！馧CCN指南專家組的最終意見，II期MSI-H腫瘤患者可能預(yù)后良好，不能從5-FU輔助治療中獲益，低危II期MSI-H腫瘤患者不應(yīng)進(jìn)行輔助治療。NCCN指南原文翻譯（節(jié)選）【1】在決定是否對II期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行輔助化療時(shí)，MSI是要考慮的重要因素。MMR基因的突變或修飾（例如，甲基化）可導(dǎo)致MMR蛋白缺失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定。MSI的腫瘤被歸類為MSI-H或MSI-Low(MSI-L)，這取決于所測試標(biāo)志物的不穩(wěn)定性程度，而沒有這種特征的腫瘤被歸類為MSS。具有MMR缺陷(dMMR)的患者在生物學(xué)上與MSI-H的患者相同?！?】MMR基因MLH1、MSH2、MSH6和/或PMS2或EpCAM中的種系突變見于林奇綜合征患者，占結(jié)腸癌病例的2%至4%。據(jù)報(bào)道，大約19%的結(jié)直腸腫瘤發(fā)生了體細(xì)胞MMR缺陷，據(jù)報(bào)道MLH1基因啟動子的體細(xì)胞高甲基化（與MLH1基因失活有關(guān)），發(fā)生于多達(dá)52%的結(jié)腸腫瘤。【3】來自PETACC-3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，以MSI-H為特征的腫瘤標(biāo)本在II期疾病中比在III期疾病中更常見（分別為22%和12%；P<.0001）。在另一項(xiàng)大型研究中，以MSI-H為特征的IV期腫瘤的百分比僅為3.5%?！窘庾x】：結(jié)直腸癌期別MSI-H發(fā)生率II期22%III期12%IV期3.5%這些結(jié)果表明MSI-H（即dMMR）腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性降低。事實(shí)上，大量證據(jù)表明，在II期患者中，MMR蛋白表達(dá)缺失或MSI-H狀態(tài)可作為預(yù)后標(biāo)志物預(yù)示著更好的結(jié)果。相反，錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的“利好”似乎在III期結(jié)腸癌中很有限，并且可能因原發(fā)腫瘤位置而異?！?】這些研究還表明，MMR蛋白表達(dá)缺失或MSI-H的II期患者單獨(dú)使用氟尿嘧啶類輔助治療獲益減少甚至可能產(chǎn)生不利影響。一項(xiàng)涉及根據(jù)MSI狀態(tài)評估的II期和III期疾病患者的長期隨訪的回顧性研究表明，MSI-L或MSS的患者通過5-FU輔助治療改善了結(jié)果。然而，MSI-H的腫瘤患者并未顯示在手術(shù)后5-FU輔助化療有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著獲益，相反，比單獨(dú)接受手術(shù)的患者5年生存率更低。同樣，另一項(xiàng)來自Sargent等人的輔助試驗(yàn)匯總數(shù)據(jù)的回顧性研究結(jié)果表明，在特征為dMMR的腫瘤中，5-FU輔助化療似乎對II期患者有害，但對III期患者無害?！?】然而，與Sargent等人的發(fā)現(xiàn)相反，最近對QUASAR研究中1913名II期CRC患者（其中一半接受了輔助化療）的研究表明，盡管dMMR具有預(yù)后作用（dMMR腫瘤的復(fù)發(fā)率為11%vs.pMMR腫瘤的26%），但是它不能預(yù)測化療有益還是有害。最近在CALGB9581和89803試驗(yàn)中對患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究得出了類似的結(jié)論。MMR狀態(tài)可預(yù)測II期結(jié)腸癌患者的預(yù)后，但不能預(yù)測輔助治療（伊立替康+推注5-FU/LV[IFL方案]）的益處或害處?！?】專家組建議對所有有結(jié)腸癌或直腸癌個(gè)人史的患者進(jìn)行MMR或MSI檢測，以識別林奇綜合征患者，以告知轉(zhuǎn)移性疾病患者使用免疫療法，并為II期疾病患者的決策提供信息。II期MSI-H腫瘤患者可能預(yù)后良好，不能從5-FU輔助治療中獲益，低危II期MSI-H腫瘤患者不應(yīng)進(jìn)行輔助治療。應(yīng)該注意的是，對于MSI-H的II期疾病患者組織學(xué)低分化不被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)特征。2023年08月12日650
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陳克秀主治醫(yī)師 高安市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 原創(chuàng)醫(yī)悅匯在臨床真實(shí)世界對醫(yī)師最有啟發(fā)意義的就是病例分享，面對千變?nèi)f化的病人如果能夠抓住臨床診治的核心，那么萬變不離其宗，病人是否獲得良好的長期生存，往往就在醫(yī)師的一個(gè)關(guān)鍵選擇，因此作為腫瘤臨床醫(yī)師不斷學(xué)習(xí)最新知識，不斷總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，用心細(xì)致分析病情變化極為重要。我們消化腫瘤團(tuán)隊(duì)病床數(shù)達(dá)到200張，每年收治消化腫瘤1500人次，為我省消化腫瘤病人解除病痛努力拚博，獲得廣泛好評。本期病例分享，青年醫(yī)師不約而同選擇了自己行醫(yī)歷程中印象深刻的，給病人帶來較好療效的成功病例，我們看到從掌握基礎(chǔ)知識出發(fā)，推理臨床實(shí)踐和應(yīng)用，在多線治療病情仍然進(jìn)展危害病人生命時(shí)，盡可能根據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，選擇最新的免疫治療或靶向治療，使病人峰回路轉(zhuǎn)柳暗花明重獲新生。正文如下摘要免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)為晚期結(jié)直腸癌患者的治療帶來了新的希望。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（highmicrosatelliteinstability，MSI-H）/DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatchrepairdefect，dMMR）人群占有5%，MSI-H/dMMR患者是免疫治療的“敏感人群”。國內(nèi)外權(quán)威指南推薦PD-1單抗單藥可有效用于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療，但如何進(jìn)一步提高M(jìn)SI-H/dMMR患者的療效和預(yù)后仍值得進(jìn)一步探討。本文介紹1例RAS野生、dMMR的左半結(jié)腸癌患者，經(jīng)過多線化療及靶向治療進(jìn)展后，四線治療給予信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗取得了令人驚喜的腫瘤退縮效果，病灶完全消失，持續(xù)CR（完全緩解）中，PFS（疾病無進(jìn)展時(shí)間）已經(jīng)超過17個(gè)月，且不良反應(yīng)輕。本例報(bào)道提示，在晚期結(jié)直腸癌的治療中，應(yīng)結(jié)合二代測序基因檢測和多學(xué)科討論，為患者爭取最合適的治療，以取得較長的疾病控制時(shí)間和長期的生存獲益。前言結(jié)直腸癌在全球范圍帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)，據(jù)估算，2018年全球有近185萬例患者新發(fā)結(jié)直腸癌，有88萬例患者因結(jié)直腸癌導(dǎo)致死亡。中國新發(fā)結(jié)直腸癌病例數(shù)超過52萬，結(jié)直腸癌嚴(yán)重危害我國居民健康[1]。超過半數(shù)結(jié)直腸癌患者在診斷時(shí)已為晚期（Ⅲ～Ⅳ期）[2，3]，預(yù)后不佳，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者5年總生存率(overallsurvival，OS)＜15%[4]。近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICI）在多種惡性腫瘤的治療中取得了突破性的進(jìn)展，包括晚期結(jié)直腸癌。免疫治療成為繼傳統(tǒng)放化療、靶向治療之后能為腫瘤患者帶來生存新希望的重要治療手段。目前已有3種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗、CTLA-4抑制劑ipilimumab）在美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批用于MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。如何采用免疫聯(lián)合治療方案進(jìn)一步提高M(jìn)SI-H/dMMR的晚期結(jié)直腸癌患者的療效是未來的研究重點(diǎn)和方向。病例介紹初步診斷患者男性，61歲，身高167cm，體重63kg，美國東部腫瘤協(xié)作組（EasternCooperativeoncologyGroup，ECOG）體能狀況評分（performancescore，PS）0分。因腹脹腹痛1月余至南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診，無其他不適。吸煙史1包/天，20多年，既往體健，無糖尿病及高血壓等慢性疾病，否認(rèn)家族腫瘤病史。完善術(shù)前影像學(xué)等檢查示降結(jié)腸占位，累及漿膜層伴周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。于2019年11月行機(jī)器人輔助下根治性左半結(jié)腸癌切除術(shù)，術(shù)后病理示：（左半結(jié)腸）粘液腺癌，侵及全層，潰瘍型，腸旁淋巴結(jié)21枚，其中2枚可見癌轉(zhuǎn)移（2/21）。免疫組化示：CerbB2（30%2+），MLH1（70%2+），MSH2（-），MSH6（-），PMS2（90%2+）。初診診斷為：（左半結(jié)腸）腺癌，T4N1M0，IIIB期，dMMR。第一次手術(shù)后復(fù)發(fā)2019年8月至12月期間行6周期XELOX方案化療。輔助化療接近結(jié)束之前，患者出現(xiàn)腹痛腹脹及嘔吐等腸梗阻癥狀，復(fù)查影像學(xué)CT示腫瘤復(fù)發(fā)（圖1）。為緩解患者梗阻情況，經(jīng)過多學(xué)科討論外科評估后于2020年1月再次行局部手術(shù)切除（腹腔鏡下空腸腫瘤切除術(shù)+膈肌修補(bǔ)術(shù)），術(shù)后病理示：（空腸）低分化腺癌，部分為粘液腺癌，腫瘤由漿膜層侵及粘膜層，結(jié)合病史考慮結(jié)腸來源。（兩切斷）未見癌累及。手術(shù)后，患者的梗阻緩解，腹痛癥狀較前好轉(zhuǎn)。第二次手術(shù)后復(fù)發(fā)鑒于患者第一次術(shù)后輔助治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展，因此第二次術(shù)后更改為FOLFIRI方案。1周期化療后，患者手術(shù)區(qū)疼痛明顯加重，復(fù)查影像提示腫瘤再次復(fù)發(fā)，腫瘤與周圍組織無間隙（圖1）。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶NGS檢測基因特征：KRAS/NRAS野生、BRAF野生、HER2突變、dMMR、NTRK1突變（圖2）。三線治療予以伊立替康、雷替曲塞聯(lián)合西妥昔單抗治療，2周期后復(fù)查CT示SD（病灶較前稍增大，圖3），但患者疼痛未見緩解，明顯加重。后線治療再次回顧患者的基因檢測結(jié)果示該結(jié)腸癌患者為dMMR，根據(jù)國內(nèi)外權(quán)威指南推薦，并與患者充分溝通后，2020年4月給予患者的四線治療方案為：信迪利單抗（200mg）聯(lián)合貝伐珠單抗（400mg）。2周期后，患者訴疼痛明顯緩解，影像復(fù)查為PR（部分緩解）。截止2021年9月，患者已接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療21周期，病灶完全消失，持續(xù)CR中（完全緩解，詳見圖4）。這位RAS野生、dMMR晚期左半結(jié)腸癌患者采用免疫治療聯(lián)合抗血管靶向取得了非常好的腫瘤退縮效果，腫瘤持續(xù)得到緩解，疼痛癥狀消失，生活質(zhì)量好。用藥期間的不良反應(yīng)主要為：輕度皮疹、鼻出血等，對癥治療后減輕可耐受。討論既往MOSAIC研究中結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的五年DFS率是58.9%-66.4%[5]。很遺憾，這位患者在術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)瘤床復(fù)發(fā)并出現(xiàn)梗阻，MDT會診討論后考慮該患者為寡病灶復(fù)發(fā)，于2020年1月再次局部手術(shù)切除，同時(shí)行復(fù)發(fā)病灶的NGS測序結(jié)果示：KRAS/NRAS/BRAF全野生型、HER2突變、dMMR、NTRK1突變。因該患者在術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤迅速進(jìn)展復(fù)發(fā)，術(shù)后輔助化療XELOX方案則作為一線治療。二線治療更改為FORFIRI方案后疾病再次進(jìn)展。患者既往未使用過西妥昔單抗，三線治療選擇伊立替康、雷替曲塞聯(lián)合西妥昔單抗，2周期后腫瘤仍有增大。這位dMMR的晚期結(jié)直腸癌患者，既往多次化療及靶向治療都快速進(jìn)展，療效差，后線治療應(yīng)如何選擇呢？近年來，免疫治療的快速發(fā)展為晚期結(jié)直腸癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC）的治療取得了突破性的進(jìn)展?；贙eynote-164[6]和Keynote-158[7]研究，帕博利珠單抗能給經(jīng)治的MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌患者帶來33%的客觀緩解率（ORR），并且有長期生存獲益的趨勢。此外，Checkmate142研究[8]發(fā)現(xiàn)，多線治療失敗后的MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌患者接受納武利尤單抗治療后，達(dá)到客觀緩解的患者有34.8%，持續(xù)緩解時(shí)間超過12個(gè)月。從2017年起，NCCN指南中推薦帕博利珠單抗和納武利尤單抗為MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌患者的后線標(biāo)準(zhǔn)治療。2020年6月的ASCO會議上公布的Keynote-177研究結(jié)果，改寫了MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。該研究評估了帕博利珠單抗對比標(biāo)準(zhǔn)治療一線治療MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌的療效和安全性[9]。結(jié)果顯示：免疫單藥組患者的中位PFS較標(biāo)準(zhǔn)化療組明顯延長（16.5個(gè)月vs8.2個(gè)月，p=0.0002），獲得了3年OS率達(dá)61%的喜人結(jié)果。因此，國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦PD-1抑制劑成為不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。目前，MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌的免疫治療已經(jīng)進(jìn)入了后MSI-H時(shí)代，研究者們都在竭力探索如果進(jìn)一步提高M(jìn)SI-H人群免疫治療的療效，例如選擇聯(lián)合抗血管靶向治療及局部放療等。在目前已有的抗血管靶向治療聯(lián)合免疫治療的REGONIVO、REGOTORY、或是肝細(xì)胞癌中IMbrave150、ORIENT-32等[10，11]研究中，“免疫”+“抗血管”聯(lián)合治療產(chǎn)生了“1+1>2”的抗腫瘤效果。以上研究結(jié)果為我們的臨床工作帶來了重要啟迪。結(jié)合該患者的病情，DNA錯(cuò)配修復(fù)基因狀態(tài)為缺失型（dMMR），既往分別在2次手術(shù)后短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)進(jìn)展，患者腫瘤生物學(xué)行為較差，因此我們采用了聯(lián)合治療的方案，即信迪利單抗（200mg）聯(lián)合貝伐珠單抗（400mg）。2周期治療后，患者訴疼痛明顯緩解，影像復(fù)查為PR。4周期后疼痛癥狀消失，腫瘤完全緩解（CR），患者目前已接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療21周期，病灶完全消失，仍持續(xù)CR中，PFS超過17個(gè)月。本例晚期結(jié)腸癌患者得益于MDT討論及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐，多學(xué)科強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，造福我們的腸癌患者，兩次手術(shù)后復(fù)發(fā)，多次進(jìn)展，在后線治療中采用免疫治療聯(lián)合抗血管靶向治療，腫瘤獲得完全緩解，且不良反應(yīng)輕，生活質(zhì)量好，為患者和臨床醫(yī)生提供了一個(gè)優(yōu)化的治療選擇。針對MSI-H/dMMR的晚期結(jié)直腸癌患者，免疫治療已是金標(biāo)準(zhǔn)，但仍然需要更多的數(shù)據(jù)，去進(jìn)一步提高療效、擴(kuò)大適應(yīng)癥，進(jìn)而提高患者的生存期和生活質(zhì)量。項(xiàng)曉軍、熊建萍點(diǎn)評該病例有如下特點(diǎn)：1、患者對常規(guī)化療屬于原發(fā)耐藥?；颊咴趦纱胃涡g(shù)后，分別采用XELOX方案6周期后、及FOLFIRI方案1周期后即出現(xiàn)復(fù)發(fā)。2、該患者病變位于左半結(jié)腸、且KRAS/NRAS/BRAF野生，但是對于含西妥昔單抗的方案也不敏感。3、本例dMMR型患者接受PD-1單抗聯(lián)合貝伐單抗作為多線后的治療方案，獲得CR，且17個(gè)月后仍持續(xù)緩解中。研究表明，合并HER-2過表達(dá)的RAS野生型的大腸癌患者易對EGFR單抗產(chǎn)生耐藥，但HER-2僅是突變、無HER-2過表達(dá)不影響EGFR單抗的療效。本例患者合并HER-2突變，但未發(fā)現(xiàn)擴(kuò)增、且免疫組化的HER-2表達(dá)為2+，西妥昔耐藥是否與之相關(guān)值得商榷。MSI-H/dMMR可以預(yù)測PD-1單抗治療療效的優(yōu)勢患者。然而在該人群中，如何識別出其中對PD-1單抗無效的患者，或?qū)D-1單抗聯(lián)合其他治療進(jìn)一步提高療效（如在MMS型患者中，將PD-1單抗聯(lián)合化療，或抗血管藥物、或放療、或其他免疫藥物等），該患者選擇免疫聯(lián)合抗血管治療模式獲得較好療效值得在更多患者中嘗試，也丞待更多研究提供出循證依據(jù)。參考文獻(xiàn)1.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,SiegelRL,TorreLA,JemalA:Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries.CACancerJClin2018,68(6):394-424.2.LiX,ZhouY,LuoZ,GuY,ChenY,YangC,WangJ,XiaoS,SunQ,QianM,ZhaoG:TheimpactofscreeningonthesurvivalofcolorectalcancerinShanghai,China:apopulationbasedstudy.BMCPublicHealth2019,19(1):1016.3.LeeYH,KungPT,WangYH,KuoWY,KaoSL,TsaiWC:Effectoflengthoftimefromdiagnosistotreatmentoncolorectalcancersurvival:Apopulation-basedstudy.PLoSOne2019,14(1):e0210465.4.AsaokaY,IjichiH,KoikeK:PD-1BlockadeinTumorswithMismatch-RepairDeficiency.NEnglJMed2015,373(20):1979.5.TournigandC,AndreT,BonnetainF,ChibaudelB,LledoG,HickishT,TaberneroJ,BoniC,BachetJB,TeixeiraL,deGramontA:AdjuvanttherapywithfluorouracilandoxaliplatininstageIIandelderlypatients(betweenages70and75years)withcoloncancer:subgroupanalysesoftheMulticenterInternationalStudyofOxaliplatin,Fluorouracil,andLeucovorinintheAdjuvantTreatmentofColonCancertrial.JClinOncol2012,30(27):3353-3360.6.LeDT,KimTW,VanCutsemE,GevaR,JagerD,HaraH,BurgeM,O'NeilB,KavanP,YoshinoT,GuimbaudR,TaniguchiH,ElezE,Al-BatranSE,BolandPM,CrocenziT,AtreyaCE,CuiY,DaiT,MarinelloP,DiazLA,Jr.,AndreT:PhaseIIOpen-LabelStudyofPembrolizumabinTreatment-Refractory,MicrosatelliteInstability-High/MismatchRepair-DeficientMetastaticColorectalCancer:KEYNOTE-164.JClinOncol2020,38(1):11-19.7.YapTA,NakagawaK,FujimotoN,KuribayashiK,GurenTK,CalabroL,Shapira-FrommerR,GaoB,KaoS,MatosI,PlanchardD,ChatterjeeA,JinF,NorwoodK,KindlerHL:Efficacyandsafetyofpembrolizumabinpatientswithadvancedmesotheliomaintheopen-label,single-arm,phase2KEYNOTE-158study.LancetRespirMed2021,9(6):613-621.8.OvermanMJ,McDermottR,LeachJL,LonardiS,LenzHJ,MorseMA,DesaiJ,HillA,AxelsonM,MossRA,GoldbergMV,CaoZA,LedeineJM,MaglinteGA,KopetzS,AndreT:NivolumabinpatientswithmetastaticDNAmismatchrepair-deficientormicrosatelliteinstability-highcolorectalcancer(CheckMate142):anopen-label,multicentre,phase2study.LancetOncol2017,18(9):1182-1191.9.AndreT,AmonkarM,NorquistJM,ShiuKK,KimTW,JensenBV,JensenLH,PuntCJA,SmithD,Garcia-CarboneroR,SevillaI,DeLaFouchardiereC,RiveraF,ElezE,DiazLA,Jr.,YoshinoT,VanCutsemE,YangP,FarooquiM,LeDT:Health-relatedqualityoflifeinpatientswithmicrosatelliteinstability-highormismatchrepairdeficientmetastaticcolorectalcancertreatedwithfirst-linepembrolizumabversuschemotherapy(KEYNOTE-177):anopen-label,randomised,phase3trial.LancetOncol2021,22(5):665-677.10.FukuokaS,HaraH,TakahashiN,KojimaT,KawazoeA,AsayamaM,YoshiiT,KotaniD,TamuraH,MikamotoY,HiranoN,WakabayashiM,NomuraS,SatoA,KuwataT,TogashiY,NishikawaH,ShitaraK:RegorafenibPlusNivolumabinPatientsWithAdvancedGastricorColorectalCancer:AnOpen-Label,Dose-Escalation,andDose-ExpansionPhaseIbTrial(REGONIVO,EPOC1603).JClinOncol2020,38(18):2053-2061.11.RenZ,XuJ,BaiY,XuA,CangS,DuC,LiQ,LuY,ChenY,GuoY,ChenZ,LiuB,JiaW,WuJ,WangJ,ShaoG,ZhangB,ShanY,MengZ,WuJ,GuS,YangW,LiuC,ShiX,GaoZ,YinT,CuiJ,HuangM,XingB,MaoY,TengG,QinY,WangJ,XiaF,YinG,YangY,ChenM,WangY,ZhouH,FanJ,groupO-s:Sintilimabplusabevacizumabbiosimilar(IBI305)versussorafenibinunresectablehepatocellularcarcinoma(ORIENT-32):arandomised,open-label,phase2-3study.LancetOncol2021,22(7):977-990.2023年08月10日165
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吳軻主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 胃腸外科 這也取決于我們手術(shù)的方式，更精確來說應(yīng)該是取決于這個(gè)病人的一個(gè)病情，比如說如果是一個(gè)右半結(jié)腸的一個(gè)腸癌，一般來說對大便的影響會小一些，但如果說是一個(gè)很低位的直腸的一個(gè)腫瘤，哎，這樣的病人如果說是有一個(gè)預(yù)防性的一個(gè)造口，或者是甚至一些永久性的造口，那它就是通過造口排便了，正常的排便的這個(gè)途徑還不一樣，還有一些呢，像左邊的腸癌，像剛才我說的這個(gè)直腸癌也好，或者乙狀結(jié)腸癌啊等等這些疾病，如果做了手術(shù)之后，他有可能短期之內(nèi)啊，大便可能次數(shù)會多一些啊，甚至有些人會出現(xiàn)呃便秘，我們叫做直腸前切除綜合征，都會出現(xiàn)這些一些癥狀，有些情況的話，是可以通過藥物治療，或者通過術(shù)后一個(gè)慢慢的一個(gè)恢復(fù)，可以進(jìn)行調(diào)整。2023年07月22日40
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